Antibiotici

prof. dr Vesna Matović

Istorija antibakterijskih lekova• Stari Egipćani, Kinezi i Indijanci centralne Amerike - upotreba plesni za

tretiranje inficiranih rana, ali nisu znali mehanizam dejstva

• Kraj XIX vekateorija o značaju bakterija i drugih mikroorganizama u patogenezi različitih bolestipočetak istraživanja antibakterijskih lekova

• 1871Hirurg Joseph Lister ispitivanje fenomena pretsanka rasta bakterija pod uticajemplesni prisutnih u urinu

• 1890sNemački lekari, Rudolf Emmerich i Oscar Low prvi efikasan lek iz mikroba (pyocyanase); prvi antibiotik korišćen u bolničkim uslovima, mada često bez

efekata

• 1928Alexander Fleming uočava da plesan Penicillium notatum uništava kolonije

bakterijaStaphycoccus aureus

• 1935Nemački hemičar Gerhard Domagk otkriva prontozil prvi sulfo preparat

• 1942Howard Florey i Ernst Chain proizvodnja i prodajaPeniclin Gprokaina; 1945. Fleming, Florey, and ChainNobelova nagrada za medicinu

• 1943Američki mikrobiolog Selman Waksman streptomicin, prviaminoglikozid; reapija tuberkuloze uz brojne neželjene efekte

• 1955Lloyd Conover patentirao tetraciklin koji postaje najčešćeprepisivan antibiotik širokog spektra dejstva

• 1957Nistatin tretman gljivičnih infekcija

• 1981SmithKline Beecham patentirao amoksicilin, polusintetskiantibiotik (Amoxicillin, Amoxil i Trimox)

ANTIBIOTICI

• Hemijski različita grupa lekova koja ima

slične farmakološke osobine i ima široku upotrebu za lečenje različitih bakterijskih infekcija.

• Ozbiljna trovanja retka• Toksični efekti najčešće vezani za

neželjene efekte i alergijske reakcije

NAJZNAČAJNIJI PREDSTAVNICI

A. Inhibitori sinteze ćelijskog zida(penicilini, cefalosporini)

B. Inhibitori proteinske sinteze (aminoglokozidi, makrolidi, tetraciklini,hloramfenikol)

C. Inhibitori sinteze ili aktivnosti nukleinskihkiselina (hinoloni, metronidazol, rifampin)

MEHANIZAM TOKSIČNOSTI

• Precizan mehanizam toksičnosti varira u zavisnosti

od agensa i nedovoljno je poznat• Toksičnost je izazvana farmakološkim efektima ili

alergijskim odnosno reakcijama idiosinkrazije• Intravenski preparati mogu da sadrže velike

količine jona K+ i Na+ i konzervanse tipa benzilalkohola• Problem interakcije sa drugim lekovima

TOKSIČNE DOZE

• Variraju u zavisnosti od tipa antibiotika• Kod hiperosetljivih osoba subterapijske

doze mogu izazvati alergijske reakcije

opasne po život

KLINIČKA SLIKA

• Nauzeja, povraćanja, dijareja

DIJAGNOZA

• Bazirana na istoriji trovanja• Ispitivanje serumskih nivoa antibiotika• Drugi laboratorijski testovi (krvna slika,

elektroliti, nivo glukoze, uree, kreatinina,

testovi za ispitivanje funkcije jetre, analiza

urina)

TERAPIJA

• Dati veštačko disanje ukoliko je potrebno.

• Tretirati eventualnu pojavu napada koji liči na epileptički, kome,hipotenzije, anafilaktičkog šoka i hemolize

• Nadoknaditi gubitak tečnosti

• Primena aktivnog uglja • Održavati stalnu diurezu s obzirom da se većina antibiotikaeliminiše nepromenjena urinom

• Hemodijaliza je retko indikovana, osim kod pacijenata sabubrežnim oštećenjima i pri visokim nivoima toksičnog agensa

• Hemoperfuzija aktivnim ugljem u slučajevima visokog sadržaja u serumu i metaboličke acidoze (efikasan kod hloramfenikola)

PENICILINI(ß-LAKTAMSKI ANTIBIOTICI)

• tablete i suspenzije za oralnu upotrebu (najčešći put unosa kod trovanja)

• injekciona forma za i.v. i i.m. administraciju

PRIRODNI PENICILINI

• prvi penicilin benzilpenicilin-penicilin G

• fenoksimetilpenicilin-penicilin V

2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(2-phenyl acetamido)-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate

POLUSINTETSKI ANTIBIOTICI

• nastaju uvođenjem različitih bočnih lanaca na penicilinsko jezgro

• u upotrebi su: aminopenicilini (ampicilin, amoksicilin), penicilini proširenog spektra (karbenicilin, piperacilin), penicilaza-rezistentni penicilini (kloksacilin, oksacilin)

TOKSIČNI EFEKTI NA KOŽU

• hiperosetljivost na osnovnu strukturu penicilina

• alergijske reakcije 1-10% pacijenata makulopapilarni osip

urtikarijarni osip

groznica

bronhospazam

vaskulitis

serumska bolest

eksfolijatni dermatitis

Steven-Johnsonov sindrom

toksična epidermalna nekroza (Lyell-ov sindrom)

anafilaksa

urtikarija makulopapilarni osip: alergijski i nealergijski (ampicilin)

Stevens Johnsonov sindrom

TOKSIČNI EFEKTI NA DRUGE ORGANE

• Bubrezi: akutni intersticijalni nefritis i akutni tubularni vaskulitis

• GIT: promena gastrointestinalne flore i dijareja

penicilin G i ampicilin pseudomembranozni

kolitis (ozbiljna dijareja, povišena

temperatura,dehidratacija, čak i fatalni ishod)• CNS: encefalopatija (poremećaji svesti, abnormalni

pokreti i konvulzije) kod pacijenata sa ozbiljnom

bubrežnom insuficijencijom; posledica blokade jonskih

kanala pojedinih podtipova GABA A receptora• Krv: agranulocitoza, trombocitopenija

KINETIKA

• t1/2 0,5 - 1,5 h

• Vd 0,2-0,4 L/kg• % vezivanja za proteine plazme 17

(amoksicilin)->90% (oksacilin) • dominantan način eliminacije renalnim

putem• smanjen renalni klirens (novorođenčad, starije

osobe, osobe sa oštećenom bubrežnom funkcijom) dovodi do viših serumskih koncentracija penicilina

TERAPIJA

• U svim slučajevima, bez obzira na put unosa, suportivna terapija i prestanak terapije penicilinima

• Pri predoziranju visokim dozama-bubrežno oštećenje-dijaliza u cilju korekcije acido-bazne ravnoteže i sadržaja elektrolita

• U slučaju anafilakse rastvor adrenalina 1:1000 i.m.

ZAŠTIĆENI NAZIVI PENICILINSKIH PREPARATA

• Jugocillin® (Galenika) mešavinu lako rastvorljive kalijumove soli benzilpenicilina (1/4) i teško rastvorljivog prokain-benzilpenicilina (3/4). Primenjuje se intramuskularno.

• Pentrexyl® (Galenika), generičko ime ampicilin , farmaceutski oblik sirup;

• Sinacilin® (Galenika) generičko ime amoksicilin; farmaceutski oblik-kapsule;

CEFALOSPORINI

• Prirodni cefalosporini N, C i P izolovani su prvobitno iz gljivice Cephalosporinum.

• Polusintetski cefalosporini proizvedeni dodatkom različitih bočnih lanaca na cefalosporinsko jezgro.

• U odsustvu boljeg farmakološkog kriterijuma podeljeni su u četiri generacije uz rast antibiotske aktivnosti, povećavanje otpornosti na β-laktamaze, širenje spektra i rast cene:

Prva generacija: cefaleksin, cefazolin, cefadroksil

Druga generacija: cefaklor, cefuroksim, cefamandol

Treća generacija: cefotaksim, ceftazidim, ceftriakson

Četvrta generacija: cefepim, cefpirom• Prve tri generacije-parenteralno i per os; četvrta

generacija-samo parenteralno.

TOKSIČNI EFEKTI

Slični toksičnim efektima penicilina• GIT: Kao i većina antimikrobih lekova i cefalosporini mogu

dovesti do mučnine, povraćanja i dijareje (javlja se u više od 10% pacijenata)

• Bubrezi: Pojedini cefalosporini, poput cefaloridina, napušteni jer mogu izazvati oštećenja bubrega (proksimalna renalna tubularna nekroza)

• Krv: neutropenija, trombocitopenija, inhibicija agregacije trombocita, produženo protrombinsko vreme i hemolitička anemija (vezuju se za ćelijsku membranu eritrocita i ponašaju se kao hapteni)

Kinetika

• t1/2 0,5 - 1,5 h

• Vd 0,1-0,3 L/kg• % vezivanja za proteine plazme 15-80%• dominantan način eliminacije renalnim putem

(uz učešće mehanizama glomerularne filtracije i tubularne sekrecije )

• smanjen renalni klirens (novorođenčad, starije osobe, osobe sa oštećenom bubrežnom funkcijom) dovodi do viših serumskih koncentracija cefalosporina

