ANTIBIOTICOS

Se definen como sustancias químicas que impiden el desarrollo o favorecen la muerte de un microorganismo, y son sintetizadas por un microorganismo vivo.

CARBAPENÉMICOS:

Los carbopenemicos son antibióticos b-lactámicosbicíclicos que posee un núcleo común llamado carbapenem. Estos antibióticos derivan de la tienamicina que es producida por el hongonStreptomyces catleya. En nuestro medio se comercializan el imippenem (desarrollado en 1985), meropenem y el ertapenem. Los carbopenemicos, son antibióticos lactámicos que difieren de las penicilinas por la sustitución de un átomo de sulfuro, así como por la adición de un doble enlace al núcleo pentacíclico de la penicilina. Estos antibióticos derivan de la tienamicina: el imipenem es un derivado Nformimidoil, el meropenem es dimetilcarbamoilpirolidinil y el de ertapenemunbmetilcarbapenem. El imipenem como todas las tienamicinas, es rápidamente metabolizado e inactivado en el riñón por la encima de hidropeptidasal; para evitar esta degradación se administra cambiando con la cilastanina sódica, un inhibidor competitivo específico y reversible de dicha enzima, con una farmacocinética similar pero sin actividad antimicrobiana. La estructura química del meropenem y el ertapenem son más estables a la acción de las dehidropeptidasas renales.

Espectro antimicrobiano

Todos los carbapenemicos tiene excelente actividad contra la mayor parte de las bacterias aerobias y anaerobias Gram positivas y Gram negativas. Su cobertura incluye: Staphylococcusaureus (MISSA), Staphylococcusepidermidis (MS), Streptococcuspyogenes, Streptococcus pneumoniae, Esterococcusfaecalis, Clostridiuspp, Neisseriagonorrhoeae. Neisseria meningitis, Haemophilusinfluenzae, Escherichia coli, Klebsiellaspp, Proteus milabilis.Proteusvulgaris, salmonella spp, Shigellaspp, Serratiamarcenses, Citrobacterspp, Pseudomonaaeruginosa, Acinetobactersppbacteroidesfragilis.

Mecanismo de acción:

Los carbopenemicos se fijan a la mayor parte de las proteínas que ligan penicilinas (PBP).Imipenem tiene mayor afinidad por PBP 1 y 2, meropenem a la PBP 2 y 3 de Pseudomona a eruginosa y ertapenem a las PBP 2 de Escherichiacoli. Estos antibióticos son altamente estables a la acción de la mayor parte de b-lactamasas como la penicilina y cefalosporinasas. Además, además estos antibióticos tienen una estructura molecular pequeña que se permite ingresar fácilmente al espacio periplásmico de los bacilos Gram negativos pasando a través de las porinas cual si fuesen nutriente esenciales. Esta capacidad de ingreso, a las betalacmasas, les confiere su amplio espectro antimicrobiano.

Farmacocinética.

Todos los carbapenemicos no son absorbidos por vía oral debido a que tiene cargas eléctricas a un pH fisiológico. Su volumen de distribución se realiza exclusivamente en el espacio extracelular. Tiene buena distribución que le permite penetrar en muchos tejidos.

No presentan metabolismo hepático y su eliminación es predominantemente renal. El imipenem se metaboliza de manera aislada por acción de la dehidropeptidasa-l en el borde en cepillo de las células del túbulo renal proximal. Por lo que se administra en combinación con la cilastatina, un inhibidor selectivo de esta enzima, en concentraciones equivalentes 1:1 para prevenir la ruptura del anillo b-lactámico del imipenem.

Actualmente se conocen tres carbapenemicos importantes:

IMIPENEM. MEROPENEM ERTAPENEM

Efectos tóxicos

eritema, dolor local e induración, tromboflefitis, resh, prurito, urticaria,eritema multiforme,síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, necrolisis epidémica toxica, dermatitis exfoliativa,candidiasis,fiebre, reacciones anafilácticas, nauseas, vómitos, diarrea, manchas dentales, colitis seudomembranosa, eosinofilia, leucopenia, neutropenia, agranulicitosis, trombocitopenia o trobocitosis, incrementos en las transaminasas séricas, bilirrubina y/o fosfatasa alcalina sérica, hepatitis, oliguria, anuria, poliuria, insuficiencia renal aguda, alteraciones en la actividad mioclónica, trastornos psíquicos, incluyendo alucinaciones, estados confusionales o convulsiones, pérdida de la audición uy alteración del gusto.

Indicaciones y contraindicaciones

Infecciones graves, infecciones de vías respiratorias, (neumonía,bronquitis) EPOC.

Infecciones intra-abdominales, apendicitis con peritonitis.

Infecciones de la piel y anexos (abscesos, celulitis, ulceras infectadas,) causadas por: por Staphuylococcusaureus incluyendo cepas productoras de penicilinasa, Streptococcuspyogenes, Streptococcus del grupo D incluidos Enterococcusfaecalis, Acinetobactersppinclfuyendo A. calcoaceticus; especies de Citrobacter, Escherichiacoli, Enterobactercloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonasaeruginosa; y especies de Bacteroides incluyendo B. Fragilis.

Contraindicaciones:Hipersensibilidad a carbapenémicos o B lactámicos.

Interacciones medicamentosas:

La mezcla extemporánea de imipenem/cilastatina (al igual que otros betalactámicos) con los aminoglucosidos puede resultar en una inactivación mutua sustancial. Por tanto, la administración simultánea debería realizarse en sitios diferentes. No se deben mezclar en el mismo frasco o bolsa para la administración intravenosa. El ganciclovir e imipenem/cilastina no deben utilizarse en forma conmitante debido a que aumentan el riesgo convulsivante, excepto que los beneficios potenciales superen los riesgos.

Meropenem: Excreción renal inhibida por: probenecid. Aumenta efecto anticoagulante de: anticoagulantes orales(monitorizar INR). Lab: falso+ en test de Coombs. Embarazo: no se

ha establecido su seguridad en embarazo, no se debe administrar. Lactancia: se desconoce si meropenem se detecta a concentraciones muy bajas en leche materna en animales. Se debe decir sin interrumpir la lactancia o si se interrumpe/evita el tratamiento con meropenem, teniendo en cuenta el beneficio de la terapia para la mujer.

PRESENTACIONES DISPONIBLES: Solución inyectable.

AMINOGLUCÓSIDOS:

MECANISMO DE ACCION:

Son compuestos naturales obtenidos de actinomicetos del suelo o productos semisinteticos derivados de ellos. Poseen un anillo aminociclitol al que se unen diferentes azucares. Aunque la diana primaria de actuación de los aminoglucosidos está en los ribosomas y sus procesos de síntesis proteica. Los aminoglucosidos son molueculas muy cargadas positivamete ,lo que les permite concentrarse en tornoa las bacterias por atracción de las cargas negativas de la superficie bacteriana, aportadas por los grupos fosfatos de los fosfolípidos de la membrana externa de las bacterias gram negativas y de los ácidos teióticos unidos al peptidoglucano de las gram positivas.. Los aminoglucosidos son molueculas muy cargadas positivamete , o que les permite concentrarse en tornoa las bacterias por atracción de las cargas negativas de la superficie bacteriana, aportadas por los grupos fosfatos de los fosfolípidos de la membrana externa de las bacterias gram negativas y de los ácidos teióticos unidos al peptidoglucano de las gram positivas. En consecuencia, desplazan los iones de Mg y Ca que se enlazan a las moléculas de lipopolisacáridos adyacentes, este proceso cambia la estructura de la membrana esterna y permite el paso de los aminoglucósidos una vez pasada la barrera de peptidoglicanos (gram + y gram- ), vuelve a concentrarse en torno a la membrana citoplasmática.

ESPECTRO ANTOMICROBIANO.

Gram (+) y especialmente Gram (-) aerobios.

VIAS DE ELIMINACIÓN:

. Se excreta por la orina sin sufrir biodegradación principalmente por filtrado glomerular aproximadamente 94% a las 24 hrs de su administración.

INDICACIONES:

Gramnegativos: En contra de especies de Pseudomonas, E. Coli, proteus( indolpositivo e indolnegativo), providencia sp, Kleibsella-Enterobacter-serratiasp, Acinetobactersp y Citrobacterfreundii. cuando las cepas de los organismos anteriores son resistentes a otros aminoglucósidos, incluyendo gentamicina, togramicina, y kanamicina, aún pueden ser susceptibles in vitro al sulfato de Amikacina.

Gram positivos: especies de estafilococos productores y no productores de penicilinasa, incluyendo las cepas resistentes a la meticilina, en términos

generales, los aminoglucósidos presentan una menor actividad en contra de otros organismos grampositivos, estreptococcuspiogenes, enterococos, estreptococcuspneumiae.

CONTRAINDICACIONES:

La historia de hipersensibilidad a este sulfato es una contraindicación para su empleo.

Embarazo: efectos teratogénicos, categoría D : los aminoglucósidos pueden causar daño fetal cuando se administran en una mujer embarazada, cruzan la barrera placentaria; existen reportes de niños con sordera total bilateral, irreversible, cuyas madres recibieron estreptomicina durante el embarazo. Los efectos colaterales serios en el feto o RN no han sido reportados en el tratamiento en mujeres embarazadas con otros aminoglucosidos, aun cuando existe el daño potencial.

EFECTOS TÓXICOS:

toxicidad auditiva, renal y vestibular

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

La mezcla in vitro de aminoglucosidos con antibióticos B- lactamicos (penicilina o cefalosporinas) puede resultar en una inactivación mutua. Se puede presentar una disminución en la vida media sérica cuando se administran de manera conjunta con un aminoglucòsido o un media¡camento tipo penicilina incluso por vías separadas. Asi mismo, la mezcla de aminoglucósidos con B- lactámicos en el mismo frasco de solución o jeringa puede causar inactivación importante. A demás el uso de aminoglucósidos con cefalosporinas puede potenciar la nefrotoxicidad de los primeros.

DOSIS Y VIAS DE ADMINISTRACION:

AMIKACINA.

Administración intramuscular para pacientes con función renal normal: la dosis recomendada para adultos, niños y preescolares con función renal normal, es de 15 mg/kg/día, dividida en dos o tres dosis iguales, administradas a intervalos equitativos, por ejemplo: 7.5 mg/kg cada 12 hrs, o 5 mg/kg cada 8 hrs.

El tratamiento de los pacientes con exceso de peso no debe exceder 1.5g/ día cuando el sulfato de Amikacina está indicado en RN, se recomienda que se administre la dosis inicial de impregnación de 10 mg/kg para ser seguida de 7.5 mg/kg cada 12 hrs.

La duración usual del tratamiento es de 7 días.

La dosis total diaria por cualquier vía de administración no debe exceder de 15 mg/kg/día.

Administración intravenosa: la dosis individual, la dosis diaria total y la dosis total acumulativa del sulfato de Amikacina es idéntica a la dosis recomendada para la administración intramuscular. La solución parea uso intravenoso, se prepara adicionando el contenido de una ampolleta de 500 mg, en 100-200ml de diluyente estéril como solución al 0.9% de Na, dextrosa al 5% en agua o cualquier otra solución compatible.

o En adultos, la solución se daministra en un periodo de 30 a 60 minutos la dosis

total diaria no debe exceder 15 mg/kg/día.GENTAMICINA: El sulfato de gentamicina inyectable puede administrarse por vía intra muscular y/o intra venosa.Se debe obtener el peso de paciente antes del tratamiento, para el cálculo correcto de la dosificación. La dosificación de aminoglucósidos en pacientes obesos se deberá basar en un estimado de la masa corporal magra.• Administración intramuscular adultos: para los pacientes con infecciones graves y función renal normal , la dosis recomendad de sulfato de gentamicina inyectable es de 3 mg/kg/día. Administradas en tres dosis iguales cada 8 horas o dos dosis iguales cada 12 horas, o bien, una dosis diaria.

En enfermos con infecciones que amenazan la vida: se puede administrar una dosis hasta de 5 mg/kg/día repartidos en tres o cuatro dosis iguales. Esta dosificación se deberá reducir a 3 mg/kg/día, tan pronto como esté indicado clínicamente.

En enfermos con infecciones urinarias: en particular si son crónicas o recurrentes y sin evidencia de Insuficiencia renal que pesen 50 kg o más, gentamicina puede administrarse por vía intramuscular en una dosis de 160 mg una vez al día durante 7 a 10 días. Adultos que pesen más de 50 kg, la dosis diaria única deberá ser de 3 mg/kg.

Pacientes pediátricos: prematuros o RN de una semana o menos 5-6 mg/kg/día (2.5-3mg/kg/12 hrs). Recién nacidos de más de una semana y lactantes: 7.5mg/kg/día ( 2.5mg/kg /8hrs) Niños: 6-7.5mg/kg/dia (2.0-2.5 mg/kg/8hrs).

La duración usual del tratamiento para todos los pacientes es de 7- 10 dias.

Administración intravenosa: puede ser útil para el tratamiento de pacientes con septicemia o en choque. Para la administración intravemnosa intermitente en adultos la dosis única de gentamicina puede diluirse en 50-200 ml de solución salina isotónica esteril o en dextrosa al 5% en agua; en lactantes y niños e volumen diluyente debe ser menor. La solución puede administrarse por infusión en un periodo de 30 min a 2 horas.Ejemplos:

RIFAMICINAS

Dos familias de antibióticos clínicamente relevantes, las quinolonas y las rifamicinas (rifampicina y análogos) tienen como dianas específicas varias enzimas involucradas en la síntesis de ácidos nucleicos.

a) Mecanismo de acción: Las rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa del ARN dependiente del ADN y bloquean la elongación de ARNm cuando ésta alcanza 2 o 3 nucleótidos. Todos los derivados comparten el mismo mecanismo de acción y la resistencia suele ser cruzada. La rifabutina es más activa que la rifampicina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, porque penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida media prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vez por semana, durante la fase de consolidación del tratamiento de la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavitadas y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento

Las rifamicinas ejercen una acción bactericida tanto más rápida y extensa cuanto mayor es la concentración del fármaco.

El último análogo introducido, la rifaximina, es un derivado no absorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de la gastroenteritis causada por gérmenes no enteroinvasivos, la encefalopatía hepática, los síndromes de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable

b) Mecanismo de resistencia: Mutaciones de la polimerasa de ARN. Es un antibiótico que induce resistencia rápidamente por este mecanismo. Por tal motivo, las rifamicinas deben combinarse siempre con otro antibiótico activo, pues, como se ha mencionado, administrado en monoterapia selecciona con facilidad a mutantes resistentes.

c) Se absorbe fácilmente desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones sanguíneas pico en adultos normales y en niños, varían considerablemente de individuo a individuo. Por otro lado, las concentraciones séricas pico del orden de 10 µg/ml se alcanzan 2-4 horas después de la administración en ayunas de una dosis de 10 mg/kg de peso corporal. Su absorción se reduce cuando se ingiere con alimentos. En personas normales la vida media biológica de rifamicinas en suero es aproximadamente de 3 horas.

Con la administración repetida, la vida media disminuye y alcanza valores promedio aproximadamente de 2 a 3 horasLa rifamicinas se metabolizan en el hígado a desacetil-rifampina, un metabolito que también posee actividad antibacteriana. La rifampina experimenta una circulación enterohepática con una reabsorción significativa.

d) Vías de eliminación. En su mayoría, son eliminadas en las heces (60%) siendo un 30% aproximadamente eliminado en la orina.

e) Indicaciones y espectro antibacteriano : Posee un amplio espectro: cocos grampositivos (siendo muy activa frente a estafilococos), cocos gran negativos (meningococo y gonococo). Muy activo frente a Legionella, Clostriduim difficile, micobacterias (menos de 4% de resistencia bacteriana a Mycobacterium tuberculosis), Chlamydia, Rickettsia)

Se utiliza combinada con otros fármacos para el tratamiento de infecciones graves por estafilococos resistentes a meticilina, tratamiento de Neumonía spor Legionella, tratamiento de la tuberculosis.

f) Vías de administración posibles: Oral, Intravenosa, Tópica.

g) Interacción medicamentosa: Las rifamicinas son potentes inductores del citocromo hepático CYP34A. Cualquier fármaco que se metabolice por esta vía puede ver deteriorado su efecto terapéutico si se administra junto con rifampicina u otros derivados de uso sistémico.

h) Reacciones adversas: Hepatotoxicidad: hepatitis en 1%, en combinación con isoniacida (3-6%).

