Antibiotic Agents ทวศกด ธรรมราช

• Beta()-lactams • Tetracyclines • Aminoglycosides and Aminocyclitols • Macrolides • Rifamycins • Polypeptides • Glycopeptides • Miscellaneous

– Lactam antibiotics โครงสรางของ -Lactam

• Lactam คอ cyclic ของ amide • -lactam ไดจากการปดวงแหวน -aminoacid

ชนดของยาในกลม -Lactam ไดแก

“ Penicillins “ Cephalosporins

H2O+H2NCOOH

“-Lactam” (azetidinone)

HN

O

“ Monobactams “ Carbapenems “ -Lactamase inhibitors

1. Penicillins A (-lactam ring) + B (thiazolidine ring) = “Penam ring” Absolute configuration; 3S, 5R, 6R (D-form) => จ าเปนส าหรบการออกฤทธ PKa 2.65 กลไกการออกฤทธของ penicillin

“ ออกฤทธแบบ Bactericidal “ ยบย งการสงเคราะหผนงเซลลในขนตอนสดทาย โดยยบย ง transpeptidation ซงเปน

ปฏกรยาทเชอมสาย peptidoglycan (เปนสวนประกอบหนงของ cell wall) “ penicillin เกด acylation กบ serine residue ของ D-alanine transpeptidase (irreverseble) “ Penicillin มการจดเรยงของโมเลกลคลายกบ D-ala-D-ala ซงเปน substrate ของเอนไซม

transpeptidase ท าใหเขาแยงจบกบเอนไซม เพนซลลนและ D-alanyl-D-alanine มการจดเรยงโครงสรางของโมเลกลในลกษณะทคลายกน

N

S

O OH

O

NHR

O

NH

O OH

O

NHR

O

penicillin D-alanyl-D-alanine

N

SCH3

CH3

H COOHO

HH

NH

CR

O

12

3456

7

ความไมคงตวของเพนซลลน “ Amide bond ใน -lactam มความไวตอปฏกรยาสงท าใหPenicillin ไมคงตวหรอเกดการ

สลายตวไดงายตอ สภาวะกรด-ดาง เอนไซม และ โลหะหนก “ Penicillin ไมทนตอกรดในกระเพาะอาหาร (pH 1-2) ถกเปลยนแปลงไดเปน penillic acid

ซงไมมฤทธทางเภสชวทยา การแกปญหาความไมคงตวตอกรดในทางเดนอาหาร

“ การเพม e- withdrawing group ท -carbon ของ amide chain (ต าแหนงท 6 ของ penam ring) จะลดความเปน nucleophile ของ carbonyl-oxygen ของ amide chain ท าใหเขา attack ตรง carbonyl ของ -lactam ไดลดลง

“ เชน phenoxymethylpenicillin และ -aminobenzyl-penicillin

ความไมคงตวของ penicillin เนองจากเอนไซม

“ Amide bond ในโครงสรางของ penicillin ไวตอการถกท าลายดวยเอนไซม penicillinase ของเชอแบคทเรย ซงเปนสาเหตหนงทท าใหเชอดอตอยา

“ penicillanase แบงเปน 1. -lactamase 2. Acylase or amidase

N

SCH3

CH3

COOHO

HN

O

O

N

SCH3

CH3

COOHO

HN

O

NH2

phenoxymethylpenicillin D--aminobenzylpenicillin

e- withdrawing group

การแกปญหาความไมคงตวตอเอนไซม penicillinase

“ การเตม bulky group ลงบนต าแหนง ortho-position ของ benzene ring (หรอ heterocyclic ring) บน side chain ต าแหนงท 6 จะชวยปกปอง amide bond บน side chain และบน -lactam ring ท าใหไดเพนซลลนททนตอเอนไซม

N

SCH3

CH3

COOH

NH

O

R

OPenicillin

HN

SCH3

CH3

COOH

NH

R

OHOOC

Penicilloic acid

-lactamase

เชอ Staphylococcus aureus หรอแบคทเรยแกรมลบสามารถสรางเอนไซมชนดน ท าใหดอตอ penicillin

N

SCH3

CH3

COOH

NH

O

R

OPenicillin

N

SCH3

CH3

COOH

H2N

O 6-Aminopenicillanic acid (6 APA)

Penicillin amidase

Acyl amino side chain

พบในแบคทเรยแกรมลบ

-บทบาทตอการดอยาของเชอไมแนชด

-ใชเตรยม 6-APA ส าหรบเพนซลลนกงสงเคราะห

“ เชน methicillin, isoxazolylpenicillin

การแบงกลมเพนซลลนตามขอบเขตการออกฤทธ

“ Group 1: Benzylpenicillin and its long-acting parenteral forms “ Group 2: Orally absorbed penicillins similar to benzylpenicillins “ Group 3: Antistaphylococcal -lactamase-stable penicillins “ Group 4: Extended-spectrum penicillins “ Group 5: Penicillins active against Pseudomonas aeruginosa “ Group 6: -Lactamase-resistant penicillins

Group 1 : Benzylpenicillin and its long acting parenteral forms

“ ไดแก Benzylpenicillin (Penicillin G) และเกลอของ benzylpenicillin เชน Benethamine penicillin, Benzathine penicillin, Clemizole penicillin และ Procaine penicillin

“ Pen. G ไมทนตอกรดในกระเพาะอาหาร (สลายตว 2 ใน 3 สวน) จงนยมใหโดยการฉดมากกวา การใหโดยวธรบประทานสามารถใหไดแตตองใหในปรมาณทสงและอยในรปเกลอทละลายน าไดดเชน เกลอของ Na+ และ K+

“ ในรปเกลอของ organic base ยาจะมความคงตวมากกวา และใชในรปแบบยาฉดทออกฤทธนาน ใหระดบยาในเลอดทใหผลนานและสม าเสมอกวา

“ ไมทนตอเอนไซม -lactamase “ ใชส าหรบการตดเชอแบคทเรยชนดแกรมบวก

Methicillin Oxacillin (isoxazolyl penicillin)

OCH3

OCH3

HN

O

N

O

SCH3

CH3

COOH

HN

O

N

O

SCH3

CH3

COOH

N

O

CH3

Long acting parenteral forms

Group 2 : Orally absorbed penicillins similar to benzylpenicilllin

“ ไดแก phenoxypenicillin เชน Phenethicillin, phenoxymethyl penicillin (Pen. V) และ propicillin

“ มความคงทนตอกรดในกระเพาะอาหาร สามารถใหโดยการรบประทานได (ใหตอนทองวางเนองจากอาหารรบกวนการดดซม)

“ ยาฉดอยในรปเกลอ K+ “ ใหฤทธดตอเชอแกรบบวกรปทรงกลม เชน streptococci “ ไมทนตอ -lactamase

Benzyl-

Benzylpenicillin (Pen. G)

O

O

N

H2N

N

SCH3

CH3

COO-O

HN

O

B+

Salts of Benzylpenicillin

B+ = benethamine, benzathine, procaine and clemizole

NH

HN

Procaine Benzathine

N

SCH3

CH3

COO-K+O

HN

O

Phenoxypenicillins Group 3 : Antistaphylococcal -lactamase stable penicillin

“ ไดแก Isoxazolyl penicillin, Methicillin, Nafcillin “ ตวยาในกลมนมความคงตวตอ -lactamase เนองจากม bulky group ท ortho-position ของ

aromatic หรอ heterocyclic ring ของ amide chain (ต าแหนง 6) ท าใหบดบง amide bond ของ side chain และ -lactam ring จากการท าลายของเอนไซม

N

SCH3

CH3

COO-O

HN

O

O

R

Phenoxyl group เปน e- withdrawing group ท าใหตวยาทนตอกรดมากกวา pen.G

Phenoxypropylpenicillin (propicillin) CH3CH2-

Phenoxyethylpenicillin (phenethicillin) CH3-

Phenoxymethylpenicillin (penicillin V) H-

Name R- R group ทใหญขนท าใหยาคงตวตอ -lactamase เพมขน

เปน penicillin ททนตอเอนไซม -lactamase ตวแรกทน ามาใชทางดานคลนก

- มขอเสยคอ เหนยวน าใหแบคทเรยสราง -lactamase เพมขน ควรหลกเลยงการใชยานรวมกบเชอทไวตอ pen. G

- ใหยาทาง IV - ใชกบเชอ Staphylococcus aureus แตมกพบวาเชอดอตอยานไดบอย

Methicillin (Sodium)

N

SCH3

CH3

COO-Na+O

HN

O

O

O

CH3

H3C

2,6-dimethoxyl (Steric blockade)

ไมม -CH2- คนระหวาง aromatic และ amide ท าให 2,6-dimethoxy เขาบง amide bond ไดดยงขน

N

SCH3

CH3

COO-Na+O

HN

O

N

O

CH3

X

Y

F Cl Flucloxacillin

Cl Cl Dicloxacillin

H Cl Cloxacillin

H H Oxacillin

Y X Name

Isoxazolyl penicillins

Bulky group (Steric blockage)

-การเพม Halogen atom บน aromatic ring ท าใหยาออกฤทธดขน เนองจากมผลเพม oral absorption (lipophilic เพมขน)

- ในกรณของ dicloxacillin และ flucloxacillin นอกจาคาการดดซมจะเพมสงขนแลวตวยายงจบกบ plasma protein ไดด ท าใหตวยาม t1/2 ทนานขน

Isoxazole ring

“ Isoxazolyl penicillin ทง 4 ตว เปนยาหลกใชส าหรบรกษาโรคตดเชอ Staphylococci เมอใช Pen. G และ Pen. V ไมไดผล

“ ไมควรใชกบเชอแกรมบวกทยงไมสามารถผลตเอนไซม penicillinase เนองจาก Pen. G และ Pen. V ใหผลในการรกษาดกวา (isoxazolyl penicillin จบ plasma protein ไดสงมาก 95-98 %)

