Aspergilosis

Rev Iberoam Micol 2003; 20: 79-89 79Revisión

Aspergilosis invasora: manifestaciones clínicas y tratamientoCarlos Lumbreras1 y Joan Gavaldà2

1Unidad de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Doce de Octubre, Universidad Complutense deMadrid y 2Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Valle de Hebrón, Barcelona

En la última década se ha producido un incremento sustancial de los casos deaspergilosis invasora como consecuencia de la generalización de tratamientosinmunosupresores cada vez más potentes. Este incremento en la frecuencia deesta enfermedad no se ha visto acompañado de una reducción en la mortalidadproducida por ella, que continua siendo inaceptablemente elevada. La aspergilo-sis pulmonar es, sin duda, la forma clínica más frecuente de presentación deesta entidad, seguida a distancia por la sinusitis, la infección del árbol traqueo-bronquial y la del sistema nervioso central. En función de la severidad de lainmunosupresión del paciente, las formas clínicas son más o menos rápidas ensu evolución y diseminación. El tratamiento de la aspergilosis invasora se habasado tradicionalmente en la administración de anfotericina B desoxicolato, yparte de los malos resultados obtenidos en el tratamiento de esta infección sedeben a la toxicidad de este fármaco. Afortunadamente, en el momento actualdisponemos de nuevo fármacos más seguros y eficaces que la anfotericina B, loque debería mejorar sustancialmente la supervivencia de los pacientes quedesarrollan aspergilosis invasora. Sin embargo, cualquier intento de mejorar demanera significativa los resultados obtenidos en el tratamiento de esta entidad,pasa por la administración de éstos en fases precoces de la infección, medianteel desarrollo de nuevos métodos diagnósticos o la administración empírica delos fármacos antifúngicos a pacientes con un riesgo elevado de padecer estainfección, o una combinación de ambas estrategias.

Aspergilosis, Nuevos tratamientos, Tratamiento combinado, Manifestaciones clí-nicas

Invasive aspergillosis: clinical manifestations andtreatmentDuring the last decade the incidence of invasive aspergillosis has substantiallygrown due to the increasing use of powerful immunosupressive drugs in morepatients. Unfortunately, the associated mortality with this infection is still veryhigh and has not decreased in recent years. Pulmonary aspergillosis is by far themost frequent clinical picture of this infection, followed by sinus, tracheo-bron-chial and central nervous system disease. The degree of immunosupression isthe main factor influencing the evolution and dissemination of aspergillosis.Conventional amphotericin B has been the first-line therapy of invasive aspergi-llosis for the last 30 years, and most authors have long considered amphotericinB related toxicity as one of the main causes for the poor results obtained in theoutcome of patients who developed this infection. Fortunately, in the last fewyears new safer and more effective drugs have been developed for the treatmentof this entity. However, if we are really trying to substantially decrease invasiveaspergillosis associated-mortality we should use these drugs earlier in the deve-lopment of the infection, using new more sensitive diagnostic tests and/or a risk-base strategy which could identify patients at the highest risk to develop thisinfection.

Aspergillosis, New treatments, Combined treatment, Clinical manifestations

Summary

Key words

Resumen

Dirección para correspondencia: Dr. Carlos LumbrerasUnidad de Enfermedades InfecciosasHospital Doce de OctubreAvenida de Córdoba s/n28041 Madrid, EspañaE-mail: [email protected]

©2003 Revista Iberoamericana de MicologíaApdo. 699, E-48080 Bilbao (Spain)1130-1406/01/10.00 Euros

Palabras clave

Rev Iberoam Micol 2003; 20: 79-8980

Desde la primera descripción en humanos de laaspergilosis invasora en 1951, ésta infección se ha con-vertido en la primera causa de infección fúngica produci-da por hongos filamentosos, y la segunda, sólo tras lainfección por Candida, de infección fúngica invasora [1].Además, en las dos últimas décadas se ha producido unincremento sustancial de los casos de aspergilosis invaso-ra como consecuencia de: 1) la aparición de la epidemiade sida, 2) el desarrollo de nuevos regímenes de trata-miento quimioterápico de tumores sólidos y neoplasiashematológicas, 3) el incremento exponencial en muchospaíses del mundo, y especialmente en el nuestro, de lostrasplantes de órganos, y 4) la utilización de fármacosinmunosupresores cada vez más potentes en el tratamien-to de enfermedades autoinmunes y de otras tan comunescomo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica [2,3].

La década pasada ha contemplado el estableci-miento con éxito, en los pacientes inmunodeprimidos, demedidas eficaces para la prevención de muchas infeccio-nes bacterianas y víricas, y en menor medida de las infec-ciones por Candida, lo que dejado a las infecciones porhongos filamentosos, particularmente la aspergilosis inva-sora, como la única complicación infecciosa de estapoblación cuya incidencia no ha dejado de crecer. Dehecho, algunas series han demostrado que la incidencia deaspergilosis invasora en receptores de un trasplante deprogenitores hematopoyéticos se ha triplicado en los años1990, y que al contrario de lo que ocurre con la infeccióncandidiásica, la incidencia de aspergilosis invasora en elreceptor de un trasplante hepático ha aumentado en esemismo período de tiempo [4,5]. Más aún, también en losúltimos años la aspergilosis invasora ha surgido como unacomplicación no infrecuente en los enfermos con enfer-medad pulmonar crónica tratados con glucocorticoi-des [6].