Reacciones de base inmune (20%): síntomas gripales, fiebre, hemólisis, trombocitopenia, shock, nefritis intersticial inmune y glomerulonefritis.

Otras: Molestias gastrointestinales, exantemas cutáneos, tiñe de color naranja, las secreciones corporales.

Amfenicoles

Los dos principales son: cloranfenicol y el tianfenicol.

El cloranfenicol es un derivado del ácido dicloroacético que contiene una fracción nitrobenceno, siendo el isómero levógiro el biológicamente activo. El tianfenicol es un análogo del cloranfenicol y posee un grupo CH2SO2 en lugar del grupo NO2 del anillo bencénico.

a) Mecanismo de acción: Los anfenicoles inhiben la síntesis proteica bacteriana. Luego de penetrar a la bacteria por difusión facilitada, se une de manera reversible a la subunidad ribosomal 50S del ribosoma 70S, impidiendo la acción de la enzima transferil-peptidasa que cataliza la reacción de transpeptidación. Por lo tanto se bloquea la síntesis o alargamiento de las cadenas polipeptídicas, produciéndose una acción bacteriostática en la mayoría de bacterias sensibles, a excepción de H influenzae, S pneumonieae y N meningitidis donde su acción es de carácter bactericida.

b) Mecanismo de resistencia: Se desarrolla mediante dos mecanismos: Resistencia Natural. Determinado por disminución de la permeabilidad bacteriana al ingreso del cloranfenicol. Resistencia Adquirida. Desencadenada por mecanismos de inactivación del antibiótico por intermedio de una enzima, la cloranfenicol acetil-transferasa. Enzimas que se transmiten por conjugación a través de plásmidos. De esta manera, el cloranfenicol acetilado no puede ligarse al ribosoma bacteriano. En nuestro medio las salmonellas todavía no han desarrollado resistencia al cloranfenicol.

c) El cloranfenicol, es el único antibiótico que realiza un comportamiento paradójico en relación a su biodisponibilidad, debido al hecho de su presentación. El cloranfenicol oral se distribuye en forma de fármaco activo (cápsulas) o en forma inactiva como palmitato de cloranfenicol (suspensión), éste último por acción de las lipasas pancreáticas permite su hidrólisis, con lo que se facilita la absorción rápida y sus consecuentes picos séricos máximos. En tanto que, el cloranfenicol por vía intravenosa o intramuscular se formula como un fármaco inactivo, el succinato de cloranfenicol, el cual tiene que hidrolisarse por intermedio de estearasas tisulares ( hígado, riñones y pulmones) a cloranfenicol activo, obteniéndose paradójicamente a la vía IV, niveles séricos menores que la vía oral.

Por su alto volumen de distribución, el cloranfenicol se distribuye adecuadamente en la mayor parte de los tejidos de la economía, incluyendo el SNC. Por último no debemos olvidar la gran diferencia del cloranfenicol con el tiamfenicol en relación a su metabolismo y eliminación.

d) Vías de eliminación. La principal vía de eliminación del los anfenicoles es el metabolismo hepático (90%).

e) Indicaciones y espectro antibacteriano : Los anfenicoles tienen un amplísimo espectro de acción antibacteriano en contra de gérmenes Gram positivos, Gram negativos, anaerobios y gérmenes intracelulares. Gram positivos: S. pyogenes, S agalactiae, S. viridans, S aureus ( sensible y resistente a oxacilina) y clostridios. Gram Negativos: H influenzae, S. tiphy, Salmonellas spp., Shigella, V. cholerae, Brucella spp., N. meningitidis, N gonorrhoeae, enterobacterias ( E coli, K. pneumonieae, P. mirabilis). Anaerobios: Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp., Veilonella, Bacteroides spp., Fusobacterium spp. Intracelulares: Micoplasma, Chlamydia, y Rickettsia spp. Está indicado en el tratamiento de fiebre tifoidea y paratifoidea, tos ferina, brucelosis, rickettsiosis, infecciones broncopulmonares, infecciones quirúrgicas, tracoma y en algunas infecciones del ojo y de sus anexos

f) Vías de administración posibles: Oral, Intravenosa, Tópica.

g) Interacción medicamentosa: Debido a que el cloranfenicol presenta un metabolismo hepático, inhibe las enzimas hepáticas microsomales CYP 450, por lo que aumenta los niveles séricos de los warfarínicos, barbitúricos, fenitoína, ciclofosfamida y rifampicina. Los barbitúricos y la rifampicina disminuyen la concentración sérica del cloranfenicol.. El paracetamol y la rifampicina aumentan el riesgo de toxicidad por el cloranfenicol, el cual también puede disminuir el efecto de los anticonceptivos orales. El cloranfenicol produce inhibición competitiva con las lincosamidas y macrólidos.

h) Reacciones adversas: Con el uso de anfenicoles se pueden presentar las siguientes alteraciones: Discrasias sanguíneas: Se han llegado a reportar casos de reacciones sanguíneas graves que han llegado a ser fatales (anemia aplásica o hipoplásica, trombocitopenia, granulocitopenia y pancitopenia). Generalmente, al interrumpir el tratamiento se revierte la reacción, sin embargo puede presentarse en forma irreversible. Esta reacción parece no guardar relación con la dosis empleada sino con la sensibilidad del paciente.Asimismo, se han reportado pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna. Reacciones gastrointestinales: En una baja proporción de casos pueden presentarse náuseas, vómito, glositis, estomatitis y diarrea.Reacciones neurotóxicas: Se han reportado casos de cefalea, depresión emocional leve, confusión mental, delirio, neuritis óptica y periférica. En estos casos se deberá suspender de inmediato el tratamiento.Hipersensibilidad: En estos casos el paciente podrá presentar fiebre, erupciones maculares y vesiculares, angioedema, urticaria y anafilaxis. Cuando se ha tratado la fiebre tifoidea se han llegado a presentar reacciones de Herxheimer. “Síndrome del niño gris”: En el prematuro y en el recién nacido se han presentado intoxicaciones que se manifiestan en forma de signos y síntomas denominadas en conjunto como “síndrome del niño gris”.

SULFAMIDAS

Es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida, bacteriostática y de amplio espectro. Las sulfamidas se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Las sulfamidas son usadas tanto en medicina humana, como el sulfametoxazol, la sulfadiazina y la sulfabenzamida, así como veterinaria, como el sulfanitrato, el sulfapirazol y la sulfaquinoxalina.

Fueron los primeros agentes antibacterianos eficaces empleados en el tratamiento de las infecciones en el hombre. Su descubrimiento durante la década de 1930-1940 es el punto de partida de la terapia antiinfecciosa. Son antimicrobianos sintéticos, bacteriostáticos, de amplio espectro, inicialmente con actividad frente a una gran variedad de microorganismos grampositivos y gramnegativos pero con posterior desarrollo de amplia resistencia. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la síntesis de los ácidos nucleicos bacterianos. Dentro de las sulfamidas existen numerosos compuestos con

diferentes propiedades farmacocinéticas y efectos secundarios. Sin embargo, todos comparten el mismo modo de acción y es frecuente la resistencia cruzada entre ellos.

Actúan sinérgicamente con algunos componentes de la familia de las diaminopirimidinas como la pirimetamina y el trimetoprima contra bacterias y algunos protozoos. El cotrimoxazol, una asociación de trimetoprima y sulfametoxazol en proporción 1/5, es la combinación empleada más frecuentemente. En la actualidad, el uso de sulfamidas solas es excepcional debido a su relativa baja actividad comparada con otros antimicrobianos, el problema de la resistencia adquirida y su perfil de toxicidad.

ESTRUCTURA QUÍMICA

Derivan de la sulfanilamida. Su estructura es similar al ácido paraaminobenzoico (PABA), un factor requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico. El grupo amino libre en posición 4 se asocia con aumento de su actividad. Las sustituciones en el radical sulfonil (SO2) unido al carbono 1 del anillo bencénico modifican las características farmacológicas.

CLASIFICACIÓNLas sulfonamidas se clasifican de acuerdo a la vía de administración en: sulfas de administración sistémica, tópica y de acción intestinal con limitada absorción sistémica. Las sulfas de administración sistémica se clasifican, de acuerdo a su vida media, en sulfas de eliminación rápida, mediana y lenta

MECANISMO DE ACCIÓN

Están estructuralmente relacionadas con PABA y compiten con él por la enzima dihidropteroato sintetasa que interviene en el metabolismo del ácido fólico. El ácido fólico es imprescindible para la síntesis de precursores de los ácidos nucleicos bacterianos. Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado, ya que no pueden sintetizarlo y, por tanto, no se ven afectadas por la acción de las sulfamidas. Cuando las sulfas se asocian al trimetoprim, este compite por la enzima dihidrofolato reductasa, que cataliza la conversión del ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico.

ESPECTRO MICROBIANO

El espectro antimicrobiano de las sulfas es muy amplio, con una cobertura de bacterias, micobacterias, protozoarios y hongos.Cocos Gram positivos: son sensibles a las sulfas Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, algunos Streptococcus pneumoniae y parcialmente el Streptococcus pyogenes.Bacilos Gram negativos: son sensibles: Shigella, Escherichia coli, Proteus, Haemophilus influenzae y Salmonellas. Es de gran importancia que algunas bacterias multirresistentes de origen nosocomial, como Pseudomona cepacia y Stenotro phomona maltophilia, son sensibles al cotrimoxazol.También son sensibles: Plasmodium spp (sulfadoxina), Toxoplasma (sulfadiazina), Pneumocystis jiroveci (cotrimoxazol), Listeria, Nocardia y algunas Micobacterias atípicas.

MECANISMOS DE RESISTENCIALas bacterias han generado tres mecanismos de resistencia a las sulfas, que están asociados a la transmisión por plásmidos y a mutaciones cromosómicas:1. Resistencia motivada por hiperproducción de ácido paraaminobenzoico2. Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana

Sulfas de eliminación rápida:SulfisoxazolSulfametazinaSulfametizol

Sulfas de eliminación mediana:SulfametoxazolSulfadiazinaSulfamoxol

Sulfas de eliminación lenta:SulfadoxinaSulfametopirazinaSulfas de uso tópico:Sulfadiazina de plataSulfacetamida sódica

3. Alteración del objetivo enzimático, la dihidropteroato sintetasa, generando una menor afinidad a las sulfonamidas.

FARMACOCINÉTICA

Habitualmente las sulfamidas se administran por vía oral y ocasionalmente por vía intravenosa (sulfadiazina, cotrimoxazol) y tópica como la sulfadiazina argéntica. Las sulfamidas que se absorben por vía digestiva lo hacen con rapidez en el estómago e intestino delgado alcanzando tras una dosis de 2 g una concentración en la sangre de 50-100g/ml tanto las de acción corta o intermedia como las de acción prolongada. Las sulfamidas tópicas se absorben parcialmente y pueden ser detectadas en la sangre.

La distribución varía en función del comportamiento de cada compuesto, dependiendo de su unión a las proteínas y su metabolismo. En general, se distribuyen bien por todo el organismo y alcanzan concentraciones cercanas al 80% de los niveles séricos en el líquido sinovial, pleural o peritoneal. La concentración en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de las sulfamidas de acción corta es del 30-80% de las correspondientes concentraciones plasmáticas. Se unen de modo variable y reversible a las proteínas, y los niveles alcanzados en los líquidos orgánicos están inversamente relacionados con el grado de unión a ellas. Atraviesan la barrera placentaria y se observan en la sangre fetal y el líquido amniótico, pudiendo producir efectos tóxicos. Se metabolizan en el hígado principalmente por acetilación aunque también por glucuronoconjugación y oxidación. Los metabolitos no tienen actividad antibacteriana. Existen sulfamidas poco absorbibles como sulfasalazina, y sulfamidas de uso tópico como sulfadiazina argéntica. Las sulfamidas de eliminación rápida (sulfisoxazol, sulfametizol) tienen la semivida más corta (4-7 h). La semivida de las de eliminación media (sulfametoxazol, sulfadiazina) es 11-24 h. Las sulfamidas de eliminación lenta, como sulfametoxipiridazina, tienen una semivida de 24-60 h y las de eliminación muy lenta como sulfadoxina mayor de 60 h.

Se eliminan principalmente por la orina, parte sin metabolizar y parte en forma de conjugados. La tasa de eliminación es variable de unas a otras y por diferentes mecanismos. Son parcialmente filtradas por el glomérulo renal y parcialmente excretadas por el túbulo, donde parte pueden ser reabsorbidas. Los compuestos altamente solubles tienen un aclaramiento muy alto y son rápidamente eliminadas por la orina alcanzando en ella concentraciones elevadas. Los compuestos con aclaramientos muy bajos como sulfadoxina mantienen sus niveles plasmáticos durante largos períodos y su concentración en la orina es muy baja. En caso de deterioro renal la dosis debe ajustarse al grado de ésta.

Por la leche, saliva, bilis y secreción prostática pueden eliminarse cantidades poco significativas.

EFECTOS SECUNDARIOSLas sulfonamidas producen varios efectos adversos y de diversa gravedad. Los más importantes son: Renales: las sulfas pueden cristalizar en la orina, efecto notorio en especial con las sulfas de mayor antigüedad.

Hipersensibilidad cutánea: rash cutáneo, eritema polimorfo de diverso grado hasta el Stevens-Johnson, eritema fijo pigmentoso, vasculitis, prurito, dermatitis exfoliativa, necrosis tóxica epidérmica. Los efectos adversos cutáneos son más expresivos en los pacientes con VIH/ SIDA.Hematológicos: en pacientes con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa se ha evidenciado anemia hemolítica. Se ha reportado depresión medular con anemia, neutropenia, trombocitopenia y, muy raramente, aplasia medular. En raras ocasiones pueden producir sulfahemoglobinemia.Neurológicos: es de gran importancia el surgimiento de kernicterus en niños recién nacidos de madres que se hallen tomando sulfas, pues estas desplazan a la bilirrubina para su fijación proteica, generando bilirrubina libre que se fija en el tejido neurológico del neonato y provoca ictericia nuclear. No deben utilizarse en el tercer trimestre del embarazo, durante la lactancia o en el recién nacido.Digestivos: náusea, vómito y hepatotoxicidad.