Group 4 : “Board-spectrum” penicillins

“ ไดแก Ampicillin, Amoxycillin และ Cyclacillin “ ในโครงสรางของยากลมนจะม amino group (-NH2) อยบน -carbon ของ side chain

ต าแหนงท 6 ท าใหยาออกฤทธไดกวางขน (ทงแกรมบวกและลบ) “ มฤทธกวางตอตานเชอ H. influenzae, E. coli, Salmonella spp., Shigella sp, และอกหลาย

species ในวงศ Enterobacteriaceae และ penicillin-sensitive gram +ve bacteria “ ไมทนตอเอนไซม -lactamase

Ampicillin

- Stereoselective D (-)-isomer ใหฤทธดกวา R (+)-isomer

ท pH 7.4 amino group จะอยในรปประจบวกและเปน e- withdrawing gr. ท าให ampicillin ทนตอกรด

N

SCH3

CH3

COO-O

HN

O

NH3

-ม ”NH2 และ ”COOH ท าใหมทงรปประจลบและบวกในทางเดนอาหาร มผลท าใหการดดซมในทางเดนอาหารไมสมบรณ

- เนองจากออกฤทธกวางและดดซมไมสมบรณจงมผลท าใหเกดทองรวงได (8-10%) ซงแกไขโดยท าใหอยในรปของ pro-drugs

Pro-drugs ของ Ampicillin ในรป ester

N

SCH3

CH3

COORO

HN

O

NH2

O

CH3

O

CH3

CH3R =

OO

R =

O O

OCH3

CH3R =

Bacampicillin

Talampicillin

Pivampicillin

“ ester ของ ”COOH ท าให ampicillin แตกตวไดลดลงและละลายในไขมนไดดขนจงชวยเพมการดดซม (bioavailability สงกวา ampicillin)

“ ไมม free ”COOH จงไมออกฤทธททางเดนอาหาร ลดผลขางเคยงทเกดขนในกระเพาะอาหาร

“ ลดอบตการณของ diarrhea “ หลงจากทดดซมเขาสกระแสเลอดจะเกด hydrolysis โดยเอนไซม esterase ไดเปน

ampicillin Amoxycillin Spectrum และ activity เหมอน ampicillin ทกอยาง แตมBioavailability สงกวา ampicillin P-hydroxy phenyl analog ของ ampicillin Group 5 : Penicillins active against Pseudomonas aeruginosa

“ ไดแก ” Carboxypenicillins :

“ Carbenicillin “ Carbenicillin indanyl “ Ticarcillin

” Acylureidopenicillins : “ Mezlocillin “ Azlocillin “ Piperacillin

Carboxypenicillins

“ ม carboxyl group ท -carbon ของ amide side chain ในต าแหนงท 6 (ไมทนตอกรดในกรณทเปน free ”COOH เนองจากเกด autodecarboxylation)

“ ไมทนตอ -lactamase

N

SCH3

CH3

COO-O

HN

O

NH3

HO

Ureidopenicillin

“ มสวนของ ureide อยในโมเลกล “ ไมคงทนตอกรดจงใชในรปยาฉด “ ไมทนตอ -lactamase “ Mezlocillin และ Azlocillin ม spectrum คลายกบ carbenicillin และ Ticarcillin แตใหฤทธ

ตอเชอ P. aeruginosa สงกวา (โดย Azlocillin ใหฤทธสงกวา Mezlocillin)

“ Piperacillin ใหฤทธทแรงกวา Azlocillin และ Mezlocillin โดยเฉพาะตอเชอแบคทเรยแกรมลบและ P. aeruginosa

Group 6 : -lactamase resistant Penicillins

“ ไดแก Formicacillin และ Temocillin “ ทนตอ -lactamase “ มหมแทนท C ต าแหนงท 6 ของ -lactam ring ในลกษณะ -configuration ท าใหบดบง

(steric hindrance) amide bond ของ -lactam ring และ amide side chain ไมใหถกท าลายดวยเอนไซม

N

SCH3

CH3

COO-Na+O

HN

O

COO-Na+

N

SCH3

CH3

COO-Na+O

HN

O

NH

N

O

N

O

SO O

CH3

Mezlocillin

Formidacillin Temocillin 2. Cephalosporin

• Cephalosporin C จาก Cephalosporin spp. เปรยบเทยบกบ Penicillin G

- Spectrum เทา ๆ pen. G - Activity ตอ gram +ve ต ากวามาก (1/1000 ของ pen G ตอ S. aureus) - ทนตอ -lactamase ไดดกวา - ให gram ”ve ดกวา

การสลายตวเนองจากกรดและ -lactamase

N

SCH3

CH3

COOHO

HN

OHO

OH

NH

N

O

N

O

O

CH2CH3

HN

O

HN

SCH3

CH3

COOHO

HN

O

OCH3

COOH

S

N

S

COOH

R2

O

HNR1

O

1 2

345

678

N

S

COOH

O

O

HN

O

1 2

345

678

CH3

O

+H3N

COO-

3

“ ต าแหนง C3 ใน Cephem ring เกด nucleophilic reaction ไดงาย โดย acetoxy function ถก solvolysis ในกรดให desacetylcephalosporin lactone (Inactive)

“ Acylamino gr. ท C7 ถก hydrolyze ดวย Acylase enzyme ได 7-ACA และเกด solvolysis ท C3 ตอไดเปน desacetyl-7-aminocephalosporanic acid lactone (Inactive)

“ -lactamase สามารถยอยสลาย Cephalosporin ไดเปน cephalosporoic acid และ anhydro compounds ซงจะถกยอยเปน fragments ตาง ๆ ตอไป

การเกด solvolysis ของ ester ในต าแหนงท3

N

S

COOH

O

O

HN

O

1 2

345

678

CH3

O

R

N

S

COOH

OH

O

HN

O

1 2

34

5

678

R

N

S

O

HN

O

R

OO

solvolysis

H+, H2O

Desacetylcephalosporin

Desacetylcephalosporin lactone (inactive)

N

S

COOH

O

O

HN

O CH3

O

R

N

S

COOH

O

O

H2N

CH3

O

N

S

COOH

OH

O

H2N

N

S

O

H2N

OO

or

H+, H2O

Desacetyl-7-aminocephalosporinic acid lactone

7-aminocephalosporinic acid (7-ACA)

Desacetyl-7-aminocephalosporinic acid

acylase

การสลายตวดวย -lactamase

N

S

COOH

O

O

HN

O CH3

O

R

HN

S

COOH

O

HN

O CH3

O

R

O

OHN

S

COOH

CH2

HN

O

R

O

OH

-lactamase OH- or H3O+

Fragmentation and Rearrangement Products

Cephalosporic acid Anhydrodesacetylcephalosporic acid

Oral cephalosporin

“ Cephalosporin ททนตอกรดในทางเดนอาหารและใหโดยการรบประทานได จะตอง ม phenylglycyl substituent บน side chain;

- amino group ถก protonate ไดเปนประจบวกในรางกาย เปน e- withdrawing group - ท าใหมลกษณะคลายกบ dipeptide และเปน zwitterionic ion สงผลใหดดซมไดดขนโดยผาน carrier-mediated transport ไมม acetoxy group ทต าแหนง C3 ท าใหไมเกด solvolysis แตฤทธจะลดลง การท า ”COOH ในต าแหนงท 2 ใหอยในรปของ ester ททนตอกรด และ lipophilic ซงจะ

สามารถเกด hydrolysis ตอไปในพลาสมา (Pro-drug) ตวอยาง cephalosporin ททนตอกรดและสามารถใหโดยการรบประทาน

N

S

COOH

ClO

HN

O

12

345

678

NH2

Cefaclor (oral suspension)

N

S

COOH

CH3O

HN

O

12

34

5

678

NH2

HO

Cefadroxil (oral suspension, capsule)

Note; จะตองมทง phenylglycyl substituent และ ไมมหม acetoxyl ทต าแหนง C3 ทง 2 อยางจงจะท าใหการดดซมในทางเดนอาหารดมาก ๆ

ไมม acetoxyl gr. ในต าแหนงท3

Phenylglycyl substituent

การแกปญหาความไมคงทนตอ -lactamase

“ ใหม alkoximino function ตรง amino acyl group บน side chain และการเพม polar functional substituent บน alkoximino

=> การเพม polar function บน alkoxyimino group จะท าใหฤทธดทสด “ การม Alkoxy group ท C7 แบบ -configuration บน cephem ring “ Cephem ring ทนตอ -lactamase ไดดกวา penam ring เนองจากมความตง (strain) ของ

ring นอยกวา ตวอยางของ cephalosporin ททนตอเอนไซม -lactamase

ตวอยาง cephalosporin ททนตอกรดและสามารถใหโดยการรบประทาน

N

S

CH3O

HN

O

N

SN

H2N

OCH3

OO O

O

Cefetamet pivoxyl

N

S

O

HN

O

N

SN

H2N

OCH3

OO O

OO

Cefodoxime proxetil

Ester ทละลายในไขมนไดดและทนตอกรดในกระเพาะอาหาร ท าใหดดซมไดดเมอเขาสรางกายจะเกด hydrolysis โดยเอนไซม esterase ในพลาสมา

Adverse reaction

“ Cephalosporin ท าใหเกดการแพยาไดเชนเดยวกบ penicillin แตจะเกดไดนอยกวาและสามารถเกดการแพขามกลมได

“ Cephalosporin ทมสวนของ N-methyl-5-thiotetrazole (NMTT) ตรงต าแหนง C-3 เชน cefamandole cefotetan cefmetaxole moxalactam และ cefoperazone จะ ADR 2 อยางคอ

1. เกด hypoprothrombinemia และ severe bleeding ได เนองจากยาสามารถยบย ง vitamin-K requiring enzyme ทเรง carboxylation ของ clotting factors (ท าใหไมเปลยนไปอยในรป active form)

2. ท าใหผปวยทดมแอลกอฮอลเกด disulfiram- like reactions (alcohol intolerance) เนองจากยาสามารถยบย ง aldehyde dehydrogenase

