Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, … · similar, que difiere en los aminoácidos en posición 1 y 3 (Figura 2). A su vez, la teicoplanina, a diferencia de la vancomicina,

ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS

IntroducciónLos antibióticos aminoglucósidos juegan un papel destacado

en el arsenal terapéutico antibacteriano desde 1940. Actual-mente continúan siendo un pilar importante en la terapia anti-microbiana, especialmente frente a infecciones graves por gram-negativos, septicemias y endocarditis bacterianas.

Sus principales inconvenientes son la nefrotoxicidad y oto-toxicidad, que han intentado resolverse mediante cambiosen las estrategias terapéuticas con el fin de reducir su toxici-dad(1).

Estructura química y clasificaciónLos aminoglucósidos son antibióticos del grupo de los ami-

nociclitoles, formados por dos o más aminoazúcares enlazadospor un puente glucosídico a un núcleo hexosa central. Las dife-rencias en las cadenas laterales son las que condicionan su dis-tinta actividad antibacteriana(2) (Figura 1).

Se clasifican en dos grupos que se muestran en la Tabla I.

Reacciones adversasReacciones por toxicidad

Los efectos adversos son, principalmente, de carácter tóxi-co(1):

J.C. García Robaina, T. Lobera Labairu, M.A. Padial Vílchez

Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos,glucopeptídicos, macrólidos y quinolonas

capítulo 71

FIGURA 1. Estructura química de los antibióticos aminoglucósidos.

Estreptomicina

CH3

HO

HO

HO

OH

O

O

O

O

NH-CH3

CHO

HOOH

NH2

OHHN

HN

NH

NH

NH2

Neomicina

CH2NH2

O

O

HO

HOH2N

HO

NH2

NH2

HO

Gentamicina

NH2

NHCH3

HO OH

H2N

CH2OH

OOH

O

O O

OHH2N

OH

Tobramicina

HO

NH2

H2N

H2N

H2N

O

O

HO

HO

HOO

O

NH2

OH

1416 Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, macrólidos y quinolonas

• Ototoxicidad. Pueden producir afectación tanto vestibular(estreptomicina y gentamicina) como coclear (kanamicina,amikacina y neomicina).

• Nefrotoxicidad. La gentamicina es el aminoglucósido conmás efectos nefrotóxicos.

• Bloqueo neuromuscular. La estreptomicina frecuentementeproduce fenómenos neurotóxicos, como parestesias peribu-cales. Se han descrito parálisis de la musculatura respiratoriay midriasis, principalmente tras la perfusión IV rápida en pacien-tes que presentaban alguna alteración neuromuscular previa.

Reacciones por hipersensibilidadSe estima que la incidencia de reacciones cutáneas tras la

administración de aminoglucósidos por vía intravenosa oscilaentre un 1-2%(3).

Diversos estudios hacen referencia a su antigenicidad y laposibilidad de reactividad cruzada entre los fármacos pertene-cientes a este grupo. En 1964, Wenzel y Epstein(4) sugirieron quela mayor inmunogenicidad de la estreptomicina frente a la dihi-droestreptomicina radica en la capacidad de la estreptomicinade unirse covalentemente a las proteínas a través del grupo alde-hído del anillo estreptosa central. Según Pirila y cols.(5) y Brauny cols.(6), los aminoazúcares distales actuarían como los determi-nantes antigénicos principales, responsables de las reaccionesalérgicas en el grupo de la 2-desoxiestreptamina, lo que expli-caría en parte la incompleta reactividad cruzada entre los anti-bióticos pertenecientes a este grupo. Schorr y cols.(7) postularon,en 1977, la actuación del anillo deoxiestreptamina como deter-minante minoritario, lo que explicaría la limitada reactividad cru-zada entre los dos grupos de aminoglucósidos.

Kraft(8) sugirió que este grupo de antibióticos inducirían prin-cipalmente la producción de linfocitos sensibilizados, tanto enhumanos como en modelos experimentales y, más raramente,estimularían la respuesta inmune humoral, por lo que las mani-festaciones clínicas que observamos se corresponden más conreacciones tardías. Asimismo, este autor añade la posibilidad dereacciones anafilactoides por la capacidad de los aminoglucósi-dos de degranular el mastocito por un mecanismo no inmuno-lógico.

Independientemente del mecanismo implicado, las manifes-taciones clínicas descritas en relación con este grupo de fár-macos son:

• Reacciones sistémicas: choque anafiláctico, fiebre y enfer-medad del suero.

• Reacciones cutáneas: urticaria, eritema, exantema maculo-papular, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa, epi-dermólisis ampollosas y vasculitis.

• Reacciones hematológicas: eosinofilia y anemia hemolítica.

GentamicinaAunque son más frecuentes las reacciones de hipersensibi-

lidad con otros aminoglucósidos, se han descrito reacciones exan-temáticas tras la administración de gentamicina, observándoseincluso un mayor riesgo de aparición de exantemas maculo-papulosos al realizar terapia combinada con gentamicina y mez-locilina en pacientes leucémicos con neutropenia(9). Igualmente,se ha asociado la gentamicina con reacciones más graves, comoerupciones cutáneas ampollares(10) y vasculitis cutáneas(11).

La gentamicina puede ser responsable de dermatitis de con-tacto local tras su aplicación tópica(12), así como a nivel sisté-mico(13), habiéndose incluso descrito el caso de un paciente conosteomielitis de fémur que presentó una reacción eccematosageneralizada tras recibir tratamiento con microesferas constitui-das por un copolímero acrílico que libera gentamicina (Septo-pal®)(14).

Excepcionalmente, se han descrito reacciones de fotosensi-bilidad con este fármaco, estimándose su incidencia en menosdel 1% de pacientes tratados(15). Hall y cols. describieron, en1977, un caso de anafilaxia tras la administración de gentami-cina intravenosa(16).

La reactividad cruzada de la gentamicina con otros amino-glucósidos, como la neomicina, es bien conocida, observándoseque hasta un 50% de los pacientes con dermatitis de contactopor neomicina presentan reacción con la gentamicina(17). Igual-mente, ha sido descrito un caso de eritrodermia generalizada enun paciente sensibilizado a la neomicina tras la administraciónde gentamicina intravenosa(18). También es posible la existenciade reactividad cruzada entre la gentamicina y la tobramicina,habiéndose descrito un caso de exantema pruriginoso genera-lizado y síndrome febril tras la administración de gentamicinaintravenosa que reaparecía cada vez que se administraba tobra-micina inhalada mediante la terapia TOBI, utilizada en los pacien-tes con fibrosis quística(19). En estudios in vitro se ha detectadola presencia de anticuerpos frente a la neomicina, gentamicinay kanamicina unidos a los eritrocitos(20).

TobramicinaLa aparición de dermatitis de contacto acompañada de edema

palpebral debida a preparados oftálmicos se ha observado en < 1% de los casos(21). Existen descritos casos excepcionales de der-matitis exfoliativa(22), pseudoeritema multiforme(23) y urticaria(24).

EstreptomicinaLa estreptomicina era considerada hace años una de las prin-

cipales causas de anafilaxia por fármacos dado su amplio usocomo tuberculostático y asociado a otros antibióticos(25). Actual-mente, la incidencia de reacciones con este fármaco ha dismi-

Grupo estreptidina• Estreptomicina• Dihidroestreptomicina• Hidroestreptomicina• Manosidoestreptomicina

Grupo desoxiestreptamina• Familia de la gentamicina: gentamicina, metilmicina, sisomicina• Familia de la kanamicina: kanamicina, amikacina, tobramicina• Familia de la neomicina: neomicina, paramomicina• Familia de la espectinomicina: espectinomicina

TABLA I. Clasificación de los aminoglucósidos

1417Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

nuido ostensiblemente. Se han descrito reacciones anafilácticasal ser empleado en vacunas, para prevenir contaminaciones bac-terianas(26), así como en líquidos de capacitación utilizados enlas técnicas de fertilización in vitro(27). Incluso ha sido descrito uncaso de choque anafiláctico tras su administración tópica(28).

La frecuencia de exantema es mayor con la estreptomicinaque con otros aminoglucósidos, llegando a aparecer hasta enun 5% de los casos, acompañándose en ocasiones de fiebre yeosinofilia. También se ha asociado con reacciones ampollosascomo exantema fijo ampolloso, eritema multiforme y síndromede Lyell(29).

Entre los fármacos tuberculostáticos, se han asociado, tantola estreptomicina como la kanamicina, con la aparición de der-matitis de contacto, existiendo la posibilidad de reactividad cru-zada entre ellos(30).