INDICACIONES CLÍNICAS Y DOSIFICACIÓN

Actualmente el sulfametoxazol, en combinación con trimetoprima (cotrimoxazol), ya no es una buena alternativa en la profilaxis de la infección urinaria debido a la resistencia adquirida (20-35% en Escherichia coli y resistencia natural en Enterococcus spp.), aunque constituye una excelente opción terapéutica para el tratamiento en presencia de un antibiograma que muestre sensibilidad a su agente causal. El tratamiento de la infección respiratoria con cotrimoxazol está indicado en la infección por Nocardia spp. y en la prevención y el tratamiento de la neumonía por P. carinii. Para infecciones respiratorias bacterianas actualmente es poco útil en nuestro medio, ya que el porcentaje de cepas resistentes, Moraxella catarrhalis (> 90%), H. influenzae (20-30%) o neumococo (30-50%) es muy elevado. Debido a que mantiene un bajo grado de resistencia frente a S. aureus (< 1 o 5-15% en cepas sensibles y resistentes a meticilina, respectivamente) y a su comodidad de administración, cotrimoxazol es una alternativa económica y eficaz en el prolongado tratamiento de las infecciones óseas. Sulfadiazina asociada a pirimetamina es el tratamiento de elección en la toxoplasmosis del niño y del adulto, incluido los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La sulfadiazina argéntica es útil en quemaduras y úlceras por decúbito en segundo y tercer grado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Debido al efecto que tienen las sulfas de desplazar a los fármacos que se ligan a la albúmina, las sulfonamidas pueden agrandar la fracción libre del fármaco desplazado, aumentando su efecto terapéutico (sobredosificación relativa). Este fenómeno sucede con los derivados de la warfarina, sulfonilureas, metotrexato, tiopental y fenitoína. Similar fenómeno ocurre con algunos anti inflamatorios no esteroidales como la indometacina, ácido acetilsalicílico, fenilbutazona, etc. Por esto es necesario vigilar su dosificación. En relación con las sulfas de uso tópico, pueden disminuir su eficacia antibacteriana cuando son aplicadas en asociación con anestésicos locales derivados del ácido paraaminobenzóico ya que compiten con el efecto antimicrobiano de las sulfonamidas.

TETRACICLINAS

Las tetraciclinas están formadas por la fusión de cuatro anillos bencénicos con diversos sustituyentes.

Al igual que otros agentes que afectan la función ribosomal, las tetraciclinas se consideran “antimicrobianos de amplio espectro”, pues actúan contra bacterias gram-positivas y gram-negativas, anaerobios, Rickettsias, Chlamydias, etc. (incluso tienen cierta actividad contra protozoarios).

En los últimos años, ha aparecido un nuevo tipo de representantes, las glicilciclinas, más potentes y menos susceptibles a resistencia que las tetraciclinas “clásicas”; la tigilciclina es el prototipo de este nuevo grupo.

Aunque antes se clasificaba a las tetraciclinas sobre todo con respecto a su duración de acción (corta, intermedia o larga), la aparición de las glicilciclinas ha hecho que sea clínicamente más conveniente la separación en “generaciones”, como se muestra a continuación:

Generación RepresentantesPrimera Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina (agentes

“naturales”)Segunda Doxiciclina, Minociclina, Demeclociclina, Metaciclina,

Rolitetraciclina, Guameciclina, Etamociclina, Tiaciclina, Mepiciclina, Terramicina, Limeciclina, Clomociclina, Penimociclina

Tercera Tigilciclina (GAR-936), WAY 152,288, TGB-MINO (glicilciclinas)

Mecanismo de Acción

Las tetraciclinas actúan inhibiendo la síntesis proteica de las bacterias. Se fijan con gran afinidad a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano, de manera que impiden la union del sitio aminoacil del acido ribonucleico de transferencia a la subunidad 30S ribosomal, y de esta forma se paraliza la incorporación de aminoácidos durante la síntesis proteica. Atraviesan la membrana externa de las bacterias a través de porinas mediante difusión pasiva y llegan al citoplasma gracias a un mecanismo dependiente de energía. Las glicilciclinas, entre las que se encuentra la tigeciclina, se fijan al mismo punto de unión del ribosoma bacteriano, pero la ultima lo hace con una fuerza 5 veces superior a la de la tetraciclina y la minociclina. Probablemente esta fuerza de anclaje sea la que permite a la tigeciclina vencer el mecanismo de resistencia ribosomal frente a las tetraciclinas clásicas. La fijación de todas las tetraciclinas a la subunidad ribosomal es reversible, lo que explicarıa su efecto bacteriostatico.

La resistencia se produce principalmente impidiendo la union del antibiotico a la diana (proteccion ribosomal) o mediante la expulsión del antibiotico al exterior de la célula por medio de bombas (achique o efflux). Los determinantes de resistencia se encuentran en genes que se localizan normalmente en elementos móviles, como plásmidos, transposones conjugativos e integrones.

Estos elementos móviles portadores de los genes de resistencia pueden transferirse a bacterias de la misma especie o de especies diferentes mediante conjugación y transformación bacteriana. En los integrones, junto al gen que confiere la resistencia a tetraciclinas con frecuencia se encuentran otros genes (gene cassettes) que confieren resistencia a otros antibioticos, por lo que las tetraciclinas u otros antimicrobianos pueden

seleccionar estas cepas multirresistentes. Los determinantes genéticos implicados en la resistencia a tetraciclinas son los genes tet y otr. Existen genes tet que codifican resistencia tanto por bomba de achique como por modificacion ribosomal.

La disminución en la acumulación intracelular de tetraciclinas por bombeo activo asociado a la membrana (achique o efflux) es el mecanismo habitual que les confiere resistencia de forma natural o adquirida en bacterias gramnegativas. La resistencia a las tetraciclinas clásicas principalmente esta´ mediada por el gen tet(B) y a la tigeciclina por una sobreexpresión de la bomba AcrAB. Las bombas de achique de las bacterias grampositivas son un poco menos efectivas para expulsar las tetraciclinas al exterior de la célula. La protección ribosomal es el mecanismo más relevante en bacterias grampositivas, aunque también existe en gramnegativas.

Farmacocinética

La absorción oral de la mayoría de las tetraciclinas es incompleta, aunque varía mucho con el agente (clortetraciclina ‡ 30 %; minociclina ‡ 100 %); la fracción absorbida es tanto menor cuanto mayor sea la dosis. Dado que la absorción se da sobre todo en el estómago y porción proximal del intestino delgado, la misma puede ser susceptible a la presencia de alimentos. Además, gracias a mecanismos de quelación, la absorción de las tetraciclinas puede verse interferida por múltiples productos: Sales y/o geles metálicos (sobre todo cationes divalentes y trivalentes: Aluminio, calcio, magnesio, hierro, zinc), subsalicilato de bismuto, productos lácteos, colestiramina, colestipol.

Las tetraciclinas deben ser administradas al menos dos horas antes o después de las comidas.

Aunque la administración oral es la más común, puede haber preparaciones parenterales alternativas (oxitetraciclina, limeciclina, doxiciclina y minociclina) o exclusivas (rolitetraciclina y tigelciclina).

También hay preparados para administración tópica (ocular).La distribución de las tetraciclinas es sumamente amplia, alcanzando casi todos los tejidos y fluidos corporales. Sin embargo, las tetraciclinas tienen una afinidad particular por ciertos tejidos, lográndose altas concentraciones en las células reticuloendoteliales del hígado, bazo y médula ósea, así como también en el tejido óseo y dentario. Adicionalmente, se ha observado su acumulación en ciertos tumores sólidos.

Las tetraciclinas cruzan la barrera placentaria y pueden alcanzar concentraciones relativamente altas en la leche materna.

La eliminación de las tetraciclinas es fundamentalmente por vía urinaria, aunque puede haber concentraciones importantes en la bilis (reabsorción parcial por recirculación enterohepática). El metabolismo hepático no suele ser importante, excepto en pocos agentes como la minociclina.

Espectro antimicrobiano

Las tetraciclinas son agentes bacteriostáticos con muy amplio espectro, eficaces incluso contra especies de Rickettsia, Coxiella, Mycoplasma, Chlamydia, Ureaplasma, Legionella, Plasmodium y micobacterias atípicas. No son útiles contra hongos y casi todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa son resistentes.

Tienen actividad importante en infecciones por especies de Brucella, Borrelia, Vibrio, Legionella, Helicobacter, Treponema, y Yersinia.

Las tetraciclinas son intrínsecamente más activas contra bacterias gram-positivas que contra bacterias gram-negativas, pero la resistencia adquirida es común, teniendo usualmente carácter cruzado. La resistencia adquirida es mediada por la adquisición plasmídica de nuevos genes y se basa en los siguientes aspectos:

1. Decremento de la acumulación del antibiótico por disminución del influjo y/o adquisición de un mecanismo activo de eflujo.

2. Producción de proteínas de protección ribosomal, que desplazan a las tetraciclinas de su sitio de unión (aunque no se sabe si también previenen la unión ulterior).

3. Inactivación enzimática de las tetraciclinas (Bacteroides sp).

4. Mutaciones del ARNr (Propionibacterium acnes, Helicobacter pylori).

5. Mecanismos no bien determinados aún, pero al parecer no relacionados con los mencionados.

Según los estudios realizados hasta el momento, las glicilciclinas parecen ser menos susceptibles a algunos de estos mecanismos de resistencia.

Usos Terapéuticos

A pesar de su amplio espectro, las tetraciclinas son reservadas básicamente para el tratamiento de ciertos tipos de infecciones en particular, sobre todo aquellas causadas por especies de Rickettsia, Micoplasma y Chlamydia. Pueden ser útiles también en el tratamiento de entidades como el ántrax, la brucelosis, la tularemia, el cólera y la actinomicosis. Adicionalmente, por su acción contra los protozoarios, las

tetraciclinas se han utilizado profilácticamente para la prevención de la malaria.

Las tetraciclinas (dosis bajas) se usan para tratar el acné, sobre la base de que inhiben el desarrollo de propionibacterias que metabolizan lípidos a ácidos grasos irritantes en los folículos sebáceos.

En algunos países se usan pequeñas cantidades de tetraciclinas en la alimentación animal, por su acción promotora del crecimiento. Algunos investigadores han alertado sobre la posibilidad de que esta práctica genere la aparición de pequeñas cantidades de tetraciclinas en productos animales y/o en el ambiente, lo cual favorecería la resistencia a estos antimicrobianos.

Reacciones Adversas

En el siguiente listado se recogen tan sólo las reacciones adversas descritas con una

frecuencia superior al 0.1% (>1/1.000). Están descritas otras numerosas reacciones que

se presentan con una frecuencia inferior (< 1/1.000; menor del 0.1%).

Órgano afectado. Criterio CIOMS. Tipo de reacción adversa.

Pruebas de Laboratorio.

Infrecuentes. aumentos en los niveles de urea en sangre

Trastornos de la sangre.

Infrecuentes.Anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia y eosinofilia.

Trastornos del sistema nervioso.

Infrecuentes. Dolor de cabeza

Trastornos Infrecuentes. Glosodinia , náuseas y vómitos , faringitis 

gastrointestinales.aguda ; gastroenteritis y colitis no infecciosa, estomatitis.

Trastornos de la piel.

Infrecuentes.Rash maculopapular y eritematoso. Fotosensibilidad.

Otros. Muy frecuentes. hipersensibilidad dental (al calor).

TOXICIDAD

Náusea, vómitos y diarrea ocurren en 0.6 a 4% de los pacientes. Los efectos hematológicos sólo se observan en terapia prolongada en paciente desnutridos, alcohólicos o en mal estado general por enfermedad de base crónica. Otros efectos colaterales incluyen hiperbilirrubinemia en el recién nacido, hepatitis, cefalea, confusión, depresión y daño renal pasajero.

Las lesiones dermatológicas que ocurren como toxicidad a TMP-SMX incluyen: eritema tóxico, eritema nodoso, eritema multiforme, urticaria, síndrome de piel escaldada, dermatitis exfoliativa, urticaria, vasculitis y fotodermatitis.

CEFALOSPORINAS

Las cefalosporinas, son una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas  pertenecen a un subgrupo llamado los  cefamos. Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero más estables ante muchas β-lactamasas bacterianas y, por lo tanto, tienen un espectro de actividad más amplio.

ESTRUCTURA QUÍMICA

Su estructura química básica es un anillo beta-lactámico, similar al que tienen otros tipos de agentes antibacterianos, tales como las penicilinas, los carbapenémicos y los monobactámicos. Con la excepción de los monobactámicos, todos los demás tienen un segundo anillo unido al beta-lactámico, que es diferente en cada uno de esos grupos.

Al núcleo básico de las cefalosporinas, el ácido 7-aminocefalosporánico, se le pueden agregar cadenas laterales que originan diversos compuestos con variaciones en su espectro de actividad bacteriana y en sus propiedades físico-químicas. Varias sustancias tienen una pequeña variación en la estructura del anillo y desde el punto de vista bioquímica, son llamadas cefamicinas; sin embargo, farmacológica y microbiológicamente, se les considera cefalosporinas.

CLASIFICACIÓN

•PRIMERA GENERACION: Actividad bactericida contra grampositivas, eficaces contra algunas gramnegativas, administradas por vía parenteral (EV, IM, SC) y en ocasiones oral.

• SEGUNDA GENERACION: Actividad bactericida contra grampositivas y gramnegativas, pudiéndose administrar por todas las vías.

• TERCERA GENERACION: Actividad bactericida contra grampositivas pero muy potentes contra gramnegativas, de administración parenteral en la mayoría de los casos con algunas excepciones por vía oral

• CUARTA GENERACION: Potente acción bactericida contra gramnegativas y grampositivas, de administración parenteral.

MECANISMO DE ACCIÓN

Los antibióticos beta-lactámicos interfieren con la síntesis de la pared celular bacteriana.

Específicamente, estos medicamentos se ligan de manera covalente e inhiben las enzimas traspeptidasas que participan en el último paso de la formación del peptidoglicano rígido; este componente es especialmente importante en la pared celular de las bacterias gram positivas.

Las enzimas transpeptidasas de la membrana citoplasmática bacteriana que son sensibles a los agentes beta-lactámicos, son llamadas proteínas ligadoras de penicilinas. Esas proteínas varían en las distintas bacterias. Algunas de ellas también funcionan como enzimas hidrolíticas beta-lactámicas.

Comprendiendo el mecanismo de acción pueden, también, entenderse los principales procesos que confieren resistencia bacteriana a estas drogas:

1-Producción de beta-lactamasas, que acetilan el anillo betalactámico e inactivan la droga. Existen al menos 3 clases de beta-lactamasas. El proceso se transmite mediante plásmidos; las bacterias gram-negativas tienen una mayor variedad de beta-lactamasas, que pueden ser producidas por rutas directas desde los cromosomas. Los gram-negativos y los estafilococos son ejemplos bien conocidos de este tipo de resistencia. Las cefalosporinas son más estables que las penicilinas a la acción de las beta-lactamasas.

2-Proteínas ligadoras de penicilinas alteradas, a las que no pueden ligarse los antimicrobianos. Este mecanismo es responsable, entre otros, de la resistencia de S. aureus a la meticilina, del aumento reciente de la resistencia de S. pneumoniae, y de la incapacidad de las cefalosporinas para inhibir a los enterocos.

3-Incapacidad del agente terapéutico de alcanzar la proteína ligadora de penicilina específica, por cambios en proteínas llamadas porinas, que permiten el paso del beta-lactámico a través de la membrana lipídica exterior. Este mecanismo es principalmente importante en las bacterias gram-negativas.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Lo mismo que para otros betalactámicos, los mecanismos de resistencia a cefalosporinas pueden ser: 1) inactivación enzimática de la droga, 2) incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco", 3) alteraciones en las PBP .En el caso de las cefalosporinas la hidrólisis enzimática es el mecanismo de resistencia bacteriana más importante.

Las betalactamasas son enzimas producidas por la célula bacteriana, capaces de romper por hidrólisis el anillo betalactámico, impidiendo la acción del antibiótico. Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactámico antes que el antibiótico llegue al punto de unión con las PBP (proteinas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas son estables frente a las betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes cefalosporinas frente a este germen depende de la afinidad de las drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y cefoxitin tengan poca actividad antiestafilocócica a pesar de ser resistentes a la degradación por betalactamasas estafilocócicas. Los microorganismos gramnegativos producen una serie más compleja de betalactamasas de mediación plasmídica y cromosómicas. Estos gérmenes pueden ser constitutivamente productores de estas enzimas o éstas surgir a posteriori de la exposición a la droga (observado en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.).