Además de la constatación del incremento de loscasos de aspergilosis invasora, otros dos aspectos hanhecho, en estos últimos años, de esta complicación infec-ciosa un reto para el clínico. El primero de ellos es laimportante mortalidad asociada a esta infección (siemprepor encima del 50% y, en algunos casos, rozando el100%), poco acostumbrada en el caso de las complicacio-nes infecciosas, y que, además, no parece haberse modifi-cado a la baja en los estudios más recientes. Como buenejemplo de esta situación, Lin y cols. [7], en una revisiónsistemática de la literatura publicada desde 1995, encon-traron que la mortalidad de la aspergilosis invasora fuedel 57%, cifra que se elevaba al 88% en los receptores deun trasplante de médula ósea o en los pacientes con asper-gilosis diseminada o en los que existía infección del siste-ma nervioso central. Del mismo modo, Patterson y cols.[8] en un estudio retrospectivo llevado a cabo en varioscentros de EE.UU., Europa y Canadá sobre las caracterís-ticas clínicas y el pronóstico de la aspergilosis invasorarealizado durante el año 1995, encontraron una respuestafavorable global al tratamiento antifúngico en sólo el 37%de los pacientes. Una causa importante para explicar elmal pronóstico de la aspergilosis invasora lo constituye ladificultad para establecer un diagnóstico de certeza de lamisma. Un dato ilustrativo lo constituye la comparaciónentre dos series necrópsicas, la primera publicada porYoung y cols. [9] en 1970, y la segunda por Groll y cols.[10] en 1996. En ambos trabajos, el 68% de los pacientescon aspergilosis invasora fueron diagnosticados en laautopsia y por tanto nunca recibieron tratamiento antifún-gico.

El segundo aspecto que ha generado un crecienteinterés en la aspergilosis invasora es la aparición en unlapso de tiempo corto de nuevas alternativas terapéuticas

que han permitido engrosar un arsenal que durante déca-das ha estado únicamente ocupado por la anfotericina Bdesoxicolato. La aparición de nuevos fármacos frente a laaspergilosis invasora, mucho más seguros y, probable-mente más eficaces, permite observar el futuro de estaentidad con mayor optimismo.

En la presente revisión pretendemos revisar breve-mente los aspectos clínicos de la aspergilosis invasoraprofundizando un poco más en los aspectos terapéuticos.

Manifestaciones clínicas

Las puertas de entrada de Aspergillus en el serhumano incluyen el tracto respiratorio (árbol traqueobron-quial y senos paranasales), piel gravemente dañada portraumatismos o heridas quirúrgicas, la córnea o el oído, loque condiciona de forma importante el órgano afectado(Tabla 1) [11,12]. Por lo general, la infección se sitúa enla puerta de entrada y puede quedar localizada o disemi-narse, bien por contigüidad, o bien por invasión vascularproduciendo una enfermedad generalizada con afectaciónde más de un órgano.

Aspergilosis pulmonar

La presentación clínica de la aspergilosis invasoravaría en función del tipo de paciente. Por desgracia, lospacientes más inmunodeficientes son los que tienenmenos síntomas y en los que la progresión de la enferme-dad es más rápida. Por el contrario, en los pacientesmenos inmunodeficientes la presentación clínica es indo-lente y progresa lentamente. Se puede, por tanto, diferen-ciar la aspergilosis pulmonar desde el punto de vistaclínico en dos grandes grupos: la aspergilosis invasorapulmonar aguda y la aspergilosis invasora pulmonar cró-nica. Es evidente que algunos pacientes pueden tener for-mas clínicas intermedias que comparten signos y síntomasde los dos tipos de aspergilosis pulmonar [13,14].

Aspergilosis invasora pulmonar aguda. Casi untercio de los pacientes con aspergilosis invasora agudapulmonar no tiene síntomas atribuibles a la infección en elmomento de la presentación. En muchos de ellos, sobretodo en los pacientes con neutropenia grave, sólo la fiebrees el síntoma de presentación. Con la progresión de la

Tabla 1. Clasificación de las formas clínicas de la aspergilosis invasora

1.- Aspergilosis relacionada con la presencia de un cuerpo extraño, cirugíao tejido dañado

• Queratitis o endoftalmitis• Infección cutánea (aspergilosis del paciente quemado)• Infección del lecho quirúrgico (infección de la herida, endocarditis

protésica etc..)• Infección asociada a un cuerpo extraño (infección de catéteres veno-

sos)

2.- Aspergilosis del paciente inmunodeprimido• Aspergilosis cutánea primaria• Aspergilosis pulmonar

- Invasora aguda- Crónica necrotizante

• Aspergilosis de la vía aérea- Bronquial obstructiva- Traqueobronquitis invasora- Traqueobronquitis ulcerativa- Traqueobronquitis pseudomembranosa

• Rinosinusitis• Aspergilosis cerebral• Aspergilosis diseminada

Tratamiento de la aspergilosis invasoraLumbreras C y Gavaldà J 81

enfermedad los síntomas aparecen e incluyen tos, dolortorácico, hemoptisis (que puede ser masiva) y disnea [15].La presentación en algunos casos puede ser tan bruscacomo para simular una embolia de pulmón, y en otros tanaparentemente atípica como en forma de neumotórax. Laenfermedad pulmonar aspergilar puede adoptar dos patro-nes radiológicos diferentes: la forma focal o nodular, másfrecuente en pacientes que han recibido un trasplante deórgano sólido o que han sido tratados con glucocorticoi-des, y la forma difusa o bilateral, más común en lospacientes con neutropenia y una neoplasia hematológica(figuras 1 a 3). En el primer caso, la progresión de laenfermedad es más lenta y el pronóstico más favorable,siendo muy malo el pronóstico de la forma difusa y muyrápida la progresión de la enfermedad que evoluciona fre-cuentemente a formas diseminadas. La radiología conven-cional puede ser normal o mostrar datos de consolidaciónsubsegmentaria inespecífica en fases precoces de la infec-ción, y más tarde mostrar sombras nodulares, consolida-ciones en forma de cuña con afectación pleural(verdaderos infartos pulmonares), nódulos cavitados depared más o menos gruesa o infiltrados alveolares difusoscon tendencia a coalescer [16,17].

