Antiinflamatoarele Nesteroidiene in Farmacoterapie

  • View
    49

  • Download
    3

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Farmacologie

Transcript

  • Antiinflamatoarele nesteroidiene n farmacoterapie

    Conf. Dr. Mogoan Cristina Disciplina de Farmacologie, Fiziologie i Fiziopatologie, Facultatea de Farmacie, UMF Iuliu

    Haieganu Cluj-Napoca

    Septembrie 2011

    Organizator:

    Parteneri:

  • CUPRINS

    1. ISTORIC

    2. FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI 2.1. Introducere 2.2. Definiie. Semnele inflamaiei 2.3. Inflamaia acut 2.4. Inflamaia cronic

    3. CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) I CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2) N INFLAMAIE

    3.1. Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare general 3.2. Funciile fiziologice i patologice ale COX-1 i COX-2 3.3. Ciclooxigenaza 3 (COX-3)

    4. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS) 4.1. Clasificarea AINS 4.2. Farmacocinetica AINS 4.3. Mecanismul de aciune al AINS 4.4. Utilizarea n terapie a AINS 4.5 Reacii adverse ale AINS 4.6. Reprezentanii AINS

    5. ANALGEZICE-ANTIPIRETICE 5.1. Paracetamolul 5.2. Propifenazona 5.3. Metamizolul sodic, noramidopirina, dipirona sau aspirina mexican

    BIBLIOGRAFIE

  • Antiinflamatoarele nesteroidiene n farmacoterapie

    Conf. dr. Mogoan Cristina Disciplina de Farmacologie, Fiziologie i Fiziopatologie, Facultatea de Farmacie, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

    1. ISTORIC

    Acidul acetilsalicilic a fost sintetizat n 1897 i ulterior, n 1899, a fost comercializat sub denumirea de aspirin. Aspirina a fost urmat n 1963 de indometacin i ali compui, toi descoperii fr a se cunoate exact mecanismul de aciune al antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), acesta fiind descoperit abia n 1971. Din multitudinea de AINS prezente azi de pia, diclofenacul este cel mai prescris, iar aspirina, care pentru o vreme a pierdut supremaia, este din nou n actualitatea terapeutic prin proprietile sale antiagregante plachetare la doze mici. Un alt moment important n evoluia AINS la reprezentat descoperirea celei de-a doua izoforme a ciclooxigenazei (COX) i anume COX-2, ceea ce a permis dezvoltarea AINS COX-2 selective. Aceti compui s-au dezvoltat n ideea ameliorrii siguranei gastrice a AINS. Dei primite cu mare entuziasm, coxibele-inhibitori COX-2 selectivi, s-au dovedit compui cu risc cardio-vascular, fapt susinut de tot mai multe studii n ultimul timp. Dac iniial principala problem legat de AINS era tolerabilitatatea gastric, astzi att pentru AINS tradiionale, ct i pentru compuii COX-2 selectivi este important de stabilit riscul cardio-vascular(1).

    2. FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI

    2.1. Introducere

    Implicarea procesului inflamator ntr-o serie de afeciuni de la diferite niveluri ale organismului, ce pot afecta calitatea vieii pacienilor respectivi pe termen lung sau scurt, a crescut interesul cercettorilor pentru cunoaterea aprofundat a tuturor modificrilor vasculare, celulare, umorale, nervoase care nsoesc acest proces. n ultimii ani s-au fcut progrese importante n domeniul imunofarmacologiei, al ingineriei genetice i biologiei moleculare ce au permis nelegerea mai profund a mecanismelor complexe de aprare a organismului mpotriva agresiunii factorilor nocivi ai mediului. La baza acestor mecanisme stau multiple sisteme de mediatori a cror activitate se poteneaz, se completeaz sau se antagonizeaz n definirea principalelor modificri din procesul inflamator. De aceea, orice etap a procesului inflamator i orice mediator implicat n acest proces pot constitui punctele de atac ale unei terapii medicamentoase.

    2.2. Definiie. Semnele inflamaiei

    Inflamaia este o reacie complex de aprare a organismului declanat de ptrunderea unor ageni patogeni strini sau produi de degradare proprii n esuturile sntoase ale unui organism. Este un proces fiziopatologic fundamental ce implic

  • modificri progresive vasculare, celulare, neurotrope i metabolice din momentul agresiunii iniiale pn la vindecarea final. Semnele cardinale ale inflamaiei acute au fost recunoscute de sute de ani, Celsius formulndu-le ca: RUBOR (roea, eritem); TUMOR (edem, tumefiere); CALOR (cldur); DOLOR (durere). La acestea s-a adugat mai trziu un altul, i anume FUNCTIO LAESA (pierderea funciei)(2,3). Eritemul i cldura sunt cauzate de fluxul sangvin crescut, ca urmare a vasodilataiei, de edemul acumulrii exudatului inflamator, de durerea presiunii exercitate de edeme asupra terminaiilor nervoase, ct i de aciunile unor substane chimice eliberate n timpul inflamaiei asupra acelorai terminaii nervoase. Toate aceste fenomene pot duce la pierderea funcionalitii prii inflamate(3). Inflamaia poate fi clasificat dup mai multe criterii. Cea mai important delimitare este cea ntre inflamaia acut i cea cronic, la care ne vom referi n continuare.

    2.3. Inflamaia acut

    Ea implic o serie de procese vasculare, celulare i umorale.