ตวอยางของยาทม NMTT moiety

N

S

CH3O

HN

O

N

SN

H2N

OCH3

OO O

O

methoximino group - Steric factor และ electronic factor ของ alkoximino มผลตอการตาน -lamtamase - syn-isomer จะฤทธแรงกวา anti-isomer

N

S

COO-

O

HN

O

OCH3

S

N

O O

OH

Methoxyl group Methoxyl group ในต าแหนงท 7 บดบง (steric) การเขาจบของ -lactamase

N

S

COOH

O

HN

O

OH

O

S

N N

N

N

H3C

Classification of Cephalosporins

“ Cepharosporin แบงกลมเปน 4 generation ” First generation ” Second generation ” Third generation ” Fourth generation

First generation cephalosporins

“ Narrow spectrum “ ใหฤทธตอเชอ gram +ve มากกวา “ ใหฤทธแคบตอ gram ”ve ใหฤทธตานเฉพาะ E. coli, Klebsiella pneumoniae “ ไมทนตอ -lactamase enzyme “ ม Nephrotoxicity สง “ เชน cephalexin, cephalolidine

Second generation cephalosporin

“ Gram + ve activity เทากบ 1st generation “ Spectrum ตอ gram ”ve จะกวางมากกวา 1st generation

” ใหฤทธตอตานเชอ Klebsiella spp Proteus spp H.influenzae Enterobacter และ Enterobacteriace บาง species

” ไมไดผลตอ Pseudomonas aeruginosa และ bacteroides sp. “ ไมเปนพษตอไต

Third generation cephalosporin

“ Gram +ve activity จะต ากวา 1st และ 2nd generation โดยเฉพาะ Staphylococci และ Streptococci

“ ใหฤทธตอ gram ”ve ดมาก spectrum กวาง “ ใหฤทธตอ

” Pseudomonas aeruginosa ” Proteus spp ” Enterobacter aerogenes

“ ใหฤทธเสรมกบยาปฏชวนะกลม aminoglycoside “ ไมเปนพษตอไต

Fourth generation cephalosporin

“ spectrum ในการฆาเชอกวางกวา 3rd generation “ ฤทธในการฆาเชอ gram +ve สงกวา 3rd generation “ ใหฤทธในการฆาเชอ Enterobacteriaceae, Enterococci และ gram ”ve bacterias สง “ ใหฤทธดตอ Pseudomonas aeruginosa “ ไมเปนพษตอไต

3.Monobactam

“ มโครงสรางเปน azetidinone “ ตวแรกทคนพบคอ sulfazecin แยกไดจากเชอแบคทเรย มฤทธตานแบคทเรยทออน แต

สามารถทนตอเอนไซม -lactamase “ ไมท าใหเกดการแพดงทพบใน -lactam antibiotic กลมอน “ ออกฤทธโดยจบกบ PBP3 ของแบคทเรยแกรมลบทใชออกซเจนเทานน ไมจบกบ PBP

ของแบคทเรยแกรมบวกและแบคทเรยทไมใชออกซเจน “ ตวยาทใชประโยชนทางคลนกไดแก Aztreonam Carumonam และ Tigemonam

N

SO3H

OCH3HN

O

NH

CH3O

HOOC

NH2

O

Sulfazecin

4.Carbapenams

Thienamycin

N

SO3H

HN

O

NO

COOH

CH3H3C

SN

H2NO

Aztreonam

N

SO3H

HN

O

NO

CH3

SN

H2NO

Carumonam

N

OSO3H

HN

O

NO

CH2COOH

SN

H2NO

CH3

CH3

Tigemonam

ท าใหทนตอ -lactamase

แตกตวใหประจลบเชนเดยวกบ ”COOH ทพบในพวก penicillin

N

COOHO

12

34

56

7

“ ออกฤทธยบย งการสรางผนงเซลลโดยการจบกบ PBPs 1B และ 2 ของแบคทเรยแกรมบวกและลบ

“ ปจจบนจดวายาปฏชวนะกลมนมขอบเขตการออกฤทธกวางมากทสด

“ ไดแก Thienamycin, Imipenem และ Meropenem

ม ”CH2- แทน ”S- ใน thiazole ring ซงมขนาดเลกกวา และ double bond ท าต าแหนง 2 ท าใหวงแหวน strain มากกวาและท าให-lactam bond แตกไดงายกวา

N

SNH2

H H

OCOOH

H3C

OH

“ แยกไดจาก Streptomyces cattleya (เปน metabolite ของแบคทเรย) “ Thienamycin เปนสารทแยกจากกลม Streptomyces ทใหฤทธดทสด “ แตมความคงตวนอยเนองจากเกด intermolecular aminolysis ของ -lactam ring จงไมน า

ใชทางคลนก

N

SNH

H H

OCOOH

H3C

OHNH

H2O

H

NH

S

O OH

HO

O

O

H

NH2

H

CH3

CH3

Formiminoyl moiety.

ลดความเปน nucleophile ของ ”NH2 gr. ท าใหเกดปฏกรยาระหวางโมกลลดลง

Imipenem monohydrate Cilastatin

-Imipenem มความคงทนตอ -lactames ไดหลายชนด แตถกท าลายดวยเอนไซม dehydropeptidase-1 (DHP-1) ทไตของสตวเลยงลกดวยนม จงตองใหยานรวมกบ cilastatin ซงเปน DHP- 1 inhibitor ในอตราสวน 1:1

- ออกฤทธกวางทสด ใชในกรณจ าเปนเมอใชยาปฏชวนะชนดอนไมไดผล - ขอเสย 1. กระตนการสราง chromosomal cephalosporinase ของแบคทเรย ซงท าลาย -lactam antibiotic ตวอน (จงไมนยมใชเปน first choice) 2. ท าใหชกในผปวยโรคไต

5. -Lactamase inhibitors

“ การใชยาปฏชวนะกลม -lactam กนอยางแพรหลายสงผลใหเชอดอยามากยงขน เนองจากเชอมการผลตเอนไซม -lactamase มากขน

“ กลยทธในการแกไขปญหา 1. พฒนายาปฏชวนะททนตอเอนไซม -lactamase 2. พฒนาสารทออกฤทธยบย งเอนไซม -lactamase (-lactamase inhibitor)

เพอทจะน ามาใชรวมกบยาปฏชวนะ => สารในกลมนมฤทธตานแบคทเรยต าแตสามารถยบย งโดยการเกดเปนสารประกอบเชงซอนกบเอนไซมไดท าใหเอนไซมหมดฤทธ (irreversible inhibitor) => ไดแก Clavulanic acid Sulbactam และ Tazobactam

N

S

H H

OCOOH

H3C

OH

NH

N

O

H3CCH3

CH3

Meropenem

- มฤทธตานแบคทเรยแกรมลบมากขนโดยเฉพาะ P. aeruginosa แตฤทธตอแกรมบวกดอยกวา imipenem

- สามารถใหยาตวเดยวได เนองจากไมถกท าลายดวย DHP-1

- ไมมผลกระตนใหแบคทเรยสราง chromosomal cephalosporinase

-Methyl group ในต าแหนงท 1 ท าใหคงตวตอการถก hydrolysis ดวย DHP-1 เนองจาก steric effect

หมแทนทในต าแหนงท 2 มผลตอ spectrum ของยา โดยมอทธพลตอการ penetrate ผาน charge porin ของแบคทเรยแกรมลบ ในกรณของ meropenam สามารถเกดเปน zwitterion ท าใหผานไดด (พบไดใน imipenem และ thienamycin ดวย)

N

O OH

HO-K+

O

H

O

Clavulanic acid

Oxapenam ring ทนตอกรดเนองจากไมมหม amide ในต าแหนงท 7 จงสามารถใหโดยการรบประทานได

-แยกไดจากเชอ Streptomyces Clavuligerus -ใชรวมกบยาปฏชวนะในกลมpenicillin เพอเสรมการออกฤทธ เชน Augmentin® (amoxycillin+clavulanic acid)

N

S

H

O

OO

CH3

CH3

COO-Na+

N

S

H

O

OO

N

NN

CH3

COOH

Sulbactam Tazobactam

-

Sulfonyl group

N

S

OO

O O

N

SO

O

O

O

HN

O

NH2

Sulbactampicillin ‚double ester prodrug‛

Tetracycline

Chelation with polyvalent metal “ ความเปนกรดของ tetracyclin ท าใหแตกตวเปนประจลบและจบกบ polyvalent metal ion

เชน Fe3+ Al3+ Ca2+ และ Mg2+ ไดสารประกอบเชงซอนทไมสามารถละลายในน าไดท pH เปนกลาง ซงมผลตอ

” การเตรยมยายงยาก ” ลดการดดซม ดงนนหามรบประทานรวมกบอาหารและยาลดกรดทมไอออนของ

โลหะอย จะตองรบประทานหางกน 1-2 ชวโมง ” การใชยาในเดกทฟนยงไมโตเตมทจะจบกบ Ca2+ ในฟนท าใหมสเหลอง ” ท าใหเจบปวดเวลาฉดเขากลามเนอเนองจากจบกบ Ca2+ ดงนนในการเตรยมยาฉด

จะตองเตม EDTA และเตรยมในรป acidic pH buffer จะชวยลดผลดงกลาวและเพมการละลายของยา

1

2

3

4567

8

9

10 11 12

4a5a

11a 12a

ABCD Tetracycline

(1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a-dodecahydronaphthacene)

Dimethylammonium ion

pKa 9.1-9.7

Conjugated trione system

pKa 2.8-3.4 Phenoldiketone system

pKa 7.2-7.8

Tetracycline (HCl salt)

1

2

3

4567

8

9

10 11 12

OH

NCH3H3C

NH2

OOOH

OHOOH

X R1 R2R3

H

H

H

ความไมคงตวทางเคม (Chemical instability)