La tomografía computarizada de alta definición hademostrado ser más sensible y específica que la radiologíaconvencional en el diagnóstico de la aspergilosis invasorapulmonar, y debe utilizarse ante la sospecha clínica deesta infección. La presencia del denominado “signo delhalo” o de la “media luna” son signos radiológicos muysugestivos de aspergilosis invasora pulmonar (aunqueimágenes similares pueden aparecer en la infección porhongos filamentosos distintos de Aspergillus) y son laexpresión de la hemorragia y la necrosis producidas por lainvasión fúngica de los vasos sanguíneos del pulmón. Enel momento actual, la realización precoz de la tomografíacomputarizada pulmonar debe formar parte del cuidado delos pacientes con riesgo de aspergilosis invasora [18].

Aspergilosis invasora pulmonar crónica. La asper-gilosis invasora pulmonar crónica es una entidad menosfrecuente que la forma aguda y aparece fundamentalmenteen pacientes con sida, enfermedad granulomatosa crónica,alcoholismo o en pacientes con enfermedad crónica pul-monar que reciben tratamiento con glucocorticoides, perotambién puede aparecer, más raramente, en pacientes sininmunosupresión [19]. En esta forma clínica los síntomas

pulmonares son los predominantes, y éstos evolucionandurante semanas o meses, siendo la tos y la hemoptisis lossíntomas más comunes. La fiebre, cuando está presente, esde bajo grado, y la extensión de la infección, si se produ-ce, suele ser local hacia la pared torácica, el plexo bra-quial o la columna vertebral. La radiología simple suelemostrar una lesión redondeada con tendencia a cavitarseque puede ser difícil de diferenciar de la imagen del asper-giloma (que es una forma no invasora de enfermedad porAspergillus) o de una neoplasia pulmonar.

Traqueobronquitis aspergilar

La traqueobronquitis por Aspergillus es una enfer-medad casi exclusiva de los pacientes con sida y de losreceptores de un trasplante de pulmón, aunque también seha descrito en personas inmunocompetentes [20]. Elespectro de esta enfermedad depende del grado de inmu-nosupresión del paciente y se extiende desde formas infla-matorias leves hasta formas ulcerativas y producción depseudomembranas. La mayor parte de los pacientes contraqueobronquitis aspergilar tiene síntomas, pero éstossuelen ser leves y muy similares a otras entidades clínicas,como el rechazo en el trasplante de pulmón. Estos sínto-mas son tos, fiebre, disnea, dolor torácico y hemoptisis.

Figura 2. Neumonía bilateral por Aspergillus en un pacientecon leucemia mieloide aguda.

Figura 3. Pequeña lesión cavitada producida por Aspergillusen un receptor de un trasplante cardíaco.

Figura 1. Imagen de aspergilosis pulmonar en una tomografíacomputarizada pulmonar, donde se visualiza una gran formanodular producida por Aspergillus fumigatus.


En las formas pseudomembranosas, el estridor puede serel síntoma dominante reflejando la ocupación de la luz dela vía aérea, que puede llevar a la insuficiencia respirato-ria y la muerte del paciente.

En ausencia de tratamiento, los enfermos con tra-queobronquitis por Aspergillus pueden morir por disemi-nación de la infección o rotura de la vía aérea pero,aunque se trata de una enfermedad grave, su pronóstico esmejor que el de la aspergilosis invasora aguda pulmonar.

La radiología de tórax suele ser normal en estaentidad y la tomografía computarizada pulmonar suelemostrar consolidaciones peribronquiales inespecífi-cas [21]. El diagnóstico se realiza mediante broncoscopiacon biopsia y cultivo de las lesiones inflamatorias o ulce-rativas del árbol traqueobronquial.

Sinusitis invasora por Aspergillus

La sinusitis invasora aspergilar, como la forma pul-monar de la infección, incluye dos formas clínicas distin-tas. La rinosinusitis aguda es una manifestaciónrelativamente común en pacientes con neutropenia grave yreceptores de un trasplante de médula ósea. La sinusitisinvasora crónica ocurre en pacientes con grados leves deinmunosupresión e incluso en pacientes inmunocompeten-tes [22].

Rinosinusitis aguda invasora. Los síntomas de estaentidad son muy poco específicos y se confunden con losde la sinusitis bacteriana, e incluyen la fiebre, tos, epixta-sis, descarga nasal, dolor en el seno, etc. La exploraciónes, asimismo, irrelevante, aunque ocasionalmente puedenverse en la nariz costras o ulceraciones que en pacientesseveramente inmunodeprimidos obligan a descartar infec-ción aspergilar. La infección sinusal puede presentarseaislada o de forma simultánea con aspergilosis invasorapulmonar, y en ausencia de tratamiento médico-quirúrgicopuede extenderse tanto localmente como a través deltorrente sanguíneo a otros órganos.

La radiología convencional de los senos es pocosensible y específica, pero tanto la tomografía computari-zada como la resonancia nuclear magnética suelen mostraropacidades y destrucción ósea. El diagnóstico definitivorequiere el aislamiento del hongo en el tejido sinu-sal [23,24].

Rinosinusitis crónica invasora. La mayor parte delos pacientes con sinusitis aspergilar crónica no están gra-vemente inmunodeprimidos, aunque la mayoría son alco-hólicos, diabéticos o tienen sida. Las manifestacionesclínicas son muy inespecíficas, muy parecidas a las de lasinusitis crónica bacteriana o a las de la colonizaciónaspergilar de los senos, y suelen evolucionar de formalenta durante meses [25]. Cuando la infección progresafuera del seno, la infección puede manifestarse por trastor-nos visuales, cefalea o signos neurológicos focales.

Los hallazgos radiológicos son similares a los de lasinusitis aguda con aparición de niveles y destrucciónósea.

Aspergilosis cutánea

La aspergilosis cutánea es una forma de infecciónque típicamente se presenta en pacientes con neutropeniasevera en el lugar de inserción de un catéter venoso o alre-dedor de éste en la zona cubierta por el apósito, aunquetambién puede ocurrir en neonatos prematuros, grandesquemados, o en pacientes con sida. Más comúnmente, laafectación de la piel por Aspergillus es una manifestación

de una infección diseminada que ha podido pasar desaper-cibida [26,27].

