แนวคิดในการจัดทําคุณลักษณะเฉพาะของยา กระทรวงสาธารณสุข · USP • BP • Ph.Eur

ภก. สมชัย วงศทางประเสริฐ

14 กรกฎาคม 2560

โรงแรมพูลแมน คิง เพาเวอร กรุงเทพ

แนวคิดในการจัดทําคุณลักษณะเฉพาะของยา

กระทรวงสาธารณสุข

* สไลดบางสวนนํามาจาก ภญ.บุญญาพร ยิ่งเสรี

แนวคิดในการจัดทําคุณลักษณะเฉพาะของยา

2

การอางอิงตํารายา

มาตรฐานโรงงานผูผลิต

การขอแกไขเปล่ียนแปลงทะเบียนตํารับยา

Bioequivalence (BE)

Price Performance

14/07/2560

14/07/2560 3

4.เงื่อนไขอ่ืน

1.ช่ือยา

2.คุณสมบัติทั่วไป

3.คุณสมบัติทางเทคนิค

Official

Monograph

• USP

• BP

• Ph.Eur.

• IP

• TP

Non-official

Monograph

• JP

• ICH

Small Chemical Molecules

Biologics ICH = International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use

โครงสรางและองคประกอบคุณลักษณะเฉพาะของยา

1.ชื่อยา

14/07/2560 4

ยาเดี่ยว [Generic name] + [strength] + [dosage form]

ยาผสม [Generic name] + [strength] “and”

[generic name] + [strength] + [dosage form]

2.คุณสมบัติทั่วไป

14/07/2560 5

2.1 รูปแบบ เปน………… สําหรับ…………..

2.2 สวนประกอบ ประกอบดวยตัวยา……….. mg ใน 1 (หนวยระบุ) .........

2.3 ขนาดบรรจุ …………………… (เชน ยาน้ํา ยาฉีด ยาครีม ยาพน ยกเวน ยาเม็ด)

2.4 ภาชนะบรรจ ุ บรรจุใน………..

2.5 ฉลาก ระบุชื่อยา สวนประกอบตัวยาสําคัญและความแรง วันผลิต วันสิ้นอายุ เลขท่ีผลิต และเลข

ทะเบียนตํารับยา ไวอยางชัดเจนบนบรรจุภัณฑ

บนภาชนะบรรจุยาอยางนอยตองระบุชื่อยาหรือชื่อทางการคา สวนประกอบและขนาดความ

แรงของยา เลขท่ีผลิต วันสิ้นอายุ ไวชัดเจน

14/07/2560 6

3.คุณสมบัติ

ทางเทคนิค

Finished

Product

Specification

Drug

Substance

Specification

อางอิง ICH guideline (non-official)

อางอิงตํารายาฉบับเดียวกัน (official)

Section 1 Section 2

14/07/2560 7

• ใชขอกําหนดมาตรฐานและวิธีวิเคราะหของ ตัวยาสําคัญ และ ผลิตภัณฑยา

สําเร็จรูป ตามตํารายาที่ประกาศ ตองเปนไปตามตํารายาฉบับเดียวกัน

• ตองแนบผลการศึกษาความคงสภาพของยา ทุกขนาดบรรจุ และ

ทุกชนิดบรรจุภัณฑ

การขึ้นทะเบียนตํารับยาแผนปจจุบัน

ท่ีปรากฏอยูในตํารายาฉบับท่ีรัฐมนตรีประกาศฯ

(27 พ.ย. 2555 และ 28 ธ.ค. 2558)

ตํารายาที่รัฐมนตรีประกาศ พ.ศ. 2556

14/07/2560 8

ประกาศกระทรวงสาธารณสุข

เรื่อง ระบุตํารายา พ.ศ. 2556 ลงวันท่ี 11 เมษายน 2556

กําหนดให ตํารายาตอไปน้ี เปนตํารายาแผนปจจุบัน

• USP 34 (2011) and Supplements

• BP 2011 and Addenda

• EP 7 and Supplements (European Pharmacopoeia)

• IP 4 and Supplements (International Pharmacopoeia)

• BP 2011 and Supplements (Veterinary)