• Epimerization • Dehydration • Cleavage in base

Dehydration

“ Tetracycline ทม -hydroxyl group ท C-6 สามารถเกดปฏกรยาการสญเสยน า (dehydration) รวมกบ -H ทต าแหนง C-5a โดยมกรดเปนตวเรงปฏกรยา ไดเปน anhydrotetracycline ซงไมมฤทธในการรกษา

“ 5a,6-anhydrotetracycline มสทเขมกวา tetracycline ดงนน tetracycline ทเกบไวนานแลวมสเปลยนไปไมควรน ามาใช

1

2

3

4 5 6 7

8

9

101112

HO

NH3C CH3

H2N

O OOH

O O OH

XR1R2R3

H

H

H

1

2

3

4567

8

9

10 11 12

OH

NCH3H3C

NH2

OOOH

OOOH

X R1 R2 R3

H

H

H

M

1

2

3

4 5 6 7

8

9

101112

HO

NH3C CH3

H2N

O OOH

OH O O

XR1R2R3

H

H

H

1

2

34567

8

9

10 11 12

OH

NCH3H3C

NH2

OOOH

OHOO

X R1 R2 R3

H

H

H

M

การเกดสารประกอบเชงซอนกบ polyvalent metal

ทต าแหนง 11 กบ 12 ทต าแหนง 10 กบ 11

Epimerization

Tetracycline (-) 4-Epitetracycline (-)

OH

NH2

O O

H N(CH3)2

OH

OH

NH2

O O

H N(CH3)2

OH

OH

NH2

O- OOH

N(CH3)2

base H+

base H+

-ในสภาวะปกต tetracycline สามารถเกด epimerization (เกดเรวมากท pH 4) ท าให -dimethylamino (active) เปลยนเปน -configuration (inactive) ได -ท าให tetracycline ทเกบไวนาน ๆ จะม potency ลดเหลอประมาณครงนง

“ Anhydrotetracycline เกด epimerization ไดเปน epianhydrotetracycline ซงท าใหเกดพษตอไตและเกดอาการของ Fanconi-like syndrome ถาไดรบประมาณมากๆอาจท าใหถงตายได (ยงพบไมมาก)

“ Tetracycline ทไมม 6--OH จะไมพบความเปนพษน เชน doxycycline และ minocycline

Dehydration

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

HO CH3H

H

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

HCH3

H+

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OOHOH

HCH3

tautomerism Tetracycline (active)

Anhydrotetracycline (inactive)

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

HO CH3H

H

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OOHOH

HCH3

Tetracycline (active)

Anhydrotetracycline (inactive)

H+

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

HO CH3H

H

epimerization epimerization

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OOHOH

HCH3

H+

4-Epitetracycline (inactive)

4-Epianhydrotetracycline (inactive)

Phototoxicity

“ Tetracycline ทม Cl ในต าแหนงท 7 เชน Chlotetracycline และ Demeclocycline สามารถดดกลนคลนแสงในชวง visible region ท าใหกลายเปน free radical สงผลใหเกด severe erythryma (เกด sunburn อยางรนแรง) โดยเฉพาะในคนทสมผสกบแสงแดดจดมาก ๆ

Mechanism of action

“ Tetracycline จบกบ 30S ribosome ของแบคทเรยท าให 30S ribosome ไมสามารรวมตวกบ 50S ribosome สงผลให ribosome ไมสามารถจบกบ aminoacyl t-RNA และหยดการสราง peptide chain (bacteriostatic)

“ กลไกอน; Minocycline เปน more lipophilic tetracycline สามารถแทรก cytoplasmic membrane ท าให membrane รวและสวนประกอบภายในเซลลไหลออกมาท าใหแบคทเรยตายได (กลไกนเปน bactericidal)

“ Tetracycline มความสามารถแยกแยะระหวาง bacterial 70S ribosome และ mammalian 80S ribosome ไดไมสมบรณ

“ ผลของการใชในขนาดสงมากหรอ บางกรณเชน ใหยาทางหลอดเลอดด ากบผปวยตงครรภจะท าใหเกด antianabolic effect (เนองจากตวยายบย งการสงเคราะหโปรตน) น าไปสการท าลายไตและตบทรนแรง

Cleavage in base

“ ในสารละลายดาง 6--OH จะท าหนาทเปน nucleophile เขาชน carbonyl gr. ของวงแหวน C ท าใหวงแหวนแตกออก ไดเปนสารประกอบ lactone เรยก isotetracycline ซงไมมฤทธในการรกษา

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OOOH

H3C OHH OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OOOH

H3CH

O

H

OH-

Isotetracycline (inactive)

Tetracycline

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

HO CH3H

H

Cl

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

HO CH3H

H

light

Cl+ Free radical

Resistance 1. แบคทเรยสามารถปลดปลอยโปรตน TET(M), TET(O) และ TET(Q) ซงท างานรวมกนกบ ribosome ในการสงเคราะหโปรตน แมวา ribosome ยงคงจบอยกบ tetracycline (กลไกยงไมชดเจน) 2. แบคทเรยขบ tetracyclines ในรปท chelate กบ Mg2+ ออกจากเซลลโดยการแลกเปลยนกบ H+ แบบ active transport ทอาศยพลงงาน พบมากในแบคทเรยแกรมลบ 3. ในพวก mycoplasma และ Neisseria มการดดแปลงสวนของ membrane ท าให tetracycline เขาสเซลลไดนอย หรอม porin ทท าให tetracycline ผานเขายาก Therapeutic application

“ Tetracycline ออกฤทธไดกวางแตวาปญหาการดอยาและผลขางเคยงท าใหการใชยาในกลมนลดลง

“ doxycycline เปนตวทนยมใชมากทสด “ นยมใชในการรกษาสว (ทงกนและทา) UTI upper respiratory tract infection เปนตน

ตวอยางของยาในกลม tetracycline

Generic name X R1 R2 R3

Tetracycline H OH CH3 H

Demeclocycline Cl OH H H

Minocycline N(CH3)2 H H H

Oxytetracycline H OH CH3 OH

Methacycline H =CH2 OH

Doxycycline H H CH3 OH

1

2

3

4567

8

9

10 11 12

OH

NCH3H3C

NH2

OOOH

OHOOH

X R1 R2R3

H

H

SARs โครงสรางอยางงายทสดของ tetracycline derivatives ทยงคงมฤทธอยคอ 6-demethyl-6-deoxytetracycline

“ หมแทนทต าแหนง 1, 2, 3, 4, 10, 11, 11a, และ 12 จ าเปนตองม hydrophilic group ครบถวน การเปลยนแปลงจะท าใหฤทธ antibiotic ถกท าลาย

“ ยกเวนในกรณของ rolitetracycline เปน Pro-drug การเตมหมแทนทแบบ Mannich base บน amide N-atom ของ tetracycline จะท าใหยาละลายน าไดดขน และเมอเขาสรางกายจะเกด hydrolysis ไดเปน tetracycline

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

H

H

1

2

3

4567

8

9

10 11 12

OH

NCH3H3C

NH2

OOOH

OHOOH

X R1 R2R3

H

H5a 4a

12a11a

“ ในต าแหนง 5 5a 6 7 8 และ 9 เปนบรเวณท hydrophopic และสามารถท าการดดแปลงโครงสรางแลวไดสารทยงคงมฤทธอยหรอฤทธเพมขน

OH

N(CH3)2

HN

OOOH

OHOOH

HO CH3H

HN

H

Rolitetracycline (prodrug)

Manich base amino ถกprotonate ไดเปนประจบวกใน aqueous solution ท าใหละลายน าไดด

H2O

H H

O

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

HO CH3 H

H

HN

+ +

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

CH3H

OHH

doxycycline

5

5 ”OH ไมมผลตอ antibacterial activityแตอาจมผลตอ P‘cokinetic properties ท าใหคาการละลายไขมนเพมขน

“ Doxycycline ไมม 6--OH ท าใหมขอดกวา Oxytetracycline ในแงของ chemical และ P’cokinetic properties

- Doxycycline ไมเกด anhydrotetracyclines ภายใตสภาวะกรดเนองจากไมเกด dehydrate ของ 6--OH กบ 5--H - Doxycycline ยงคงตวมากกวาในเบส

“ Methacycline ไมม 6--OH ในสภาวะเบสมความคงตวด ไมเปลยนเปน isotetracycline แตในสภาวะกรดทแรงมาก ๆ จะไมคงตวสามารถเกดเปน anhydrotetracycline ได (ดรป)

1

2

3

4567

8

9

10 11 12

OH

NCH3H3C

NH2

OOOH

OHOOH

X R1 R2R3

H

H5a 4a

12a11a

ถา X เปน strongly e- withdrawing gr. (NO2, Cl)หรอ strongly e- donating gr. (-NH2) จะท าให activity เพมขน (activity แปรผนตรงกบ 2)

ถา X เปน nonpolar gr. และ e- withdrawing gr. จะท าใหการละลายไขมน (logP) เพมขน

6--methyl และ 6--OH ไมจ าเปนส าหรบ activity

ตวอยางเชน doxycycline และ methacycline ใหฤทธสงกวา oxytetracycline

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

HO CH3H

H

OH

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

CH3H

H

OH

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

CH2H

H

OH

oxytetracycline

doxycycline methacycline

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

CH2H

H

OH

H+

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OOHOH

HCH3 OH

Strongly acidic condition

anhydrotetracycline

Methacycline

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

CH3H

H

OH

Doxycycline

การไมม 6-OH gr. ท าใหละลายในไขมนไดเพมขน สามารถดดซมไดอยางสมบรณเมอใหโดยการรบประทาน นอกจากนท าใหจบกบ plasma protein ไดสงกวา การกระจายตวตามเนอเยอสงกวา และ renal clearance ต ากวาพวกทม 6-OH gr. (สรปแลวท าให => duration of action นานกวา)

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

CH2H

H

OH

Methacycline

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

H

H

N(CH3)2

Minocycline

Aminoglycoside and Aminocyclitol Antibiotics “ ค.ศ. 1943; Waskman และคณะสามารถแยก Streptomycin ไดจาก Streptomyces griseus