La apariencia clínica de la aspergilosis cutánea esmuy parecida al ectima gangrenoso causado porPseudomonas aeruginosa u otras bacterias en pacientesgravemente neutropénicos, con formación de nódulos eri-tematosos que rápidamente se ulceran y necrosan [28].

Aspergilosis cerebral

La aspergilosis cerebral ocurre en el 10-20% de lospacientes con aspergilosis invasora, aunque raramente esel único órgano afectado. La presentación clínica y la pro-gresión de la aspergilosis cerebral, como ocurre en las for-mas pulmonares o sinusales, varía mucho en función delgrado de inmunosupresión del paciente. En los pacientesmás inmunodeprimidos el cuadro es brusco y progresa enpocos días a la muerte del paciente y se caracteriza poralteración del nivel de conciencia y convulsiones. Enpacientes menos inmunodeprimidos, la clínica predomi-nante es la cefalea y los signos neurológicos foca-les [29,30].

La tomografía computarizada es la base del diag-nóstico de la aspergilosis cerebral que habitualmentemuestra una o varias lesiones redondeadas hipodensas conzonas de hemorragia y efecto masa (Figuras 4 y 5). En lospacientes menos inmunodeprimidos, por ejemplo en losreceptores de un trasplante de órgano sólido, las lesionestienden a ser únicas y verse rodeadas de edema en formade anillo muy similar a la del absceso cerebral bacterianoo a la de la toxoplasmosis. De hecho, la aspergilosis es laprimera causa infecciosa de lesión cerebral focal en eltrasplante de organo sólido y médula ósea y en el pacientecon neutropenia grave [31,32]. Por supuesto, el diagnósti-co definitivo requiere de biopsia y cultivo de la lesión.

Aspergilosis diseminada

En los estudios necrópsicos la mayor parte de lospacientes que mueren con aspergilosis invasora tienenenfermedad diseminada [33]. Sin embargo, durante la vidade los pacientes, la aspergilosis diseminada es a menudosospechada pero pocas veces probada, excepto cuandoaparece enfermedad cutánea o cerebral.

Otras formas inusuales de aspergilosis invasora

Existen otras muchas formas clínicas raras deaspergilosis invasora en las que no vamos a insistir, talescomo laringitis, endoftamitis, meningitis, endocarditis,osteomielitis etc...

Tratamiento de la aspergilosis invasora

La mortalidad de la aspergilosis invasora sin trata-miento es prácticamente del 100%. Por desgracia, talcomo se ha comentado al principio de este trabajo y apesar del tratamiento antifúngico, hasta ahora las cifras demortalidad asociadas a la aspergilosis invasora son muyelevadas, particularmente en ciertas poblaciones (pacien-tes trasplantados o con neoplasias hematológicas) o enciertas formas clínicas, como la aspergilosis cerebral, enlas que las posibilidades de curación del paciente apenassuperan el 10%.

Varias son las causas que explican la persistenciade estas cifras tan elevadas de mortalidad de la aspergilo-sis invasora. La primera de ellas es, sin duda, la gravedadde la enfermedad de base de los pacientes que desarrollanuna aspergilosis invasora. De hecho, varios estudios hanasociado el control de la enfermedad subyacente delpaciente, o una drástica disminución de la medicacióninmunosupresora con una mayor probabilidad de curaciónde la infección fúngica [11,34].

Otro factor generalmente implicado para justificarla importante mortalidad entre los enfermos con aspergilo-sis invasora ha sido la escasez de fármacos antifúngicoseficaces y seguros. En efecto, hasta la década de los 1990,el único fármaco disponible para el tratamiento de laaspergilosis invasora era la anfotericina B desoxicolato,que es muy tóxica.

Un tercer factor a tener muy en cuenta a la hora deexplicar la elevada mortalidad de la aspergilosis invasoraes la dificultad para establecer un diagnóstico de certezade la misma. Las causas que dificultan el diagnóstico “atiempo” de la aspergilosis invasora son múltiples, ycomienzan con la propia falta de especificidad de lasmanifestaciones clínicas de la misma, que no permitendiferenciarla de otras infecciones e incluso de enfermeda-des no infecciosas. Además, la situación general de lospacientes que la padecen, que presentan con frecuenciauna atenuación de los signos y síntomas como consecuen-cia de su dificultad para ofrecer una adecuada respuestainmune, y la dificultad para realizar en ellos de formasegura procedimientos invasores para la obtención demuestras clínicas representativas, son factores que entor-pecen el diagnóstico de la infección fúngica invasora. Porúltimo, es conveniente recordar la relativa insensibilidadde las técnicas tradicionales de cultivo para el diagnósticode la infección fúngica invasora en muestras clínicas acce-sibles [35].

En ningún momento como ahora existen perspecti-vas de que el pronóstico de la aspergilosis invasora puedecambiar de manera sustancial. No sólo, como se analizaráen profundidad en los siguientes párrafos, disponemos denuevos antifúngicos, sino que se están produciendoimportantes avances en el diagnóstico precoz de la asper-gilosis (ver otros capítulos de esta monografía) que ideal-mente permitirían administrar los antifúngicos en fasesmás precoces de la infección donde las posibilidades deéxito son mayores.


Figura 4. Absceso cerebral porAspergillus en el seno de una infeccióndiseminada en un paciente con leuce-mia aguda.

Experiencia en el tratamiento de la aspergilosisinvasora con los diferentes fármacos antifúngicos

En el presente trabajo, vamos a centrarnos en laexperiencia publicada con los diferentes fármacos antifún-gicos en el tratamiento de la aspergilosis invasora, másque a una revisión de las características individuales delos medicamentos antifúngicos. El lector puede encontrarvarias revisiones recientes de los fármacos antifúngicos endiferentes publicaciones que tratan en profundidad elmecanismo de acción, la farmacocinética y los efectossecundarios de estos medicamentos [36-40].

