Debreceni Egészségügyi Minőségügyi Napok 2011. jun. 2.

Gyógyszerek, gyógyszer-minőségi problémák, gyógyszerhamisítások

Répási János Ph. D.Teva Gyógyszergyár zRt.

4042 Debrecen, Pallagi út 13.

2005. évi XCV. törvény az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és

egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról

�17. § (1) A gyógyszer, illetve a gyógyszer gyártási tételére vonatkozó - feltételezett - minőségi hibáta forgalomba hozatali engedély jogosultja, valamint a gyógyszerek nagykereskedelmében és a lakossági gyógyszerellátásban részt vevő gyógyszerész, valamint a gyógyszert alkalmazó orvos a tudomásra jutást követően haladéktalanul köteles az OGYI-nakbejelenteni.

�(2) A feltételezett minőségi hiba bejelentője a bejelentéssel egyidejűleg köteles a minőség-ellenőrző vizsgálathoz szükséges -a külön jogszabályban(?) meghatározott mennyiségű - gyógyszert is megküldeni.

Mit vesz észre a felhasználó?

� Csomagolási probléma� Hiányzik a betegtájékoztató

� Hiányzik a lejárati id ő

� Alkalmazási probléma� Nem tudom letekerni a csavaros kupakot a szemcseppes üvegről

� Nem ürül le teljesen az infúziós zsák� Megtapad a torkomban a tabletta és nem tudom lenyelni

� Nincs Braille írással készült betegtájékoztató mellékelve

� Mechanikai szennyeződés� Drótszál (szitaszövet darab) van a tablettába préselve

� Lebegő fekete részecskék vannak az injekcióban

� Hiányzó egységek� Öt doboz hiányzik a gyűjt őből

� Két bliszter hiányzik a faltkartonból

� Egy szem hiányzik a bliszterből

Mit vesz észre a felhasználó� Sérült egységek

� Szivárog az infúziós zsák� Egérrágta a tabletták széle

� Elszíneződés� Sárgább az injekció a szokásosnál� Fekete pöttyök vannak a tabletta felületén

� Kiválások� Kristálykiválás van az infúziós üveg alján

� Hatástalanság érzet� Nem újult meg a hajam ettől a…� Továbbra is tetvesek a gyerekeim, pedig…� Nem szűnt meg a migrénes fájdalmam, holott…

� Vélt vagy valós mellékhatás� Szédültem tőle� Pirogén hatás, hidegrázás, anafilaxiás sokk volt megfigyelhető

Mit nem vesz észre a felhasználó?

� Az előírtnál alacsonyabb, vagy magasabb hatóanyag-tartalom� Keresztszennyeződés� Mikrobiológiai szennyeződés

� Hacsak nem penészes a termék

� Nagy mennyiségű vagy ismeretlen (esetleg toxikus) bomlástermék� Hogyan tárolta?

� Gyógyszercsere� Más termék, más hatáserősség� Hacsak nem nyilvánvaló vizuálisan is –más méret, más szín, más

felirat

� Hamisítás

Hamisított Viagra

Mi is egyáltalán a hamis gyógyszer definíciója?

�Nincs egységes definíció

�A forgalmazójuk valótlant állít a hatásáról, hatóanyagáról, összetételéről vagy eredetéről

Hamisítások - Veszélyek

A készítmény hatástalan lehet, vagy nem éri el a kívánt hatást. Ugyanakkor a szennyeződések súlyos, mellékhatásokat is okozhatnak.

Szennyezett, nem megfelelő minőségű hatóanyagot használnak a gyártás során.

Olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek maradandó károsodással járnak, vagy akár halálosak is lehetnek.

Az előírtnál több hatóanyagot tartalmaz a gyógyszer.

A készítmény hatástalan lehet, vagy nem éri el a kívánt hatást. Antibiotikumok esetén ellenálló baktériumtörzsek kifejl ődéséhez vezethet.

A készítmény az előírtnál kevesebb hatóanyagot tartalmaz.

A készítmény hatástalan,a kezelni akart tünetek súlyosbodnak.

A gyógyszer nem tartalmaz hatóanyagot, mert azt kispórolták belőle.