” เปนยาตานเชอแบคทเรยทมความแรงและขอบเขตการออกฤทธกวาง ” นอกจากนน ยงสามารถออกฤทธยบย งเชอวณโรค

“ ยาในกลมนสามารถแยกไดจากเชอจลนทรย ” Steptomyces => ตวยาจะมชอลงทายวา “-mycin” ” Micronospora => ตวยาจะมชอลงทายวา “-micin

“ เนองจากโมเลกล tetracycline และ oxytetracycline ม 6- -OH (และ 5-OH) จงคอนขางละลายน าไดดท าให

- ดดซมในทางเดนอาหารไดนอยกวา - penetrate เขา lipid membrane ไดยากขน - เกดสารประกอบเชงซอนกบโลหะในทางเดนอาหารไดดกวา - ถกท าใหหมดฤทธดวยกรดไดดกวา - เนองจากดดซมไดนอยจงจบกบ biliary excretion ในทางเดนอาหารและท าใหเกด

superinfection จากเชอทดอตอยา tetracycline

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

HO CH3H

H

OH

OH

N(CH3)2

NH2

OOOH

OHOOH

HO CH3H

H

tetracycline oxytracycline

“ โครงสรโครงสรางของยากลมนสวนใหญประกอบดวย aminocyclitol + aminosugar “ โครงสรางของยาม hydroxyl (-OH) และ amino (-NH2) group อยมากมผลท าให

” ยามความสามารถละลายน าไดด ” ยามคณสมบตเปนเบส ในรางกายจะแตกตวไดเปนประจบวก

“ เนองจากสารในกลมนม polarity สงมาก ” ท าใหการดดซมในทางเดนอาหารนอยมาก (1%) จงไมนยมใหยานโดยการ

รบประทานแตจะใหในรปยาฉดหรอใชเปนยาออกฤทธเฉพาะท ” ยาสามารถกระจายตวไดดในของเหลวของรางกาย แตกระจายตวไมดใน CNS

bone fatty หรอ connective tissue ” พบความเขมขนทไตเปนจ านวนมาก ใน glomerular filtrate ” ไมถก metabolite ในรางกาย

O

H3C

CHO

OH O

OHO

HO

HO

HN

CH3

O

OHOHH

NH2N

NH

HO

HNNH2

NH

1

3

6

3"

Aminocyclitol (streptidine)

Ribose

Aminosugar

Streptomycin

aminocyclitol

HO

HOH2N

NH2OH

OH1

2 3

456HO

HOH2N

NH2OH

12 3

456

HO

HONH

OH

OH1

2 3

456

HN

H2N NH

NH2

HN

Streptamine 2-Deoxystreptamine (2-DOS) Streptidine

การแบงกลม aminoglycoside ตามโครงสรางทางเคม “ โครงสรางเคมของ aminoglycoside สวนใหญจะม 2-DOS เปนสวนประกอบหลก ยกเวน

Spectinomycin (Streptamine) และ Streptomycin (Streptidine) “ Aminoglycoside ทม 2-DOS เปนโครงสรางหลก แบงไดเปน 2 กลม

1. 4,5-Di-O-glycosyl-2-desoxystreptamine aminoglycosides

มโครงสรางของน าตาลมาเชอมตอทต าแหนงท 4 และ 5 ไดแก Paramomycin และ Neomycin เปนตน

2. 4,6-Di-O-glycocyl-2-desoxystreptamine aminoglycosides

มโครงสรางของน าตาลมาเชอมตอทต าแหนงท 4 และ 6 ไดแก Kanamycin และ Gentamicin เปนตน

O

HOO

OHO

OCH2NH2

OH

OH

H2N

O

H2N

OH

NH2

O

NH2

R

HOHO 2'

3'

4'

5'

6'

1

23

4

5 6

1. 4,5-Di-O-glycosyl-2-deoxystreptamine

R = -NH2; Neomycin R = -OH; paromomycin

ทต าแนง 4 และ 5 ของ 2-DOS มน าตาลมาเชอมตอดวยพนธะ glycosidic linkage

O

HOO

OHO

OCH2NH2

OH

OH

H2N

O

H2N

OH

NH2

O

NH2

R

HOHO 2'

3'

4'

5'

6'

1

23

4

5 6

1. 4,5-Di-O-glycosyl-2-deoxystreptamine

R = -NH2; Neomycin R = -OH; paromomycin

ทต าแนง 4 และ 5 ของ 2-DOS มน าตาลมาเชอมตอดวยพนธะ glycosidic linkage

2. 4,6-Di-O-glycosyl-2-deoxystreptamine

Mechanism of action

“ เปนแบบ bactericidal เนองจากการผลรวมของ toxic effects ดงนคอ ” Aminoglycoside จบกบ ribosomal RNA portion ของ 30S ribosomal subparticle

ท าใหความสามารถในการอานรหสกรดอะมโนของ ribosome เสยไป ” เกด translation ของ m-RNA ทผดพลาด ตามดวยการเลอกกรดอะมโนทผดไป

และสรางเปนโปรตนทไมสามารถน าไปใชประโยชนได (nonsense protein) ” การสรางโปรตนทผดปกตท าให การท างานของ bacterial membrane สญเสยไป

aminoglycoside เขาสเซลลแบคทเรยไดมากขน และในทสดกท าใหการสรางโปรตนหยดชะงก แบคทเรยจงตายในทสด

(ในขนาดยาทสงมากจะมผลกบเซลลของคนดวย) Spectrum of antimicrobial activity

“ ใหฤทธตานเชอหลายชนดในวงศ Enterobacteriaceae (เชน E. coli, salmonella spp, Shigella spp. Klebsiella spp. Enterobacter spp. และ Proteus spp.) และ Pseudomonas

aeruginosa “ ไมคอยไดผลกบแบคทเรยแกรมบวก ยกเวน Staphylococci “ Aminoglycoside ออกฤทธเสรมกบยากลม Penicillin โดยเฉพาะ carbenicillin แตจะตองให

route แยกกนเนองจากเกด incompatibility “ ยาในกลมนบางตวเชน

” Streptomycin ใหฤทธตานเชอวณโรค Mycobacterium tuberculosis ” Spectinomycin ใหฤทธตาน Gonorrhea

R = -OH; Kanamycin A R = -NH2; Kanamycin B

O

O

OOH2N NH2

HO

OH

NH2

OH

R

OH

HOH2N

OH

1 2 3

45

6

1'

2'3'

4'

5' 6'

1''

2''

3''4''

5''

6''

ทต าแหนง 4 และ 6 ของ 2-DOS มน าตาลมาเชอมดวย glycosidic linkage

การใช aminoglycoside รวมกบ -lactam antibiotics “ ยา 2 กลมนยมใชรวมกนในบางกรณ เชน Carbenicillin + Gentamicin เพอใชตานแบคทเรย

พวก P. aeruginosa และ gram ”ve bacilli “ โดยเชอวา -lactam จะชวยท าลายผนงเซลลของแบคทเรย มผลชวยเพมความสามารถใน

การ penetrate ของ aminoglycoside เขาสเชอแบคทเรยเพมขน “ แตการใหยา 2 ชนดนรวมกน มขอควรระวงคอ หามผสมยา 2 ชนดนรวมกนเนองจากเกด

chemically incompatibillity ดงนนจะตองใหยาคนละสวนกน คอเตรยมสารละลายของยาแยกกน และแยกสายใหบนแขนคนละขางกน เปนตน

การดอยาของแบคทเรยตอ aminoglycoside

“ การดอยาของเชอสามารถถายทอดกนระหวางเซลลไดดวย extrachromosomal R factos (DNA) ท self-replicate และถายทอดสอกเซลลโดยวธ conjugation (การจบกนของเซลลโดยตรง)

“ กลไกการดอยาของเชอแบคทเรยทส าคญคอสามารถปลดปลอยเอนไซม R-factor mediated enzyme 3 ชนดทสามารถเปลยนแปลงโครงสรางของยา ท าใหยาไมสามารถจบกบ ribosome ไดแก

Incompatibility ของ aminoglycoside และ -lactam

OO

NH2H2N

HO

N

S CH3

CH3

COO-Na+O

HN

O

R

Sugar

Sugar1

3

OO

NH2HN

HO

Sugar

Sugar

O

NHR

O

NH

S

CH3

CH3

COO-Na+

Nucleophilic substitution

Inactive compound

aminoglycoside

-lactam

Amino gr. ท C-1 ท าหนาทเปน nucleophile เขา attack ท carbonyl group ของ -lactam

- Aminoglycoside acetylase (AAC) เรงปฏกรยา N-acetylation - Aminoglycoside phosphorylase (APH) เรงปฏกรยา O-phosphorylation - Aminoglycoside nucleotide transferase (ANT) เรงปฏกรยา O-adenylation

(ดรป) (กลไกการดอยาอน ๆ ทพบไดไมมากเชน P. aeruginosa ลดการuptake เขาสเซลล เปนตน) Aminoglycoside ททนตอ Aminoglycoside-inactivation enzyme (R-factor mediate enzyme)

1. การตดหมฟงกชนในต าแหนงทถก inactivate ดวยเอนไซมออกไป 2. การเตมหมฟงกชนทเกะกะ (steric hindrance) เขาไปในโครงสรางท าใหเอนไซมไม

สามารถเขาจบและเปลยนแปลงหมฟงกชนทเอนไซมไป inactivate ได ตวอยางการถกท าใหหมดฤทธดวย inactivating enzyme

O

HO

H2N

OH

HO

O

OH

H2N NH2

O

OH2NNH2

OH

OH

1 2

3

4

56

1'

2' 3'4'

5' 6'

1''

2''3''

4''5''

6''

ANT-4’’

ANT-2’’, APH-2’’

AAC-3

AAC-6’

ANT-4’ APH-3’

Ring I

Ring II

Ring III

Kanamycin

ตวอยางของ steric factor ทมผลตอการจบของ inactivating enzyme

OO

NH2H2N

O

NH2

HO

O

OH

NH

H3C

R1

NHR2

H3COH

3'