• Thai Pharmacopoeia II , Volume I, Part I and Supplements

• Thai Herbal Pharmacopoeia, Volume I, II, III and Supplements

14/07/2560 9

Finished Product Specification

Drug Substance Specification


Official • ตามขอกําหนดและมาตรฐานการวิเคราะหในตํารายาที่

กระทรวงสาธารณสุขประกาศ : BP2011 / USP34

Non-official • อางอิงตามตํารายาของสมาชิก ICH (JP)

• ICH guideline

14/07/2560 10

Finished Product Specification

Drug Substance Specification


Drug Substance

Official • ตามขอกําหนดและมาตรฐานการวิเคราะหในตํารา

ยาที่กระทรวงสาธารณสขุประกาศ Finished Product

Non-official • อางอิงตามตํารายาของสมาชิก ICH

• ICH guideline

Certificate of Analysis (COA)

14/07/2560 11

ผลการตรวจวิเคราะหคุณภาพ (COA) ตองเปนไปตาม

- Finished Product Specification (FPS)

- Drug Substance Specification (DSS)

• ท่ีอางอิงจากเภสัชตํารับฉบับเดียวกัน ซึ่งไดจดทะเบียนตอสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา

• เภสัชตํารับท่ีใชอางอิงตองเปนฉบับท่ีเทียบเทาหรือใหมกวามาตรฐานเภสัชตํารับใดตํารับหน่ึง ตามประกาศกระทรวงสาธารณสุข เร่ือง ระบุตํารายา พ.ศ. 2556 ลงวันท่ี 11 เมษายน พ.ศ. 2556 (ลงประกาศในราชกิจจานุเบกษาวันท่ี 10 มิถุนายน 2556)

COA of Finished Product

14/07/2560 12

Dissolution

แสดงผล

รายละเอียดเปน

ตัวเลข

Meet the requirement.

Comply with … X

Uniformity of dosage units

COA of Finished Product

14/07/2560 13

ผลวิเคราะหครบทุกขอ Test items ตามกําหนดของ FPS

กรณีที่จดทะเบียนแจงการเวน (waive) การตรวจสอบวิเคราะห

รายการใด ใหย่ืนแสดงเอกสารหลักฐานดังกลาวทีไ่ดรับอนุมตัิดวย

แสดงหลักฐานความสัมพันธ Lot ยาตัวอยาง กับ DS

14/07/2560 14

COA of Drug Substance

Supplier

COA of Drug Substance

Manufacturer

1. Identification

2. Assay

3. Residue on ignition

4. -

5. Acidity

6. Water

7. -

8. Optical rotation

1. Identification

2. Assay


4. Heavy metals

5. Acidity

6. Water

7. Organic impurities

8. Optical rotation

1. Identification

2. Assay

3. Dissolution

4. Uniformity of dosage unit


6. Water

COA Finished Product

ยาตัวอยาง (FP)