Hamisítások - Veszélyek

Súlyos, esetenként halálos mérgezéseket okozhat.

Mérgező anyagokat tartalmaz a szer – a rosszul megválasztott ható- és segédanyagok, a szakszerűtlen gyártási eljárások, a lejárt szavatosság vagy a hibás tárolás miatt.

A hiba jellegétől függően a készítmény hatástalan lehet, illetve olyan mellékhatásokatokozhat, amelyek maradandó károsodással járnak, vagy akár halálosak is lehetnek.

Szabálytalan gyártási eljárás – a helyes komponensek is hatástalanok lehetnek, ha rossz, hibás technológiával készül a gyógyszer.

Ráharapott a média is…

�Gyógyszer a betonkeverőből…�Szerencsés a beteg ha csak kréta vagy téglaport kap

gyógyszer gyanánt…�A hamis gyógyszer kábítószert vagy rákkeltő

anyagokat is tartalmazhat…�Özönlenek a pocsék gyógyszerek…�Évente több ezer áldozat…�Tehetetlen kormányzat, érdektelen politikusok… �Moziban kampányol a Pfizer az internetes

gyógyszerterjesztés ellen…

Ráharapott a média

A médiában….

12

May 7, 200780 children die in Haiti due to contaminated

glycerin in acetaminophen syrup

Sajnos a valóvilág sem szebb

�Nigéria – nyolcvan csecsemő halála dietilén-glikoltartalmú termékt ől

�Kínában két halott, számos megbetegedés hamis diabétesz gyógyszer szedése miatt (gliblenklamidtúladagolás)

�Haitin 89, Indiában 30 gyermek halt meg dietilén-glikoltartalmú paracetamol sziruptól

�Kambodzsában 30 haláleset hamisított antimaláriáskészítmény miatt

�81 halott az USA-ban szennyezett heparinkészítménytől�Számos haláleset az USA-ban szennyezett gentamicin

tartalmú készítmény miatt�Szörnyű adatok Angola, Libanon, Mexikó, Fülöp-

szigetek, Dominika, Kenya, Peru, Oroszország, Nigéria, India, Kína, Venezuela stb. gyógyszerpiacáról

�De ez csak a jéghegy csúcsa…

Hamisítások

�The Economic Impact of Counterfeiting and Piracy, OECD Report, 2007

�WHO – a piaci forgalom kb. 10 %-a hamisítvány�Ennek értéke kb. 80 Md USD�Az Unióban vámvizsgálatok során feltartóztatott hamis

gyógyszerek mennyisége 2005 és 2007 között 628 százalékkal nőtt

�Leggyakrabban hamisított gyógyszerek: életmód-gyógyszerek, fogyást segítők, testépítő hormonok, étrend kiegészítők

�Ma már azonban durvább dolgok is vannak….�2008-ban az EU vámellenőrei 34 millió hamis tablettát

foglaltak le(antibiotikumok, koleszterincsökkentők, malária, AIDS és rák elleni szerek is)

A Szabályos Gyógyszergyártás (GMP) vagy valami más…

Hamisítások - reagálások� FDA: Counterfeit Drug Task Force� Anti-Counterfeiting Trade Agreement (ACTA)� Medicrime ( a gyógyszerhamisítást bűncselekménnyé kell

nyilvánítani, az érintett jogi személyt is büntetni kell, a szankció hatásos, arányos legyen, biztosítani kell a pénzügyi nyomozást is)

� Magyarország is aláírta az Isztambulban tartott értekezleten (2009. nov. 25.)

� European Commission: Public consultation in preparation of a legal proposal to combat counterfeit medicines for human use(Draft Directive)

� WHO: IMPACT – International Medicinal Products Anti-Counterfeiting Taskforce

� Hamisítás Elleni Nemzeti Testület (HENT) – Magyarország (hamisgyogyszer.hu)

