Upload
basil
View
84
Download
6
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü. AKCİĞER KÖK HÜCRELERİ ve SOLUNUM YOLLARI HASTALIKLARINDA ÖNEMİ Emin Kansu [email protected]. SUNUM. KÖK HÜCRE TANIMI KÖK HÜCRE BİYOLOJİSİ KÖK HÜCRELERİN BELİRLENMESİ KÖK HÜCRE TÜRLERİ AKCİĞER HÜCRELERİ AKCİĞER KÖK HÜCRELERİ - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
AKCİĞER KÖK HÜCRELERİAKCİĞER KÖK HÜCRELERİveve
SOLUNUM YOLLARI SOLUNUM YOLLARI HASTALIKLARINDA ÖNEMİHASTALIKLARINDA ÖNEMİ
Emin [email protected]
Hacettepe ÜniversitesiOnkoloji Enstitüsü
SUNUM• KÖK HÜCRE TANIMI• KÖK HÜCRE BİYOLOJİSİ• KÖK HÜCRELERİN BELİRLENMESİ• KÖK HÜCRE TÜRLERİ• AKCİĞER HÜCRELERİ • AKCİĞER KÖK HÜCRELERİ• AKCİĞER HASTALIKLARINDA KÖK HÜCRELERİN KULLANIMI• UYARILABİLİR PLURİPOTENT ( iPS )
HIROSHIMAve
NAGASAKI
AğustosAğustos19451945
A-BOMB
Prof. ERNST A.McCULLOCH
April 27, 1926 - January 20, 2011
University of Toronto Ontario Cancer Institute
Mouse Spleen Colony AssayRadiation Research 13:115-125,1960
CFU-SCFU-S
IRRADIATION
BALB/cBONE
MARROWCELLS
MOUSE SPLEENIRRADIATED MOUSE BONE MARROW
BALB/c BALB/c
IRRADIATION WILL EMPTY BONE MARROW SPACE AND RECONSTITUTION CAN BE ACHIEVED BY NEW STEM
CELLS
Till & McCullochAssay
For ingenious experiments that first identified a stem cell “the blood-forming stem
cell” which set the stage for all current research on adult and embryonic stem cells
Till JE,McCulloch EA. The radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells, determined by quantitative marrow transplantation into
irradiated mice. Radiation Research 13(1) : 115-125, 1960
20052005ALBERTALBERTLASKERLASKERAWARDAWARD
KÖK HÜCRELERİKÖK HÜCRELERİNASIL NASIL TANIMLAYABİLİRİZ ?TANIMLAYABİLİRİZ ?
KÖK (STEM) KÖK (STEM) HÜCRELERİHÜCRELERİ
KENDİLERİNİ YENİLEYEBİLEN (Self-Renewal) ve SAYILARI
SÜREKLİ SABİT KALAN FARKLI HÜCRELERİ VEREBİLEN (Farklılaşma =Differansiyasyon) HÜCRELERDİR
KÖK HÜCRELER KENDİNİ –YENİLEME (SELF-RENEWAL)
PLURİPOTENT KLONAL FARKLILAŞMA
KÖK HÜCRE
KÖK HÜCRE
SİMETRİK BÖLÜNME
KÖK HÜCRE
KÖK HÜCRE YENİ FARKLILAŞMIŞHÜCRE : Akciğer, Kas, Nöron, Hepatosit
KÖK HÜCRE
ASİMETRİK KÖK HÜCRE BÖLÜNMESİ
STEM CELLS STEM CELLS
PROGENITORS
DIFFERENTIATED MATURE CELLS
KÖK HÜCRELER KENDİNİ –YENİLEME (SELF-RENEWAL)
PLURİPOTENT*** KLONAL FARKLILAŞMA
ÇOK YÖNDE FARKLILAŞMA(PLURIPOTENCY) GENLERİ
Oct – 4 Nanog Sox 2
KÖK HÜCRELERİKÖK HÜCRELERİ
NASIL NASIL TANIYABİLİRİZ ?TANIYABİLİRİZ ?