NeomicinaSe ha estimado que la incidencia de urticaria, angioedema

y anafilaxia en relación con la neomicina, es inferior al 10%(29).Su amplia utilización en cremas, colirios y gotas óticas, le

convierte en uno de los antibióticos con mayor índice de sensi-bilización en la población general, asociándose, con frecuencia,a dermatitis de contacto, tanto a nivel local, como sistémico, porlo que se incluye en las baterías estándar de pruebas epicutá-neas(31,32). Los últimos datos del Grupo de Dermatitis de Con-tacto de Norteamérica indican que el 11,6% de los sujetos consospecha de dermatitis de contacto son alérgicos a la neomi-cina, observándose un incremento de la sensibilización a esteantibiótico tópico en las dos últimas décadas(33). Según estudiospublicados, hasta el 30% de los pacientes con úlceras de esta-sis(34), el 15% de los pacientes con otitis externa crónica(35) y el5% de los pacientes con otros eccemas crónicos(36) pueden pre-sentar reacciones alérgicas a la neomicina.

También se han descrito casos de eritema multiforme(21),exantema fijo ampolloso y síndrome de Lyell en relación con laneomicina(29).

Se ha observado la existencia de reactividad cruzada de laneomicina con otros aminoglucósidos administrados por víatópica, especialmente la gentamicina y la tobramicina(17,18,37).

KanamicinaLas reacciones con este aminoglucósido son excepcionales,

habiéndose descrito casos de eosinofilia, exantema(29); más rara-mente, urticaria, angioedema(21) y eccema de contacto, tanto anivel sistémico(29), como local(30).

AmikacinaExisten pocos casos descritos de reacciones provocadas por

este antibiótico. Se han descrito, en raras ocasiones, exantemao urticaria(21,29).

EspectinomicinaSe estima que la incidencia de reacciones con este antibió-

tico es inferior al 1%; suelen ser casos de exantema, urticaria,eosinofilia o dermatitis de contacto(21,29).

DiagnósticoLa rentabilidad de los métodos diagnósticos disponibles no

es elevada. Las concentraciones recomendadas para la realiza-ción de pruebas cutáneas con este grupo farmacológico no estánestandarizadas, y solo existen escasos trabajos que las hayanestudiado, en ocasiones, con resultados discordantes(24,28,38,39).Los métodos de laboratorio son también de poca ayuda, aun-que se ha publicado la detección de anticuerpos IgG específicosantiestreptomicina asociados a anemia hemolítica(40) o anticuer-pos frente a la neomicina, gentamicina y kanamicina unidos alos eritrocitos(20).

Dada la posibilidad de reactividad cruzada entre las distintasfamilias y grupos de aminoglucósidos, en los pacientes con reac-ciones previas se recomienda la administración controlada deotro aminoglucósido perteneciente a una familia distinta delimplicado para confirmar su buena tolerancia.

ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS

IntroducciónDentro de este grupo farmacológico se incluyen la vancomi-

cina y la teicoplanina. A pesar de su significativa ototoxicidad ynefrotoxicidad, estos antibióticos son esenciales en el tratamientode la endocarditis, la osteomielitis y la neumonía, siendo el tra-tamiento de elección en infecciones por Staphylococcus aureusresistente a la meticilina(41,42).

Estructura químicaLa vancomicina es un glucopéptido tricíclico macromolecu-

lar, originariamente obtenido a partir del Streptomyces (actualAmycolaptosis) orientalis en 1956. Este antibiótico despertóun gran interés en la década de 1980 a raíz del incremento deinfecciones por gérmenes grampositivos productores de β-lac-tamasas(41). A mediados de los años 1970 se obtuvo la teicopla-nina a partir de la fermentación del Actinoplanes teichomyce-ticus. Ambos antibióticos presentan una estructura química muysimilar, que difiere en los aminoácidos en posición 1 y 3 (Figura2). A su vez, la teicoplanina, a diferencia de la vancomicina, pre-senta un grupo aminoácido sustituido por una cadena de áci-dos grasos que contiene de 9 a 11 átomos de carbono, lo quela hace más liposoluble e incrementa su vida media(43).

Reacciones adversasEfectos secundariosVancomicina

Además de su significativa ototoxicidad y nefrotoxicidad, hayque destacar el denominado síndrome de hombre rojo, debidoa la liberación masiva de histamina tras la perfusión rápida devancomicina. Cursa con eritema cutáneo acompañado de pru-rito y lesiones máculo-papulosas de predominio en cuello y caraque, ocasionalmente, se asocia con disnea, dolor torácico e hipo-tensión(44,45). Según diversos estudios, se puede presentar hastaen el 70-90% de los individuos sanos tras su administraciónlenta(46,47). Su incidencia, en los pacientes infectados, oscila del

3,4 al 47%(48,49). Con el fin de prevenir la aparición y gravedadde este síndrome, se recomienda una mayor dilución de la dosis,enlentecer la velocidad de perfusión (dos horas) e incluso reali-zar una profilaxis con antihistamínicos(50).

TeicoplaninaAunque es mejor tolerada que la vancomicina, entre sus efec-

tos adversos destacan la ototoxicidad, nefrotoxicidad y diversostrastornos hematológicos (eosinofilia, neutropenia, leucopenia,trombocitopenia)(43).

Reacciones por hipersensibilidadVancomicina

Según las series publicadas se han descrito cuadros de urti-caria entre un 4-5% de los pacientes que reciben este trata-miento(51), así como exantema máculo-papular entre el 3-6%(52,53).Otras reacciones menos frecuentes incluyen fiebre medicamen-tosa(51), vasculitis(54-56) y dermatitis exfoliativa(57,58).

Entre las reacciones cutáneas graves, la vancomicina se haasociado con eritema exudativo multiforme(59), síndrome de Ste-vens-Johnson(60,61) y necrólisis epidérmica tóxica(62,63). Parece exis-tir una mayor incidencia de reacciones tardías en los menoresde 40 años, tratamientos superiores a 7 días y en asociación connarcóticos(64).

La vancomicina es uno de los fármacos que, con mayor fre-cuencia, se asocia a la dermatosis IgA lineal; enfermedad ampo-llar, caracterizada por el depósito lineal de IgA en la membranabasal(65). El periodo de latencia de esta reacción, desde el iniciodel tratamiento con vancomicina, suele ser corto, habiéndosedescrito desde minutos(66) hasta 15 días(65). Aunque las caracte-rísticas clínicas son similares a la dermatosis IgA lineal idiopá-tica, se han comunicado presentaciones atípicas, imitando lanecrólisis epidérmica tóxica(67) o el eritema exudativo multi-forme(68). Las reacciones anafilácticas con vancomicina son esca-sas(69-71).

TeicoplaninaCon la teicoplanina, se han notificado, ocasionalmente, reac-

ciones anafilactoides(72), vasculitis(54), fiebre medicamentosa(42) yexantema maculopapular(73,74). Entre las reacciones cutáneas másgraves se ha asociado con pustulosis exantemática aguda gene-ralizada(75) y necrólisis epidérmica tóxica(59).

DiagnósticoEn los trabajos publicados, las pruebas intraepidérmicas (prick)

han sido negativas. Sólo en algunos casos se ha detectado unaintradermorreacción positiva(69).

Actitud terapéuticaNo se ha establecido si la teicoplanina puede ser considerada

como un antibiótico alternativo en los pacientes alérgicos a la vanco-micina. Se han comunicado casos en que se han objetivado diver-sas reacciones alérgicas tras la administración de ambos antibióti-cos glucopeptídicos(54,59,73,74). Knudsen y cols. publicaron a un pacientecon prurito, eritema generalizado y angioedema facial inmediatotras la administración de vancomicina; se cuantificó la histaminaliberada por los basófilos incubados previamente con vancomicinay teicoplanina, objetivándose reactividad cruzada entre ambos antibió-ticos in vitro(76). En cambio, en otros casos se confirma tolerancia deteicoplanina en pacientes con reacción previa con vancomicina(77).

En varios casos de anafilaxia por vancomicina se ha podidorealizar desensibilización(69-71). Esta posibilidad se contemplaría enaquellos pacientes en los que este medicamento fuese necesario.