CEFALOSPORINSKI PREPARATI• Na našem tržištu su prisutni

Palitrex® (Galenika Srbija), Cefaleksin(Hemofarm Srbija), Cefaleksin (Srbolek Srbija), Cefaleksin (Remevita Srbija), Cefaleksin Alkaloid (Alkaloid Makedonija), Cefaleksin(Remedica Kipar)

• Cefaklor je polusintetski, acidostabilan cefalosporin druge generacije, za peroralnu primenu. Na našem tržištu je prisutan kao Alfacet® (Galenika Srbija), Cefaclor (Remevita Srbija), Cefaklor Alkaloid (Alkaloid Makedonija) i Cefaklor (Hemofarm Srbija)

AMINOGLIKOZIDI

• 1943. streptomicin izolovan iz Streptomyces

Griseusefikasan u terapiji tuberkuloze, ali izuzetno toksičanposebno prema ćelijama unutrašnjeg i srednjeg uhai bubrega

• 1963. gentamicin izolovan iz Micromonospora prekretnica u tretmanu infekcija prouzrokovanihgram-negativnim bacilima

• složena hemijska struktura

GLAVNI PREDSTAVNICI

• gentamicin

• streptomicin

• Tobramicin zbog visoke antibakterijske aktivnosti i male toksičnosti predstavlja lek izbora među aminoglikozidima. Na većinu gram negativnih bakterija deluje slabije od gentamicina , ali je 4 puta aktivniji prema P.aeruginosa

TOKSIČNI EFEKTI

• Prekoračenje doze može dovesti do oštećenja bubrega, sluha i vrtoglavice, a ređe do neuromuskularne blokade i reakcija preosetljivosti.

• Ototoksičnost: destrukcija (najčešće ireverzibilna) senzornih ćelija vestibularnog (vertigo, ataksija i poremećaj ravnoteže) i kohlearnog aparata (poremećaj sluha, gluvoća)

• Nefrotoksičnost naročito izražena kod gentamicina. Javlja se usled akumulacije aminoglikozida u ćelijama proksimalnih tubula što izaziva degeneraciju tubularnih ćelija.

KINETIKA

• t1/2 2-3 h

• Vd 0,2-0,3 L/kg• % vezivanja za proteine plazme 10-

80%• Ne metabolišu se; aminoglikozidi se pod

uticajem citohrom P450 sistema enzima ne menjaju

• Više od 90% aminoglikozida se izlučuje nepromenjeno putem bubrega

AMINOGLIKOZIDNI PREPARATI

• Gentamicin je antibiotik

širokog spektra dejstva

i baktericidnog delovanja

• Streptomicin sulfat

MAKROLIDI

• Četrdesete godine: eritromicin jedini makrolidni antibiotik korišćen u kliničkoj praksi

• Danas: brojni makrolidni antibiotici, ali su najvažnija dva leka: klaritromicin i azitromicin.

• Antimikrobni spektar veoma sličan prirodnim penicilinima

Glavni predstavnici

• eritromicin se primenjuje oralno i parenteralno; predstavlja alternativu za penicilin-alergične pacijente

• klaritromicin i njegovi

metaboliti dvostruko su aktivniji od eritromicina u terapiji infekcija izazvanih bakterijom Haemophilus influenzae eritromicin

TOKSIČNI EFEKTI

• Pacijenti koji su bili izloženi akutnom predoziranju eritromicinom obično nisu imali nikakve simptome ili su se javljali slabije do umereno izraženi gastrointestinalni neželjeni efekti i nelagodnost.

• GIT: eritromicin izaziva abdominalne grčeve i dijareju i kada se primenjuje u terapijskim dozama (poseduje visoki afinitet za motilinske receptore)

• SRCE: brza i.v. administracija/visoke doze per os mogu izazvati srčane aritmije opasne po život (ventrikularna tahikardija, torsades de pointes, ventrikularna fibrilacija i srčani blok )

KINETIKA

• Poluživot eritromicina u plazmi je 90 minuta i 8-16 puta duži za azitromicin

• Za proteine plazme vezuje se 70-90% frakcije leka • Makrolidi se metabolišu pod uticajem citohrom P450 3A4

izoenzima, pri čemu dolazi do demetilacije i oksidacije do metabolita, koji formiraju stabilne komplekse sa gvožđem u CYP 3A4 izoenzimu, umanjujući njegov funkcionalni kapacitet (glavni razlog mnogobrojnih lek-lek interakcija sa eritromicinom)

• Makrolidi bivaju podvrgnuti intenzivnom metabolizmu pa se svega 5-10% leka ekskretuje nepromenjen urinom.