Gentamicin

ไมม 3’-hydroxy group จงท าใหไมเกด O-phosphorylation

ตวอยางของการไมมหมฟงกชนทถก inactivate

Ring I

OO

NH2H2N

O

NH2

HO

O

OH

NH2

HO

NH2

HO

HO

3'

Tobramycin

dibekacin

Gentamicin C1; R1 = R2 = CH3 Gentamicin C2; R1 = CH3, R2 = H Gentamicin C1a; R1 = R2 = H

OO

NH2H2N

O

NH2

HO

O

OH

NH

H3C

R1

NHR2

H3COH

6'

4''

O

HO

H2N

OH

HO

O

OH

H2N NH2

O

OH2NNH2

1 2

3

4

56

1'

2' 3'4'

5' 6'

1''

2''3''

4''5''

6''

Ring I

ไมเกด O-phosphorylation

- เอนไซม AAC-6’ ไมสามารถเขาท าปฏกรยาท 6’-aminogroup ของ gen. C1 ได แต gen. C2 และ gen. C1a สามารถเกดได

- เอนไซม ANT-4’’ ไมสามารถเขาท าปฏกรยาท 4’’-OH group ไดเนองจากเปน tertiary alcohol และวางตวแบบ axial

Structure-activity relationships (SARs)

OO

HNH2N

O

OHHO

HO

HO

O

OH

NH2

HO

HO

NH2

O

OH

NH2*

6'

4'

Amikacin

1-N-L-(-)-amino--hydroxybutyric acid (L-AHBH); ท าใหเกด steric hindrance ตอการเขาจบของเอนไซมในต าแหนงอน

-เปนอนพนธของ kanamycin A ทมฤทธแรงมากทสด และทนตอ inactivating enzyme ไดเกอบทงหมด ยกเวน AAC-6’ และ ANT-4’ ซง inactivate ในต าแหนงท 6’ และ 4’ ของ ring I

-Amikacin สามารถตานเชอแบคทเรยทดอตอ aminoglycoside ตวอนไดดมาก (โดยมประสทธภาพ 91% เมอเทยบกบตวอน ๆ 18%, kanamycin 36% และ tobramycin 41%)

Ring I

O

HO

H2N

OH

HO

O

OH

H2N NH2

O

OH2NNH2

OH

OH

1 2

3

4

56

1'

2' 3'4'

5' 6'

1''

2''3''

4''5''

6''

Ring I

“ มความส าคญตอลกษณะ board-spectrum antibacterial activity “ Amino (-NH2) functional group ของต าแหนง 6’ และ 2’ มความส าคญตอการออกฤทธ

เชน Kanamycin B (6’-NH2, 2’-NH2) ใหฤทธแรงกวา Kanamycin A (6’-NH2, 2’-OH) และ Kanamycin C (6’-OH, 2’-NH2) ตามล าดบ

“ การเตม ”CH3 ทต าแหนง C-6’ หรอ 6’-NH2 ไมมผลท าใหฤทธลดลงแตท าใหตวยาทนตอเอนไซม AAC-6’

“ การก าจดหม ”OH ทต าแหนง 3’ และ 4’ ของ kanamycins (dideoxykanamycin B หรอ dibekacin) ไมท าใหฤทธลดลง และไมเกด 0-phosphorylation ทต าแหนง C-3’ ซงพบไดใน gentamicin ดวย

“ เชนเดยวกบ sisomicin และ netilmicin ซงม ”OH ทต าแหนง 4’ และ 5’ ไมเกด O-phophorylation ท C-3’

Ring II (2-DOS) “ การดดแปลงโมเลกลสวนนท าไดเพยงเลกนอยโดยทฤทธไมหายไป เชน

” ในการเตมbulky group ในต าแนงท 1 ของ kanamycin ไดเปน amikacin ซงฤทธตานแบคทเรยยงคงอย

” การเตม ethyl gr. บน amino group ต าแหนงท 1 ของ sisomicin ไดเปน Netilmicin (1-N-ethylsisomicin) ซงมความแรงเทากบ sisomicin แตสามารถทนตอ inactivating enzyme ได

” 3-deaminosisomicin แสดงฤทธทดในการตานแบคทเรยทปลดปลอย acetylating enzymes

Ring III “ การเปลยนแปลงโครงสรางสวนนมผลนอยตอฤทธของยาเมอเทยบกบ ring I และ II “ 2’’-deoxygentamicins มความแรงของฤทธนอยกวา 2‛-hydroxyl analog และ 2‛-amino

analog มฤทธสงมาก “ 3‛-amino group ของ gentamicin อาจเปน primary หรอ secondary amino group กได ซง

ใหฤทธสงทงค “ 4‛-hydroxyl จะวางตวแบบ axial หรอ equatorial กไดซงจะไมมผลเปลยนแปลงความแรง

Toxicity

“ ยาในกลมนท าใหเกดพษตอห ototoxicity โดยท าลาย Cranial nerve (คทVIII) ท าใหสญเสยการไดยน (hear losing)และมนงง (vertigo) ได

“ มพษตอไต โดยท าใหเกด kidney tubular necrosis สงผลลดการท างานของ glomerular function

“ ความเปนพษทเกดขนนจะเกดขนอยางชา ๆ ไมสงผลในชวงแรก ท าใหผปวยใชยาไปเรอย ๆ จนกระทงเนอเยอถกท าลายไปแลว

“ อาการอน ๆ ทพบไดนอย เชน curare-like neuromuscular blockade โดยเชอวาเกด competitive inhibition ของการหลง Ca2+ -dependent acetylcholine release ท NMJ สงผลใหกลามเนอของผปวย myasthenia gravis และ Parkinson’s disease ออนแรงมากยงขน

Macrolide Antibiotics “ กลมยาปฏชวนะทมสตรโครงสรางของโมเลกลเปนวงแหวน lactone (cyclic ester) ขนาด

ใหญทมจ านวนอะตอม 14- 15- หรอ 16- อะตอม “ มกม amino sugar หรอ neutral deoxysugar มาจบกบวงแหวนดวยอยางนอย 1 โมเลกล

Methymycin

“ แยกไดจากเชอ Streptomyces species (1950) “ มฤทธตานแบคทเรยต า ไมมฤทธในการรกษา “ 12-membered lactone ring

Erythromycin A

O

CH3

H3CHO

H3C

OCH3

HO

CH3

O

CH3

O

HO

O

CH3

neutral sugar

aminosugar

12

3

4

5

6

78

9

10

11

12

13

O

N

CH3

HO

O

H3C

HOH3C CH3

CH3

O

CH3

HO

H3C

aminosugar

neutral sugar

O

CH3

12

3

4

5

6

7

89

10

11

12

13

14

O

O

OH

CH3

O

H3CO

ORH3C

H

O

amino sugar neutral sugar1

23

4

5

6

7

89

10

11

12

1314

15

O

O

O

CH3

CH3

Oaminlsugar

CH3

HO

H3C

CH3

12

3

45

67

8

910

11

12-membered ring 14-membered ring

15-membered ring 16-membered ring

O

O

O

CH3

CH3

O

CH3

HO

H3C

CH3

12

3

45

67

8

910

11

HO N

CH3

CH3

CH3

O

O

CH3

H3C

OH

HO OH

CH3

H3C

O

O

CH3

O

CH3

O

OHO

N

CH3

CH3

CH3

H3C

CH3

O

CH3

CH3

OH

12

3

4

5

67

89

10

1112

13

“ แยกไดจากเชอ Streptomyces erythraeus (or Saccharopolyspora erytheae) (1952) “ Erythomycin เปนกลม Macrolideทไดรบการพฒนามากทสด “ Erythomycin A เปนตวยาทมฤทธดทสดในกลม และ เปนยามาตรฐานของกลม macrolide

Mechanism of action

“ จบกบ 50s ribosome ท าใหเกดการยบย งขบวนการ translocation ของ t-RNA เปนการยบย งการสราง polypeptide ในขบวนการสงเคราะหโปรตน

“ ออกฤทธไดทงBactericidal หรอ Bacteriostatic ขนอยกบความไวของเชอตอยานน Spectrum of action

“ Macrolides รนเกาออกฤทธดมากตอเชอแกรมบวก เชน S. aureus, Streptococcus และมฤทธตอเชอแกรมลบดวย เชน N. gonorrhea และเชอ anaerobes

“ Macrolides รน 2 มขอบเขตการออกฤทธคลายคลงกบรนแรกมาก แตมขอแตกตางกนเพยงเลกนอย (ดรายละเอยดในแตละตวยา)

Side Effect and Adverse Drug Reaction

1. อาการคลนใส อาเจยน ปวดเกรงในชองทอง และอจจาระรวง พบบอยในยารนแรก เนองจากการท าลายแบคทเรยทอยในล าไส หรอเกดจากฤทธของยาทเกยวของกบสาร motilin

2. Hypersensitivity ท าใหเกดภาวะดซานแบบ cholestatic และภาวะมไข ซงพบไดบอยจาก erythromycin estolate

3. พษตอห เกดขนไดเมอใชยาขนาดสงเกน 4 กรมตอวน Drug interaction

“ Erythromycin เขาแยงการถก metabolize โดย CYP 450 (3A4) ทตบ ท าใหเมทาโบลซมของยาตวอนลดลง เชน theophylline warfarin carbamacepine ergothamine และ digoxin เปนตน (จะท าใหระดบของยาเหลานในเลอดเพมขนเมอใหรวมกน และเกดความเปนพษของระดบยาทสงขน)

“ การให erythromycin หรอ clarithromycin รวมกบ aztemizole และ terfenadine สามารถท าให QT interval ใน electrocardiogram ยาวขนจนหวใจอาจเตนผดปกต

Drug resistance

“ โดยหลกแลวการดอยามกเกดจากยนส RNA methylase (ซงเหนยวน าโดย พลาสมดหรอทรานสโปซอน) ท าใหเกด methylation ท Guanine และ/หรอ adenine ใน r-RNA ท าใหยาจบกบ r-RNA ไดไมดแตยงสามารถเกดการสงเคราะหโปรตนอย