Anfotericina B desoxicolato. La anfotericina B hasido considerado, desde su aprobación en 1958 hasta prác-ticamente nuestros días, como el tratamiento de elecciónde la aspergilosis invasora. Desde luego este lugar de pri-vilegio no ha sido consecuencia de las virtudes de este fár-maco, sino de la ausencia, hasta hace muy poco tiempo,de medicamentos alternativos [41].

La tolerancia de los pacientes con aspergilosisinvasora a la anfotericina es el principal inconveniente deeste fármaco que además de interaccionar con el ergoste-rol de la membrana fúngica, lo hace con el colesterol delas células humanas. Hasta el 80% de los pacientes quereciben anfotericina B desarrollan toxicidad relacionadacon la infusión del fármaco o nefrotoxicidad [42]. El dete-rioro de la función renal es usualmente reversible, aunquelos enfermos que reciben dosis muy elevadas puedendesarrollar insuficiencia renal permanente. Es importantehacer notar que los pacientes que desarrollan insuficienciarenal durante el tratamiento con anfotericina B de unainfección fúngica invasora tienen un riesgo mucho mayorde fallecer que aquéllos que no desarrollan esta complica-ción, además de aumentar su estancia hospitalaria y elconsumo de recursos [43].

La eficacia de la anfotericina B desoxicolato en eltratamiento de la aspergilosis invasora ha sido valorada,tradicionalmente, en ensayos abiertos y no comparativosque han incluido pacientes con formas clínicas muy varia-das de aspergilosis invasora. Con estas limitaciones,Ostrovsky y cols. [41] han encontrado que el porcentajemedio de respuesta favorable en pacientes con aspergilo-sis invasora tratados con anfotericina B desoxicolato fuedel 32% (24-40% para un intervalo de confianza del95%). Muy recientemente, Herbrecht y cols. [44] hanpublicado un estudio comparativo de la eficacia de vorico-nazol frente a anfotericina B desoxicolato, en el que los

Figura 5. Imagen de resonancia magnética nuclear de un abs-ceso cerebral por Aspergillus.


pacientes tratados con este último fármaco tuvieron unarespuesta favorable en el 32% de los casos, y Bowden ycols. en un estudio comparativo con una formulación lipí-dica de anfotericina B del 35% (ver más adelante).

Es evidente, que esta escasa eficacia del tratamien-to con anfotericina B desoxicolato es debida, en granparte, a la imposibilidad de administrar dosis elevadas delfármaco por el desarrollo de efectos secundarios (sobretodo nefrotoxicidad), lo que permite que la infección pro-grese, provocando fallo terapéutico.

Formulaciones lipídicas de anfotericina B. Las for-mulaciones lipídicas de anfotericina B aparecieron en ladécada de los 1990 en un intento de disminuir la toxicidaddel fármaco, lo que permitiría administrar dosis más ele-vadas e, idealmente, elevar la eficacia terapéutica [45,46].

Existen en España dos formulaciones lipídicas deanfotericina B comercializadas: anfotericina B en comple-jo lipídico y anfotericina B liposomal. La anfotericina Bcomplejo lipídico es una formulación de anfotericina Basociada a lípidos compuesta por L-α-dimiristofosfatidil-colina, L-α-dimiristofosfatidilglicerol y anfotericina B. Laanfotericina B liposomal se compone de fosfatidilcolinahidrogenada de soja, colesterol, diestearoilfosfatidilglice-rol y anfotericina B, obteniéndose liposomas unilaminaresde 55 a 75 nm de diámetro. Ambas formulaciones difierende manera importante en aspectos farmacocinéticos quepueden ser importantes en el tratamiento de algunas for-mas clínicas de aspergilosis invasora.

Existen pocas dudas de que las formulaciones lipí-dicas de anfotericina B han demostrado ser más segurasque la anfotericina B desoxicolato, incluso cuando aqué-llas se utilizan a dosis (3-10 mg/kg) sustancialmentemayores [47,48]. Esto no quiere decir que las formulacio-nes lipídicas de anfotericina B no tengan efectos secunda-rios, y con su utilización puede aparecer, también,insuficiencia renal, hepatotoxicidad, y escalofríos e hipo-tensión durante su administración.

En el único estudio que de manera adecuada hacomparado la seguridad de las dos formulaciones lipídicasde anfotericina B presentes en España, Wyngard ycols. [49] demostraron que la anfotericina liposomal eramás segura, produciendo menos efectos relacionados conla infusión, y era menos nefrotóxica que la anfotericina Ben complejo lipídico.

La gran cuestión pendiente con respecto a la valo-ración de las formulaciones lipídicas en el tratamiento dela aspergilosis invasora es si éstas son más eficaces que laanfotericina B desoxicolato. Desgraciadamente, no existeningún estudio que haya comparado la eficacia de las for-mulaciones lipídicas existentes en España con la anfoteri-cina B convencional en el tratamiento de la infecciónfúngica invasora, ni tampoco de las formulaciones lipídi-cas entre ellas. Únicamente, Bowden y cols. [50] compa-raron la eficacia de la anfotericina B en dispersióncoloidal (formulación no disponible en España) con anfo-tericina B desoxicolato en el tratamiento de aspergilosisinvasora en pacientes hematológicos, encontrando unarespuesta satisfactoria en el 35% de los casos en ambosbrazos (Tabla 2).