REACCIONES ADVERSAS A LOS MACRÓLIDOS

IntroducciónEl grupo de los macrólidos está constituido por fármacos que

se caracterizan por la existencia de un anillo lactónico macrocí-clico, al que se unen diversos desoxiazúcares mediante un enlace


FIGURA 2. Estructura química de los antibióticos glucopeptídicos.Teicoplanina

CO-(TA2-1)CO-(TA2-2)CO-(TA2-3)CO-(TA2-4)CO-(TA2-5)

CH2OHO

O

HOHOHO

NHR

O

O

OClCl

O

O

O

O

ONH

O

NH

NH

HN

HN

CH2OHO

CH3

HOHO

HNCO O

HNO

C(-)O

HO

OOH

O

HO OH

CH2OHOHOH

HO HO

(+)NH3

Vancomicina

NH2

OH

CH3

CH3 CH

CH3

H CC

CNH

O

CH3HO

C CH

HC O

H

O

NH

NH

CH3

O

OHN

H

C

C

C

OCl

Cl

O

O

C

C

H

H

HNH

NH

HOHO

C

C

CC

C O

H

O

O

OH

C

CH2N

OO

CH3

CH3

NH3

OOHO

OHOH

HOCH3

glucosídico. El primer miembro de este grupo, la picromicina,fue obtenida en 1942 por Gadner y Chain. Diez años más tarde,McGuier y cols. obtuvieron la eritromicina, a partir de un cultivode Streptomyces erythreus. En los años siguientes se obtuvieronotros macrólidos de cultivos de otros Streptomyces sp o semi-sintéticos a partir de los ya existentes.

Hasta la fecha se han descrito unas 50 sustancias, incluyendomoléculas con acción inmunomoduladora, de más reciente desa-rrollo. Sin embargo, la molécula más representativa del grupocontinúa siendo la eritromicina.

Estructura química y clasificaciónClásicamente, se dividieron en dos grupos, los relaciona-

dos con la eritromicina y los que lo estaban con la espiramicina.Es más operativa la clasificación actual, que los divide en tresgrupos según el número de átomos que posean en el anillo lac-tónico(78,79) (Figura 3).• 14 átomos de carbono: eritromicina, oleandromicina, diri-

tromicina claritromicina, roxitromicina, fluritromicina.• 15 átomos: azitromicina.• 16 átomos: espiramicina, diacetilmidecamicina, josamicina,

rokitramicina.A éstos se ha añadido un nuevo subgrupo, los denomina-

dos ketólidos. Son macrólidos con un anillo de 14 átomos y unaestructura 3-ceto en sustitución del fragmento L-cladinosa delos macrólidos y un sustituyente metoxi en C6(80,81).

La actividad antimicrobiana de los antibióticos macrólidos seejerce por la inhibición de la síntesis de proteínas de las bacteriasal unirse reversiblemente al sitio P en la subunidad 50 S del ribo-soma bacteriano. Los macrólidos de catorce y quince átomos decarbono (grupo de la eritromicina) actúan bloqueando el trans-porte del peptidil-ARN de transferencia. Los fármacos de 16 áto-mos (grupo de la espiramicina) impiden la formación de la cadenapeptídica mediante la inhibición de la peptidil transferasa.

Su acción puede ser bactericida o bacteriostática. El predo-minio de una u otra depende de varios factores, entre los quedestaca la especie bacteriana sobre la que actúen, la fase de cre-cimiento en que se encuentre o la concentración del antibióticoen el lugar de la infección(82).

Las moléculas con estructura química de macrólido y accióninmunomoduladora, como el tacrolimus, actúan bloqueando laactivación y proliferación de los linfocitos T e inhibiendo la produc-ción de citocinas. A nivel molecular inhiben la actividad de la cal-cineurina fosfatasa. Para ejercer esta acción, se unen previamentea la inmunofilina citosólica. El complejo resultante se une, a su vez,a la calcineurina, inhibiendo su activación. Con ello se impide laactivación subsiguiente de factores de trascripción que controlanla división celular y la expresión de citocinas como la IL-2. Hastala fecha se han desarrollado, y están en uso clínico, cuatro molé-culas: tacrolimus, primecolimus, sirolimus y everolimus(83-85).

Reacciones adversasEfectos secundarios

Las reacciones adversas causadas por los macrólidos no sonfrecuentes. En su mayoría, suelen ser síntomas gastrointesti-

nales, de escasa gravedad, habitualmente en forma de náu-seas o vómitos. Se presentan en un 5-30% de los pacientes;suelen ser dependientes de la dosis y, en general, comunes atodo el grupo(86,87). Con menor frecuencia pueden originarseotros efectos más graves. Según los distintos órganos, puedenser:• Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarreas, molestias epi-

gástricas. Inhibición del sistema del citocromo p450, los quepueden interferir en el metabolismo de otros fármacos. Men-ción aparte tienen los cuadros hepatotóxicos, en los que sesospecha una causa inmunológica y que pueden afectar atodos los macrólidos.

• Hematológicas: se han descrito cuadros de linfopenia y eosi-nofilia moderadas durante el empleo de roxitromicina.

• Neurológicas: cuadros de cefaleas, vértigo, acúfenos o pares-tesias asociados también a la roxitromicina.

Reacciones de hipersensibilidadLos macrólidos son, en general, fármacos bien tolerados. No

es, por tanto, habitual que causen reacciones alérgicas. Sinembargo, en los últimos años ha aumentado el número de casosdescritos, posiblemente como consecuencia de su mayor uso.Dentro del grupo, el fármaco con mayor capacidad de sensibi-lización es la espiramicina.

Clínicamente, suelen ser reacciones “moderadas” con mani-festaciones más comunes en la piel, en forma de cuadros de urti-caria/angioedema o reacciones exantemáticas. Con menor fre-cuencia se describen pustulosis, eccema de contacto o eccemafijo medicamentoso(88-93). Las reacciones más graves, como loscuadros anafilácticos, son muy poco frecuentes. Excepcional-mente, también se han descrito casos de púrpura de Schönlein-Henoch, síndrome del baboon, necrólisis epidérmica o crisis debroncospasmo, éstas ultimas acompañadas de datos clínicossugerentes de enfermedad laboral(94-100).

Además de estas reacciones con participación en ciertamedida sistémica, se han descritos reacciones específicas deórgano, con afectación predominante hepática de carácter inmu-nitario. Aunque el mecanismo patogénico no se conoce, sesupone pueden intervenir procesos de haptenización hepá-tica(101,102). Es sugerente de la implicación de la propia molé-cula de macrólido en sí y no, como se pensó inicialmente, de lasdiversas sales con las que se comercializan (estearato, lactobio-nato…), ya que algunos pacientes han sufrido varios episodiosal ser expuestos al mismo macrólido con diferentes presentacio-nes(102,103).

Además de los antiinfecciosos, en los últimos años tam-bién se han descrito reacciones de naturaleza alérgica a los macró-lidos de actividad inmunorreguladora. Se incluyen dermatitis decontacto(104), hepatotoxicidad(105), vasculitis leucocitoclástica(106,107)

episodios de angioedema(108) y aparición de alergia a los alimen-tos, especialmente en los niños que han recibido trasplante hepá-tico de donantes no alérgicos y tratamiento posterior con estosfármacos(109,110). Ese apartado se desarrolla con más profundi-dad en el capítulo de reacciones por fármacos inmunomodula-dores.



FIGURA 3. Estructura química de los diferentes antibióticos macrólidos.

Diritromicina

CH3

CH3

CH3

CH3

H3C

H3C

H3C

CH3

CH3

OCH3

CH3

CH3

HO

HO OO

N

OO

O

HO

H3CHNCH3O(CH3)3OCH3

OHO

O

Rokitramicina

CH3

CH3

CH3

CH3

H3C

H3C

H3C

CH3

CH3

OCH3

CH3

CH3

HO

HO OO

N

OO

O

HO

H3C

OHO

HO

CH3O(CH3)3OCH3O-N

Azitromicina

CH2

CH3

CH3

CH3

CH3

OCH3

OHO

H3C

OH

O

O

HO

HOO

H3C

CH3

CH3

CH3

CH3

H3C

H3CO

O

N

OH

NCH3

Roxitromicina

CH3

CH3

CH3

CH3

H3C

H3C

H3C

CH3

CH3

OCH3

CH3

CH3

HO

HO OO

N

OO

O

HO

H3C

OHO

HO

CH3O(CH3)3OCH3O-N

Eritromicina

CH2

CH3

CH3

CH3

CH3

OCH3

OHO

H3C

OH

O

O

OH

HOO

H3C

OCH3

CH3

CH3

H3C

H3CO

O

OH

NCH3

Claritromicina

CH2

CH3

CH3

CH3

CH3

OCH3

OHO

H3C

OH

O

O

OH

HOO

H3C

OCH3

CH3

CH3

H3C

H3CO

O

OCH3

NCH3

Midecamicina

OH

CHO H3C

O

CH3

O

HO

O

O

OH3CO

H3C

CH3

O

CH3

O

OH

CH3

CH3

OCOCH3CH3

COCH3CH3

Josamicina

OH

CHO H3C

O

CH3

O

HO

O

O

OH3CO

H3C

CH3

O

CH3

O

OH

CH3

CH3

OCOCH3

COCH3CH(CH3)