ยาตัวอยาง(FP) ใช DS รุนเดียวกับ COA of DS ท่ีนํามาย่ืนแสดง

COA of Drug substance

14/07/2560 15

1. Identification

2. Assay


4. Heavy metals

5. Acidity

6. Water


8. Optical rotation

Drug Substance Specification COA of DS

Supplier

COA of DS

Manufacturer

1. Identification

2. Assay


4. -

5. Acidity

6. Water

7. -

8. Optical rotation

1. Identification

2. Assay


4. Heavy metals

5. Acidity

6. Water


8. Optical rotation

ผลการตรวจวิเคราะห ของ supplier ครบทุกขอ สอบผาน


14/07/2560 16

1. Identification

2. Assay


4. Heavy metals

5. Acidity

6. Water


8. Optical rotation


Supplier

COA of DS

Manufacturer

1. Identification

2. Assay


4. Heavy metals

5. Acidity

6. Water


8. Optical rotation

1. Identification

2. Assay


4. Heavy metals

5. Acidity

6. Water


8. -

ผลการตรวจวิเคราะห ของ manufacturer ครบทุกขอ สอบผาน


14/07/2560 17

1. Identification

2. Assay


4. Heavy metals

5. Acidity

6. Water


8. Optical rotation


Supplier

COA of DS

Manufacturer

1. Identification

2. Assay


4. -

5. Acidity

6. Water

7. -

8. Optical rotation

1. Identification

2. Assay


4. Heavy metals

5. Acidity

6. Water


8. -

ผลการตรวจวิเคราะห ไมมฉีบับใดครบทุกขอ สอบไมผาน

Drug substance ตามตํารายา

14/07/2560 18

Official monograph

Tamoxifen citrate BP Drug substance

Tamoxifen tablet BP Finished product

Tamoxifen citrate สวนประกอบ

90.0 to 110.0% of the stated amount of tamoxifen (C26H29NO) ปริมาณ

Drug substance ตามตํารายา

14/07/2560 19

Official monograph Amoxicillin sodium BP Drug substance

Co-amoxiclav for injection BP Finished product

Amoxicillin sodium and Potassium clavulanate

สวนประกอบ

90.0 to 107.5% of the stated amount of Amoxicllin

90.0 to 107.5% of the stated amount of Clavulanic acid ปริมาณ

Potassium clavulanate BP Drug substance

Amoxicillin sodium Potassium clavulanate

Drug substance ชนิดสารกึ่งสําเร็จรูป

14/07/2560 20

Non-official monograph Amoxicillin sodium BP Drug substance

Co-amoxiclav for injection BP Finished product สวนประกอบ

Semi-finish or

Intermediate

90.0 to 107.5% of the stated amount of Amoxicllin

90.0 to 107.5% of the stated amount of Clavulanic acid ปริมาณ

Potassium clavulanate BP Drug substance

Amoxicillin sodium Potassium clavulanate Amoxicillin sodium and Potassium clavulanate

Drug substance ชนิดสารกึ่งสําเร็จรูป

14/07/2560 21

กรณีตองการยาท่ี drug substance เปนสารก่ึงสําเร็จรูป (semi-finished or

intermediated product) ซ่ึงไมปรากฏในตํารายา ใหเพิ่มการย่ืนเอกสาร :-

กําหนดใหผูขายแสดงเอกสารผลการตรวจวิเคราะหวัตถุดิบท่ีเปนสารต้ังตนของสารกึ่งสําเร็จรูป ท่ีได

มาตรฐานตามตํารายาฉบับเดียวกันกับ finished product

กําหนดใหผูขายแสดงเอกสารผลการตรวจวิเคราะหสารกึ่งสําเร็จรูป

มาตรฐานการผลิต (GMP)

14/07/2560 22

ตองมีผลการรับรองถึงวันประกาศประกวดราคาอิเล็กทรอนิกส

14/07/2560 22

Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)

GMP ของ อ.ย. ซึ่งกําหนดข้ึนโดยมีความสอดคลองและทัดเทียมกับ PIC/S

ยาผลิตใน

ประเทศ

Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S) ยานําเขา

การขอแกไขเปล่ียนแปลงทะเบียนตํารับยา

23

• แนบเอกสารการขอแกไขเปลี่ยนแปลงรายการในทะเบียนตํารับยา

(แบบ ย.5) มาพรอม finished product specification และ/หรือ

drug substance specification

• แกไขกอนประกาศประกวดราคาอิเล็กทรอนิกส และไมเกิน 2 ป ณ วัน

ประกาศประกวดราคาอิเล็กทรอนิกส

• การพิจารณาคัดเลือกและตรวจรับเภสัชภัณฑ จะพิจารณารายละเอียด

ตามเอกสารที่ยื่นขอแกไขตอสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยา

14/07/2560

24 14/07/2560

25

วันที่ ที่ระบุในเอกสารขอแกไขเปล่ียนแปลงรายการ

ในทะเบียนตํารับยา (แบบ ย.5)

ตองขอแกไข

กอนวันประกาศประกวดราคาอิเล็กทรอนิกส

และไมเกิน 2 ป ณ วันประกาศประกวดราคาอิเล็กทรอนิกส

14/07/2560

Bioequivalence (BE) ชีวสมมูล

14/07/2560 26

“ความเทาเทียมกันหรือไมมีความแตกตางอยางมีนัยสําคัญของขอมูลทางชีวประสิทธิผลของ

ผลิตภัณฑยาที่มีสมมูลเชิงเภสัชกรรมระหวางกัน โดยศึกษาภายใตสภาวะการทดลองที่เหมือนกัน”

(90% CI within 80.00 – 125.00% log transformed)

“The absence of a significant difference in the rate and extent to which the

active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents becomes

available at the site of action when administered at the same molar dose under

similar conditions in an appropriately designed study” (US FDA)