KÖK HÜCRELERİNİN YÜZEY ANTİJENLERİ İLE BELİRLENMESİ
c-kit +
Thy1 low sca-1+
c-kit +
Thy1 low CD34+
NEGATIVEB 220Mac-1Gr-1CD3CD4CD8Ter 119
NEGATIVECD38CD10CD14CD15CD16CD19CD20 I.Weissman
MOLECULAR MARKERS OF PUTATIVE HUMAN LUNG CSCsSurface markers and transporters :
CD133
ALDH activity
Transcription factors :
Side population – ABCG2
Runx3Sox2Oct4c-kit
KÖK HÜCRELER KÖK HÜCRELER NEREDE EĞİTİMNEREDE EĞİTİMALIYORLAR ?ALIYORLAR ?
KAN YAPICIKÖK HÜCRE
KAN YAPIMI
SITES OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS
YOLK SAC
AGMFETAL
LIVER / SPLEEN
BONE MARROW
PRIMITIVE ERYTROPOIESIS
PLACENTAPLACENTA
HOW AND WHY ?HOW AND WHY ?
KEMİK İLİĞİÜNİVERSİTESİ
(DEVLET)
KAN HÜCRELERİAKYUVARLARALYUVARLAR
SELF-RENEWAL CAPACITY
LT-HSC ST-HSC MPP
NK+ Cell
T Cell
B Cell
GIMP
MEP
PMN
MEG
PLTS
RBC
CLP
CMP
KÖK HÜCRELERİN EĞİTİM KAMPÜSÜ : Kemik İliği Üniversitesi
KEMİKİLİK
KEMİK İLİĞİ ÜNİVERSİTESİ “KAMPÜSÜ”
SİNUS
ADVENTİSYELHÜCRE(MSC)Lymph
RBC
PMN
“NICHE”
HEMATOPOIETICSTEM CELLS
RED CELLS
MONOCYTES
PLATELETS LYMPHOCYTES
EOSINOPHILS
NEUTROPHILS
BASOPHILS
Stem Cell Education Site = NICHE
1978
““NICHENICHE””
MHC
KAN YAPICI KÖK HÜCRE
KAN YAPICI KÖK HÜCRENİN KEMİK İLİĞİNDE
“NICHE”E YERLEŞİMİ
DC
CD4+T-Hücreleri
CD8+T-Hücreleri NK
HücreleriNKTHücreleri
TReg
KÖK HÜCRELERİN“NICHE” de (Dersane)
EĞİTİMİ
KÖK HÜCRESİ MYELOBLAST
KEMİKİLİĞİSTROMASI
“NICHE”
MYELOİD HÜCRELER
KÖK KÖK HÜCRELER...HÜCRELER...
KÖK HÜCRE TÜRLERİEMBRYONİK (ESC)
MEZENKİMAL (MSC)
ERİŞKİN (ADULT) (ASC)
KORDON KANI (CBS)
UYARILABİLİR PLURİPOTENT (iPS)
KÖK HÜCRELERDEN BEBEĞİN KÖK HÜCRELERDEN BEBEĞİN (FÖTÜS) GELİŞİMİ(FÖTÜS) GELİŞİMİ
İNSAN EMBRYONİKKÖK HÜCRELERİ
( ESC)
SPERM + OVUM
DEVELOPMENT OF EMBRYO AND NEWBORN
FERTILIZATION
ESC BLASTOCYTE
EMBRYONIC STEM CELLS EMBRYONIC STEM CELLS
ECTODERM MESODERM ENDODERM
TISSUE SPECIFIC ADULT STEM CELLS
DIFFERENTIATED MATURE CELLS
EMBRİYONİKEMBRİYONİKKÖK KÖK
HÜCRELERHÜCRELER
EKTODERMMSSGlial ProgenitörlerMeme DokusuNöral Progenitörler
FARKLILAŞMA
ENDODERMAkciğer KaraciğerPankreasGI-Goblet Hücreleri
FARKLILAŞMA
MEZODERMAdipositlerKıkırdakKemikKardiomyositlerKANKAN
FARKLILAŞMA
SOMATIC STEM CELLS
ENDODERM ECTODERM NEURAL CREST MESODERMMESODERM
Liver Skin Nerves Blood
Gut Hair Pigmented Cells Muscle
Pancreas Bone
Cartilage
Sir MARTIN EVANSSir MARTIN EVANS
University of CardiffUniversity of CardiffU.K.U.K.