La información, por tanto, disponible sobre la efi-cacia de las formulaciones lipídicas de anfotericina B estábasada en estudios abiertos y no comparativos en los quese trataron enfermos con una amplia variedad de infeccio-nes fúngicas y no sólo aspergilosis invasora. Con todasesas limitaciones, los ya citados Ostrovsky y cols. [41]han estimado que analizando los 279 casos de aspergilosisinvasora publicados en la literatura y tratados con formu-laciones lipídicas de anfotericina B, la eficacia global fuedel 49% (43-55% para un intervalo de confianza del

95%). Esta cifra global de eficacia fue del 34% [19-53] enlos 32 casos tratados con anfotericina B en dispersióncoloidal, del 46% [38-54] en los 163 pacientes tratadoscon anfotericina B complejo lipídico y del 61% [49-71] delos 84 pacientes tratados con anfotericina liposomal. Estascifras son, en general, significativamente superiores a lasobtenidas con un análisis similar entre los 133 pacientestratados con anfotericina B convencional, en los que laeficacia, como ya se comentó, fue del 32%, pero debetenerse en cuenta que se trata de estudios no comparativosy realizados en poblaciones muy heterogéneas.

Algunos autores, han demostrado que dosis muyelevadas (hasta 15 mg/kg/día) de anfotericina liposomalpresentan un perfil de toxicidad comparable al de las dosisconvencionales [47]. Además, diferentes estudios enmodelos animales, y algunas experiencias anecdóticas enhumanos sugieren que dosis más elevadas de este fármacopodrían elevar el porcentaje de curaciones en pacientescon aspergilosis invasora [48]. En el momento actual, seestá llevando a cabo en España un estudio piloto para eva-luar la eficacia de dosis de 10 mg/kg/día de anfotericina Bliposomal en el tratamiento de pacientes inmunodeprimi-dos con aspergilosis invasora.

Es evidente que un ensayo clínico randomizadoque comparara la anfotericina B desoxicolato con cadauna de las dos formulaciones lipídicas, e idealmente deestas dos entre ellas, sería la única manera racional deaclarar si, además de más seguras, las formulaciones lipí-dicas de anfotericina B son más eficaces que la anfoterici-na B convencional en el tratamiento de la aspergilosisinvasora, y si, como parece, pudieran existir diferenciasentre ellas.

En el momento actual se investigan activamentenuevas formulaciones lipídicas de anfotericina B, y nue-vos vehículos que recubran el fármaco en un intento deincrementar su eficacia terapéutica y reducir su toxicidad.Entre las más prometedoras destaca la unión de la anfote-ricina B liposomal a un derivado del polietilenglicol, queincrementa mucho los niveles séricos del fármaco, y lafabricación de hidrosomas de anfotericina B [51,52].

La administración de anfotericina B convencionalo liposomal en forma de aerosol, se ha realizado funda-mentalmente como una forma segura de hacer profilaxisfrente a la aspergilosis invasora en pacientes con elevadoriesgo de desarrollarla, tales como los receptores de untrasplante de médula ósea o de pulmón. La experiencia deesta forma de administración de la anfotericina B en eltratamiento de la aspergilosis invasora es anecdóti-ca [53,54].

Asimismo, es anecdótica, aunque favorable, laexperiencia de administración directa, mediante puncióncontrolada con tomografía computarizada, de anfotericinaB en el parénquima pulmonar en pacientes con aspergilo-sis invasora [55].

Itraconazol. Itraconazol es un derivado triazólicoactivo por vía oral, introducido en el tratamiento de la

Tabla 2. Estimación de la eficacia de las diferentes formulaciones de anfo-tericina B en el tratamiento de la aspergilosis invasora con la informaciónextraída de los estudios abiertos. Modificado de Ostrosky-Zeichner y cols.[41].

Tratados Respuesta favorable (%) Intervalo confianza 95%

ABCL 163 75 (46%) 38-54ABLip 84 51 (61% 49-71ABDC 133 42 (32%) 24-40

ABCL: Anfotericina B complejo lipídico, ABLip: Anfotericina B Liposomal, ABDC:Anfotericina B desoxicolato. IC: Intervalo de confianza


aspergilosis invasora en 1992 con unas propiedades far-macocinéticas mucho menos favorables que las del fluco-nazol o el voriconazol [56]. Itraconazol está disponibleactualmente en forma de cápsulas y en solución oral, queusa como excipiente ciclodextrina para favorecer suabsorción. En este momento no existe en el mercado espa-ñol, pero sí en algunos otros países, una presentación deitraconazol para su administración parenteral.

No existen estudios aleatorizados que hayan com-parado la eficacia de itraconazol con la de anfotericina Ben el tratamiento de la aspergilosis invasora. Sin embargo,sí existen estudios no comparativos en pacientes con for-mas clínicas diversas de aspergilosis invasora tratados conitraconazol. En los dos más importantes se incluyeron 202pacientes, obteniéndose una respuesta favorable (completao parcial) en el 39 y 63% de los pacientes respectivamente[57,58]. Más recientemente, Caillot y cols. [59] han eva-luado la utilidad de itraconazol intravenoso seguido deitraconazol oral (en cápsulas) en el tratamiento de laaspergilosis invasora, obteniendo una respuesta favorableen el 48% de los casos. Por otro lado, itraconazol se hautilizado frecuentement, y durante períodos prolongadosde tiempo como tratamiento de “consolidación” de lospacientes con aspergilosis invasora tras el tratamiento ini-cial con anfotericina B, pero esta experiencia raramente hasido analizada con rigor.

Es evidente que uno de los inconvenientes con losque se ha contado para que itraconazol se haya convertidoen un fármaco de primera línea para el tratamiento de laaspergilosis invasora, ha sido lo errático de su farmacoci-nética cuando se administra por vía oral y la ausencia deuna formulación para la administración parenteral. Hayque recordar que un porcentaje importante de pacientescon aspergilosis invasora están en situación crítica y sólola vía intravenosa está disponible para administrar fárma-cos con eficacia. La aparición, tanto de la solución oralcomo la formulación parenteral de itraconazol, deberíanayudar a situar de nuevo a este fármaco en el tratamientode la aspergilosis invasora.

Voriconazol. Voriconazol es el último antifúngicoazólico que se ha incorporado al mercado y combina unaexcelente actividad frente a Aspergillus, una biodisponibi-lidad oral excelente con una formulación que también per-mite la administración parenteral.