N

Espiramicina

O

CHO H3C

O

CH3

OH

HO

O

O

OH3CO

H3C

CH3

O

CH3

O

OH

CH3

CH3

OH

CH3

O

NH3C

H3C

1 23

4

5

67

89

10

11

12

1314

15 16

1-

2-3-

4-

5-

N

1+

2+3+

5+4+

Fluritromicina

CH3

CH3

CH3

CH3

H3C

H3C

H3C

CH3

CH3

OCH3

CH3

CH3

HO

HO OO

N

OO

O

HO

H3C

OHO

HO

O

F

DiagnósticoEl diagnóstico suele ser dificultoso, porque las pruebas com-

plementarias son, en general, de baja rentabilidad. La historiaclínica se realizará siguiendo las normas habituales para el estu-dio de otras reacciones con medicamentos.

Pruebas cutáneasSu rentabilidad no es muy elevada. En la mayoría de los casos

publicados su resultado ha sido negativo, siendo escaso el númerode pacientes con pruebas cutáneas positivas(111,112).

Las pruebas epicutáneas en parche son también de baja ren-tabilidad. En la mayoría de los trabajos publicados, su resultadoha sido negativo, excepto en algunos cuadros de eccema de con-tacto o exantema fijo medicamentoso, en los que se obtuvo par-che positivo cuando se aplicó sobre la piel donde se había pro-ducido la lesión(113-115).

Pruebas de laboratorioLa determinación de IgE específica in vitro, en los casos publi-

cados ha sido, habitualmente, negativa. Sólo excepcionalmentese ha detectado IgE específica en un paciente que había presen-tado urticaria tras el empleo de eritromicina. La prueba fue posi-tiva cuando se empleó un RAST con eritromicina-sepharosa, ynegativo con eritromicina-HSA(116).

Otros métodos in vitro han sido menos desarrollados. Penay cols. describieron una serie de 7 pacientes alérgicos a los macró-lidos, con reacciones inmediatas y tardías, diagnosticados todosmediante prueba de exposición positiva. La prueba de transfor-mación linfoblástica fue positiva en todos ellos con al menos unmacrólido(117).

Prueba de exposición controlada (prueba de tolerancia)En general, con los métodos anteriores es difícil establecer

un diagnóstico de certeza. Por ello, con frecuencia, debe recu-rrirse a la administración controlada del fármaco, que nos per-mitirá confirmar su buena tolerancia o la reproducción de lossíntomas(118,119).

Reacciones específicas de órganoSu estudio es también dificultoso, dada la gravedad de las

reacciones; en su mayoría, cuadros de afectación hepática. Aun-que se sospecha que son reacciones inmunitarias con procesosde haptenización hepática, no es fácil demostrarlo(120-122). Cas-tell y cols. describieron a un paciente con hepatitis tras el empleode eritromicina. Se detectó IgG, que se fijaba específicamente ala eritromicina que, presumiblemente, había sido metabolizadapor los hepatocitos(123).

Dada la gravedad de las reacciones, que contraindica laspruebas de exposición, el diagnóstico suele hacerse habitual-mente por la anamnesis.

Actitud terapéuticaLos trabajos publicados en los que se ha estudiado la reac-

tividad cruzada entre los macrólidos indican que la mayoría delos pacientes alérgicos a los macrólidos toleran durante el estu-

dio otros macrólidos, no implicados en la reacción, independien-temente del número de átomos de la molécula(90,91,118,124). Aun-que también existen algunos pacientes en los que se detectareactividad cruzada, bien porque presentan pruebas positivascon varios macrólidos o por reproducción de la reacción en laspruebas de exposición(111,125-131).

Este hecho también se ha observado con los macrólidos inmu-norreguladores. Rilei y cols. describen a un paciente con ante-cedente de un exantema cutáneo tras el empleo de claritromi-cina. Al tercer día de tratamiento con tacrolimus, tras untrasplante de médula ósea, presentó un nuevo cuadro de exan-tema generalizado. Se suspendió el tratamiento y no se realizóun estudio alergológico(132). En cambio, Wadei y cols. refieren, aun paciente con episodios repetidos de angioedema facial y dis-fonía, en tratamiento con sirolimus tras un trasplante hepá-tico. Los síntomas desaparecieron tras suspenderlo. Este paciente,en cambio, pudo continuar el tratamiento con tacrolimus, sinreaparecer la sintomatología(133).

En la actualidad, los estudios de reactividad cruzada son esca-sos, y la experiencia es limitada. Se desconoce, asimismo, el gradode la tolerancia a largo plazo de los pacientes alérgicos que hantolerado durante el estudio otros macrólidos. Se debe, por tanto,interpretar estos resultados con prudencia.

Por ello, cuando de detecte sensibilización a un macrólido,consideramos más prudente evitar el grupo completo. De cual-quier modo, si es necesaria la administración de otro macrólido,aunque la mayoría de los pacientes parecen tolerar alguno, deberárealizarse con antelación una prueba de exposición que confirmesu tolerancia(134).

REACCIONES ADVERSAS A LAS QUINOLONAS

IntroducciónLas quinolonas constituyen un grupo de antibióticos sintéti-

cos con una potente eficacia antibacteriana que, en la actualidad,está en amplio desarrollo. Las primeras quinolonas comenzaron autilizarse en los años 1960, a partir de la investigación de antima-láricos. La primera en ser empleada fue el ácido nalidíxico, intro-ducido en 1962 que, junto con el ácido pipemídico, obtenidoen 1973, integran lo que se denomina la primera generación dequinolonas; ambas fueron consideradas antisépticos urinarios.

La identificación del mecanismo de acción sobre la topo-isomerasas, y la facilidad para manipular químicamente el núcleocentral de las 4-quinolonas, ha propiciado su amplio desarro-llo(135), con su consiguiente difusión como fármacos de primeralínea para el tratamiento de las infecciones respiratorias(136), comoprofilaxis en intervenciones de abdomen(137) o como alterna-tiva para los casos de hipersensibilidad a las cefalosporinas(138),aumentando su frecuencia de utilización en las intervencionesquirúrgicas y también en la atención primaria como alternativaen la alergia a los betalactámicos, por delante de los antibióti-cos macrólidos(139).

El amplio aumento de su campo de utilización ha propiciadoel hecho de que sea un grupo de fármacos que, con frecuencia,


deba ser estudiado en los servicios de alergología para descar-tar o confirmar la presencia de reacciones de hipersensibilidad.

Características generales de las quinolonasEstructura química

El núcleo central de su estructura es un anillo 4-oxo-1,4-dihi-droquinoleína (Figura 4), característico del ácido nalidíxico. Laintroducción de un átomo de flúor en la posición del carbono6, contribuye a una serie de cambios, como son la capacidad depenetración al interior de la célula bacteriana y la afinidad porla girasa, e introduce una nueva generación de quinolonas, lasfluoroquinolonas, constituyéndose la segunda generación.

Las diferencias estructurales de las distintas fluoroquinolo-nas están basadas fundamentalmente en cambios realizados enlas posiciones 1, 5, 7 y 8, con la introducción de nuevos átomosde flúor o de grupos metilo. Estos cambios estructurales expli-carían la diferente actividad, vida media y toxicidad de los dis-tintos componentes de la familia. Su estructura se relaciona direc-tamente con su actividad, así como también con su perfil deefectos secundarios. Estos cambios y su progresiva aparición hanpermitido clasificar las quinolonas en generaciones.

ClasificaciónUna clasificación de las quinolonas permitiría agruparlas depen-

diendo de las sustituciones en la molécula. Se trata de compues-tos aromáticos heterocíclicos de ocho miembros, con un grupocetónico en posición 4 y un grupo carboxílico en posición 3, quecontienen sustituciones de nitrógeno. El anillo principal contieneun átomo de nitrógeno en posición 1 (quinolinas), y los análogostienen nitrógenos adicionales en posición 2 (cinnolinas) o en posi-ción 8 (naftiridinas) o bien en posiciones 6 y 8 (piridopirimidinas)(140).