MOUSE EMBRYONIC STEM CELLS
Martin Evans’71 & 81
İNSAN EMBRYONİK KÖK HÜCRE KÜLTÜRLERİ
IVF
Thompson J. et al., Science 1998 1998
BLASTOSİTİÇ KİTLESİNDEN
EMBRYONİK KÖKHÜCRELERİN İZOLASYONU
İNSAN EMBRYONİK KÖK HÜCRELERİNİN
İN VİTRO FARKLILAŞMASI
EMBRYONİKKÖK
HÜCRELERNÖRONLARTubulin+
Cardiomyositler
Cardiac troponin+
Endoderm-AFP +
EMBRYONIC STEM EMBRYONIC STEM CELLSCELLS
• TOTIPOTENTTOTIPOTENT : capable of differentiating into all three germ layers: Endoderm, Ectoderm and Mesoderm = EMBRYONIC STEM CELL
• PLURIPOTENT : whose progeny is limited to one germ layer = MESODERMAL MESODERMAL STEM CELLSTEM CELL
YENİLENME ileYENİLENME ilePLURİPOTENCYPLURİPOTENCYÖZELLİKLERİNİ ÖZELLİKLERİNİ NASIL KAZANIYORLAR ?NASIL KAZANIYORLAR ?
ÇOK YÖNDE FARKLILAŞMA(PLURIPOTENCY) GENLERİ
Oct – 4 Nanog Sox 2
2007 Physiology and Medicine
Oliver SmithiesUniv North Carolina
U.S.A.
Mario CapecchiUniv of Utah
U.S.A.
Sir Martin Evans
Cardiff UnivU.K.
“Contributions to Embryonic Stem Cell Biology and Development ofKnock-Out Mouse Model to Understand Pathobiology of Diseases”
KÖK HÜCRE TÜRLERİEMBRYONİK (ESC)
MEZENKİMAL (MSC)
ERİŞKİN (ADULT) (ASC)
KORDON KANI (CBS)
UYARILABİLİR PLURİPOTENT (iPS)
MEZODERMAL KÖK HÜCRELER(MSC)
• >90% CD 73+, CD105+, CD90+, CD166+• <10% CD14+, CD34+, CD45+, C31+
• HLA Class I +• <10% HLA Class II (“0”)• Spindle shaped morphology
MEZENKİMAL KÖK HÜCRELERİN FARKLILAŞMASI
MSCs
ADIPOGENIC CHONDROGENIC OSTEOGENIC
ADIPOCYTES
BONE
OSTEOBLASTSCHONDROCYTES
CARTILAGEFAT
MEZENKİMAL KÖK HÜCRELER
KEMİK
KIKIRDAK
KAS
TENDONLİGAMENT
BAĞ DOKUSU
Chondroblasts
Collagen II
SM Myoblast
Sm Myosin
CaPo4
Osteoblasts
KÖK HÜCRE TÜRLERİEMBRYONİK (ESC)
MEZENKİMAL (MSC)
ERİŞKİN (ADULT) (ASC)**
KORDON KANI (CBS)
UYARILABİLİR PLURİPOTENT (iPS)
KÖK HÜCRE TÜRLERİ