    Rspunsul vascular

    A) Modificri ale calibrului vascular i fluxului sangvin

    Iniial se produce o vasoconstricie tranzitorie reflex a arteriolelor, care n formele moderate dispare n 3-5 secunde, pe cnd n formele severe poate dura pn la cteva minute. Aceast vasoconstricie va fi urmat de o vasodilataie iniial a arteriolelor cu deschiderea unor noi paturi microvasculare-capilarele, ceea ce va duce la creterea fluxului sangvin. Dilataia vascular se poate explica fie printr-o aciune direct pe vase a stimulului, fie printr-o reacie nervoas reflex (reflex axonic), fie prin aceea c stimulul poate produce distrugeri celulare cu eliberarea unor mediatori ce declaneaz vasodilataia. De exemplu, stimulul acioneaz fie asupra endoteliului i celulelor sangvine circulante, fie asupra celulelor imune, rezultnd eliberarea de amine vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina), prostaglandine (PG)-PGE2, PGI2 i ali mediatori. Hiperemia explic semnele clasice ca roseaa i cldura(3,4,5).

    B) Modificri n permeabilitatea vascular

    n timpul procesului inflamator, permeabilitatea capilar i la nivelul venulelor crete i duce la acumularea unui fluid bogat n proteine n spaiul extravascular numit exudat inflamator. Exudatul conine anticorpi, lizozim, proteine cationice, factori de coagulare, componente ale complementului, kininogeni, proteine ale fazei acute, interleukine (IL-1), factor de necroz tumoral (TNF-), interferoni. Creterea fluidului extravascular are avantajul c determin diluarea toxinelor, pe cnd creterea proteinelor extravasculare poate constitui o barier pentru extinderea unei eventuale bacteriemii. Drenarea exudatului n timpul inflamaiei acute are loc n principal prin sistemul limfatic. Acest fenomen poate fi benefic, transfernd antigenii n nodulii

  • limfatici unde sunt expui limfocitelor i macrofagelor fagocitare, dar poate fi i duntor permind accesul agentului agresant spre restul organismului. Creterea permeabilitii vasculare i formarea exudatului explic unul din semnele cardinale ale inflamaiei - edemul(4,6).

    Rspunsul celular al inflamaiei acute

    Acesta cuprinde mai multe etape i anume: a) marginaia; b) adeziunea; c) migrarea ctre un stimul chemotactic; d) fagocitoza i degradarea intracelular; e) eliberarea extracelular a produilor leucocitelor.

    A) Marginaia

    Eritrocitele i leucocitele din microcirculaie sunt limitate ntr-o coloan central axial, lsnd o ptur de plasm relativ fr celule n contact cu peretele vascular. Creterea permeabilitii vasculare duce la exudarea plasmei, astfel c celulele sangvine centrale vin tot mai mult n contact cu endoteliul vascular, acesta prnd a fi cptuit de celule.

    B) Adeziunea

    Dup marginaie, leucocitele vor adera de suprafaa endotelial ca urmare a unor interaciuni specifice ntre moleculele de adeziune prezente pe suprafaa leucocitelor i endoteliului vascular. Grupul moleculelor de adeziune cuprinde mai multe clase dintre care: selectinele, integrinele, superfamilia imunoglobulinelor, cadherinele etc.

    C) Migrarea

    Odat aderate, leucocitele se mic lent de-a lungul suprafeei endoteliale, strecurndu-se ntre membrana bazal i celula endotelial, unde rmn pentru scurt timp, dup care prsesc vasul de snge printr-un proces numit diapedez. Ele i continu apoi migrarea spre stimulului inflamator sub aciunea unor factori chemotactici. Celula prezent n focarul inflamator este dependent de tipul de stimul i esteAstfel n cele mai multe tipuri de inflamaie acut n primele 6-24 h predomin neutrofilele, care n 24-28 h sunt nlocuite de monocite (macrofage). Exist i excepii: limfocitele sunt primele n infeciile virale, eozinofilele sunt primele n unele reacii de hipersensibilitate.

    D) Chemotaxia

    Este migrarea unidirecional a celulelor spre un atractant sau locomoia orientat de-a lungul gradientului de concentraie al atractantului. Toate granulocitele, monocitele i mai puin limfocitele rspund la stimuli chemotactici cu viteze diferite, demonstrndu-se astfel c stimulii sunt selecionai pentru anumite tipuri celulare. Dintre stimulii implicai n chemotaxie se pot meniona:

  • a) componeni ai sistemului complement; b) produi ai metabolismului acidului arahidonic-LTB4; c) bradikinina; d) citokine cu proprieti chemotactice-chemokine etc.(6,7,8).

    E) Fagocitoza i degranularea

    Fagocitoza este un proces prin care polimorfele i macrofagele inger resturile tisulare i particulele strine. Fagocitoza implic mai multe etape distincte care se afl n strns legtur. n prima etap are loc ataarea la suprafaa leucocitelor a particulei ce urmeaz a fi fagocitat, legare care se face pe baza recunoaterii de leucocit a particulei respective. n a doua etap are loc nghiirea particulei prin formarea unui fagozom, ulterior nconjurat de lizozomi i transformat n fago-lizozom, iar a treia etap const n omorrea sau degradarea materialului ingerat(7).

    Recunoaterea i ataarea Majoritatea microorganismelor nu sunt recunoscute nainte de a fi acoperite de factori serici naturali-opsoninele. Opsoninele care sunt anticorpi secretai de celulele din organele limfoide (IgG) pot acoperi sup