La clasificación más habitual de los antimicrobianos es agru-pándolos en generaciones que, si bien es discutible desde elpunto de vista académico, tiene una indudable utilidad clínica.

Primera generaciónÁcido nalidíxico, cinoxacino, ácido oxolínico y ácido pipemí-

dico (Figura 5). Se trata de fármacos de elección en infeccio-nes urinarias, con un espectro de acción similar.

Segunda generaciónSe incluyen en este grupo el amifloxacino, ciprofloxacino,

enoxacino, fleroxacino, lomefloxacino, norfloxacino, ofloxacino,pefloxacino y temafloxacino (Figura 6). Los representantes máscaracterísticos del grupo son ciprofloxacino y norfloxacino.

La introducción del átomo de flúor en posición 6 incrementasu actividad antimicrobiana, debido a su capacidad de penetra-ción intracelular lo que permite el tratamiento de microorganis-mos intracelulares.

Tercera generaciónConstituida por el levofloxacino, sparfloxacino, grepafloxa-

cino, tosufloxacino y gatifloxacino (Figura 7). Corresponden afármacos con sustituciones metilo en 5 y flúor en 8 (sparfloxa-cino), amino en 5 (grepafloxacino) o metilo en 8 (gatifloxacino).

El levofloxacino, que habitualmente se incluye en este grupo,corresponde a un L-enantiómero del ofloxacino, característicaque le dota de una actividad antibacteriana propia de este grupode tercera generación.

Cuarta generaciónConstituyen las de más reciente aparición: trovafloxacino, cli-

nafloxacino, moxifloxacino (Figura 8). En el caso del moxifloxacino,la introducción del grupo metoxi en posición 8, o la sustitución deun anillo de piperazina en posición 7 por un grupo pirrolidina,aumenta la actividad frente a los anaerobios e incrementa su uti-lidad para las infecciones respiratorias e intraabdominales. Debidoa su toxicidad, el trovafloxacino tiene su uso restringido.

Mecanismo de acciónLas quinolonas actúan sobre las enzimas topoisomerasas II

(ADN girasa) y IV. En el primer caso impiden la replicación delADN bacteriano al bloquearse la acción de la enzima que liberael superenrollamiento del ADN, mientras que, en el segundocaso, la acción sobre la topoisomerasa IV impide la separaciónde las moléculas hijas de ADN. Esta complejidad de interaccio-nes con las distintas topoisomerasas es la base de los diferentesespectros antibacterianos de las quinolonas: la acción sobre latopoisomerasa II marcaría la actividad frente a las bacterias gram-


FIGURA 4. Núcleo de las quinolonas.

N

O

4 3

2

6

7

8

5

FIGURA 5. Quinolonas de primera generación.

O

NN

COOH

C2H5

H3C

Ácido nalidíxico

O

N

COOH

C2H5

O

O

Ácido oxolínico

O

NN

COOH

C2H5

N

NHN

Ácido pipemídico

negativas, mientras que la acción sobre la topoisomerasa IV impli-caría la actividad frente a las grampositivas(136).

Las quinolonas de primera generación son activas frente amicroorganismos gramnegativos. Las de segunda generaciónson fármacos predominantemente activos frente a bacterias

gramnegativas, pero también frente a algunos gérmenes gram-positivos y micobacterias, y las de tercera y cuarta generacionesmantienen estas características de actuación, pero con mejoractividad frente a grampositivos, anaerobios y patógenos “atí-picos” como Chlamydia, Mycoplasma y Legionella.


FIGURA 6. Quinolonas de segunda generación.

O

N

COOH

NHCH3

F

N

Amifloxacino

NH3C

O

COOH

CH3

F

NN

Ofloxacino

NH3C

O

Ciprofloxacino

O

N

COOHF

NHN

Enoxacino

O

N

COOHF

NHNN

C2H5

Lomefloxacino

O

N

COOHF

NHN

C2H5FH3C

Norfloxacino

O

N

COOHF

NHN

C2H5

Fleroxacino

O

N

COOHF

N

CH2F

NH3C

CH2

F

Pefloxacino

O

N

COOHF

NNH3C

C2H5

Temafloxacino

O

N

COOHF

N

HN F

F

CH3

FIGURA 7. Quinolonas de tercera generación.

Tosufloxacino

O

N

OH

F

N

F

F

N

H2N

O

Levofloxacino

O

COOH

CH3

F

N

OH3C

N

N

Sparfloxacino

O

N

COOHF

NHN

NH2

F

H3C

H3C

Farmacocinética e interaccionesLas quinolonas se absorben bien en el tracto gastrointestinal

superior tras la administración oral, alcanzando una alta biodis-ponibilidad. Difunden ampliamente, debido a su baja unión a lasproteínas plasmáticas, a su solubilidad y al grado de ionización,alcanzando concentraciones elevadas en los tejidos, atraviesanbarreras, sobre todo si están inflamadas, y penetran bien a nivelintracelular, sobre todo en los macrófagos y polimorfonucleares.

Las vías de eliminación difieren entre las quinolonas. Es prin-cipalmente renal, como fármacos inalterados, para el ofloxacinoy lomefloxacino; biliointestinal para el pefloxacino; y eliminaciónmixta para el ciprofloxacino, enoxacino, fleroxacino y norfloxa-cino. En general todas, excepto el pefloxacino, alcanzan eleva-dos niveles urinarios.

Las quinolonas muestran marcada reducción de la biodispo-nibilidad cuando se coadministran por vía oral con antiácidosque contienen aluminio, magnesio o calcio, con sales de hierroo cinc, presumiblemente por la formación de complejos que seabsorben escasamente. Pueden interferir con la eliminación delas metilxantinas, en menor grado las quinolonas derivadas dela quinolina (lomefloxacino, esparfloxacino)(141). Por otra parte,los antiinflamatorios no esteroideos pueden incidir en los efec-tos estimulantes de las quinolonas sobre el SNC.

Reacciones adversasEfectos secundarios

Se trata de un grupo de fármacos con baja incidencia deefectos secundarios(142), incluso en pacientes ancianos, en quie-nes, debido al mayor número de medicamentos utilizados porla diversidad de enfermedades asociadas, habría que cuidar lasinteracciones farmacológicas con otros medicamentos(143). Noobstante, en el caso de algunas quinolonas, la incidencia y gra-

vedad de los procesos han obligado a que sean retiradas de lasvías de comercialización, como es el caso del temafloxacino, gre-pafloxacino y trovafloxacino(144). La incidencia de reacciones dehipersensibilidad, así como trastornos digestivos y afectaciónhepática, son significativamente superiores en los pacientes conreacciones alérgicas previas(145).

GastrointestinalesSon las más frecuentes, con porcentajes del 2 al 20%, habi-

tualmente en forma de náuseas, vómitos y diarreas. Con menorfrecuencia pueden presentarse dolor abdominal, anorexia o dis-pepsia.

Sistema nervioso centralConstituyen la segunda causa de efectos secundarios reco-

gidos, aproximadamente de un 1-2%. Incluyen cefalea, temblo-res e insomnio, con una intensidad de leve a moderada. Tam-bién se ha comunicado la presencia de agitación, somnolencia,temblores o confusión y, más raramente, delirios, psicosis agu-das y convulsiones. Habitualmente, son efectos que aparecentras las primeras tomas, desapareciendo con la suspensión.

Sistema musculoesqueléticoLas más habituales son las artropatías, en < 1%, en forma

de dolores, inflamación y rigidez articular, que aparecen en losprimeros días de iniciarse el tratamiento y desaparecen en unassemanas tras su suspensión. Son más frecuentes en sujetos mayo-res de 30 años. La presencia de tendinopatía se produce entreel 0,14-0,4%, aumentando el riesgo en los pacientes con tras-plante renal, fallo renal, hemodiálisis, uso de corticoides y mayo-res de 50 años. Hay mayor incidencia de rotura del tendón deAquiles con el pefloxacino, pero puede considerarse un efectopropio de cualquier fluorquinolona. Estas afectaciones tendino-sas suelen aparecer tardíamente a la introducción del medica-mento, incluso cuando el fármaco ya ha sido suspendido(143).

Hígado y riñónEn general son rarísimas, salvo las graves descritas con el tro-

vafloxacino y temafloxacino. Hasta en un 2 a 3% de los pacien-tes tratados, se detectan elevaciones de los niveles de las enzi-mas hepáticas, retornando a la normalidad tras la suspensióndel tratamiento. En raras ocasiones se ha recogido ictericia colos-tática, hepatitis, insuficiencia o fallo hepático, así como cristalu-ria, hematuria, nefritis o fallo renal agudo.