Es una forma de resistencia adquirida. Con la profusión en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido gérmenes resistentes a las cefalosporinas por: a) la aparición de cefalosporinasas de transmisión plasmídica, b) la selección de microorganismos con producción desreprimida de cefalosporinasas clásicas, c) pequeñas mutaciones en las enzimas lo que causa modificaciones en su espectro, siendo capaces de hidrolizar a las cefalosporinas de 3ª generación. Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son suceptibles de transmisión plasmídica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas. En el caso particular de S. maltophilia se vió que es capaz de producir un tipo especial de betalactamasa conocido como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los inhibidores de la betalactamasa.La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas ha sido descrita en Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureus meticilino-resistente.  En este último caso, existe una nueva PBP denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y cefalosporinas.

FARMACOCINÉTICA

La mayoría de las cefalosporinas de la primera generación pueden ser administradas por la vía oral; las excepciones son cefalotina y cefazolina, que solo se administran parenteralmente. La aplicación intramuscular de cefalotina es muy dolorosa.

La mayoría de las cefalosporinas de generaciones más avanzadas solo se administran por la vía parenteral; las excepciones son cefuroxima, cefprozil, cefixima, cefpodoxima y ceftibutén.

Aunque se distribuyen extensamente por el organismo, solo unas pocas de la tercera generación como ceftriaxona, cefotaxima, ceftizoxima y moxalactam, entran en cantidad suficiente al sistema nervioso central para ser eficaces en el tratamiento de la meningitis.

Unas pocas sufren metabolismo hepático; tal es el caso de cefalotina, cefaclor y cefotaxima. Esta última sustancia tiene metabolitos activos.

La mayoría se eliminan principalmente por la vía renal; el mecanismo más importante de eliminación es la secreción tubular, excepto para moxalatam, ceftazidima y cefpiroma, en los que la filtración glomerular es más importante. La cefoperazona y la ceftriaxona se excretan principalmente por la vía biliar.

La mayoría tienen vidas medias menores de 2 horas. La cefalotina y la cefradina tienen la vida media más corta (0.5 horas), y ceftrixona la más larga (6-8 horas).

Indicaciones y dosificación

Las cefalosporinas de primera generación son útiles para el tratamiento de infecciones leves del tracto respiratorio, de la piel y de las vías urinarias. En contadas ocasiones son las drogas de primera escogencia. La cefazolina es extensamente recomendada como profilaxis preoperatoria.

Las cefalosporinas de segunda generación se utilizan en el tratamiento de infecciones de las vías urinarias e infecciones de las vías respiratorias inferiores causadas por bacilos gramnegativos. No deben usarse para tratar infecciones causadas por Enterobacter, a pesar de que pueden mostrar actividad in vitro contra especies de ese género. Cefaclor es especialmente usada para el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias Cefoxitina es útil en el tratamiento de la neumonitis por aspiración, e infecciones intraabdominales y pélvicas.

Cefotaxime, ceftriaxona y ceftizoxima se usan en el tratamiento de infecciones respiratorias nosocomiales, infecciones complicadas del tracto urinario, infecciones de la piel y el tejido subcutáneo, osteomielitis y meningitis. Por lo general, se usan combinados con otros antibióticos en los pacientes inmunocomprometidos, con fiebre y neutropenia. Ceftriaxona también se usa en el tratamiento de la gonorrea y la enfermedad de Lyme.

Se recomienda reservar el uso de ceftazidima y cefoperazona para el tratamiento de infecciones causadas por P. aeruginosa, en combinación con un aminoglicósido.

Las dosis varían de acuerdo con el fármaco, el tipo de infección y su severidad de la misma.

En la mayoría de los casos debe disminuirse la dosis cuando el aclaramiento de creatinina sea menor de 50 mL/minuto. Esa precaución no es necesaria con ceftriaxone ni con cefuroxima.

EFECTOS ADVERSOS

Aunque son menos frecuentes que con el uso de penicilinas, las reacciones alérgicas son también un efecto adverso de las cefalosporinas. No se conoce con precisión la frecuencia de alergia cruzada entre esos dos tipos de fármacos, aunque se estima que es de aproximadamente 5-10%.

Pueden ocurrir erupciones dermatológicas maculopapulares o morbiliformes en menos de 3% de los casos. Se han reportado casos aislados de dermatitis exfoliativa y del síndrome de StevensJohnson. La incidencia de anafilaxia es muy baja: entre 0.0001 y 0.1%.

Todas las cefalosporinas pueden producir fiebre en menos del 1% de los pacientes.

Puede aparecer una reacción de Coombs positiva en el 1-2% de los casos, aunque raramente se traduce en anemia hemolítica.

Puede aparecer diarrea, especialmente con ceftriaxone, cefoxitina y cefixima; todas las cefalosporinas pueden ocasionar enterocolitis por C. difficile.

Aunque es inusual, puede ocurrir nefritis intersticial con cualquiera de las cefalosporinas.

Neutropenia, granulocitopenia y eosinoflia ocurren con poca frecuencia. Moxalactam, cefamandol, cefotetan y cefoperazona pueden causar hipoprotrombinemia. Además, moxalactam puede interferir con la función plaquetaria, y ocasionar sangrado severo, por lo que casi se ha abandonado su uso.

EJEMPLOS PRIMERA GENERACIÓN

NOMBRE GÉNERICO CEFALEXINA

NOMBRE COMERCIAL: CEPOREX

PRESENTACIONES DISPONIBLES: Caja con frasco con granulado para 100 ml de suspensión y pipeta dosificadora de 125 mg/5 ml y 250 mg/5 ml.

DOSIS PONDERAL: Adultos y niños > 12 años: 500 mg tres veces al día. Para ayudar al cumplimiento del tratamiento, especialmente en pacientes ambulatorios, la dosis diaria puede dividirse en 2 dosis iguales, ejemplo: 1 g 2 veces al día en adultos con infecciones del tracto urinario.

Niños < 12 años: Idealmente la dosis se debe calcular con base en el peso corporal, especialmente en los lactantes. 0 a 1 año: 25 a 60 mg/kg/día.

1 a 2 años: 62.5 a 125 mg cada 6 horas o 125 a 250 mg cada 12 horas.

3 a 6 años: 125 a 250 mg cada 6 horas o 250 a 500 mg cada 12 horas.

7 a 12 años: 250 a 500 mg cada 6 horas o 500 mg a 1 g cada 12 horas.

Para gonorrea una dosis única de 3 g con 1 g de probenecid, es suficiente en el caso de los varones. Son efectivos 2 g de cefalexina con 0.5 g de probenecid en el caso de las pacientes femeninas. La administración concomitante de probenecid retrasa la excreción de la cefalexina y eleva los niveles séricos de 50 a 100%. Adultos y niños > 12 años: 500 mg tres veces al día.

NOMBRE GÉNERICO CEFACLOR

NOMBRE COMERCIAL: BIXELOR-C

PRESENTACIONES DISPONIBLES: BIXELOR-C Cápsulas: Caja con 15, 20 y 30 cápsulas con 500 mg ó 250 mg.

BIXELOR-C Suspensión: Frasco de 375 mg/5 ml para reconstituir a 50 ml.

Frasco de 250 mg/5 ml para reconstituir a 75 ó 150 ml.

Frasco de 125 mg/5 ml para reconstituir a 75 ó 150 ml.

DOSIS PONDERAL:

Niños: La dosis recomendada es de 20 mg/kg/día, en dosis fraccionadas cada 8 horas. Para el tratamiento de otitis media y faringitis, la dosis total diaria puede dividirse y administrarse cada 12 horas.

En infecciones más severas como bronquitis, otitis media, sinusitis e infecciones causadas por microorganismos menos susceptibles, la dosis recomendada es de 40 mg/kg/día en dosis divididas con una dosis máxima de 1 g al día.

Lactantes menores: La seguridad y eficacia de cefaclor en menores de un mes de edad no se ha establecido. Tratamiento opcional de 2 veces al día (suspensión de 375 mg).

Para el tratamiento de la otitis media, faringitis, amigdalitis y bronquitis la dosis total diaria puede ser fraccionada y administrada cada 12 horas.

SEGUNDA GENERACIÓN

NOMBRE GÉNERICO CEFUROXIMA

NOMBRE COMERCIAL: CEFABIOT

PRESENTACIONES DISPONIBLES: Caja con frasco de vidrio ámbar con polvo para 50 ml de suspensión 125 mg/5 ml. Caja con frasco de vidrio ámbar con polvo para 100 ml de suspensión 250 mg/10 ml.

DOSIS PONDERAL:

Niños entre 3 meses y 5 años:

Los niños entre 3 meses y 5 años de edad con infecciones leves, reciben 20 mg de cefuroxima por kg de peso corporal por día dividido en 2 dosis.

En infecciones graves y en niños de 2 años de edad o mayores con otitis media, la dosis se debe incrementar a 30 mg por kg de peso corporal o dividido en 2 dosis.

Infecciones leves: Dosis diaria 20 mg/kg de peso corporal (= 0.8 ml suspensión/kg de peso corporal). 1 cuchara medidora de suspensión =125 mg =5 ml

TERCERA GENERACIÓN

NOMBRE GÉNERICO CEFOTAXIMA

NOMBRE COMERCIAL: BENAXIMA

PRESENTACIONES DISPONIBLES: Cajas con un frasco ámpula con 1 y 0.5 g de cefotaxima y ampolleta con 4 y 2 ml de diluyente, respectivamente.

DOSIS PONDERAL:

Prematuros: 50-100 mg/kg en dos inyecciones I.V.

Niños y recién nacidos:

Recién nacidos de 0 a 1 semana 50-100 mg/kg/día en dos inyecciones I.V. mediante perfusión.

Recién nacidos de 1 a 4 semanas 75 a 150 mg/kg/día en 3 inyecciones I.V.

En infecciones graves como meningitis 150 a 200 mg/kg/día en 4 a 6 inyecciones I.M. o I.V.

En niños de más de 50 kg se utiliza la posología del adulto.

La vía I.M. sólo debe emplearse en niños mayores de 30 meses..

NOMBRE GÉNERICO CEFTRIAXONA

NOMBRE COMERCIAL: AMCEF

PRESENTACIONES DISPONIBLES: Para la vía I.V.: Venta al público: Caja con frasco ámpula con polvo de 1 g y ampolleta con diluyente (agua inyectable) de 10 ml.

Para la vía I.M.: Venta al público: Caja con frasco ámpula con polvo de 500 mg y ampolleta con diluyente (agua inyectable y lidocaína al 1%) de 2 ml.

Caja con frasco ámpula con polvo de 1 g y ampolleta con diluyente (agua inyectable y lidocaína al 1%) de 3.5 ml.

Para el Sector Salud: Envase con frasco ámpula de 1 g y diluyente (agua inyectable y lidocaína al 1%) de 3.5 ml, clave 1937.

DOSIS PONDERAL:

Adultos y niños de 12 años: De 1 a 2 g al día en una sola aplicación. La dosis total no debe sobrepasar los 4 g. Para el tratamiento de la gonococia no complicada se aplica una sola dosis de 250 mg I.M.

Recién nacidos, lactantes y niños pequeños: Según la gravedad de la infección, de 50 a 75 mg/kg/día, en una sola inyección al día o en dosis divididas cada 12 horas sin pasar de 2 g.

Prematuros:

En el tratamiento de meningitis: 10 mg/kg/día en dosis divididas cada 12 horas sin sobrepasar de 4 g.

En la profilaxis quirúrgica: 1 g aplicado de ½ a 2 horas antes de la intervención.

Se recomienda no sobrepasar la dosis de 50 mg/kg/día.

CUARTA GENERACIÓN

NOMBRE GÉNERICO CEFEPIMA

NOMBRE COMERCIAL: FERITICEFIN

PRESENTACIONES DISPONIBLES: Caja con frasco ámpula con polvo con 500 mg y ampolleta con 5 ml de diluyente o caja con frasco ámpula con 1 g y ampolleta de 3 ó 10 ml de diluyente.

DOSIS PONDERAL:

Pacientes pediátricos con función renal normal: De 1 mes de nacidos hasta los 12 años, con función renal normal.

Dosis usuales recomendadas: Neumonía, infecciones de las vías urinarias e infecciones de la piel y anexos.

Pacientes > 2 meses de edad con un peso < 40 kg: 50 mg/kg cada 12 horas durante 10 días.

Para el tratamiento de infecciones más severas puede utilizarse un régimen de administración cada 8 horas.

Septicemia, meningitis bacteriana y tratamiento empírico de la neutropenia febril:

Pacientes > 2 meses de edad con un peso < 40 kg: 50 mg/kg cada 8 horas durante 7 a 10 días.

Para los pacientes pediátricos con un peso > 40 kg: Se aplican las dosis recomendadas para adultos (véase tabla 4). Las dosis en los pacientes pediátricos no deben exceder la dosis máxima recomendada en adultos (2 g cada 8 horas). 

MACRÓLIDOS

Son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. Con el descubrimiento en el año 1952 de la eritromicina se incorpora al arsenal de los antimicrobianos una nueva familia: la de los macrólidos. Este compuesto fue aislado por Mc Guire y colaboradores en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces eruthraeus obtenida en una muestra de suelo recogida en el archipiélago filipino. Más de 3 décadas después, y a pesar de no tener un efecto tan amplio como los betalactámicos, las quinolonas o los aminoglucósidos, la incorporación de nuevos compuestos a la familia, hace que se consideren de elección contra algunos microorganismos y como primera opción frente a otros.

Estructura química:

Los macrólidos se caracterizan por tener un anillo macrocíclico lactónico unido mediante enlaces glucosídicos a uno o dos azúcares. Algunas de sus propiedades químicas son: poca solubilidad en agua, tienen aspecto cristalino blanco, son bases débiles que se

inactivan en medio ácido, de ahí que se presenten en forma de sales o ésteres que son más resistentes a los ácidos, así como que en sus presentaciones orales tengan una cubierta entérica para protegerlos de la acción de los ácidos a nivel del estómago.

Clasificación:

SU clasificación se hace en base a su estructura química, la cual permite dividirlos en cuatro grupos principales: macrólidos de 14 átomos, de 15 átomos (azálidos), de 16 átomos y los estólidos.

Actualmente, se consideran ser macrólidos de segunda generación a los que tienen un origen semisintético, con un espectro de acción más amplio, menos efectos secundarios y mejores características farmacocinéticas y farmacodinámicas como: la azitromicina, los cetólidos, la claritromicina, diritromicina y roxitromicina.

Mecanismo de acción:

Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos que inhiben la síntesis proteica ligándose de forma reversible al dominio V del ARN ribosómico 23S. La unión se realiza mediante la formación de puentes de hidrógeno entre diferentes radicales hidroxilo del macrólido y determinadas bases del ARNr 50S, en tanto que los macrólidos de 16 átomos actúan en la fase del ensamblaje de los aminoácidos, previa a la acción de los de 14 átomos. Son bactericidas según el microorganismo, la fase de crecimiento, el inóculo, el pH del medio y la concentración del antibiótico. Debido a su mecanismo de acción e inhibición de la síntesis proteica, los macrólidos tienen efecto inmunomodulador ya que impiden la producción de toxinas bacterianas así como la formación del biofilm por parte de las Pseudomonas.

Mecanismos de resistencia:

Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia a los macrólidos:

a) Resistencia Intrínseca. Es un mecanismo natural de las enterobacterias mediante el cual el macrólido no atraviesa la membrana bacteriana debido a un efecto de permeabilidad.

b) Modificación del ARN Ribosomal. Se halla mediado por plásmidos o transposones que codifican una metilasa que modifica el ARN ribosomal, alterando la afinidad por el antibiótico. Este mecanismo de resistencia puede ser inducible o constitutivo.

c) Bomba de eflujo. Se desarrolla a través de una bomba que expulsa activamente al antibiótico del interior bacteriano. Este mecanismo es específico en contra de los macrólidos de 14 y 15 átomos.

d) Modificación enzimática. Se ha planteado que las enterobacterias producen una estearasa que modifica, por hidrólisis, la estructura química de los macrólidos.

