A gyógyszerek okozta proaritmia -A repolarizációs rezerv jelentősége

Varró András

SZTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet

Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform

Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet

Budapest

QT megnyúlásRepolarizáció inhomogén megnyúlása, K+ – csatorna gátlás

Fontos antiaritmiás hatásmechanizmus

Veszélyes gyógyszer mellékhatás előjele

A gyógyszer indukálta torsades de pointes aritmiaRITKA: pl. terfenadine esetén 1/50000

„Ha jól emlékszik, én említést tettem lehetséges mellékhatásokról.”

Fejlesztési költségVisszavonási költség

~ 800 millió USD~ 500 - ? millió USD

Visszavont gyógyszerekTerfenadineAstemizoleGrepafloxacinCisapride

Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztésszámuk nehezen meghatározható

Komplikációkkal történt elfogadásMoxifloxacinZiprasidone

Elfogadott de QT ellenőrzés javasoltszámos készítmény

Újrafogalmazott használati utasításThioridazineDroperidol

Torsades de pointes miatt:

ERP

ERP

ERP

szinusz ritmus (SR) szinusz ritmus

1

47

ERP

ERP

ERP

65

extraszisztole extraszisztole

32

vulnerábilis periódus

*

* extraszisztole (ES)

ES

SR

REPOLARIZATION RESERVERepolarizációs tartalék

Control100 nM L-735,821

50 m

V

200 ms

0 mV

Control10 µM Chromanol 293B

0 mV

Purkinje fiber Ventricular muscle

A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában

kutyaszívben I.50

mV

200 ms

0 mV

0 mV

Varró et al., J. Physiol. (London). 1999; 515P: 183P.

0 20 40 60 80 100 120 140

420

400

380

360

340

320

300

280

260

240

220

Time (min)

AP

D (

ms

)

+ L-735,821 (100 nM)

100 ms

50 m

V

0 mV + L-735,821 (100 nM) E-4031 + veratrineControl

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0A

PD

ch

an

ge

(%

)

E-4031 (1 µM) + veratrine (1 µg/ml)

n=7

*

n=8*

Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523: 67-81.

A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában

kutyaszívben II.

Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523: 67-81.

Konklúzió 2000-ben„

„

Jost et al., Circulation. 2005; 112: 1393-1400.

A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában

humán szíven

Bilicki et al., Br. J. Pharmacol. 2002; 137: 361-368.

50

mV

200 ms

0 mV

CL = 5000 ms

IKs

200 ms

IKr

IKr+ IKs

0 mV

50 m

V

200 ms

CL = 5000 ms

IK1

200 ms

IKr

IKr+ IK1200 ms

50 m

V

0 mVEAD

Chromanol 293B Dofetilide + Chromanol 293B

BaCl2Dofetilide + BaCl2

A többféle káliumcsatorna együttes gátlása nagymértékben gátolja a repolarizációs rezervet

1 s

1 m

V

Control

IK1 kálium áram gátlás (BaCl2 (10 µM )

+ Eliprodil (1 µM)

RR = 357 msQT = 277 msQTc = 267 ms

RR = 363 msQT = 313 msQTc = 302 ms

RR = 460 msQT = 377 msQTc = 349 ms

TdP

ControlEliprodil (1 µM )

50 m

V

0 mV

200 ms

A neuroprotektive ELIPRODIL proaritmiás hatása gyengített repolarizáziós rezervű szíven

Lengyel et al.; Br. J. Pharmacol 2004; 143: 152-8

Kääb et al., Eur. Heart Journal. 2003; 24: 649-657.

Sotalol test

A repolarizációs rezerv szerepe a klinikai gyakorlatban

Repolarizációs variabilitás

Mit jelent?

időbeli„beat-to-beat”

térbeliPurkinje fiber, M-cell, Subendocardial,

Subepicardial,Basal, Apex

ControlDofetilide (0.025 mg/kg)Dofetilide (0.025 mg/kg) +HMR-1556 (1 mg/kg)

0 0.3 0.4 0.50.20

0.3

0.4

0.5

0.2

QT-interval n-1 (s)

QT

-in

terv

al n

(s)

IKr (dofetilide) és IKs (HMR-1556) együttesfarmakológiai gátlása éber kutyában növeli a rövid távú

QT variabilitást

ControlHMR-1556 (1 mg/kg)