Reacciones en los ancianos y diabéticosLas fluorquinolonas, fundamentalmente el gatifloxacino, pue-

den potenciar alteraciones de la glucemia, tanto hipo como hiper-glucemia, principalmente en los pacientes diabéticos y ancianos.Hay casos descritos en pacientes sin diagnóstico previo de dia-betes.

CardiológicosLas afectaciones más frecuentes son disritmias y prolonga-

ción del intervalo electrocardiográfico QTc, incluyendo torsades


FIGURA 8. Quinolonas de cuarta generación.

Clinafloxacino

O

N

COOHF

N

NH2

ClH3C

Moxifloxacino (DOE)

O

OH

N N

H3C

OO

F

NH

de pointes, variando la potencia de afectación de unas quino-lonas a otras con el siguiente rango: sparfloxacino > grepaflo-xacino, moxifloxacino, gatifloxacino > levofloxacino, ciprofloxa-cino(144). La gravedad de las reacciones descritas con elgrepafloxacino ha obligado a suspender su comercialización.Los fármacos de más reciente comercialización podrían generaralteraciones electrolíticas, interacciones con otros fármacos,como los antisicóticos antidepresivos tricíclicos, o los agentesantiarrítmicos, quinidina, procainamida o amiodarona, conside-rándose, en general, que los efectos dependen de la dosis y laconcentración.

HematológicosSe han descrito graves reacciones hematológicas, como ane-

mias agudas hemolíticas, púrpuras trombóticas trombocitopé-nicas, depresiones medulares y casos de linfadenopatía angioin-munoblástica, en alguno casos con evolución mortal, peroinfrecuentes.

DermatológicosLa incidencia de reacciones cutáneas varía del 0,5 al 3%,

habitualmente en forma de prurito y leves erupciones cutá-neas máculo-eritematosas autolimitadas. Se ha asociado la pre-sencia de dolor y reacciones cutáneas locales en el sitio de inyec-ción intravenosa en 3,4-5% de los pacientes. En contraste conotras fluorquinolonas, el gemifloxacino puede producir erupcio-nes de presentación tardía, y hasta un 10% de los pacientes pue-den presentar reacciones cutáneas de mayor intensidad.

Reacciones de hipersensibilidadLa presencia de reacciones a las quinolonas, con sospecha

de mecanismo inmunológico implicado, es una referencia fre-cuente en las publicaciones científicas desde la década de 1960en que se comenzaron a utilizar, si bien las reacciones alérgi-cas a las quinolonas pueden considerarse poco frecuentes, conuna frecuencia del 0,1% de los tratamientos(145). Es posible quesu incidencia esté subestimada debido a la limitación de las decla-raciones espontáneas a los servicios de farmacovigilancia o publi-caciones científicas(146). No obstante, constituyen uno de los efec-tos secundarios más frecuentemente recogidos, junto con losproblemas tendinosos e insuficiencias renales(147).

Reacciones fotoalérgicasEs uno de los efectos secundarios más frecuentes con las qui-

nolonas(140): en algunas casuísticas, el 38% de fármacos causan-tes de reacciones de fotosensibilidad son quinolonas(148). Requie-ren exposición previa al fármaco y pueden dar lugar, tanto areacciones fototóxicas, como a fotoalérgicas. Por ello, se reco-mienda evitar la exposición a las radiaciones ultravioleta durantelos tratamientos con quinolonas, así como asociar cremas barre-ras de protección solar de factor alto(149,150).

La reacción parece ser dependiente de la dosis y afecta acualquier grupo de edad. En general, la resolución se producerápidamente al suspenderse el tratamiento, dentro de las prime-ras 4 semanas.

Los primeros casos publicados corresponden a reaccionescon el ácido nalidíxico, algunas de tipo ampollar y seudoporfi-rias(151), mantenidas también con el resto de componentes de laprimera generación y, aunque la fototoxicidad es consideradainfrecuente (< 0,1%) para el ciprofloxacino, levofloxacino, gati-floxacino y moxifloxacino, los rangos de reacciones de fototoxi-cidad son elevados (1 al 16%) con el lomefloxacino, esparflo-xacino, fleroxacino, pefloxacino y clinafloxacino(152). Estoscompuestos tienen en común la presencia de un grupo fluoradoo clorado en posición 8 de anillo bicíclico. Los estudios empíri-cos(151) sugieren que el pefloxacino y fleroxacino son los máspotentes fotosensibilizantes, mientras que el enoxacino, norflo-xacino y ofloxacino, tienen una menor capacidad.

En la experimentación animal se ha observado que las qui-nolonas demuestran fototoxicidad(152). No obstante, en algunaspublicaciones de pacientes con este tipo de reacción se ha con-seguido demostrar un mecanismo inmunitario(153). Tokura y cola-boradores, utilizando células mononucleares de sangre perifé-rica, fotomodificadas por quinolonas mediante exposición aradiaciones ultravioleta, consiguieron producir un estímulo enla proliferación de las células mononucleares de sangre perifé-rica(154). En los estudios en ratones se ha confirmado, además,la presencia activa de células de Langerhans activadas y la nece-sidad de activación del complejo de histocompatibilidad de claseII(155,156).

Habitualmente, en las publicaciones con este tipo de reac-ciones, la prueba de fotoparche suele ser negativa(157-159). Sinembargo, se sugiere que pueda existir un mecanismo fotoalér-gico por el tipo de lesión eccematosa así como por el hecho deque la afectación no se limite exclusivamente a las zonas descu-biertas. Es posible que el resultado negativo de dichas pruebassea un falso negativo debido a la inadecuada concentraciónde fármaco utilizada, vehículo o mala absorción cutánea. La intro-ducción de variaciones técnicas, como la escarificación previa enla zona de fotoparche, podría aumentar el número de pruebaspositivas(160). Kimura y cols. observaron reactividad cruzada entrelomefloxacino, ciprofloxacino y fleroxacino(161).

Se han descrito también reacciones de fotoonicólisis con elpefloxacino y ofloxacino(162), con frecuencia más reducidas quecon otros fármacos, como los psoralenos y las tetraciclinas(163).Se estima que estas reacciones podrían estar favorecidas por labaja concentración de melanina en el lecho ungueal, la actua-ción de la uña como lente convexa y la ausencia de glándulassebáceas(163).

Otras reacciones cutáneasEl exantema fijo medicamentoso no es muy frecuente,

pero es probable que su frecuencia sea mayor, sobre todo enpacientes multitratados por procesos intrahospitalarios(164).Habitualmente, el resultado de pruebas epicutáneas en la zonaafectada es negativo, salvo en un caso con ofloxacino y prue-bas de parche positivas para ofloxacino y ciprofloxacino conconcentraciones al 20% en vaselina(165) y otro con ofloxacinoal 20% en dimetilsulfóxido en piel sana(166). La confirmacióncausal suele producirse con la reaparición de la clínica tras la


prueba de exposición(167-175). Hay publicaciones que confirmanuna reactividad cruzada del ciprofloxacino con el norfloxa-cino(170-172) o del ciprofloxacino con el ofloxacino(173), mientrasque en otras dos se confirma, en un caso de reacción con elciprofloxacino, buena tolerancia al norfloxacino(174), y en otrocaso de reacción al norfloxacino, buena tolerancia al cipro-floxacino(175), así como reactividad del ciprofloxacino con el nor-floxacino y pefoxacino con buena tolerancia para el ofloxacinoy enoxacino(172). La presencia de reactividad cruzada entre qui-nolonas sigue siendo un tema controvertido, habiéndose suge-rido que el complejo quinolona y residuo piperazinil actuaríacomo determinantes antigénico(176), estructura que se encuen-tra presente en fármacos como el ciprofloxacino, norfloxacino,ofloxacino y enoxacino.

Se ha descrito la posibilidad de dermatitis sistémicas, enalgunos casos confirmadas mediante reexposición al fármaco(177),incluso con evolución hacia eritema multiforme en la reexposi-ción(178), en otros con pruebas de parche con resultado posi-tivo(179), así como dermatitis sistémica en relación con la inges-tión simultánea de alcohol(180).