Espectro antimicrobiano:

En líneas generales, los macrólidos y los cetólidos son activos frente a distintos microorganismos y protozoos.

1. Microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentes a meticilina y enterococcus spp.) como bacilos (Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria, Rhodococcus equii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus).

2. Algunos microorganismos gramnegativos (Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducreyi, Gardnerella vaginalis).

3. Microorganismos de crecimiento intracelular yuxtacelular (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii).

4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y Plasmodium). La mayoría de bacilos gramnegativos (BGN), incluyendo algunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. Y Fusobacterium spp.), son resistentes, entre otros motivos por impermeabilidad de la pared bacteriana a la difusión del macrólido. En cambio, otros BGN anaerobios como Porphyromonas y Prevotella y las formas L de Proteus mirabilis (carentes de pared) son sensibles.

Indicaciones terapéuticas:

Los macrólidos en su conjunto tienen una amplia cobertura de indicaciones terapéuticas que incluyen a muchas infecciones del entorno tropical y de transmisión sexual, siendo la azitromicina un antibiótico a tomar muy en cuenta en este tipo de patologías. Los macrólidos están indicados en pautas de tratamiento empírico de infecciones respiratorias.

En infecciones de vías espiratoria superiores e inferiores (neumonía comunitaria) causadas tanto por cocos gram positivos o microorganismos intracelulares, se recomiendan todos los macrólidos con preferencia la eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina y telitromicina.

Infecciones de piel y tejidos blandos. Se recomiendan eritromicina, claritromicina y azitromicina.

Infecciones por micobacterias atípicas. Se recomiendan azitromicina y claritromicina. En la lepra se recomienda la claritromicina.

Infecciones de transmisión sexual. Como gonorrea, uretritis no gonocócica, chancroide, enfermedad pélvica inflamatoria, clamidiasis y sífilis, se recomienda la azitromicina o eritromicina.

Otras indicaciones de tratamiento con un macrólido son la difteria, la tosferina, la enfermedad de Lyme, la angiomatosis bacilar en pacientes con sida y la panbronquiolitis difusa. La profilaxis de la endocarditis infecciosa y la prevención de la tos ferina en personas expuestas no inmunizadas y de la difteria en portadores faríngeos asintomáticos puede hacerse también con un macrólido.

Farmacocinética:

a) Absorción: la biodisponibilidad tras la administración oral de los macrólidos es limitada, con excepción de roxitromicina y miocamicina. La eritromicina presentara menor disponibilidad, debido a que es inestable a pH ácido. Los restantes macrólidos son más estables a pH ácido. Las sales y ésteres de eritromicinas son más activas hasta que se hidrolizan o disocian dando lugar a la base libre pero mejoraran la biodisponibilidad de macrólidos.

b) Distribución: es muy elevada como consecuencia de su liposolubilidad, lo que se traduce en un volumen de distribución en la fase de equilibrio superior a 40. Alcanzan concentraciones elevadas y consistentes durante periodos prolongados en la mayoría de los tejidos y fluidos orgánicos. Penetran en el interior de las células, especialmente en los macrófagos y en leucocitos polimorfonucleares, donde alcanzaran concentraciones hasta 100 veces superiores a las plasmáticas. Se unen mayoritariamente a la alfa1- glucoproteina ácida en baja proporción, con excepción de eritromicina y la roxitromicina.

c) Eliminación: Se eliminan por vía biliar en forma de metabolitos y de producto activo. La concentración biliar es superior a la sérica. La eliminación urinaria de telitromicina, y todos los macrólidos (excepto claritromicina), es inferior al 10%. No es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia renal o hepática, pero debe evitarse la administración de dosis elevadas. Claritromicina se elimina con la orina en cerca del 30%. La dosis debe reducirse a la mitad a partir de valores de depuración de creatinina inferiores a 30 ml/min, pero no es necesario modificarla en caso de insuficiencia hepática si la función renal es normal. Se eliminan escasamente con la hemodiálisis y con la diálisis peritoneal.

Vías de Administración:

Todos los macrólidos se comercializan en presentaciones orales. Solo claritromicina, azitromicina y eritromicina tienen presentaciones parenterales. La azitromicina por sus

características farmacocinéticas se puede administrar en varias indicaciones en dosis única o en cursos cortos (tres a cinco días).

Interacciones Medicamentosas:

Las interacciones medicamentosas se producen fundamentalmente con los siguientes fármacos:

a) Warfarina: Aumenta su efecto anticoagulante por mecanismo desconocido.

b) Carbamazepina, metilprednisolona y ciclosporina: Inhiben el metabolismo hepático de los macrólidos, por lo que deben disminuirse las dosis cuando se combine su uso con estos medicamentos.

c) Digoxina: Mejora la absorción al inhibir las bacterias que la descomponen.

d) Teofilina: Disminuye la depuración, por lo que deben utilizarse dosis inferiores.

Reacciones Adversas:

Los efectos secundarios más frecuentes de los macrólidos y especialmente de eritromicina son las molestias gastrointestinales (dolor abdominal,náuseas y vómitos) debidas a la actividad procinética de la misma eritromicina y en especial de sus metabolitos formados en el medio ácido del estómago.

Las reacciones más importantes son las de hepatotoxicidad, pero en realidad son poco frecuentes, aparecen después de 10 a 20 días de tratamiento, comienzan con náuseas, vómitos y dolores abdominales y posteriormente ictericia con alteración de las pruebas que exploran la función hepática. Se produce una hepatitis colestática caracterizada histológicamente por estasis biliar, infiltración periportal y necrosis hepática. De forma general todas las manifestaciones desaparecen después de suprimir el fármaco. Las reacciones ototóxicas están en relación con el uso endovenoso, las dosis elevadas o con el uso de macrólidos en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Los macrólidos y telitromicina se incluyen en la categoría B de fármacos empleables durante el embarazo.

Ejemplos:

Nombre genérico: EritromicinaNombre comercial y presentaciones:

ERITROGOBENS Suspensión 125 mg/5 mlPANTOMICINA Forte Suspensión 500 mg/5 mlPANTOMICINA Sobres 250 - 500 - 1000 mgPANTOMICINA / ERITROGOBENS Comprimidos 500 mgLODERM / ERIDOSIS Solución / gel / toallitas 2 %

Dosis ponderal:

30 - 50 mg/kg/día.Cada 6 - 8 - 12 h.

Máximo 100 mg/kg/día

QUINOLONAS

Las quinolonas son antimicrobianos conocidos desde el año 1962, cuando se introdujo el ácidonalidíxico; en la actualidad, diversas modificaciones estructurales han llevado a la consecución demúltiples derivados que abarcan un total de tres a cuatro generaciones, dependiendo de la clasificaciónque se considere.

La estructura química

Está formada por un par deanillos, presentando un nitrógeno en la posición 1(preferiblemente sustituido con un grupociclopropilo), un grupo carboxilo en la posición 3y un grupo carbonilo en la posición 4; lasposiciones 2, 3 y 4 parecen ser críticas para laactividad de las quinolonas. Los anillos descritos se muestran sombreados en la figura anexa, querepresenta a la ciprofloxacina (este representante podría considerarse como el prototipo de estosagentes, aunque no fue el primero en ser usado clínicamente).

Las sustituciones u otras modificaciones químicas en las distintas posiciones de estos anillospueden modificar profundamente distintas características farmacológicas, como labiodisponibilidad oral o la potencia con respecto a tipos específicos de bacterias (Gram negativas,Gram positivas, anaerobios); sin embargo, el punto más importante es la posición 6, pues aumentaconsiderablemente el espectro y la potencia de estos agentes si se presenta una sustitución con unátomo de flúor. Estas quinolonas fluoradas, o fluoroquinolonas como se les llama habitualmente,no solo presentan un mejor espectro, sino que también presentan características farmacocinéticasmás ventajosas que las de otros agentes.

Clasificación de las quinolonas

Derivados de la naftiridina1. No fluoradas

Ácido nalidíxico2. Fluoradas

EnoxacinoTosufloxacina

Derivados de la cinolina1. Cinoxacino

Derivados de la piridopirimidina

1. Ácido pipemídico o piperámico

2. Ácido piromídico

Derivados de la quinoleína

1. No fluorados

Ácido oxolínicoAcrosoxacino (rosoxacino)DroxacinoMiloxacinoTioxacino

2. Fluorados

a) MonofluorquinolonasAmifloxacinoCiprofloxacinoFlumequinaIrloxacino o pirfloxacinoLevofloxacinoNorfloxacinoOfloxacinoPefloxacino

b) DifluorquinolonasDifloxacinoLomefloxacinoSparfloxacino

c) TrifluorquinolonasFleroxacinoTemafloxacinoTosufloxacino

Mecanismo de acción

Esencialmente, este grupo de quimioterápicos producen un efecto bactericida. Penetran en la bacteria a través de las porinas, no afectándoles la integridad de la pared celular. Una vez dentro de la célula actúan inhibiendo una enzima que prepara el ADN para la transcripción, la ADN-girasa (por ello se las denomina «inhibidores de la girasa»). Esta enzima está compuesta de cuatro subunidades (dos subunidades A y dos B) y es la responsable del enrollamiento de las bandas de ADN.

Las quinolonas actúan interfiriendo en la síntesis del ADN al bloquear la reacción de superenrollamiento dependiente del ATP y catalizada por la girasa; esta enzima es también responsable de otras actividades necesarias para la integridad del ADN, como son la unión y separación de las bandas que lo componen y la hidrólisis del ATP, que por lo tanto también serán alteradas. Las quinolonas, además, a concentraciones mayores

que las necesarias para inhibir la ADN-girasa pueden inhibir la topoisomerasa II, enzima cuya secuencia de aminoácidos presenta homología con la girasa y cuyo papel es también de gran importancia en la reacción de superenrollamiento del ADN.

Espectro antibacteriano

Presentan un espectro antibacteriano dirigido principalmente contra las bacterias gramnegativas, pero los nuevos compuestos 4-quinolónicos actúan también frente a bacterias grampositivas, algunos anaerobios y micobacterias. Los primeros componentes de esta familia antimicrobiana, o quinolonas de primera generación, tienen un espectro que incluye sólo a los bacilos gramnegativos pertenecientes al grupo de las enterobacterias.

Las modernas 4-fluorquinolonas tienen un espectro más amplio: Pseudomonasaeruginosa, Haemophilusinfluenzae,Neisseria, varios Staphylococcus(incluyendo cepas productoras de b-lactamasas), Streptococcus, Acinetobacter,Gardnerellavaginalis, Legionella, Campylobactejejuni, Listeria monocytogenes, Chlamydia y MycoplasmaLas fluorquinolonas son también activas sobre micobacterias. Ciprofloxacino, ofloxacino y sparfloxacino sonactivos sobre Mycobacterium tuberculosis, M. fortuitumM. kansaiiy algunas cepas de M. chelonae; en general suactividad es reducida sobre M. avium-intracellulare. La duración del efecto postantibiótico para las quinolonas varía entre 1 y 2 horas, aumentando con el incremento de la concentración plasmática y el tiempo de exposición a estos antibióticos.

Resistencia

Existen múltiples mecanismos de resistencia ante las quinolonas, procedentes en su mayoría demutaciones de novo(es posible la adquisición de resistencia por plásmidos, pero no es frecuente).Los cambios más importantes que llevan a la resistencia microbiana son aquellos determinados pormutaciones en los genes que codifican para la ADN Girasa y la Topoisomerasa IV, aunque otros puntosde mutación han sido descritos (mutaciones en los genes que codifican para porinas y bombas de reflujo, por ejemplo).

La exposición prolongada de las bacterias a dosis sub - inhibitorias de quinolonaspuede llevar a la selección de cepas mutantes, por lo que la indicación de dosis altas es importante.La resistencia a las quinolonas se ha reportado principalmente con respecto a tres especies bacterianas:Pseudomonasaeruginosa, Staphylococcusaureus y Staphylococcusepidermidis.

Farmacocinética

Las quinolonas de primera generación se caracterizan por presentar todas ellas buena absorción tras su administración oral, con una biodisponibilidad que oscila entre el 50 y el 80 %. También las fluorquinolonasse absorben bien por vía oral, alcanzando su Tmáxal cabo de 1-3 horas; pero existen diferencias entre ellas respecto a su velocidad de absorción y al porcentaje de dosis absorbida. Aunque la presencia de alimentos no reduce de forma significativa la absorción oral de las quinolonas en general, puede retrasar el tiempo necesario para alcanzar la concentración plasmática máxima.

La absorción oral de levofloxacino es prácticamentecompleta, por lo que las concentraciones plasmáticas que se alcanzan tras la administración oral son similares a las logradas tras la administración intravenosa. La absorción oral es interferida por las sales de aluminio o magnesio, por lo que deben administrarse en tiempos diferentes.Las antiguas quinolonas alcanzan niveles plasmáticos insuficientes y de corta duración, por lo que no son eficacespara el tratamiento de infecciones sistémicas. Lasconcentraciones que alcanzan en tejidos y fluidos orgánicosson, excepto en riñón y orina, pequeñas e inferioresa las obtenidas en sangre.El escaso porcentaje de unión a proteínas que presentanla mayoría de las fluorquinolonas, el bajo grado de ionizacióny la elevada solubilidad en agua favorecen sutransporte al territorio extravascular, alcanzando concentracionesincluso superiores a las plasmáticas en muchostejidos (mucosa bronquial y gástrica, riñón, pulmóny líquido sinovial); la concentración que logran en esputo,piel, músculo, útero o saliva es superior al 50 % de la plasmática,siendo sólo inferiores las concentraciones enLCR, grasa y ojo.

Las fluorquinolonas atraviesan la placenta y se concentranen el líquido amniótico. Se eliminan por la leche,por lo que deben evitarse durante la lactancia.Existen diferencias notables en el grado de metabolismo hepático que sufren las fluorquinolonas: ofloxacinoy sparfloxacino son prácticamente eliminadas sin modificarpor la orina. Sin embargo, el pefloxacino es transformadoen derivados con actividad antibacterianareducida. Ciprofloxacino, enoxacino, fleroxacino, lomefloxacinoy norfloxacino se eliminan parcialmente pormetabolismo hepático y parcialmente por el riñón. La semivida de eliminación varía, oscilando para las fluorquinolonas entre 4 y 14 horas; para el ciprofloxacino,el ofloxacino, el norfloxacino y el enoxacino es de 5-7 horas,mientras que para el pefloxacino alcanza unas 12horas aproximadamente.

Reacciones adversas

La incidencia general de efectos adversos es baja (8- 10 %) y en su mayoría de carácter leve. Todas las quinolonas, tanto las de primera como de segunda generación, pueden originar molestias gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia o dolor abdominal. Las alteraciones hematológicas más frecuentes son leucopenia, eosinofilia o trombocitopenia. A nivel renal pueden originar aumento de la creatinina sérica.A nivel renal pueden originar aumento de la creatinina sérica. Las fluorquinolonas además pueden producir cristaluria, sobre todo en orina alcalina.

Se han observado algunas alteraciones neurológicas: mareos, cefalea, alucinaciones, convulsiones, ansiedad, reacciones maníacas o psicóticas, insomnio y parestesias (principalmente, en enfermos predispuestos). Con el ácido nalidíxico se han descrito casos de hipertensión intracraneal en niños pequeños. También pueden provocar reacciones alérgicas, como prurito, urticaria y fotosensibilidad. Se han observado asimismo alteraciones visuales, más frecuentes con el ácido nalidíxico, que en ocasiones puede producir visión borrosa, diplopía, fotofobia y anomalías en la percepción del color o de la acomodación.