ERİŞKİN (ASC)**
KORDON KANI (CBSC)
MEZANKİMAL (MSC)
EMBRYONİK (hES)
adapted from: Korbling & Estrov, NEJM 2003
KEMİK ve KIKIRDAKKEMİK ve KIKIRDAKErişkin Kök HücreleriErişkin Kök Hücreleri
Karaciğer
Deri
Bağırsak
CNS
ERİŞKİN KÖK HÜCRELER• BONE MARROW STEM CELLS• PERIPHERAL BLOOD STEM CELLS• NEURONAL STEM CELLS• MUSCLE STEM CELLS (SATELLITE CELLS)***• LIVER STEM CELLS• PANCREATIC STEM CELLS• CORNEAL LIMBAL STEM CELLS• MAMMARY STEM CELLS• SALIVARY GLAND STEM CELLS• SKIN STEM CELLS• CARTILAGE STEM CELLS****• LUNG STEM CELLS• UMBLICAL CORD BLOOD CELLS• UMBLICAL CORD MESENCHYME CELLS• AMNIOTIC STEM CELLS• PARATHYROID GLAND STEM CELLS
AKCİĞER HÜCRELERİ
BRONŞ EPİTELİ
SİLİYER HÜCRELERGOBLET HÜCRELERİ
BAZAL HÜCRELER
BRONŞİOL EPİTELİ
CLARA HÜCRELERİ
SİLİYER HÜCRELER
BAZAL HÜCRELER
ALVEOLER EPİTELTİP I HÜCRELER (Düz,O2 Exchange)
TİP II HÜCRELER**(Kuboidal,Surfactant+,O2 exchange)
LUNG EPITHELIAL CELLS
AKCİĞER KÖK HÜCRELERİ(Erişkin Kök Hücreleri)
TRAKEA
BRONŞ
BRONŞİOL
ALVEOL
STEM CELLS STEM CELLS
PROGENITORS
DIFFERENTIATED MATURE CELLS
AKCİĞER KÖK HÜCRELERİ
AKCİĞER EPİTELİ PROGENİTÖRHÜCRELERİ
BRONKO-ALVEOLER “NICHE”BRONKİOLER KÖK HÜCRELER
DİSTAL AKCİĞER HÜCRELERİ(Alveolar Epitel Kök Hücreleri)
DİSTAL KÖK HÜCRELER
AKCİĞER EPİTEL ve KÖK HÜCRELERİ
CLARA HÜCRELERİ = CCSP+, SP-C+
BRONŞİOL ve TERMİNAL BRONŞİOLLERDEYERLEŞİM GÖSTERİYOR
SURFACTANT SENTEZLİYOR
OKSİJEN EXCHANGE’İNE YARDIM EDİYOR
HAVA YOLLARINDA EPİTEL BARİYERİ SAĞLIYOR
LUNG STEM CELLS = Bronchiol Alveolar Stem Cells (BASC)
LUNG STEM CELLS = Bronchiolo Alveolar Stem Cells (BASCs)
AKCİĞER HÜCRELERİ İLE ARAŞTIRMA YAPMANIN ZORLUKLARI
AKCİĞER KÖK HÜCRELERİ
BRONKO-ALVEOLER KÖK HÜCRELERİ “NICHE” HÜCRELERİ
PROGENİTÖR HÜCRELER
EPİTEL HÜCRELERİ
Ve.... + 40 AYRI HÜCRE TÜRÜ VAR....!