“ หรอเกดจากการเปลยนแปลง adenine ไปเปน guanin พบท A2058 (adenine ล าดบท 2058) ท าใหยาจบกบ r-RNA ลดลงประมาณ 10,000 เทา

“ เชอบางชนดม active efflux process ทจบยาออกนอกเซลลได “ ในพวกแบคทเรยแกรมลบบางชนด ยาไมสามารถ penetrate เขาไปในเซลลได

การแบงกลมของ macrolides “ แบงเปน 3 กลม ตามชนดของสตรโครงสรางทางเคม 1. 14-membered ring เชน erythromycin และ oleandomycin 2. 15-membered ring เชน azithromycin 3. 16-membered ring เชน leucomycin

1. 14-membered ring macrolides 1.1. Natural compounds

“ Erythromycin A “ Oleandomycin

1.2. Semisynthesis derivatives “ Roxithromycin “ Clarithromycin “ Erythromycylamine “ Dirithromycin

“ ออกฤทธตอเชอแกรมบวกและลบ รวมทง Mycoplasma species “ ใชแทนยากลมเพนซลลนได ในการรกษาโรคตดเชอทางเดนหายใจและผวหนง ใหโดยการ

รบประทาน “ ขอเสยคอไมคงทนตอสภาวะกรดในกระเพาะอาหาร ท าใหยาสลายตวและสญเสยฤทธ

วธแกไข - enteric capsule; วธการนจะท าใหยาถกปลดปลอยทล าไสแทนทกระเพาะ ชวยปองกนการสลายตวเนองจากกรด กลบรสขมของยา และ gyt cramp เนองจากยา - pro-drug; ท าใหตวยาละลายในน าไดนอยและคงทนตอกรด เชน ester ของ acetate, propionate, ethyl succinate ester และ estolate ชวยเพมการดดซมและกลบรสขมของยาได ความไมคงทนตอกรดของ erythromycin

O

O

CH3

H3C

OH

HO OH

CH3

H3C

O

O

CH3

O

CH3

O

OHO

N

CH3

CH3

CH3

H3C

CH3

O

CH3

CH3

OH

12

3

4

5

67

89

10

1112

13

Erythromycin A

Neutral sugar cladinose

Amino sugar desosamine

Glycosidic linkage

การปรบปรง physicochemical properties

“ เนองจากท amino sugar ม ”NH2 group ท าใหตวยามคณสมบตเปนเบส pKa ~ 8 “ ในรป free base จะไมละลายน าแตการท าใหอยในรปเกลอทสวนของน าตาล desosamine ท

3’-dimethylamino moiety เชน - เกลอ stearate และ lauryl sulfate ลดการละลายในน าชวยแกปญหารสขมของยา ใชส าหรบเตรยมเปนยารบประทาน - เกลอ gluceptate และ lactobionate ชวยเพมคาการละลายในน าส าหรบเปนยาฉดเขาเสนเลอดด า

O

O

CH3

H3C

OH

HO OH

CH3

H3C

O

O

CH3

O

CH3

H3C

12

3

4

5

67

89

10

1112

13

S1

S2

O

O

CH3

OH

HO

H3C

O

O

CH3

H3C

12

3

4

5

611

12

13

S1

S2

O

OHH3C

CH3

CH3

7

8910

O

O

CH3

OH

HO

H3C

O

O

CH3

H3C

12

3

4

5

611

12

13

S1

S2

O

H3CCH3

CH3

78

910

O

O

CH3

O

OH3C

12

3

4

5

S1

S2

OO

CH3

CH3

H3C

H3C

HO

H3C

6

78

910

11

1213

Erythromycin A Erythromycin A 6,9-hemiketal

Anhydroerythromycin A 6,9;9,12-spiroketal

6,8-Anhydroerythromycin A 6,9-hemiketal

H3O+

ในรปของเกลอ Gluceptate และ Lactobionate จะชวยเพมการละลายน าเนองจากในโครงสรางม polar hydroxyl functional groups (–OH) อยมาก ใชเตรยมในรปของยาฉดเขาหลอดเลอดด า

Rifamycin Antibiotics Ansamycin

Rifamycin

“ พบครงแรกในป ค.ศ. 1954 ผลตจากเชอ S. mediterranei หรอ Nocardia mediterranei

O

O

CH3

H3C

OH

HO OH

CH3

H3C

O

O

CH3

O

CH3

O

OHO

N

CH3

CH3

CH3

H3C

CH3

O

CH3

CH3

OH

12

3

4

5

67

89

10

1112

13

H

COOH

OHH

OHH

HHO

OH

H OH

OH

OHO

OH

OH

OH

COOH

OHH

OHH

HHO

OHH

H OH

OH

or

Gluceptate salt Lactobionate salt

Ansa bridge

Naphthaquinoid nucleus

OH

O

OH

H3C

O

OO

NH

O

O

H3CO

CH3 CH3

CH3

OH

CH3

OH

H3C O

CH3

OH

O

CH3

12

345

6

78

9

10

1112

13

1415

16

17

18

1920

2122

3132

2324

33

25

26

3427

28

29

“ มฤทธตานเชอแบคทเรยแกรมบวกและ mycobacteria (โดยเฉพาะ M. tuberculosis) เมอใชในความเขมขนสงจะมผลตอแกรมลบ

“ พบ Rifamycin หลายตวในเชอทง 2 ชนด แตตวทมความส าคญและน ามาใชในการรกษาคอ Rifamycin B (จากเชอ S. mediterranei)

“ Rifamycin B มฤทธตานแบคทเรยต าแตเมอถก oxidize จะได Rifamycin S ซงมฤทธตานแบคทเรย

“ ในปจจบนอนพนธของยาในกลมนเปนอนพนธกงสงเคราะหแทบทงสน “ ตวยาทน ามาใชในทางคลนกไดแก Rifampicin Rifabutin และ Rifapentine

Mechanism of Action

“ ออกฤทธแบบ bactericidal “ Rifamycins ยบย งการท างานของ DNA-dependent RNA polymerase (DDRP) โดยจบกบ -subunit ของเอนไซม และออกฤทธตานการแบงตวของเชอแบคทเรยไดสงมาก

“ การยบย ง DDRP ท าใหไมเกดการสรางสาย RNA “ แบคทเรยดอตอยาในกลมนโดย mutation ของ gene ทก าหนดการสราง -subunit ของ

RNA-polymerase ท าใหมการแทนทโมเลกลของกรดอะมโนในสวน -subunit ตวยาจงไมสามารถจบกบ -subunit ได

“ สวนของ Naphthlene ring ของ Rifamycin สามารถเกดพนธะแบบ - bond (charge transfer) กบสวนทเปน aromatic ring ใน binding site ของ DDRP

“ DDRP เปน metalloenzyme ทม Zn อย 2 อะตอม “ สวนของ oxygen atom ท C1 และ C8 ของ Rifamycin เกด chelate กบ Zn2+ ท าใหจบกบ

เอนไซมไดเพมขน และสวนของ Oxygen ท C21 และ C23 เกด strong hydrogen bond กบ DDRP

SAR

1. ในต าแหนง C-1, 8, 21 และ 23 จะตองม free hydroxyl group ซงจ าเปนส าหรบการจบกบเอนไซม DDRP

2. Free -OH groups ดงกลาวจะตองมการจดเรยงอะตอมใหอยในระนาบเดยวกน ซงมความส าคญในการจบกบ DDRP

3. การท า acetylation ท C21 และ C23 จะไดสารทไมมฤทธ 4. การ reduce พนธะคบน macro ring (ansa bridge) ใหกลายเปนพนธะเดยวจะท าใหฤทธ

ลดลงโดยขนกบจ านวนพนธะคทถก reduce 5. การเปดสวนของวงแหวน macro ring จะไดสารทไมมฤทธ

(ขอ 4 และ 5 มผลตอ conformation ของโครงสราง ท าใหการจบกบ DDRP ลดลง)

OHOH

O

O

NH

O

CH3

12

5

6

8

CH3

CH3

O

CH3

OH

CH3

HO

CH3

CH3

H3C

O

O OH

3

4

NN

NCH3

H3CO

2123

เกด hydrogen bond กบ DDRP

Chelate กบ Zn2+ ใน DDRP

- bond กบ aromatic ring ใน DDRP

-OH ท C1, 8, 21 และ 23 จะตองอยในระนาบเดยบกน

6. การเปลยนแปลงหมแทนทในต าแหนงท C3 และ C4 มผลตอระดบการออกฤทธ antibacterial activity => การเปลยนแปลงสวนนมผลตอการเคลอนทผานผนงเซลลของแบคทเรย เชน การเตม non-polar group ลงไปจะชวยเพมการผนงเซลลแบคทเรยมากขน ท าใหฤทธเพมขน

Absorption

“ Rifampin และ Rifapentine ถกดดซมไดงายในทางเดนอาหาร “ อาหารมผลลดการดดซมของ Rifampin แตเพมการดดซมของ Rifapentine “ ตวยาในกลมนไมมผลตอการดดซมของ antituberculin agent ตวอนทใชรวมกน แต

isoniazid มผลตอการดดซมของ Rifampin

OHOH

O

O

NH

O

CH3

12

5

6

8

CH3

CH3

O

CH3

OH

CH3

HO

CH3

CH3

H3C

O

O OH

3

4

NN

NCH3

H3CO

2123

การเตม acetyl group ท OH ของ C21 และ C23ท าใหฤทธลดลง เพราะ ?