Bioavailability (BA) ชีวประสิทธิผล

14/07/2560 27

“อัตราเร็วและปริมาณของตัวยาสําคัญที่ถูกดูดซึมจากผลิตภัณฑเขาสู

กระแสโลหิต และกระจายไปถึงบริเวณที่ยาออกฤทธิ์ ”

AUC • Area under the plasma-time curve • Measure of extent of absorption Co

ncen

tratio

n

Cmax

Time

AUC

Cmax • Maximum concentration • Measure of rate of absorption

ยาที่ตองการผลการศึกษา BE

14/07/2560 28

ยาสามัญที่มีตัวยาสําคัญเชนเดียวกับยาตนแบบที่ข้ึนทะเบียนกอนป พ.ศ. 2535 กลุมยาตอไปนี้ตอง

ทําการศึกษา BE :-

ยากลุม Biopharmaceutics Classification System (BCS) Class 3 หรือ 4

ยากลุม narrow therapeutic index drugs

ยาที่สํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาประกาศวาตองทําการศึกษา bioequivalence เชน

ยาคุมกําเนิดฉุกเฉิน zidovudine (azidothymidine, AZT)

ยาในรูปแบบยาที่ดัดแปลงการปลดปลอยตัวยาสําคัญ (modified release dosage forms)

เปนตน

When BioEquivalence studies are Not Necessary

29

Parenteral preparations – aqueous solutions

Solutions for oral use

Powders for reconstitution as a solution

Gases

Otic or ophthalmic products prepared as aqueous solutions

Topical products prepared as solutions

Aqueous solutions for nebulizer inhalation or nasal sprays

14/07/2560

4.เงื่อนไขอ่ืน: เอกสารที่ผูเสนอราคาตองยื่น

14/07/2560 30

• ย.1 / ทย.1

• ย.2 / ทย.2 / ทย.3 / ทย.4

• Finished Product Specification

• Drug Substance Specification

• ย.5 กรณีอยูระหวางขอแกไขทะเบียนยา

(ขอแกไขกอนวันประกาศประกวดราคา

อิเล็กทรอนิกส และไมเกิน 2 ป ณ วันประกาศ

ประกวดราคาอิเล็กทรอนิกส)

ทะเบียนตํารับยา

• PIC/S โดยหนวยงาน

PIC/S participating

authorities

หรือ

GMP-PIC/S โดย อ.ย.

มาตรฐานการผลิต


14/07/2560 31

• COA of Finished Product ของยาตัวอยาง

• COA of Drug Substance (supplier) [กรณีเปนยา Biologics ไมม]ี

• COA of Drug Substance (manufacturer)

• เอกสาร/หลักฐาน ยืนยันความสัมพันธระหวางรุนการผลิตของ drug substance กับ

finished product

• ผลการศึกษา long term stability

• เอกสารรับรองรุนการผลิต Lot release จากกรมวิทยาศาสตรการแพทย [กรณื

vaccine, blood product]

คุณภาพของยา


14/07/2560 32

• มาตรฐานตามหลักเกณฑ good storage practice (GSP) และ good distribution

practice (GDP)

• Bioequivalence [กรณียาตนแบบกอนป 2535 และเปนกลุม BCS class 3 or 4,

narrow therapeutic index drugs, modified release dosage form, ยา

คุมกําเนิดฉุกเฉิน, AZT]

• In use stability หลังการละลายและ/หรือเจือจาง ในตัวทําละลายตางๆ ครบถวน

และสอดคลองกับเอกสารกํากับยา [กรณีเปนยาท่ีตองละลาย/เจือจางกอนใช]

อื่นๆ

เกณฑราคาประกอบเกณฑคุณภาพ

14/07/2560 33

เกณฑราคาประกอบเกณฑคุณภาพ

เกณฑราคา

Price Performance

คุณลักษณะเฉพาะของยา

คุณสมบัติผูเสนอราคา

• Specification เปน minimum requirement ที่จําเปนและสําคัญของคุณภาพยาที่ตองการ

• Price Performance เปน value added requirement

• ตองมีคุณสมบัติผานตาม specification จึงจะพิจารณา Price Performance เปนลําดับถัดไป

Documents

แนวคิดในการจัดทําคุณลักษณะเฉพาะของยา กระทรวงสาธารณสุข · USP • BP • Ph.Eur