La eficacia de voriconazol en el tratamiento de laaspergilosis invasora ha sido evaluada en dos estudiosdiferentes. En el primero de ellos, Denning y cols. [60]realizaron un estudio abierto y no comparativo sobre laeficacia de voriconazol en el tratamiento de la aspergilo-sis, bien como tratamiento de primera línea o bien tras elfracaso de otro fármaco antifúngico. En ese estudio, vori-conazol obtuvo una respuesta favorable (completa o par-cial) en el 59% de los casos cuando se administró comotratamiento inicial, y del 38% en los pacientes que habíanfracasado con otro tratamiento antifúngico.

Más recientemente, Herbrecht y cols. [44] hancomparado en un ensayo aleatorizado la eficacia de vori-conazol frente a anfotericina B desoxicolato seguida deotro antifúngico (formulaciones lipídicas o itraconazol) en277 pacientes con aspergilosis invasora. A las doce sema-nas de iniciarse el tratamiento antifúngico se obtuvo unarespuesta favorable en el 53% de los pacientes tratadoscon voriconazol frente a solo el 32% de los que recibieronanfotericina B, siendo la primera vez que un fármaco anti-fúngico demuestra, no sólo ser más eficaz que la anfoteri-cina B en el tratamiento de la aspergilosis invasora, sinoque su utilización redujo significativamente la mortalidaden los pacientes que lo recibieron (71% vs. 58%).

Tras este último estudio, muchos autores conside-ran que voriconazol es el tratamiento de elección de laaspergilosis invasora. Sería muy deseable que un estudiode similares características, comparara la eficacia de vori-conazol y las formulaciones lipídicas de anfotericina B enesta indicación.

Posaconazol. Posaconazol es un triazol íntimamen-te relacionado con itraconazol, con mayor actividad invitro frente a Aspergillus que voriconazol e itraconazol yque, de momento, sólo está disponible para su uso clínicoen forma oral [61].

En los modelos animales, posaconazol ha demos-trado ser más eficaz que itraconazol, y en algún caso aanfotericina B en el tratamiento de la aspergilosis invaso-ra. Los estudios clínicos con este fármaco se encuentranen sus fases iniciales, aunque ha demostrado ya ser un fár-maco bien tolerado [62].

Ravuconazol. Ravuconazol es un triazol estructu-ralmente relacionado con fluconazol y voriconazol, conlos que comparte una excelente absorción cuando seadministra por vía oral. El fármaco es muy bien tolerado,y no parece metabolizarse por la vía del citocromo P-450,siendo su actividad in vitro similar a la de itraconazol yvoriconazol, y sólo ligeramente inferior a la de posacona-zol [63].

Los estudios realizados en modelos animales hanconfirmado la eficacia de ravuconazol en el tratamiento dela aspergilosis invasora, que es en algún caso superior a lade itraconazol y anfotericina B [64]. La fase clínica de desarrollo de este fármaco antifúngicoestá en sus fases preliminares.

Caspofungina. Caspofungina es un lipopéptidocíclico semisintéticos, de administración parenteral exclu-siva que es el primer representante de una nueva familiade antifúngicos denominados equinocandinas que secaracterizan por actuar en una diana fúngica, la pared delhongo, distinta de la del resto de los antifúngicos disponi-bles [50].

La experiencia existente con caspofungina en eltratamiento de pacientes con aspergilosis invasora se con-creta en los pacientes con aspergilosis “refractaria” al tra-tamiento antifúngico convencional (generalmenteanfotericina B) o que desarrollaron toxicidad grave con elmismo. En esos pacientes seleccionados, en los que laprobabilidad de respuesta favorable es incluso menor queen los pacientes en los que el tratamiento antifúngico seadministra como primera intención, Raad y cols. [65] handemostrado que caspofungina era capaz de producir unarespuesta completa o parcial en el 45% de los 90 pacientestratados, y que este porcentaje era superior al de un grupocontrol contemporáneo rigurosamente elegido por ungrupo de investigadores independientes [66].

Combinación de fármacos antifúngicos

La posibilidad de combinar varios fármacos anti-fúngicos en un intento de mejorar los mediocres resulta-dos obtenidos en el tratamiento de la aspergilosis invasoraes, sin duda, una idea atractiva que, sin embargo, ha reci-bido poca atención en la literatura médica hasta los últi-mos años. Tradicionalmente, la combinación deantifúngicos ha estado limitada por la ausencia de fárma-cos, la dificultad para realizar estudios clínicos en pacien-tes con aspergilosis invasora, y por el temor de que lacombinación de algunos de ellos (polienos y azoles) alactuar sobre la misma diana en la célula fúngica pudieranresultar en peores resultados para los pacientes.


Steinbach y cols. [67] han revisado recientemente,y de manera exhaustiva, la experiencia publicada en laliteratura sobre la combinación de antifúngicos en el trata-miento de la aspergilosis invasora. Dejando a un lado losestudios in vitro o en modelos animales, los estudios clíni-cos se han focalizado hasta muy recientemente en la efica-cia de la combinación de anfotericina B con5-fluorocitosina o rifampicina. Con las enormes limitacio-nes metodológicas que la mayor parte de estos estudiospresentan, Denning y cols. [68] en 1998 revisaron 63pacientes con aspergilosis invasora que fueron tratadoscon anfotericina B y fluorocitosina durante más de dossemanas, obteniéndose una respuesta satisfactoria en el63% de los casos. Hay que señalar, sin embargo, quecuando se incluían en el análisis los pacientes que habíanrecibido menos de dos semanas de tratamiento los resulta-dos eran mucho más pobres. Del mismo modo, Polak ycols. [69] comunicaron, también, cifras de evolución favo-rable superiores en pacientes con aspergilosis invasora tra-tados con anfotericina B y fluorocitosina (60%) o conrifampicina (53%) que con anfotericina B en monoterapia(46%)