InteraccionesSe han descrito numerosas interacciones entre quinolonas y otros fármacos (tabla 68-4), existiendo diferencias significativas entre los diferentes derivados:

El enoxacino, el ciprofloxacino y el pefloxacinoreducen el aclaramiento de teofilina entre el 20 y el 50 %, aumentando en consecuencia sus niveles plasmáticos y su toxicidad; sin embargo, el norfloxacino, el ofloxacino y el ácido nalidíxico no producen este efecto.

El enoxacino reduce también el aclaramiento de cafeína, warfarina y antipirina. Aunque no existen datos concluyentes sobre la interacción ciclosporina-

fluorquinolonas, se ha descrito un aumento en los niveles plasmáticos de ciclosporina tras la administración simultánea de ciprofloxacino. El incremento en los niveles plasmáticos de estos fármacos puede explicarse por una inhibición de tipo competitivo producida por un metabolito formado, 4-oxoquinolona, sobre el sistema citocromo P-450 en el hígado.

LINCOSAMIDAS

Comprende dos antibióticos: la lincomicina y su derivado clindamicina. Son antibióticos de espectro reducido y se caracterizan por que, a diferencia de la mayoría de los antibióticos son bacteriostáticos.

Estructura Química:

Se obtiene a partir de cultivos de deactinomicetos, el Streptomyces lincolnensis. Es un azúcar complejo no aminoglucósido. Se le considera una tioazucar por contener azufre. La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina que difiere estructuralmente de este compuesto por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo hidroxilo y la inversión del carbono en la posición 7 involucrada. Tienen una acción similar a los macrólidos.

Mecanismo de acción:

Se unen a la porción 23s de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano inhibiendo la replicación temprana de la cadena peptídica a través de la inhibición de la reacción de la transpeptidasa.

Mecanismos de resistencia:

La combinación entre lincomicina y clindamicina y su trnasferencia por plásmidos puede provocas resistencia a eritromicina.

Espectro antimicrobiano e Indicaciones terapéuticas:

Ambas, lincomicina y clindamicina, tienen un espectro antibacteriano semejante, en este se incluyen bacterias Gram negativas y Gram positivas (Excepto aerobias Gram negativas las cuales no son sensibles a lincosamidas). Su actividad está dada

principalmente para infecciones por estreptococos alfa y beta hemolíticos, S. Pneumoniae y S. Aureus.

Farmacocinética:

a) Absorción: Se absorbe con rapidez en el tracto gastrointestinal y no se inactiva en el jugo gástrico. Los alimentos no afectan su absorción.

b) Distribución: Se distribuye ampliamente y con rapidez en la mayoría de los líquidos y tejidos, excepto en el líquido cefalorraquídeo; alcanza concentraciones elevadas en hueso, bilis y orina. Atraviesa con facilidad la placenta. Su unión a las proteínas es muy elevada. Se metaboliza en el hígado y algunos metabolitos pueden tener actividad antibacteriana.

c) Eliminación: Se elimina por vía renal biliar e intestinal. Se excreta en la leche materna. 

Vías de administración:

Se administra por vio oral parenteral y cutánea.

Interacciones Medicamentosas:

El tratamiento con Lincosamidas puede potenciar los efectos de los agentes relajantes musculares no despolarizantes. Puede tener un efecto antagónico con lincomicina, eritromicina y cloranfenicol. El caolín disminuye la absorción oral de Clindamicina.

Reacciones Adversas:

Los efectos adversos gastrointestinales son frecuentes con el uso oral y parenteral de las lincosamidas. Estos pueden consistir en náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal y tenesmos. Sin embargo lo grave es que pueden producir una diarrea asociada a Clostridium difficile y Colitis pseudomembranosa. Adicionalmente puede causar: bloqueo neuromuscular y el Síndrome de Stevens-Johnson.

Betalactamicos. Introducción.

Tras 70 años de uso clínico, que se iniciaron con la administración de penicilina a un paciente con sepsis estafilocócica en 19411. Los betalactámicos, que actúan inhibiendo la última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la familia más numerosa de antimicrobianos y la más utilizada en la práctica

clínica. Se trata de compuestos de acción bactericida lenta, relativamente independiente de la concentración plasmática, que presentan escasa toxicidad y poseen un amplio margen terapéutico. Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los años por la incorporación de nuevas moléculas con mayor actividad frente a los bacilos gramnegativos; pero la progresiva aparición de resistencias adquiridas ha limitado su uso empírico y su eficacia en determinadas situaciones. Aun así, la penicilina sigue siendo el tratamiento de elección en un buen número de infecciones clásicas, las cefalosporinas lo son en la profilaxis quirúrgica y en infecciones comunitarias graves, las carbapenemas en infecciones nosocomiales mixtas y por bacterias multirresistentes y los inhibidores de betalactamasas permiten el uso eficaz de las amino y ureido penicilinas en infecciones de gran relevancia.

Clasificación y estructura química.

La presencia de un anillo betalactámico define químicamente a esta familia de antibióticos, de la que se han originado diversos grupos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactamas e inhibidores de las betalactamasas.

Las penicilinas son un grupo de antibióticos que contienen un anillo betalactámico y un anillo de tiazolidina, formando el ácido 6-aminopenicilánico, estructura que deriva de la condensación de una molécula de valina y una de cisteína para dar lugar al doble anillo característico. Además tienenuna cadena lateral, que varía de unas penicilinas a otras en la posición 6 del anillo betalactámico y que es la que define sus propiedades.

Las cefalosporinas son fármacos estructuralmente similares a las penicilinas, cuya estructura básica está constituida por el núcleo cefem, que consiste en la fusión de un anillo dihidrotiacínico (en lugar del anillo tiazolidínico característico de las penicilinas) y un anillo betalactámico. La introducción de modificaciones en las cadenas laterales origina las diversas cefalosporinas.

En el momento actual únicamente se emplean en clínica inhibidores de las betalactamasas de estructura química betalactámica. El ácido clavulánico tiene un núcleo similar al ácido penicilánico de las penicilinas con la sustitución del átomo de azufre en posición 3 por un átomo de oxígeno (que incrementa la reactividad de la molécula y proporciona una afinidad mayor por las betalactamasas), y la falta de la cadena lateral acilamino en posición 6. El sulbactam es una sulfona semisintética del ácido penicilánico. El tazobactam se diferencia del sulbactam por la presencia de un grupo triazol en posición 3.

La estructura básica de las carbapenemas consiste en un anillo betalactámico fusionado a uno pirrolidínico compartiendo un nitrógeno. Estas modificaciones y las cadenas laterales, así como la posición espacial de éstas, condiciona la mayor afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina (PBP) diana, un incremento de la potencia, del espectro antibacteriano y de la resistencia a las betalactamasas, siendo los betalactámicos de más amplio espectro y actividad.

Los monobactámicos son derivados del ácido 3-aminomonobactámico (3-AMA). Tienen una estructura betalactámica sencilla con una estructura monocíclica en la que el anillo betalactámico no está fusionado a otro secundario.

Farmacocinética y farmacodinamia.

Las propiedades farmacocinéticas de los betalactámicos, que varían según los compuestos. Mediante la administración intravenosa suelen alcanzarse con rapidez concentraciones plasmáticas elevadas. Las penicilinas procaína y benzatina se depositan a nivel muscular y se reabsorben lentamente; la administración intramuscular de ceftriaxona consigue concentraciones plasmáticas elevadas, con niveles terapéuticos durante 24 h.

Las sustancias nativas se absorben poco o nada por vía digestiva, mientras que la absorción de algunos derivados sintéticos y semisintéticos es mejor (amoxicilina, cloxacilina, cefalosporinas orales). En la sangre circulan como sustancias libres o unidas a las proteínas plasmáticas, relacionándose esta unión con la semivida del antibiótico; sólo la fracción libre es activa y capaz de penetrar al espacio extracelular.

Poseen una amplia distribución corporal, con valores séricos y tisulares adecuados, incluyendo bilis y líquido sinovial; cuando existe inflamación del líquido cefalorraquídeo (LCR), la penetración a través de la barrera hematoencefálica aumenta hasta el 10-30%, siendo especialmente elevada para la cloxacilina y las cefalosporinas de tercera y cuarta generación. Al tratarse de sustancias poco

lipofílicas, su penetración intracelular es escasa, no alcanzando casi nunca concentraciones mayores del 25-50% de las concentraciones plasmáticas.

El metabolismo de la mayoría de betalactámicos es casi nulo, manteniéndose en forma activa hasta su eliminación renal. En algunos preparados predomina la excreción por vía biliar (cefoperazona, ceftriaxona). Muy pocos sufren metabolismo, como la desacetilación (cefalotina, cefotaxima) o la inactivación por las hidroxipeptidasas renales (imipenem).

Los betalactámicos son antibióticos de actividad bactericida lenta, relativamente independiente de la concentración plasmática alcanzada, siempre que ésta exceda la concentración inhibitoria mínima (CIM) del agente causal La actividad bactericida y probablemente la eficacia clínica se relacionan mejor con el tiempo durante el cual dicha concentración excede la CIM (T > CIM). Para la mayoría de infecciones se considera adecuado que el tiempo que supera la CIM sea como mínimo del 40% del intervalo entre dosis; pero en pacientes neutropénicos o con meningitis es probable que sea mejor estar todo el tiempo por encima de la CIM. El efecto postantibiótico (EPA) consiste en la acción residual del antibiótico sobre la bacteria después de descender las concentraciones terapéuticas en la sangre y los tejidos por debajo de la CIM. En el caso de los antibióticos betalactámicos, el EPA es de corta duración, con la excepción de los carbapenémicos, que presentan un EPA apreciable tanto sobre grampositivos como sobre gramnegativos. Estos parámetros indican que alargar los intervalos entre dosis puede llevar a fracasos terapéuticos. Estas consideraciones no son válidas en el caso de betalactámicos con semivida muy prolongada, que se administran cada 24 h, como la ceftriaxona (parenteral) o la cefixima (oral). La actividad bactericida de los betalactámicos disminuye cuanto mayor es el tamaño del inóculo bacteriano; este hecho es especialmente relevante en el tratamiento de los abscesos, donde además las poblaciones bacterianas pueden hallarse en fase estacionaria.

Mecanismo de acción.

Los antibióticos betalactámicos son agentes bactericidas que inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana e inducen además un efecto autolítico. La destrucción de la pared celular bacteriana se produce como consecuencia de la inhibición de la última etapa de la síntesis del peptidoglucano. En las bacterias grampositivas, la pared celular es gruesa y su componente principal es dicha proteína. Las bacterias gramnegativas tienen una pared más fina y compleja que consta de una membrana externa formada por lípidos y proteínas y de una delgada capa interna de peptidoglucano. Las bacterias ácido-alcohol resistentes tienen una pared

similar a la de los microorganismos grampositivos, pero con una capa de peptidoglucano fina y, por fuera, una capa muy rica en lípidos.

El peptidoglucano está constituido por largas cadenas de glúcidos (-glucano), formadas por la repetición de moléculas de ácido N-acetilmurámico y N-acetilglucosamina. El ácido murámico fija cadenas de tetrapéptidos (péptido-) que se unen entre sí para formar una malla, bien directamente (gramnegativos) o mediante un pentapéptido de glicina (grampositivos). Los betalactámicos inhiben precisamente esta unión o transpeptidación, última etapa de la síntesis de la pared celular. De este modo, la pared queda debilitada y puede romperse por la presión osmótica intracelular. Para que actúen los betalactámicos es necesario que la bacteria se halle en fase de multiplicación, ya que es cuando se sintetiza la pared celular. Los componentes del peptidoglucano se sintetizan en el citoplasma y son transportados a través de la membrana citoplasmática al espacio que existe entre ésta y la pared celular. A este nivel existen unas proteínas con actividad enzimática (transpeptidasas y carboxipeptidasas), que son las encargadas de formar los tetrapéptidos unidos. Estas enzimas fijan a las penicilinas y otros betalactámicos, por lo que se llaman PBP. La función de las PBP es alargar, dar forma y dividir la bacteria. Los anillos de los betalactámicos poseen una estructura similar a los dos últimos aminoácidos del pentapéptido (D-alanina-D-alanina) y eso permite una unión covalente en el lugar activo de la transpeptidasa. También pueden inhibir a las carboxipeptidasas y algunas endopeptidasas.

Espectro antibacteriano.

El espectro de los betalactámicos incluye bacterias grampositivas, gramnegativas y espiroquetas. No son activos sobre los micoplasmas porque éstos carecen de pared celular, ni sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia. La resistencia natural de las micobacterias se debe a la producción de betalactamasas probablemente unido a una lenta penetración por las características de la pared.

Los inhibidores de betalactamasas son moléculas con una elevada afinidad frente a las betalactamasas (mayor que la de los antimicrobianos a los que se asocian) a las que se unen irreversiblemente protegiendo de su acción a los betalactámicos.

Mecanismos de resistencia.

Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los betalactámicos por varios mecanismos, que en ocasiones se asocian. El control genético de estos mecanismos puede ser cromosómico, plasmídico o por transposones. La resistencia cromosómica aparece por mutación, mientras que los plásmidos y los

transposones pueden ser autotransferibles entre bacterias, los mecanismo son los siguientes:

1. Alteraciones de la permeabilidad. La presencia de membrana externa en los bacilos gramnegativos dificulta la penetración de sustancias hidrofílicas, como los betalactámicos, que necesitan utilizar los poros proteicos (porinas) para tal fin. La resistencia es secundaria a alteraciones en dichas porinas.

2. Modificación de las dianas. Los betalactámicos deben unirse a las PBP para ejercer su efecto bactericida. Cambios a nivel de las PBP implican una pérdida de afinidad de los betalactámicos por ellas, con la consiguiente disminución de su actividad. Este mecanismo afecta fundamentalmente a cocos grampositivos.

3. Producción de enzimas. Actualmente constituye el principal mecanismo de resistencia a los betalactámicos, sobre todo en las bacterias gramnegativas.

4. Expresión de bombas de eliminación activa. Los mecanismos de expulsión consisten en bombas de flujo, dependientes de energía, que bombean al antimicrobiano al exterior. Este mecanismo se ha demostrado en ciertos bacilos gramnegativos.

Prevalencia de la resistencia por agentes.

– S. aureus sensibles a la meticilina: más del 95% son resistentes a las penicilinas, pero sensibles a cloxacilina, cefalosporinas, carbapenémicos e inhibidores de betalactamasas.

–S. aureus resistentes a meticilina: son resistentes a todos los betalactámicos. Su prevalencia en hospitales y residencias varía entre el 10 y el 40%. Son bacterias emergentes en la comunidad.

–S. epidermidis. Alrededor del 75% son resistentes a todos los betalactámicos.

– S. pneumoniae. Alrededor del 40% de resistencia a la penicilina, estable en los últimos 10 años, que afecta en distinto grado a todos los betalactámicos. Resistencias de alto nivel (criterios del National Committee for Clinical Laboratory [NCCLS] 2002): penicilina, 15-20%; amoxicilina, 5%; ceftriaxona-cefotaxima, hasta 10%, ceftazidima, 50%, carbapenémicos, 0%13-15.

– Enterococcus faecalis. Resistencia a ampicilina menor del 5%, estable Neisseria gonorrhoeae. Resistencia a penicilinas alrededor del 40-50%, estable17 .

– N. meningitidis. Resistencia de bajo nivel a penicilinas del 30-40%, en ligero aumento.

– Haemophilus influenzae. Resistencia a amoxicilina alrededor del 30%; menos del 5% de estas cepas son resistentes a inhibidores de betalactamasas pero sensibles a cefalosporinas de tercera generación, carbapenémicos y cefalosporinas de tercera generación, carbapenémicos y aztreonam.

– Salmonella enterica. Resistencia a amoxicilina del 20-40%; resistencia a amoxicilina-ácido clavulánico del 1-5%.

– Shigella sonnei. Resistencia a ampicilina del 15-20%; ausencia de resistencia a amoxicilina-ácido clavulánico.