� Független szerveződések - European Alliance for access to SafeMedicines

Miértek – A WHO által felsorolt okokA határtalan emberi kapzsiság, a tudatlanság és a mérhetetlen

szegénység.� Elégtelen a nemzetközi jogi szabályozás keretrendszere, nem elég

súlyosak a büntetési tételek. � Gyenge az adminisztratív háttér, hiányzik a kellő kapacitás a

nagyszámú ellenőrzéshez és az ügyek végig viteléhez. � A gyógyszerek gyártásának, kereskedelmének ellenőrzése nem

megfelelő. � Az ellenőrző és bűnüldöző hatóságok munkája között gyenge az

összehangoltság, akadozik az információcsere. � Alacsony fokú az együttműködés a magán- és a közszféra szereplői

között. � Akadályozott a hozzáférés az egészségügyi szolgáltatásokhoz és a

megbízható gyógyszerekhez. � Nem megfelelő társadalombiztosítási modellek. � Az egészségügyi helyett a gazdaságossági szempontokra fókuszáló

nemzeti gyógyszerpolitikák. � Elaprózott értékesítési csatornák. � Jogilag „senki földjén” található kereskedési helyek. � Szabályozatlan internetes kereskedelem. � Szabályozatlanul kiszervezett gyártási műveletek.

Lehetőségek – hamisítás elleni technológiák

� Azonosítás, nyomjelzés, nyomon követés (tracking and tracing) - ePedigree

�FDA: SNI – standardized numerical identifier�NDC (55555 333 22) + SNI (8 digit sorszám) minden

egyes csomagolási egységen�NDC ( gyártó kód + termék kód + csomagolás kód)

� RFID (radiofrequency identification)

� Kétdimenziós vonalkód rendszer – data matrix

Lehetőségek – hamisítás elleni technológiák

� A leghatékonyabb – ha maga a tabletta kap jelölést � On-tablet laser inscription technique (Pharmamark)� NanoTechnológia: NanoGuardian, Encrypted Micro-

Tag – egyedi, a filmbevonaton lévő, szabad szemmel nem látható - a felhasználó által egy kézi berendezéssel könnyen leolvasható információk

�Egyedi tabletta tervezés (szín, alak, benyomott logo)�Vizuális azonosítók –

� Gyöngyházfényű, színjátszó bevonat� Képek, vonalkódok a csomagolóanyagokon� Rejtett jelölések a csomagolóanyagon (esetleg szándékos hibák)� Speciális íz és illatanyagok alkalmazása

Lehetőségek - Törvényi szigorítások

� Az ellátási lánc kontrollja (Kína – 25 online nagykereskedő feketelistán)

� Parallel import korlátozása (átcsomagolási tilalom)?� Magas árszintű országokban több 100 MEuro megtakarítás!

� A nagykereskedők ellenőrzési kötelezettsége� A hatóanyag-beszállítók teljes körű ellenőrzése� Az Európán csak átmenő forgalom ellenőrzése� Egységes európai adatbázisok (nagykereskedők nyilvántartása,

inspektálási adatai stb.), Rapid Alert System� Nemzeti adatbázisok és követő rendszer – pl. Belgiumban az

Aegate rendszer – csomagolási egység azonosítók ellenőrzése a gyógyszertári forgalmazás előtt

� Drasztikus büntetések� Fokozottabb vámellenőrzések

Az ellátási lánc

Konklúzió

A fő hangsúly az emberi hozzáállás befolyásolásán, az oktatásokon, az ellátási láncban résztvevő szereplők együttműködésének javításán legyen, a technikai megoldásokkal szemben

A reklamáció kezelése� Háttér információ (termék, gyártási szám, gyártási folyamat, terápiás

terület stb.)� A reklamáció története ( ki, mikor, mit észrevételezett)� A reklamáció oka

� Idegen anyag (golyóstoll, óra, pénzérme stb.) - annak leírása

� Szennyeződés (tisztítószer, gépolaj stb.) – a szennyeződés szintje, MSDS adatok� OOS eredmény (stabilitási adatokból) – milyen paraméter, milyen mértékű az

eltérés

� Csomagolási, címkézési hiba – mi a hiba jellemzője

� A gyártási dokumentáció részletes elemzése (beépülő anyagok, technológiai folyamat, IPC adatok, operátorok kikérdezése stb.)