Se han publicado erupciones eritematosas maculopapu-losas en relación con la toma de levofloxacino en la mononu-cleosis infecciosa(181) con un tipo de reacción y evolución simila-res a la descrita con los exantemas por la ampicilina en dichaenfermedad, episodios de púrpura de Schönlein-Henoch porlevofloxacino(182) y episodios calificados como enfermedad delsuero, caracterizados por erupciones maculopapulosas, fiebre,artralgias y artritis, entre el segundo y el sexto días de tratamientocon ciprofloxacino(183-185), con rápida mejoría tras la suspensióndel tratamiento. Este tipo de reacciones, que podrían desenca-denarse por formación de inmunocomplejos, estarían a caballoentre la enfermedad del suero y las vasculitis leucocitoclásti-cas, si bien la denominación enfermedad mediada por inmuno-complejos podría ser más adecuada(184).

Los episodios de vasculitis se han publicado de forma epi-sódica. El primero de ellos fue recogido con el ciprofloxacino(186).Las reacciones descritas con el ciprofloxacino suelen aparecerentre los primeros días hasta 5 semanas de inicio de trata-miento(187). Su resolución suele ser rápida tras suspender el tra-tamiento. Habitualmente, el diagnóstico se basa en criterios clí-nicos como son una edad de presentación superior a los 16 años,la ingestión de medicación en relación con la aparición de sín-tomas, una púrpura palpable y una erupción maculopapular conpredominio en tronco y extremidades(188-191), en algunos casosconfirmado por prueba de exposición positiva(184), con buenaresolución en 4 días sin precisar medicación para el control delos síntomas(192). Con el ofloxacino también se han descrito vas-culitis desde 1989(193), en general con episodios más graves quecon el ciprofloxacino(194,195), confirmándose el diagnóstico etio-lógico mediante una prueba de liberación de basófilos posi-tivo(193,194), si bien, en general, los diagnósticos se basan en cri-terios clínicos con similares formas de presentación a las delciprofloxacino(196).

La necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Ste-vens-Johnson se han recogido en diversas publicaciones. El

riesgo de presentación para las quinolonas parece ser más bajoque para otros fármacos, utilizados por cortos periodos, comolas sulfamidas, cefalosporinas o aminopenicilinas(197). Se hanrecogido casos aislados con el levofloxacino(198) y trovafloxa-cino(199) y, más frecuentes con el ciprofloxacino(200-207). Salvo enlos casos de rápida aparición de síntomas, en los que previa-mente se había presentado una sintomatología similar más ate-nuada(202,207), en la mayoría de los casos la reacción apareceentre la primera y tercera semanas tras la introducción del fár-maco. El diagnóstico se ha establecido en todos los casos porcriterios clínicos.

Las pustulosis generalizadas se han descrito en raras oca-siones(208-210). Aparecen en la primera semana de inicio del tra-tamiento y se resuelven en dos semanas tras suspenderlo, sindejar secuela. El mecanismo es todavía desconocido pero, endos de las publicaciones(209,210), la implicación ha sido confirmadapor la reexposición al fármaco.

También se ha descrito un caso de erupción bullosa poracantólisis(211) por norfloxacino, con erupción persistente durante2 meses tras suspender el tratamiento.

Aparato respiratorioSe han documentado neumonitis por hipersensibilidad,

diagnosticadas por presencia de eosinofilia en el lavado bronco-pulmonar(212) o por biopsia(213-215), con buena respuesta a la sus-pensión del tratamiento.

Se han descrito episodios de angioedema laríngeo comopresentación clínica predominante(216,217), con mejoría clínica ala suspensión del tratamiento y a la instauración de medidas decontrol habitual, episodios que podrían ser englobados en elcontexto de reacciones anafilácticas, así como episodios exclu-sivos de broncoespasmo sin afectación cutánea(218).

Aparato urinarioLa nefrotoxicidad por quinolonas se considera un fenómeno

inhabitual(219) y, si bien en la experimentación animal se ha rela-cionado la posible afectación renal debida al desarrollo de cris-taluria, no es habitual que se desarrolle en humanos. Se han des-crito diversos casos de nefritis intersticiales(220-225), diagnosticadospor la secuencia clínica de relación de toma del fármaco y la apa-rición de síntomas, habitualmente entre una a varias semanas,asociado con frecuencia a un exantema cutáneo y fiebre(226) y,en algunas ocasiones, con biopsia renal, que confirma los hallaz-gos de reacción de origen inmunológico, si bien dicha biopsiadebiera realizarse precozmente(224).

Afectaciones hepáticasSe han recogido comunicaciones de fallo hepático fulmi-

nante por tratamiento con ciprofloxacino(227) o por trovafloxa-cino(228), hepatitis colestáticas en tratamientos prolongadosdurante meses con ciprofloxacino(229) y disfunción hepática(230),sugestivas de mecanismo alérgico, habitualmente debido a laasociación de exantema cutáneo y/o a los hallazgos anatomo-patológicos de necrosis hepática difusa, que sugieren un meca-nismo de hipersensibilidad(227).


Afectaciones ocularesSe han descrito depósitos corneales relacionados con el tra-

tamiento tópico con ofloxacino en una queratoconjuntivitis ver-nalis(231), posiblemente motivada por las características propiasde los mediadores liberados en dicho tipo de conjuntivitis, quefacilitarían la precipitación del fármaco.

Afectaciones articularesSe han descrito artralgias con el ácido nalidíxico(232) y con

el ofloxacino(233), que pudieran encontrarse en relación con pre-cipitación de sales.

Reacciones anafilácticas y anafilactoidesLas reacciones de tipo inmediato constituyen el grupo de

reacciones que se presenta con mayor frecuencia. Suponen tam-bién el tipo de notificación de causa inmunológica más común(147).Aun así, es probable que los datos estén infraestimados(234),pudiendo alcanzar el 5,7% de las reacciones comunicadas enrelación a la utilización del ciprofloxacino(235). Se ha observadoque el 3% de las reacciones alérgicas graves desencadenadaspor fármacos son debidas a las quinolonas(236). En los estudiosde grupos españoles, la frecuencia de diagnóstico de alergia alas quinolonas en relación con otros medicamentos varía del1,9%(237) al 0,56%(238) de todos los diagnósticos de alergia amedicamentos realizados, no recogiéndose habitualmente datosde sensibilización a quinolonas en la población infantil(239-241),muy probablemente debido a que es un grupo de fármacos cuyautilización está contraindicada en pediatría, durante la etapa decrecimiento, ante la posibilidad de inducir daño en el cartílago(142),contraindicación que se hace extensiva al embarazo y lactan-cia(242).

Los casos documentados como reacciones anafilactoidescorresponden habitualmente a episodios de rápida aparición,dentro de la primera hora tras la ingestión del fármaco, carac-terizándose por sintomatología cutánea en forma de prurito,habones y eritema generalizados, en ocasiones con angioedema,frecuentemente con disnea sibilante y, más raras veces, afecta-ción cardiovascular asociada. En algunos de ellos se constatala ingestión del fármaco con buena tolerancia en una tanda pre-via de tratamiento y, en algunos pocos, se confirma la causali-dad mediante una prueba de exposición positiva, que habi-tualmente responde bien a la medicación de rescate.

La denominación anafilactoide corresponde, o bien a la ausen-cia de estudio alergológico(235,243-255), o bien se basa en la nega-tividad de las pruebas cutáneas realizadas con los fármacos sos-pechosos(256-260), en algunas de ellas confirmándose la causalidadmediante una prueba de exposición positiva con el fár-maco(256,258,259). En alguna publicación, la denominación de ana-filaxia queda recogida por la intensidad y la inmediatez de la pre-sentación clínica, pero también sin estudio alergológico(234,261).

Aunque no constituya un tipo de fármaco característico enla población infectada por el VIH, se han recogido con frecuen-cia casos de reacciones compatibles con reacciones anafilácticasen dicha población, en probable relación con una mayor utiliza-ción de antibioterapia(243-246,255).

Reacciones mortalesSe han descrito reacciones mortales en la mayoría de los gran-

des síndromes cutáneos documentados(195,199-201,204,206,207), en lasnefritis intersticiales(219,223), una anafilaxia con infarto inferior agudopero con evolución favorable posterior(253) y una anafilaxia dedesarrollo mortal(262). Asimismo, se han publicado casos de hepa-titis fulminante(263-265) si bien, salvo en alguna publicación en laque existe sospecha cierta de mecanismo inmunológico(227,228), esprobable que algunas de las reacciones correspondan a una hepa-totoxicidad que ha llevado a suspender la utilización del tema-floxacino(266) o el uso restringido del trovafloxacino(228).