– Escherichia coli: resistencia a amoxicilina y piperacilina alrededor del 40%; aproximadamente el 10% de estas cepas son resistentes a los inhibidores de las betalactamasas, pero casi siempre sensibles a cefalosporinas de segunda y tercera generación. Una pequeña proporción de cepas (< 5%), emergentes en la comunidad y en el hospital son resistentes a cefalosporinas y aztreonam, pero sensibles a cefoxitina y carbapenémicos.

– Klebsiella pneumoniae. La resistencia a inhibidores de las betalactamasas, cefalosporinas de tercera y cuarta generación y aztreonam varía ampliamente entre centros y unidades, dependiendo de las clonas prevalentes; se sitúa entre el 10 y el 30% y siempre es mayor en las unidades de cuidados intensivos (UCI). La resistencia a carbapenémicos es prácticamente nula .

– Enterobacter spp. La resistencia a piperacilina-tazobactam, cefalosporinas de tercera generación y aztreonam varía ampliamente dependiendo de las clonas prevalentes; se sitúa entre el 15-50% y siempre es mayor en las UCI. La resistencia a cefepima es de alrededor del 12% y prácticamente nula a carbapenémicos.

– P. aeruginosa. Resistencia a piperacilina, ceftazidima, cefepima, aztreonam y carbapenémicos entre el 15-35%, dependiendo de la epidemiología local.

– Prevotella spp. Resistencia a inhibidores de las betalactamasas y carbapenémicos inferior al 5%.

– Bacteroides spp. Resistencia a inhibidores de las betalactamasas y carbapenémicos inferior al 5%

Reacciones adversas de los betalactamicos.

Reacción. Efecto. Local Dolor, induración, miositis, flebitisHipersensibilidad Exantema, prurito, urticaria, fiebre, escalofríos, exantema

maculopapular, síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia, enfermedad del suero, edema laríngeo, angiodedema, dermatitis

Gastrointestinal Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, colitis por Clostridium difficile

Hematológica Anemia, prueba de Coombs positiva, anemia hemolítica, leucopenia, neutropenia, linfopenia, eosinofilia, trombocitosis, trombocitopenia, trastornos de la agregación plaquetaria, alargamiento de los tiempos de coagulación, hemorragia

Hepática Elevación de las transaminasas (ALT/AST), hepatitis, elevación de la fosfatasa alcalina y/o bilirrubina

Sistema nervioso central

Cefalea, mareo, somnolencia, confusión, temblor, mioclonías, convulsiones, encefalopatía

Genitourinario Vaginitis, nefritis intersticialSobreinfección Muguet, candidiasis vaginal, infecciones por bacterias

resistentes

PENICILINAS

Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien junto con los científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey —que crearon un método para producir en masa el fármaco— obtuvo el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1945.

Origen

En 1928, Alexander Fleming descubrió que un hongo había contaminado uno de sus cultivos de laboratorio e impedía el desarrollo de varios gérmenes. A partir de ese hongo, se originó la penicilina. El descubrimiento de la penicilina cambió el curso de la historia de la Medicina. Desde el momento en que fue posible su aplicación terapéutica, la mortalidad causada por las enfermedades infecciosas bajó drásticamente y permitió el desarrollo de nuevas especialidades médicas.

Estructura Química

Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química peculiar que le confiere una actividad característica contra un grupo determinado de bacterias. A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura química esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945. La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo iminofnílico de los tiazoles) enlazado a un anillo β-lactámico; este último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.

Además del nitrógeno y el azufre del anillo tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tiene las siguientes agrupaciones:

Un grupo carboxilo en la posición 2. Un radical 2-metil en la posición 3. Un grupo amino en la posición 6, con distintos derivados del grupo acilo

como posibles sustituyentes, que son los responsables de las diversas características de las diferentes penicilinas.

En la molécula hay tres carbonos asimétricos:

1) El carbono C2, que tiene una configuración absoluta S (sentido contrario a las agujas del reloj).

2) Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada uno sus hidrógenos isomería cis entre ellos.

Mecanismo de Acción

El mecanismo de acción es común para todas las penicilinas. Son sustancias bactericidas que actúan destruyendo a la bacteria cuando esta se encuentra en fase de crecimiento bacteriano.

Inhiben la síntesis de la pared celular, al interrumpir la reacción de transpeptidación necesaria para la biosíntesis del peptidoglicano (muropéptido o mureína). Las penicilinas se fijan e inactivan las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) situadas en la superficie interna de la membrana bacteriana. Las PBPs(transpeptidasas, carboxipeptidas, endopeptidasas) son enzimas implicadas en los estadios terminales de la síntesis de la pared bacteriana y en su organización durante el crecimiento y división. La inactivación de algunas PBPs (PBP-lA, lBS, 2 y 3) causa muerte de la bacteria. Otras PBPs (PBP 4,5 y 6) no son esenciales para la viabilidad bacteriana.

Se acepta que la fijación de las penicilinas a las PBPs, inactiva inhibidores endógenos de autolisinas bacterianas. En estas condiciones las autolisinas provocan lisis bacterianas.

Es importante mencionar que existen bacterias carentes de autolisinas por lo tanto se trata de bacterias tolerantes a la acción bactericida de las penicilinas.

Clasificación

Las penicilinas pueden clasificarse en:

a) Penicilinas naturales

Fueron los primeros agentes introducidos para uso clínico. Tienen un espectro de actividad reducido. Dentro de esta clasificación se encuentran:

Sódica Potásica Procaínica Benzatínica

b) Penicilinas sintéticas

Algunas especies de hongos del género Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la producción de penicilinas biosintéticas; y la modificación química de la penicilina obtenida por la fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas semisintéticas. Entre estas se encuentran:

Penicilinas estables a la penicilinasa estafilocócica:

Meticilina Oxacilina Nafcilina Cloxacilina Dicloxacilina

Penicilinas de amplio espectro:

a) De espectro medio: Aminopenicilinas:

Ampicilina Amoxicilina Acampicilina

b) De amplio espectro:

Carboxipenicilinas: Carbenicilina Ticarcilina

Ureidopenicilinas: Mezlocilina Azlocilina Piperacilina

Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas:

Ampicilina-sulbactam Amoxicilina-ácido clavulánico Amoxicilina-sulbactam Ticarcilina-ácido clavulánico Piperacilina-tozabactam

Absorción, distribución y eliminación

a) Absorción: Depende de la vía de administración:

Oral: Depende de la influencia del pH y alimentos: Las penicilinas deben administrarse una hora antes o dos a tres después de la toma de alimentos. Caso especial de niños y viejos.

Parenteral: La administración intramuscular da lugar a niveles plasmáticos altos, de aparición rápida, excepto en el caso de algunas sales (procaína-penicilina, penicilinabenzatina) en que los niveles plasmáticos son más bajos pero de mayor duración.

La absorción se produce principalmente en el duodeno y alcanza niveles sanguíneos máximos de 30 a 60 minutos, habitualmente el resto de la dosis ingerida (2/3), no se absorbe y pasa al colon donde es inactivado por las bacterias y una pequeña cantidad es excretada por las heces.

b) Distribución:

Tejidos y cavidades: alcanza niveles adecuados en líquido pleural, pericardico y sinovial. Su llegada a cavidades oculares es pobre.

Paso de la barrera hematoencefálica: Débil con meninges normales. Mejora en presencia de meninges inflamadas. Papel de la fiebre y vasodilatación.

Unión a proteínas: Es variable su rango esta entre un 20-80%.

c) Metabolismo:

La mayoría de las penicilinas apenas sufren biotransformación en el organismo.

d) Eliminación:

Tiene lugar primordialmente por el riñón en gran parte en forma activa; por filtración glomerular (10%), por secreción tubular (90%). La vida media de la mayor parte de las penicilinas es aproximadamente de una hora; ligeramente mayor para ampicilina y amoxicilina. La secreción tubular es inhibida por

probenecid. Cuando existen problemas de insuficiencia renal en parte se elimina por bilis.

Las penicilinas se eliminan por secreción activa a nivel de las células del epitelio tubular del riñón la cual puede ser bloqueada con probenecid que eleva los niveles sanguíneos del antibiótico y prolonga su semidensintegración.

Indicaciones

Derivan del espectro antibacteriano. Se utilizan en: infecciones respiratorias, urinarias, ginecológicas, intestinales, del sistema nervioso, enfermedades por transmisión sexual, dentarias, en ORL, cutáneas, óseas, articulares, tejidos blandos. etc.

Las penicilinas como profilácticos. Se utilizan en: infecciones estreptococicas, profilaxis de fiebre reumática, sífilis, gonococia, cirugía cardíaca, etc.

Contraindicaciones y Precauciones

Su principal contraindicación se da cuando existe alergia o hipersensibilidad a la penicilina es importante mencionar que es el efecto adverso más importante y frecuente.

Es importante que se tomen precauciones cuando de administra en pacientes que cursan con trastornos gastrointestinales ya que la penicilina elimina la flora intestinal por lo que puede producir diarrea y otros trastornos digestivos.

Se debe de tener un importante seguimiento cuando existen antecedentes de trastornos hematológicos como neutropenia, trombopenia y anemia.

Efectos secundarios

La toxicidad es poco común cuando existe una función renal normal. Pueden existir fenómenos irritativos locales.

Se puede producir Hipokalemia o hipopotasemia aunque son efectos secundarios infrecuentes. La encefalopatía es otro efecto secundario poco frecuente, esta cursa con convulsiones de extremidades y mioclonias, esto es, movimientos fugaces de excitación o relajación muscular que resultan en una contracción continua y rápida del músculo implicado. Ambos efectos pueden ir acompañados de somnolencia, estupor y coma.

Interacciones Farmacológicas

El uso conjunto de antibióticos bacteriostáticos puede disminuir la eficacia terapéutica de las Penicilinas al disminuir la velocidad de crecimiento, puesto que las penicilinas son más activas en fase de rápida multiplicación bacteriana.

El Probenecid prolonga la vida media de las penicilinas al bloquear su eliminación por secreción tubular.

Los antiácidos pueden impedir la absorción de las penicilinas orales.

El uso conjunto de penicilinas y alopurinol, incrementa el riesgo de aparicion de "rash".

La neomicina reduce la absorción de penicilina V.

Penicilina G

Origen

La penicilina G o bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming quien descubrió que un hongo había contaminado uno de sus cultivos de laboratorio e impedía el desarrollo de varios gérmenes. A partir de ese hongo, se originó la penicilina y junto con los científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey en 1928 crearon un método para producir en masa el fármaco. Esto les mereció recibir el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1945.

Estructura química

La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo iminofnílico de los tiazoles) enlazado a un anillo β-lactámico; este último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.

Mecanismo de Acción

La bencilpenicilina presenta un mecanismo de acción bactericida en fase de división, por inhibición de la síntesis de los mucopéptidos de la membrana de la bacteria. Las bencilpenicilinas inhiben el paso final de la unión de peptidogligano mediante su unión a transpeptidasas, proteínas fijadoras de penicilinas, que se encuentran en la superficie interior de la cubierta celular bacteriana, inactivándolas. Otros mecanismos implicados: lisis bacteriana a causa de la inactivación de inhibidores endógenos de autolisinas bacterianas. Es sensible a la betalactamasa producida por algunas cepas bacterianas.

Clasificación

Como se menciona antes la Penicilina G o bencilpenicilina es la mas importante ya que es la base de todas las demás. Para aumentar sus efectos y tiempo de acción la penicilina G se combina con el sodio , potasio, calcio y la procaína para formar los siguientes compuestos:

Penicilina G sódica

Penicilina G potásica Penicilina G cálcica Penicilina G Procaína (cabe destacar que esta tiene una acción

prolongada)

Absorción, distribución y eliminación

a) Absorción: Por lo general se administra por vía parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular) debido a que es inactiva por los jugos gástricos, lo que hace inefectivo su uso oral.

La administración intramuscular da lugar a niveles plasmáticos altos, de aparición rápida alcanza valores máximos en sangre minutos después de su aplicación.

b) Distribución:

La distribución es más elevada en pulmón, riñón, músculo, hueso y placenta. En presencia de inflamación, los niveles de penicilina G en abscesos pericárdicos, pleurales, peritoneales o sinoviales son suficientes para inhibir las bacterias susceptibles. La difusión a ojo, cerebro, próstata o líquido cefalorraquídeo es baja.

c) Eliminación:

Su excreción es fundamentalmente renal, por excreción tubular inhibida por el probenecid. Una pequeña parte es por parte del metabolismo hepático o bilis.

Indicaciones

Se utiliza en procesos infecciosos producidos por gérmenes sensibles a la penicilina como son:

Infecciones del aparato respiratorio. Infecciones del aparato urinario. Infecciones otorrinolaringológicas y odontológicas. Infecciones ginecológicas. Infecciones digestivas. Infecciones dermatológicas y venéreas. Infecciones vasculares centrales y periféricas. Profilaxis infecciosa, en relación con intervenciones quirúrgicas.

Las indicaciones específicas de la penicilina G incluyen:

Celulitis. Endocarditis bacteriana. Gonorrea, sífilis. Meningitis. Neumonía por aspiración y neumonía adquirida en la comunidad. Absceso pulmonar.

Sepsis en niños. Botulismo, gangrena gaseosa y tétanos, como coadyuvante al

tratamiento.

Contraindicaciones y Precauciones

Esta contraindicada cuando existen antecedentes de sensibilización alérgica a la penicilina y durante el embarazo.

Se debe tener precaución en madres lactantes y en pacientes que cursan con trastornos gastrointestinales debido a que barre con la flora gastrointestinal lo que podría traer como consecuencia efectos como diarrea.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios de la penicilina G son muy raros y poco frecuentes pero entre los principales están:

Náuseas Vómitos Colitis pseudomembranosa. Dolor e inflamación en el sitio de la inyección (incluyendo flebitis). Eritema, dermatitis, angioedema. Shock anafiláctico. Neutropenia. Anemia hemolítica.

Interacciones Farmacológicas

Los antibióticos bacteriostáticos disminuye el efecto de la penicilina G. El Probenecid aumenta los niveles en plasma, disminuye la distribución tisular y disminuye la excreción renal de la penicilina G.

Penicilina Potásica

Origen

En 1959, el mismo ácido 6-aminopenicilánico, fue hallado en fermentaciones, en las cuales no se habían introducido precursores de cadenas laterales. Más tarde se vio, que era posible la producción de cantidades significativas de bencilpenicilina, con la utilización de enzimas microbianas, conocidas genéricamente como amidasas, aciclasas, o aciltransferasas o por procesos químicos, que dan lugar a la aparición de los acilderivados del ácido 6-aminopenicilánico. Surgió así, un gran número de variantes estructurales de la molécula original entre ellas la Penicilina Potásica.

Estructura Química

La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su

vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo iminofnílico de los tiazoles) enlazado a un anillo β-lactámico; este último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.

Mecanismo de Acción

Su administración es por vía parenteral y tiene una de acción rápida y prolongada. Inhiben el paso final de la unión de peptidogligano mediante su unión a transpeptidasas, proteínas fijadoras de penicilinas, que se encuentran en la superficie interior de la cubierta celular bacteriana, inactivándolas.

Absorción, distribución y eliminación

a) Absorción:

Como se menciono antes su administración es por vía parenteral principalmente intramuscular con la cual alcanzan concentraciones séricas eficaces y máximas pocos minutos después de su aplicación ya que es una penicilina de acción rápida.

b) Distribución:

La distribución es más elevada en pulmón, riñón, músculo, hueso y placenta. En presencia de inflamación, los niveles de penicilina G en abscesos pericárdicos, pleurales, peritoneales o sinoviales son suficientes para inhibir las bacterias susceptibles. La difusión a ojo, cerebro, próstata o líquido cefalorraquídeo es baja.

c) Eliminación:

Se elimina por secreción activa a nivel de las células del epitelio tubular del riñón la cual puede ser bloqueada con probenecid que eleva los niveles sanguíneos del antibiótico y prolonga su semidensintegración.