AKCİĞER KÖK HÜCRELERİ
İNSAN AKCİĞER HÜCRELERİ
12 SAAT
2 GÜN
10 GÜN
14 GÜN
MYELOID STEM CELL
MYELOID PATHWAYS
RBCs GRANULOCYTES
MONOCYTESPLATELETS LYMPHOCYTES
KRYOPROBE ILE,ZEDELEME
HÜCRESEL TEDAVİLERE ADAY OLABİLECEK AKCİĞER HASTALIKLARI
ERİŞKİN ARDS ASTIM
BRONKİOLİTİS OBLİTERANS KİSTİK FİBROZİS
PULMONER AMFİZEM (COPD) PULMONER FİBROZİS SARKOİDOZİS NEONATAL RDS
KONJENİTAL AKCİĞER HİPOPLAZİSİ
KÖK HÜCRELER ve AKCİĞER FİBROZİSİ
AKCİĞER KÖK HÜCRELERİ FİBROSİTLER
FİBROSİT PLASTİSİTESİ FİBROSİT TRAFİĞİ FİBROSİTLERİN ROLÜ
- Akciğer Fibrozisi- Astım
KANSER KÖK HÜCRELERİ ve AKCİĞER KANSERİ
KÖK HÜCRELER İLE AKCİĞER HASTALIKLARINA YAKLAŞIMLAR
AKUT AKCİĞER HASARI (Acute Lung Injury = ALI) FİBROTİK AKCİĞER HASTALIKLARI - İdiopatik Pulmoner Fibrozis KRONİK OBSTRUKTİF AKCİĞER HASTALIĞI (COPD) KİSTİK FİBROZİS ASTIM
PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR AKCİĞER KANSERİ
SOLUNUM SİSTEMİ HASTALIKLARI
KRONİK OBSTRUKTİF AKCİĞER HASTALIĞI
AMFİZEM
KİSTİK FİBROZİS
İNTERSİTİSYEL PULMONER FİBROZİS
İLERİ EVRE KRONİK AKCİĞERHASTALIKLARINDA TEK TEDAVİ
ALLOJENİK AKCİĞER NAKLİ; Ancak
- Doku reddi
- Kronik rejeksiyon
- Donör sayısı yetersiz
AKCİĞER HASTALIKLARINDA TAMİR AMACIYLA KÖK HÜCRE KULLANIMI
HEMATOPOIETİK KÖK HÜCRELER
ENDOTEL HÜCRE PROGENİTÖRLERİ
EMBRİYONİK
MEZENKİMAL
MESENCHYMALSTEM CELLS (MSCs)
İMMÜNOMODÜLATUVARETKİLERİ
AKUT AKCİĞER HASARINDA (ALI) MEZENKİMAL KÖK HÜCRELERİN (MSC)PARENTERAL / HAVA YOLU İLE VERİLMESİ
ENDOTOKSİN UYARILMIŞ AKUT AKCİĞER HASARI (ALI )FARE MODELİNDE MSC İNTRATRAKEAL VERİLMESİ
PBS
MSC
ARTIFICIAL BLADDER …April 2006
Wake Forest University Winston –Salem , California
HARVARD MEDICAL SCHOOL
BOSTON
STEM CELLS AND REGENERATIVE MEDICINE
CLINICAL TRANSPLANTATION OF A TISSUE ENGINEERED AIRWAY
(To a 30 yr old woman w TBC airway obstruction)
CONNECTIVE TISSUES REMOVED,INCUBATED WITH MEDIUM+FGF,hTGFb,
MHC ANTIGENS REMOVED
TRACHEA ENGINEERED IN BIOREACTORRECIPIENT’S CULTURED CELLS SEEDED
TRANSPLANTED TO LEFT MAIN BRONCHUS End-to-EndMacchiarini P,et al. LANCET 372;2023-2030,2008
HUMAN DONOR TRACHEA (7cm)(Patient died of cerebral hemorrhage)
CLINICAL TRANSPLANTATION OF A TISSUE-ENGINEERED AIRWAY
Macchiarini P,et al. LANCET 372;2023-2030,2008
Correspondence
Macchiarini P,et al. LANCET 372;2023-2030,2008
TRACHEAL AUTOGRAFT ISOLATED AND IMPLANTED
Macchiarini P,et al. LANCET 372;2023-2030,2008
ONE MONTH AFTER RECONSTRUCTION AND ENGRAFTMENT OFTISSUE ENGINEERED TRACHEA
EPITHELIALCELLS
AND
CHONDROCYTES
4 DAYS
POST-TRANSPLANT
KÖK HÜCRE TÜRLERİ
ERİŞKİN (ASC)KORDON KANI (CBSC)MEZANKİMAL (MSC)EMBRYONİKEMBRYONİK (hESC) (hESC)
UYARILABİLİR PLURİPOTENT UYARILABİLİR PLURİPOTENT (iPS)(iPS)
OCT 4
NANOGSOX 2
GELİŞİMİ KONTROL EDEN REGÜLATÖRLER
PROGRAMLAMA
FARKLILAŞMA
Shinya Yamanaka,M.D.Shinya Yamanaka,M.D.