Diagnóstico de las reacciones por hipersensibilidadEl diagnóstico, en la mayoría de las ocasiones, se basa en los

datos recogidos de la historia clínica, según los cuales, el pro-ceso descrito mimetiza reacciones de tipo alérgico, tanto de tipotardío como en reacciones de tipo inmediato.

Entre las reacciones tardías, en algunas dermatitis sistémicasse han obtenido resultados positivos en las pruebas de parche(179).En las reacciones de fotosensibilidad, en las que resulta muy suges-tiva la presencia de un mecanismo de hipersensibilidad del tipotardío, la prueba del fotoparche suele ser negativa en la mayo-ría de las publicaciones(157-159). Dicho resultado negativo podríacorresponder a falsos negativos debidos a la inadecuada concen-tración del fármaco utilizada, al tipo de vehículo o a una malaabsorción cutánea. La introducción de variaciones técnicas, comola escarificación previa en la zona de fotoparche, podría aumen-tar el número de pruebas positivas(160); en las publicaciones conresultado positivo de las pruebas, se ha observado reactividad cru-zada entre lomefloxacino, ciprofloxacino y fleroxacino(161).

En otra entidad en la que podría estar implicado un meca-nismo de reacción tardía, como es el caso del exantema fijo medi-camentoso, el resultado de las pruebas epicutáneas en parcheen la zona afectada es, habitualmente, negativo. Se han presen-tado casos aislados, de reacción con el ofloxacino, y pruebas deparche positivas para el ofloxacino y ciprofloxacino con concen-traciones al 20% en vaselina(165) y otro con el ofloxacino al 20%en dimetilsulfóxido en piel sana(166). En los estudios españoles,utilizándose como vehículo el preparado dimetilsulfóxido, conlos fármacos a una concentración del 10% se obtienen resulta-dos negativos(170,174), siendo más habitual la utilización de vase-lina(173,175), también al 10% del fármaco, con similar resultadonegativo. En general, en este tipo de procesos, en los que la reex-posición del paciente al agente causal no va a entrañar un reac-ción con riesgo vital, el diagnóstico de confirmación causal sueleproducirse con la reaparición de la clínica tras la prueba de expo-sición. Suele iniciarse con un cuarto de dosis terapéutica, con unperiodo de latencia de aparición de las lesiones que puede variarentre 30 minutos y 5 horas(169,173). Aplicando este tipo de téc-nica, se ha descrito un amplio abanico de posibilidades de reac-tividad cruzada entre las quinolonas; hay casos referidos de reac-tividad cruzada del ciprofloxacino con el norfloxacino(170-172), ydel ciprofloxacino con el ofloxacino(173), mientras en otros casospublicados de reacciones con el ciprofloxacino confirman buenatolerancia al norfloxacino(174) y en otro caso de reacción al nor-


floxacino buena tolerancia al ciprofloxacino(175), así como reac-tividad del ciprofloxacino con el norfloxacino y pefoxacino conbuena tolerancia para el ofloxacino y el enoxacino(172). La pre-sencia de reactividad cruzada entre las quinolonas sigue siendoun tema controvertido, abierto a la búsqueda de la porción mole-cular sensibilizante.

En el resto de procesos cutáneos referentes a vasculitis, púr-puras, eritema exudativo o necrólisis, las posibilidades diag-nósticas de las pruebas in vivo quedan muy limitadas ante elriesgo de reproducir un cuadro clínico de riesgo vital para elpaciente ante cualquier nuevo contacto con el fármaco sospe-chosamente implicado en la reacción. Las pruebas diagnósti-cas in vitro todavía precisan de desarrollo y se encuentran a nivelde investigación, con interesantes resultados para otros gru-pos de fármacos hasta la actualidad.

En cuanto se refiere a las reacciones de tipo inmediato, suges-tivas de un mecanismo mediado por IgE, desde las primeras publi-caciones se sientan las bases de la controvertida validez de laspruebas cutáneas(267,268), así como la existencia de reactividadcruzada entre fármacos del mismo grupo(269). Dependiendo delos equipos de estudio, los resultados de las pruebas se valo-ran como inespecíficos(269,270), o en otros como diagnóstico deconfirmación(271-276), siendo la prueba de exposición la formadiagnóstica exclusiva(277,278). Una reciente publicación(279) sugiereque la presencia de alguna prueba cutánea positiva a alguno delos componentes del grupo indicaría sensibilización al grupo,confirmada por pruebas de exposición oral. Considerando laprueba de exposición oral como el patrón áureo diagnóstico, lasensibilidad de las pruebas cutáneas para quinolonas sería del71%, con una especificad del 86% (valor predictivo positivo,50% y valor predictivo negativo, 94%)(280).

Los estudios de reactividad cruzada entre las diversas quino-lonas dan también resultados contradictorios, sin que hasta lafecha se haya podido definir una claro patrón(268,281). Hay unaalta reactividad del moxifloxacino con el ciprofloxacino y el oflo-xacino(275,276,279,282), del ciprofloxacino y el norfloxacino(259) si bien,en un estudio con 12 casos, se objetiva la ausencia de reactivi-dad entre el ciprofloxacino y el levofloxacino(283) y, en otro estu-dio, sólo aparece en 1 de 4 casos(284).

Entre las posibles técnicas in vitro para diagnóstico(285), ladeterminación de IgE específica en suero ha sido de pocovalor(267,275,281,282). Realizando conjugados preparados uniendo lacadena lateral de piperazina a la fase sólida, siguiendo criteriospreviamente indicados(286), en los que se considera que los luga-res reactivos para IgE serían las porciones 3-carboxi-4-quinolonadel anillo, en un reciente estudio(287), el 54,5% de los pacien-tes con reacciones por quinolonas presentaban un resultadopositivo en la determinación, con una alta reactividad de grupo.El hecho de que el resultado positivo fuese notablemente másalto que en otros estudios clínicos en que puede alcanzar el 27%de los pacientes estudiados(288), que en el mismo estudio no sehaya confirmado el resultado ni con pruebas cutáneas ni de expo-sición controlada, añadido a que el sistema entraña notable difi-cultades técnicas, que precisan ser revisadas en el futuro, justi-ficaría la necesidad de nuevos avances en este campo.

Desensibilización a las quinolonasComo en otros grupos de medicamentos, de acuerdo a las

características clínicas de los pacientes diagnosticados de aler-gia a las quinolonas, se puede plantear la conveniencia de rea-lizar una desensibilización. Aunque no es un grupo de fármacosen el que se indique habitualmente esta pauta(289), hay publi-caciones que centran su indicación en casos de bioterrorismopor ántrax con historia previa de reacción con el fármaco(290),aunque pudiera corresponder a un mecanismo inespecífico, perodonde se han encontrado más publicaciones es en el caso depacientes inmunodeprimidos en los que es aconsejable mante-ner antibióticos con amplio espectro y actividad intracelular.

Existen tres publicaciones con el ciprofloxacino(291-293), en lasque se hace la indicación para reacciones de tipo inmediato, enuna con reexposición positiva(291) y en otra con pruebas cutáneaspositivas(293). En todas ellas la desensibilización se realiza conéxito, sin reaparición de síntomas, partiendo de diluciones1/1.000, utilizándose 3 ó 4 concentraciones distintas, habi-tualmente duplicándose la dosis en periodos de quince minu-tos, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento en un periodo de4 a 6 horas, tanto por vía oral(291,292) como por vía parenteral(293).Puede plantearse la conveniencia de asociar premedicación conhidroxicina e hidrocortisona, previamente a la desensibiliza-ción(294).

En otra publicación(295), se presentan dos casos por ciproflo-xacino, con erupciones maculares de presentación tardía. Enambos casos, la reexposición al fármaco reprodujo la sintoma-tología, instaurándose una pauta de desensibilización más lentay larga que en las otras reacciones descritas, utilizándose 5 con-centraciones distintas del fármaco, con dosis repetidas cada 3horas, en un periodo de 6 días hasta alcanzar la dosis de man-tenimiento. En ambos casos, la desensibilización se llevó conéxito, sin reaparición de los síntomas, y en uno de ellos se rea-lizó, más adelante, una nueva desensibilización, también conéxito.

Parece evidente que, en caso de que no existan alternati-vas terapéuticas válidas, la desensibilización es una posibilidadimportante que hay que tener en cuenta para el manejo de estetipo de pacientes sensibilizados, habida cuenta de la buena tole-rancia descrita en todos los casos presentados.

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Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, … · similar, que difiere en los aminoácidos en posición 1 y 3 (Figura 2). A su vez, la teicoplanina, a diferencia de la vancomicina,