REGISTROVANI PREPARATI

TETRACIKLINI

• antibiotici širokog spekta dejstva

• Najznačajniji predstavnici:

tetraciklin oksitetraciklin doksiciklin minociklin

TOKSIČNI EFEKTI

• GIT: nelagodnost i bol u epigastrijumu, mučnina, povraćanje, dijareja kao posledica iritantnog dejstva tetraciklina

• Koža: pojave kožnih erupcija koje se završavaju hiperpigmentacijom; moguća fotosenzitivnost

• Jetra: koncentracije tetraciklina u krvi koje su veće od 16μg/ml doprinose razvoju oštećenja jetre ; visoke doze mogu dovesti i do smrtnog ishoda

• Kosti i zubi: Tetraciklini se u fazi razvoja selektivno nakupljaju u kostima i zubima i dovode do reverzibilnog zastoja rasta kostiju, do prebojenosti zuba i do displazije gleđi

EFEKTI NA DECU

• Tetraciklini primenjeni za vreme odontogeneze dovode do hipoplazije i diskoloracije zuba; to se može desiti i tokom detinjstva.

•Mala deca: razvoj sindroma pseudotumor cerebri (glavobolja, zamagljen vid, papilarni edem, povećanje intrakranijalnog pritiska i ispupčena fontanela) 12 časova do 4 dana po početku terapije.

•Ukoliko nema alternative, deci mlađoj od osam godina tetracikline ne bi trebalo davati tokom dužeg perioda ili trajno

REGISTROVANI PREPARATI

HLORAMFENIKOL

•prvobitno izolovan iz kulture Streptomyces

•zbog ozbiljnih hematoloških efekata kada se da sistemski, rezervisan za životno ugrožavajuće infekcije posebno one izazvane Haemophylus influenzae rezistentne na druge antibiotike

TOKSIČNE DOZE I MEHANIZAM TOKSIČNOSTI

• toksičnim se smatraju koncentracije od 425 mg/ml

• toksičnost se javlja usled supresije sinteze DNK i RNK u ćelijama čoveka, a ne samo bakterijskim ćelijama

TOKSIČNI EFEKTI

• GIT: pseudomembranozni kolitis

• Krv: 1. reverzibilna depresija hematopoetskog tkiva (rezultat

inhibicije sinteze mitohondrijalnih proteina i povrede mitohondrija)

2. aplastična anemija, još nije potpuno jasna (1 slučaj na 30000 kurseva primene)

Deca: kod novorođenčadi može se javiti sindrom sive bebe (povraćanje, nepravilno disanje, dijareja, cijanoza, hipotermija, može se javiti i smrt). Ovaj sindrom se javlja 2-9 dana nakon unosa hloramfenikola i pri unosu doza od 4200 mg na dan. Smatra se da nastaje usled nedovoljno razvijene sposobnosti jetre da vrši konjugaciju glukuronskom kiselinom, kao i zbog nedovoljne zrelosti renalnog sistema novorođenčeta.

ANTITUBERKULOTICI

• Tuberkuloza i danas predstavlja jednu od glavnih pretnji, jer usmrti oko 2 miliona ljudi svake godine.

• Svetska zdravstvena organizacija dala je procenu da će broj novih slučajeva u periodu od 2000. do 2020. godine biti čak jedna milijarda, što će uzrokovati broj smrtnih slučajeva od čak 35 miliona.

• Lekovi prvog izbora: izonijazid, rifampicin, etambutol i pirazinamid.

• Lekovi drugog izbora: kapreomicin, cikloserin, streptomicin, klaritromicin i ciprofloksacin (koriste se kada su tuberkulozni bacili rezistentni na lekove prvog izbora)

Izonijazid

• Izonijazid može izazvati toksične efekte direktno delujući preko svojih toksičnih metabolita ili indirektno putem smanjena nivoa piridoksina u organizmu, usled čega dolazi do interferencije sa nekoliko enzima i kofaktora uključujući one koji učestvuju u stvaranju GABA, NAD i niacina tj.vitamina B3.

• Hepatotoksičnost: Hepatitis se javlja u 1-2% pacijenata i može dovesti do razvoja fatalne hepatičke nekroze.

• Neurotoksičnost: napadi usled smanjenja koncetracije GABA, glavnog inhibitornog neurotransmitera koji zahteva kofaktor piridoksal-fosfat za svoju sintezu iz glutamate

RIFAMPIN

• Akutna ingestija 60 g bila je fatalna za alkoholičara

•Sindrom crvenog čoveka (crvena odnosno narandžasta boja kože, telesnih tečnosti i mekih tkiva)

a

a