“Turning Back the Cellular Clock...”
Takashi K, et al,Cell 2006
ÇOK YÖNDE FARKLILAŞMA(PLURIPOTENCY) GENLERİ
Oct – 4 Nanog Sox 2
SKIN BIOPSY FROM TAIL OF MOUSE
CELLS ARE SEPERATED
SKINFIBROBLASTS ARE OBTAINED
NUCLEUS IS REMOVED
Takashi & Yamanaka ‘2006
MOUSEOOCYTE
NUCLEAR TRANSFER
Enucleated Oocyte
SOMATİK HÜCRE• Deri Fibroblastı • Periferik Kan Hücresi
RE-PROGRAMMINGOCT-4 Sox-2
Klf-4
C-myc
OCT-4Sox-2Klf-4
C-myc
Inducible-Pluripotent HÜCRE ( iPS CELL )
GENLER PROTEİNLEROCT-4 OCT-4SOX-2 SOX-2Klf-4 Klf-4
“iPS HücreleriEmbryonic –like Cells
OCT-4SOX-2Kit-4c-myc
GFP+
DERİ FİBROBLASTLARINDAN iPS HÜCRELERİ
Hücre Kültürleri
PLURİPOTENT KÖK HÜCRESİ
SOMATİK HÜCRE
PLURİPOTENT KÖK HÜCRESİ
SOMATİK HÜCRE
iPS HücreleriBiyolojisi ???
??
KÖK HÜCRELER ve AKCİĞER FİBROZİSİ
AKCİĞER KÖK HÜCRELERİ
FİBROSİTLER
FİBROSİT PLASTİSİTESİ FİBROSİT TRAFİĞİ
FİBROSİTLERİN ROLÜ- Akciğer Fibrozisi- Astım
KANSER KÖK HÜCRELERİ ve AKCİĞER KANSERİ
SOLUNUM SİSTEMİ HASTALIKLARI
KRONİK OBSTRUKTİF AKCİĞER HASTALIĞI
AMFİZEM
KİSTİK FİBROZİS
İNTERSİTİSYEL PULMONER FİBROZİS
KÖK HÜCRELER İLE AKCİĞER HASTALIKLARINA YAKLAŞIMLAR AKUT AKCİĞER HASARI (Acute Lung Injury = ALI
FİBROTİK AKCİĞER HASTALIKLARI - İdiopatik Pulmoner Fibrozis KRONİK OBSTRUKTİF AKCİĞER HASTALIĞI (COPD) KİSTİK FİBROZİS ASTIM
PULMONER VASKÜLER HASTALIKLAR AKCİĞER KANSERİ
AKCİĞERHÜCRELERİveAKCİĞER KANSERİ
LUNG CANCER STEM CELLS
BENCH BED-SIDE
HÜCRESEL TEDAVİLERE ADAY OLABİLECEK AKCİĞER HASTALIKLARI
ERİŞKİN ARDS ASTIM
BRONKİOLİTİS OBLİTERANS KİSTİK FİBROZİS
PULMONER AMFİZEM (COPD) PULMONER FİBROZİS SARKOİDOZİS NEONATAL RDS
KONJENİTAL AKCİĞER HİPOPLAZİSİ
KÖK HÜCRELERİNGELECEĞİ.....
2011.. Ve Sonrası2011.. Ve Sonrası