� Ellenminták, referencia minták ellenőrzése� Hasonló minőségi problémák áttekintése� További tételek, amelyek érintettek lehetnek

A reklamáció kezelése

� Javító és megelőző intézkedések (CAPA) – a probléma gyökerének megkeresése és kiküszöbölése – erre még visszatérünk

� A jelenlegi készletnagyság� Az elosztási adatok� Kockázatbecslés – a nem formális is jó� Ajánlás a termékvisszahívással kapcsolatban (igen /akkor a

besorolás/, nem, résztétel, több tétel is)� Összefoglalás� Utóélet: a javító intézkedések követése, a reklamációk

statisztikai kezelése, kategóriákba sorolása, trendek figyelése stb.

Javító és megelőző intézkedések (CAPA) – a probléma gyökerének megkeresése és kiküszöbölése

Milyen is egy jéghegy?

Nem mindig kapunk dicséretet…

Keressük a probléma gyökerét (Root cause analysis)- tegyünk fel kérdéseket

�Mi történt?�Hogyan történhetett?�Miért történt meg?�Ha az utolsó kérdésre is egyértelmű választ tudunk

adni, akkor képesek vagyunk megfelelő korrekciós intézkedéseket hozni

Mi van a mélyben, a jéghegy alján?A jó taxonómia szerinti végső okok

�A költségvetési szempontok fontosabbak a minőségnél

�A határidő szempontok fontosabbak a minőségnél�A politikai-taktikai szempontok fontosabbak a

minőségnél�Érvényesül az arrogancia�Az alapvető tudás, oktatás hiánya�Általános hit a szerzett jogokban�Tekintélyelvű magatartás

Mit tegyünk, ha már megtaláltuk a végső okot?

�Be kell avatkoznunk

�Valamit másképpen kell csinálnunk, mint eddig

�Új megközelítéseket kell alkalmaznunk -Paradigmaváltás (?)

Új megközelítéseket kell alkalmaznunk –Paradigmaváltás (?)

ICH Q8 – Pharmaceutical development

�Quality by design

�A minőséget nem bele kell vizsgálni, hanem bele kell tervezni a termékbe

�Itt a min őség: megfelelés a szándékolt felhasználási célnak

�Demonstrálnunk kell az egész rendszer mélyebb ismeretét beleértve az anyagokat, a folyamatokat és ezek kölcsönhatásait

Design space – tervezési tér

�A bemeneti változók és a folyamatparaméterek multidimenzionális kombinációja és kölcsönhatása, amelyek elemzésével elérhető a minőség biztosítása

�Ezen a téren belül dolgozva a módosítások nem minősülnek változásnak és a hatóság jóváhagyása nélkül bevezethetők

�A tervezési teret a gyártónak kell javasolni, amit aztán a hatóság vizsgál és jóváhagy

A „ design space”

ICH Q9 - KockázatmenedzsmentKockázat menedzsment eljárás

Kockázat meghatározás

Kockázat elemzés

Kockázat kiértékelés

Kockázat csökkentés

Kockázat elfogadás

Kockázat kommunikáció Kockázat elfogadása

Áttekintés eredménye

Kockázatbecslés

Kockázat kontroll

Kockázat kommunikáció Kockázat áttekintés

Ko

cká

zatm

e ne d

z sm

e nt

e sz k

öz

Elfogadás

Elutasítás

Kimenet / Kockázat menedzsment

eljárás eredménye

Skálaértékek meghatározása

�Valószínűség

�A következmények súlyossága

�Detektálhatóság

�Prioritási szám: �VxKxD�Pl. 1-től 5-ig

Mi a teendő?

Elfogad-ható a kockázat

Nincs teendő-

Kockázat-csökken-tés

Akció program

ICH Q10 - Min őségi rendszer

Quality by Design + Quality Risk Management + Quality by Operations =

Modern, robosztus minőségi rendszer

• Alacsonyabb kockázat• Innováció• Folytonos fejlesztés• Optimált változásmenedzsment• A fejlesztések nemkívánatos hatásainak

elkerülése• Szoros kapcsolat a fejlesztés és a rutin

gyártás között

A cél voltaképp mi is…

� Olyan termékek gyártása és felszabadítása, amelyek minden egyes esetben megfelelnek a szándékolt célnak és így megelégedéssel töltik el a felhasználókat, hozzásegítik őket az egészség megóvásához, visszaállításához, vagy egy jobb életminőséghez