Indicaciones

Es un antibiótico útil en el tratamiento de enfermedades causadas por microorganismos sensibles como actinomicosis, ántrax, artritis gonocócica, bacteriemia por neumococos y estreptococos sensibles; infecciones por clostridios, difteria activa, empiema por neumococos, endocarditis bacteriana, gonorrea, infecciones por Listeria, meningitis por estreptococos y neumococos sensibles; infecciones por Pasteurella, pericarditis neumocócica, faringitis estreptocócica, neumonía, fiebre por mordedura de rata, infecciones estafilocócicas y estreptocócicas y sífilis, así como blenorragia y parodontitis.

Se ha usado en padecimientos como infecciones por anaerobios, enfermedad de Behçet, profilaxis en heridas por quemadura y de otro tipo, mordedura de perro, endoftalmitis bacteriana, infecciones por Fusobacterium, preservación de órganos para trasplante, leptospirosis, estomatitis por Leptotrichia, enfermedad de Lyme, prevención y tratamiento de enfermedades oculares, osteomielitis, ruptura prematura de membranas, profilaxis de fiebre reumática, profilaxis de

infecciones por estreptococo grupo B, profilaxis en cirugía y enfermedad de Whipple; sin embargo, su utilidad es limitada.

Contraindicaciones y Precauciones

La penicilina se encuentra totalmente contraindicada en personas con ante-cedentes, o eventos previos de reacciones alérgicas como anafilaxia, enfer-medad del suero, etc. También se debe tener cuidado en pacientes con antecedentes de atopías, falla renal o epilepsia.

Se debe tener precaución en personas que tengan antecedentes de alergias, en especial, a las cefalosporinas o a otros antibióticos, del tipo penicilínicos.

Debido a que atraviesa la barrera placentaria se debe valorar la utilidad de su uso contra los probables riesgos para el producto.

Efectos secundarios

Aunque los efectos secundarios de este medicamento no son comunes, podrían llegar a presentarse.

Malestar estomacal

Diarrea Sarpullido (erupciones en la piel) Prurito (picazón) Fiebre Escalofríos Inflamación de la cara Resoplo (respiración con silbido) Dificultad para respirar Sangrado o moretones inusuales Mareos Crisis convulsivas Dolor en la boca o garganta

Interacciones Farmacológicas

La administración conjunta de con aminoglucósidos puede llevar a la inactivación de estos últimos; la acetilcisteína disminuye la eficacia de la penicilina.

El cloranfenicol y las tetraciclinas presentan un efecto antagónico a la acción de la penicilina, mientras que esta última potencia la toxicidad del metotrexato.

La alteración del equilibrio de la flora intestinal conlleva a la modificación de la circulación enterohepática de anticonceptivos orales.

La eliminación de penicilina disminuye con la administración de probenecid. Se puede administrar conjuntamente con nutrición parenteral, soluciones de dextrán, glucosadas y solución salina.

Penicilina Procaínica

Origen

En 1959, el mismo ácido 6-aminopenicilánico, fue hallado en fermentaciones, en las cuales no se habían introducido precursores de cadenas laterales. Más tarde se vio, que era posible la producción de cantidades significativas de bencilpenicilina, con la utilización de enzimas microbianas, conocidas genéricamente como amidasas, aciclasas, o aciltransferasas o por procesos químicos, que dan lugar a la aparición de los acilderivados del ácido 6-aminopenicilánico. Surgió así, un gran número de variantes estructurales de la molécula original entre ellas la Penicilina Procainica.

Estructura Química

La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo iminofnílico de los tiazoles) enlazado a un anillo β-lactámico; este último, aparentemente esencial para la actividad antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.

Mecanismo de Acción

Su administración es por vía parenteral y tiene una acción prolongada. Inhiben el paso final de la unión de peptidogligano mediante su unión a transpeptidasas, proteínas fijadoras de penicilinas, que se encuentran en la superficie interior de la cubierta celular bacteriana, inactivándolas.

Absorción, distribución y eliminación

a) Absorción:

Como se menciono antes su administración es por via parenteral principalmente intramuscular con la cual alcanzan concentraciones séricas eficaces de 12 a 24 horas después de su administración.

b) Distribución:

La distribución es más elevada en pulmón, riñón, músculo, hueso y placenta. La difusión a ojo, cerebro, próstata o líquido cefalorraquídeo es baja.

c) Eliminación:

Se elimina por secreción activa a nivel de las células del epitelio tubular del riñón la cual puede ser bloqueada con probenecid que eleva los niveles sanguíneos del antibiótico y prolonga su semidensintegración.

Indicaciones

Está indicado para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior como amigdalitis, faringitis, laringitis; del tracto respiratorio inferior como la neumonía y bronconeumonía. Infecciones de piel y tejidos blandos: erisipela, escarlatina, endocarditis, meningitis bacteriana, sífilis, gonorrea, y en todos los procesos infecciosos causados por bacterias sensibles a la penicilina.

Contraindicaciones y Precauciones

Esta contraindicado cuando existe hipersensibilidad a la penicilina, nefritis intersticial, edema angioneurótico, enfermedad del suero.

Hasta la fecha no se han reportado alteraciones en humanos durante el embarazo. Durante la lactancia no se han descrito problemas significativos. Sin embargo, debido a que la penicilina se excreta en la leche materna, ésta puede dar lugar a sensibilización y erupción cutánea en el lactante.

Efectos Secundarios

Puede llegar a producir reacciones de hipersensibilidad que pueden variar desde eritema cutáneo, urticaria, eritema multiforme hasta la anafilaxia. En forma ocasional puede presentar anemia hemolítica, leucopenia, trombo-citopenia, neuropatía y nefropatía.

Interacciones Farmacológicas

Cuando se utiliza probenecid en forma concomitante ésta disminuye, lo cual ocasiona que los niveles séricos se mantengan elevados por más tiempo.

Penicilina Benzatínica

Origen

En 1959, el mismo ácido 6-aminopenicilánico, fue hallado en fermentaciones, en las cuales no se habían introducido precursores de cadenas laterales. Más tarde se vio, que era posible la producción de cantidades significativas de bencilpenicilina, con la utilización de enzimas microbianas, conocidas genéricamente como amidasas, aciclasas, o aciltransferasas o por procesos químicos, que dan lugar a la aparición de los acilderivados del ácido 6-aminopenicilánico. Surgió así, un gran número de variantes estructurales de la molécula original entre ellas la Penicilina Potásica.

Estructura Química

La mayoría de las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí según la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo iminofnílico de los tiazoles) enlazado a un anillo β-lactámico; este último, aparentemente esencial para la

actividad antimicrobiana del compuesto, es hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.

Mecanismo de Acción

Se administra por vía intra muscular este tipo de penicilina alcanza niveles plasmáticos más bajos pero es de mayor duración ya que puede permanecer en sangre de 24 a 36 horas después de su administración. La penicilina Benzatínica ejerce acción bactericida contra los microorganismos sensibles a la penicilina durante la etapa de multiplicación activa. Actúa mediante inhibición de la biosíntesis del mucopéptido de la pared celular. No es activa contra bacterias productoras de penicilinasa, entre las cuales figuran muchas cepas de estafilococos.

Absorción, distribución y eliminación

a) Absorción:

Como se menciono antes su administración es por vía parenteral principalmente intramuscular con la cual alcanzan concentraciones séricas muy bajas de inmediata pero por lo tanto cuenta con un efecto muy prolongado ya que puede durar en sangre hasta 36 horas después de su administración.

b) Distribución:

La distribución es más elevada en pulmón, riñón, músculo, hueso y placenta. La difusión a ojo, cerebro, próstata o líquido cefalorraquídeo es baja.

c) Eliminación:

Se elimina por secreción activa a nivel de las células del epitelio tubular del riñón.

Indicaciones

La penicilina benzatínica intramuscular indicada para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos sensibles a la bencilpenicilina que sean susceptibles a las concentraciones séricas bajas y muy prolongadas comunes de esta presentación farmacéutica. El tratamiento debe ser guiado por los estudios bacteriológicos (incluyendo pruebas de sensibilidad) y por la respuesta clínica.

Las siguientes infecciones generalmente responderán a la dosis adecuada de penicilina benzatínica intramuscular:

Infecciones leves a moderadas de las vías respiratorias altas (por ejemplo, faringitis) por estreptococos sensibles.

Infecciones venéreas como sífilis. Pian, frambesia y mal del pinto.

Afecciones médicas en donde el tratamiento con penicilina benzatínica está indicado como profilaxis: fiebre reumática o corea. La profilaxis con penicilina benzatínica ha demostrado ser eficaz en prevenir la recurrencia de estas enfermedades. También ha sido utilizada como tratamiento profiláctico de seguimiento en la cardiopatía reumática y glomerulonefritis aguda.

Contraindicaciones y Precauciones

Los antecedentes de una reacción previa de hipersensibilidad a cualquiera de las penicilinas constituyen una contraindicación.

La penicilina debe emplearse con precaución en individuos con historia de alergias significativas y/o asma.

No debe administrarse por vía intravenosa o intraarterial o en o cerca de trayecto nervioso, ya que dicha inyección puede producir daño neurovascular.

El uso prolongado de antibióticos puede promover un crecimiento excesivo de microorganismos no susceptibles, incluyendo hongos. Si se llega a presentar una superinfección, deberán de tomarse las medidas apropiadas para su tratamiento.

En las infecciones por estreptococos, el tratamiento debe ser suficiente para erradicar el microorganismo, de lo contrario podrían presentarse las secuelas de la enfermedad estreptocócica. Para determinar si los estreptococos han sido erradicados deberán tomarse cultivos después de haber completado el tratamiento.

Efectos secundarios

Generales: Reacciones de hipersensibilidad que incluyen erupciones cutáneas (que van desde erupciones maculopapulares hasta dermatitis exfoliativa), urticaria, edema laríngeo, fiebre, eosinofilia; reacciones de tipo enfermedad del suero (que incluyen escalosfrío, fiebre, edema, artralgia y postración), y anafilaxia incluyendo la muerte.

Gastrointestinales: Colitis seudomembranosa. La instalación de síntomas de colitis seudomembranosa pueden ocurrir durante o después del tratamiento antibacteriano.

Hematológicas: Anemia hemolítica, leucopenia y trombocitopenia. Neurológicas: Neuropatía. Urogenitales: Nefropatía. Respiratorio: Hipoxia, apnea y disnea. Piel: Diaforesis.

Interacciones Farmacológicas

La tetraciclina, un antibiótico bacteriostático, puede antagonizar el efecto bactericida de la penicilina, por lo que debe evitarse el uso concomitante de este fármaco.

La administración conjunta de penicilina con probenecid incrementa y prolonga los niveles séricos de penicilina mediante la disminución de volumen aparente de distribución y disminuyendo la tasa de excreción mediante la inhibición competitiva de la secreción tubular de penicilina.

EJEMPLOS:

Penicilinas sensibles a betalactamasas.

Nombre genérico: Penicilina Benzatinica. ( Bencilpenicilina)

Nombre comercial: Anapenil

Presentaciones: ANAPENIL* 400: Frasco ámpula y una ampolleta con diluyente.

ANAPENIL* 1000: Frasco ámpula y una ampolleta con diluyente.

Cada frasco ámpula con SUSPENSIÓN INYECTABLE contiene:

400,000 U 1’000,000 UClemizol bencilpenicilina equivalente a

de bencilpenicilina300,000 U 800,000 U

Bencilpenicilina sódica cristalina equivalente a

de bencilpenicilina

100,000 U 200,000 U

Cada ampolleta con diluyente contiene:Agua inyectable 2 mL 3 mL

Dosis ponderal:

Adultos: Es de 1 frasco cada 12 ó 24 horas, la duración dependerá del padecimiento y su severidad.

Niños: La dosis ponderal es de 25,000 unidades/kg de bencilpenicilina clemizol cada 12 horas. En general niños con peso inferior a 20 kg, recibirán 1 frasco de 400, niños con peso superior 1 frasco de 1,000. La dosis puede aumentarse de acuerdo a la severidad del padecimiento.

Neonatos: Sífilis congénita se recomiendan 50,000 U/kg/día durante 10 días.

Nombre genérico: Amoxicilina

Nombre comercial: Amobay

Presentaciones: Cápsulas 500: Caja con 15 cápsulas en envase de burbuja.

 Suspensión 250 y 500 mg: Frasco con polvo para reconstituir 75 ml de suspensióny medida dosificadora.

Cada 5 ml equivalen a 250 ó 500 mg de amoxicilina y contiene aproximadamente 56% de azúcar.

Dosis ponderal: La dosis actual para adultos o niños de > 40 kg de peso corporal es de 250-500 mg/kg cada 8 horas de acuerdo a la gravedad de la infección.

Niños de < 40 kg de peso corporal de 20-40 mg/kg dividido en 3 dosis (cada 8 horas). Para infecciones graves, la dosificación puede aumentar hasta 90 mg/kg/día.

Para dosificaciones dadas por kg, no exceder la dosificación máxima de adultos. Los límites de prescripción usual de adultos son 4.5 g al día.

Neonatos e infantes hasta 3 meses: Oral, no más de 30 mg/kg de peso corporal por día en dosis divididas cada 12 h.

Enfermedad/severidad Dosificación en niños1 Dosificación en adultos

Infecciones de oídos, nariz y garganta

Leve a moderado

Severo

20 mg/kg de peso corporal/cada 8 h

40 mg/kg de peso corporal/cada 8 h

250 mg cada 8 h o 500 cada 12 h

500 mg cada 8 h

Infecciones del tracto respiratorio bajo

Para todos: 40 mg/kg de peso corporal/cada 8 h

Para todos: 500 mg cada 8 h

Infecciones del tracto genitourinario

Leve a moderado

Severo

20 mg/kg de peso corporal/cada 8 h

40 mg/kg de peso corporal/cada 8 h

250 mg cada 8 h o 500 cada 12 h

500 mg cada 8 h

Infecciones de la piel y tejidos blandos

Leve a moderado

Severo

20 mg/kg de peso corporal/cada 8 h

40 mg/kg de peso corporal/cada 8 h

250 mg cada 8 h o 500 cada 12 h

500 mg cada 8 h

Gonorrea aguda no complicada

(anogenital o uretral)

50 mg/kg de peso corporal/cada 8 h más 25 mg/kg de peso corporal de probenecid simultáneamente como una sola dosis en niños prepúberes.

Probenecid no se recomienda en niños menores de 2 años

3 g como única dosis

Endocarditis infecciosa (profilaxis)

50 mg/kg 1 h antes del procedimiento, hasta un máximo de 2 g

3 g, 1 h antes del procedimiento,

después 1.5 g 6 h después de la dosis

inicial

BIBLIOGRAFÍA

http://bibmed.ucla.edu.ve/edocs_bmucla/MaterialDidactico/farmacologia/tetraciclinas.pdf

http://www.medicamentos.com.mx/DocHTM/22351.htm

RENDON J., Actualización en farmacología clínica: MACROLIDOS. Rev Paceña Med Fam 2007; 4(6): 149-153. Disponible en: http://www.mflapaz.com/Revista_6/revista_6_pdf/11%20macrolidos.pdf

PLM. Móvil. Consultado en: http://www.medicamentosplm.com/index.html 03-08-2013.

Goodman&Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 11ª edición, 2007. Ed. McGraw Hill

Pascuzzo, C. Manual de farmacología básica 2008 Manual CTO. Farmacología. Masson. Farmacologia Humana. Barcelona. 3a edición, 1145-1157. Lincosamidas: Monografia de antibióticos del grupo de la limnosamida.

Disponible en: http://es.scribd.com/doc/100107461/Lincosamidas PLM. Móvil. Consultado en: http://www.medicamentosplm.com/index.html

03-08-2013.