OOH

O

O

NH

O

CH3

1

2

5

6

8

N

NH

N CH3

CH3

O

CH3

CH3

O

CH3

OH

CH3

HO

OCH3

CH3

H3C

O

H3C

Non-polar group

Rifabutin

Physicochemical Properties “ มลกษณะเปนผลกสสมแดง “ มโครงสรางเปน amphoteric compound ทแตกตวให zwitter ion

” ท phenolic groups ใหคณสมบตกรด pKa ~ 1.7 ” ท piperazine moiety ใหคณสมบตของเบส pKa ~ 7.9

“ Hydrazone moiety ท C3 สามารถถก hydrolysis ในกรดไดเปน 3-formylrifamycin SV ทยงมฤทธอย

“ p-phenolic group ท C1 และ C4 ของ naphthalene ring สามารถถก oxidize ในอากาศ ไดเปน p-quinone (C1,4 quinone)

Polypeptide and Glycopeptide Antibiotics

“ จดเปน bactericial antibiotics ทมฤทธทสดกลมหนง “ ยาในกลมนสวนใหญมความเปนพษสงโดยเฉพาะ renal toxicity จงท าใหจ ากดการใช “ ลกษณะเฉพาะทนาสนใจของยาในกลมน

- มโครงสรางทคอนขางจะคลายกนบางสวน แตมลกษณะทางเคมทเฉพาะตวและแหลงทพบเฉพาะของสาร

- โครงสรางสวนใหญเปนวงแหวน (ยกเวน gramicidin) - ในโครงสรางม D-amino acids และ/หรอ unnatural amion acids ทไมคอยพบใน

พชหรอสตวชนสง - ยาหลายตวในกลมทมสวนของ non-amino acid moieties เชน heterocyclic fatty

acid และ sugar เปนตน “ ยาในกลมนมกลไกการออกฤทธและฤทธตานจลชพทแตกตางกนออกไป “ Bacitracin และ Vancomycin รบกวนการสงเคราะหผนงเซลลของแบคทเรยและออกฤทธ

ตานเฉพาะแกรมบวก ยาทงสองตวไมสามารถผาน outer envelope ของแบคทเรยแกรมลบเขาไปได

“ Gramicidin และ Polymyxins รบกวนการท างานของ cell membrane ของแบคทเรย แต Gramicidin ออกฤทธตอเชอแบคทเรยแกรมบวก สวน Polymyxins ออกฤทธตอเชอแบคทเรยแกรมลบ

“ Gramicidins เปน neutral compound ไมสามารถผานเขา outer envelope ของเชอแกรมลบได สวน Polymyxins มโครงสรางสวนใหญเปนเบสท าใหแตกตวไดประจบวกและผานเขา outer envelope ของเชอแกรมลบได

Glycopeptide

• Vancomycin • Teicoplanin

Mechanism of Action “ ยบย งการสรางผนงเซลลโดยปองกนการสงเคราะห mucopolypeptide polymer ของผนง

เซลล “ ตวยาเขาจบกบปลาย D-alanyl-D-alanine terminus ของ uridine diphophate-N-

acetylmuramyl peptides ซงจ าเปนส าหรบ mucopolypeptide polymerization ผลทไดน าไปสการแตกของเซลลแบคทเรย

“ เชอแกรมบวกดอตอยา vancomycin นอยมาก (การดอยาพบในพวก enterococci) การดอยาทพบเนองจากการเชอเปลยน D-alanyl-D-alanine unit ใน uridinediphosphate-N-acetylmuramyl peptide เปน D-alanyl-D-lactate แทน ปองกนไมให vancomycin เขาจบกบสวนนได และการสรางผนงเซลลยงเกดตอไปได

Vancomycin

“ แยกไดจากเชอ Streptomyces orientalis (Amycolatopsis orientalis) “ ออกฤทธเปน bactericidal “ ขอบเขตการออกฤทธคอนขางจ ากดเฉพาะแกรมบวก ใชกรณทใชยาอนรกษาไมไดผลหรอ

ใชกบเชอทดอตอยา “ การรกษาการตดเชอใน systemic ไมสามารถใหโดยการรบประทานเพราะไมถกดดซม

ตองใหโดยการฉดเขาหลอดเลอดด า “ ใชเปนยารบประทานเพอรกษาการตดเชอ Clostridium difficile ในทางเดนอาหาร “ ท าใหเกดพษตอห ไต rash และเกด thrombophlebitis ขณะฉด IV (เนองจากการกระตนการ

หลงของ histamine; ไมสามารถให IM ได) แกโดยการฉดชา ๆ หรอ ใหแบบหยดเขาหลอดเลอดด า

“ เปนสวนผสมของ glycopeptide ทมโครงสรางคลายกน 5 ตว แยกไดจาก Actinoplanes teichomyceticus

“ ละลายในไขมนไดดกวาจงกระจายเขาสเนอเยอและเชอแบคทเรยดกวา vancomycin ท าใหจบกบ plama protein ไดสง (90%) และปลดปลอยจากเนอเยอไดชา ตวยาม T1/2 40-70 hrs จงใหยาวนละครงได

“ ใหไดทง IM และ IV ไมสามารถใหโดยการรบประทานไดเนองจากไมถกดดซม “ ออกฤทธตอเฉพาะเชอแกรมบวกเทานน

Vancomycin

O

H3C NH2

HO

H3C O

HO

OH

OH

O

O

Cl

HN

O

OH

NH

H3C

CH3

OHN

CH3NH

O

NH2

O

HN

O

NH

HO

HN

O

OHOHHO

COOH

O

O

glucose vancosamine

Complex cyclic peptide aglycone

O O

Cl Cl

O OOH

OHHN

OH

O

O

O

O

R

HO

HO

HO

O

HN COOH

NH

OH H

N

O

NH

O

H

HN

HHN O

NH2

HO O

OH

HO O

O

OH

HO

HO

OH

Teicoplanin

โครงสราง non-polar กวา vancomycin เพราะเหตใด

“ มความเปนพษตอไตนอยกวา vancomycin เกดการระคายเคองขณะเวลาฉดนอยกวา vancomycin (ไมกระตนการหลง histamine เวลาฉด)

Polypeptide Antibiotics

• Bacitracins • Tyrothricin (Tyrocidines and Gramicidins) • Polymyxins • Viomycin and Capreomycins

Bacitracin A

D-Phe

L-His D-Asp L-Asn

L-Ile D-Om L-Lys L-Ile D-Glu

L-leu

O

S

N

CH3H3C

H2N

“ Bacitracin A เปนสวนประกอบหลกของสารผสม (Bacitracin A, B, D, E และ F) แยกไดจากเชอ Bacillus licheniformis

“ พบครงแรกจากแผลตดเชอของเดกผหญงชอ ‚Tracy‛ จงถกเรยกวา Bacitracin “ Bacitracin ยบย งเชอแบคทเรยแกรมบวก ไดแก Staphyllococci, Streptococci,

Corenebacteria และ Clostridia ไมมผลตอแบคทเรยแกราลบ ยกเวน gram negative cocci เทานนทไวตอยา

“ สตรโครงสรางเปน decapeptide (กรดอะมโน 10 โมเลกล ) ทมกรดอะมโน 7 โมเลกล (heptapeptide) จบตวกนเปนวงแหวน และม thiazoline-based structure อยตดกบสวนปลายโมเลกล (ตดกบ L-leu)

“ Bacitracin ยบย งการสงเคราะหผนงเซลลโดยการเกดสารประกอบเชงซอนรวมกบ Polyisoprenyl pyrophosphate ทเยอหมเซลล (ดรปประกอบ)

“ พวก divalent metal ion เชน Mg2+ และ Zn2+ จ าเปนส าหรบการเกด complex ของ Bacitracin และ polyisoprenyl pyrophosphate

“ EDTA สามารถท าให Bacitracin หมดฤทธไดโดยแยง chelate กบ divalent metal ion “ มพษคอนขางสง โดยเฉพาะพษตอไต จงใชเฉพาะทในรปแบบของยาขผงโดยมกใชรวมกบ

ยาอน เชน Polymyxin B และ Neomycin เพอปองกนการตดเชอบรเวณผวหนง

NH

ONH

N

HN

OH

O

NH

O

H2N

OOHN

O

NH

OCH3

H3C

NHO

H2NNH

O

NH

OCH3

CH3

HN

HO

O

NH

OOH3C CH3

HN

O

N

S

NH2

H3C

CH3

Bacitracin A

Imidazole ring (histidine residue) เกด chelate กบ Zn2+ ในการเกดสารประกอบเชงซอนรวมกบ polyisoprenyl pyrophosphate สงผลยบย งการสรางผนงเซลล (peptisdoglycan)

thiazoline base structure

“ ใชรกษาโรคตดเชอในสตวและใชผสมกบอาหารส าหรบเลยงสตวเพอเพมประสทธภาพในการเจรญเตบโตของสตว

Tyrothricins “ เปนกลมของสารปฏชวนะทแยกไดจากเชอ Bacillus brevis ประกอบดวยยาปฏชวนะท

ส าคญ 2 กลมคอ Tyrocidines และ Gramicidins “ เนองจากมความเปนพษคอนขางมาก ท าใหเซลลเมดเลอดแดงแตก จงไมใชใน systemic

แตใชภายนอกเฉพาะท (topical) เทานน “ Gramicidins จะออกฤทธตานเฉพาะเชอแบคทเรยแกรมบวกไดแรงกวา Tyrocidines (แต

Tyrocidins จะมฤทธตานเชอแกรมลบอยบาง) “ กลไกการออกฤทธ

” Tyrocidines ออกฤทธคลายกบสารลดแรงตงผว โดยท าลายสภาพ cell membrane ของแบคทเรย

” Gramicidins มผลท าลายเยอหมเซลลของแบคทเรย โดยการจดเรยงตวกนเปนร (ionophore) ทบรเวณเยอหมเซลลของแบคทเรย

” สงผลใหไอออนทจ าเปนของแบคทเรย เชน K+ รวออกจากเซลลได Tyrocidine A เปนสวนผสมของ cyclic decapeptides 3 ชนดคอ Tyrocidine A B และ C โดย Tyrocidin A มฤทธตานแบคทเรยดทสด

L-Val L-Om

L-Tyr

L-Gln

L-Asn

D-Phe L-Phe

L-Pro

D-Phe

L-Leu

Cyclic decapeptide