0 0.3 0.4 0.50.20

0.3

0.4

0.5

0.2

QT-interval n-1 (s)

QT

-in

terv

al n

(s)

A B

Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva

Dog 3 Dog 9

TdP –

TdP +

Control

Dofetilide (0.025 mg/kg)

Dofetilide (0.025 mg/kg) +HMR-1556 (1 mg/kg)

0 0.2 0.3 0.4 0.5QT-interval n-1 (s)

QT

-in

terv

al n

(s)

0

0.2

0.3

0.4

0.5

Dog 1

0 0.2 0.3 0.4 0.5QT-interval n-1 (s)

Dog 2

0 0.2 0.3 0.4 0.5QT-interval n-1 (s)

Dog 3

0 0.2 0.3 0.4 0.5QT-interval n-1 (s)

Dog 4

0 0.2 0.3 0.4 0.5QT-interval n-1 (s)

Dog 5

0 0.2 0.3 0.4 0.5QT-interval n-1 (s)

QT

-in

terv

al n

(s)

0

0.2

0.3

0.4

0.5

Dog 6

0 0.2 0.3 0.4 0.5QT-interval n-1 (s)

Dog 7

0 0.2 0.3 0.4 0.5QT-interval n-1 (s)

Dog 8

A rövid távú QT variabilitás proaritmiás prediktív értéke jobb mint a QTc megnyúlásé

Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva

*

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

*

0

1

2

3

4

5

6

7

Kontroll (n = 11)Szívelégtelen (n = 11)

QT QTc QT-STV

ms

ms

0

10

20

30

40

50

60

QT QTc QT-STV

Szá

zalé

ko

s v

ált

ozá

s (

%)

Repolarizációs változások szívelégtelenségben

*

0

1

2

3

4

5

QT QTc QT-STV

ms

ms

Kontroll (n = 41)Pszichiátriai (n = 54)

*

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

-5

0

5

10

15

20

25

30

35

QT QTc QT-STV

Szá

zalé

ko

s v

ált

ozá

s (

%)

Repolarizációs változások antipszichotikumokkal kezelt betegeken

Életmentő gyógyszerek fejlesztése(pl. antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor

ellenes gyógyszerek)

Végpont: mortalitás csökkentés

Életminőséget javító gyógyszerek fejlesztése

(pl. antihisztaminok, KIR, GI, antikoncipiens, étvágycsökkentő gyógyszerek)

Végpont: nem mortalitás csökkentés„Úgy gondolom, talán először mégiscsak

patkányon kellett volna kipróbálni.”

A repolarizációs rezerv fiziológiai/patofiziológiai szerepének megértése alapvető fontosságú a

GYÓGYSZERIPAR („safety pharmacology”) számára

másodlagos

elsődleges

Összefoglalás

A normális szívizom erős repolarizációs tartalékkal rendelkezik, („repolarizációs rezerv”) amelynek egyik fő komponense az IKs áram.

A repolarizációs rezerv gyengülése nem feltétlenül eredményez számottevő repolarizáció megnyúlást, de növeli a szív aritmiakészségét.

Többféle típusú K+ csatorna egyidejű gátlása a repolarizációs rezerv kiiktatása miatt kóros mértékű repolarizáció megnyúlást eredményezhet és megnövekedett proaritmiás kockázattal jár.

A gyógyszerfejlesztések során illetve gyógyszeres terápia megkezdése előtt a jelenleg használatos (HERG csatorna gátlás, QTc megnyúlás) módszereknél érzékenyebb és prediktívebb megközelítésekre van szükség. Ilyen új módszer lehet mind az experimentális mind a klinikai gyakorlatban a rövid távú QT variabilitás meghatározása.

Bizonyos kórfolyamatok, mint például a diabetes mellitus, hosszú QT szindróma vagy szívelégtelenség a repolarizációs rezerv csökkenésével járnak és így fokozhatják a gyógyszeres kezelés proaritmiás kockázatát.

KÖSZÖNÖM SZÉPEN A FIGYELMET

0 mV

Chromanol 293B (10 µM)

Kontroll

50 m

V

0 mVKontroll

L-735,821 (100 nM)

50 m

V

200 ms

0 mVKontroll

E-4031 (100 nM)

50 m

V

1 HzLengyel et al., Br. J. Pharmacol. 2001; 132: 101-110.

A lassú késői egyenirányító káliumáram (IKs) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában

nyúlszíven