La reciente aparición de nuevos fármacos antifún-gicos, sobre todo, la de aquellos (equinocandinas) con unadiana en la célula fúngica distinta de la membrana celular,han estimulado en los últimos años el interés por la com-binación de antifúngicos [70-78]. De hecho, la abrumado-ra mayoría de los estudios in vitro, y los modelos animaleshan demostrado que tanto caspofungina como micafungi-na en combinación tanto con anfotericina B como conazoles presentan sinergismo o al menos efecto aditivofrente a Aspergillus. No es extraño, por tanto, que muchosinvestigadores y no pocos clínicos se hayan volcado en lacombinación de los nuevos antifúngicos esperanzados enreducir la enorme mortalidad de la aspergilosis invasora,sobre todo en sus formas diseminadas, con afectacióncerebral o cuando afectan a determinadas poblaciones. Esevidente, que la combinación de antifúngicos debería, ide-almente, ser sometida a ensayos clínicos controlados, sinembargo, es difícil que en un futuro cercano se consigaobtener de dichos ensayos información útil y extrapolablea la práctica clínica diaria.

Estrategias inmunomoduladoras en el tratamiento dela aspergilosis invasora

Es evidente, que el estado inmunológico es claveen el desarrollo de la aspergilosis invasora. Nuestro siste-ma inmune tiene dos barreras frente a la aspergilosis inva-sora; la primera es el macrófago alveolar que sonresponsables de la eliminación del pulmón de los conidiosinhalados, la segunda son los neutrófilos que se encargan

de eliminar las hifas de los Aspergillus que han escapadoal control de los macrófagos alevolares. La posibilidad demanipular la respuesta inmune como complemento deltratamiento antifúngico ha sido una posibilidad atractivadesde los tiempos en que se empleaban las trasfusiones degranulocitos en pacientes neutropénicos.

Los estudios experimentales han demostrado que elfactor estimulante de los macrófagos y granulocitos (GM-CSF), el interferon gamma y los anticuerpos frente a lainterleukina 10 son capaces de mejorar la función de losmacrófagos y los granulocitos frente a Aspergillus [79,80].Desafortunadamente, la traslación de estos resultadosdesde el laboratorio a la práctica clínica está en fase muypreliminar, por lo que no es posible opinar sobre si la adi-ción de inmunomoduladores a los fármacos antifúngicospodrá mejorar los resultados del tratamiento de la aspergi-losis invasora.

Recomendaciones para el tratamiento de la aspergilo-sis invasora en al año 2003

La rapidez con que en los últimos cinco años seestán produciendo cambios en el campo de la terapia anti-fúngica, hace recomendable ser muy prudente a la hora dehacer recomendaciones para el tratamiento de la infecciónfúngica invasora. De hecho, existe un amplio consenso deque las últimas guías de la Sociedad Americana deEnfermedades Infecciosas publicadas en el año 2000 parael tratamiento de la aspergilosis invasora son, en elmomento actual, claramente obsoletas [81].

El grupo de estudio de la infección fúngica de laSociedad Española de Enfermedades Infecciosas yMicrobiología Clínica (Micomed-SEIMC) ha elaboradorecientemente unas recomendaciones para el tratamientode la candidiasis y aspergilosis invasora. Las conclusionesfinales se encuentran en fase de borrador y a punto de serpublicadas en la revista oficial de la SEIMC, sin embargocon esas limitaciones, las referidas a la aspergilosis inva-sora se resumen en la tabla 4.

Es evidente que, como pasa en muchos ámbitos deltratamiento de la infección fúngica invasora, el grado deevidencia de muchas de las recomendaciones es pobre,por lo que muchos lectores pueden estar en desacuerdocon alguna/s de ellas, pero nos parece que pueden ser unmuy buen punto de partida para establecer consensos lomás amplios posibles en un tema donde la evidencia cien-tífica es escasa y difícil de conseguir [42].

Tabla 3. Resumen de los principales estudios sobre la eficacia de los azoles y equinocandinas en el tratamiento de la aspergilosisinvasora.

Referencia1/Fármaco Tipo de estudio Nº de pacientes Eficacia (RC+RP) (%)

[57]/Itraconazol Abierto, no comparativo 76 39%[58]/Itraconazol Uso compasivo 125 63%[60]/Voriconazol Uso compasivo 116 38-59%2

[44]/Voriconazol Comparativo con ABDC 144 vs. 133 53% vs. 32%[65]/Caspofungina Abierto, no comparativo 54 41%[66]/Caspofungina Comparativo con control histórico 63 vs. 214 45% vs. 18%

1Referencia bibliográfica; 2la respuesta fue del 59% cuando se administró como tratamiento inicial, y del 38% cuando se administró tras el fracaso de otrotratamiento antifúngico; RC: Respuesta completa; RP: Respuesta parcial; ABDC: Anfotericina B desoxicolato


Tabla 4. Recomendaciones del Grupo de Estudio de la Infección Fúngica de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas yMicrobiología Clínica (MICOMED-SEIMC) para el tratamiento de la aspergilosis invasora.

Tipo de situación clínica Tratamiento propuesto

Aspergilosis invasora Tratamiento inicialABLip 5 mg/kg qd ó ABCL 5 mg/kgVoriconazol 6 mg/Kg/12h un día y seguir 4 mg/Kg/12h

Tratamiento mantenimientoItraconazol 10 mg/kg O qdVoriconazol oral 400 mg/d

Enfermedad diseminada o pulmonar con Voriconazol 6 mg/Kg/12h un día y seguir 4 mg/Kg/ 12hinsuficiencia respiratoria ABLip 5 mg/Kg/d ó ABCL 5 mg/kg + Caspofungina (70 mg/d y después 50 mg/d)

Voriconazol + CaspofunginaABLip 7,5-10 mg/Kg/d

Fracaso terapéutico (progresión tras una semana Caspofungina (70 mg/d y después 50 mg/d) o estabilidad al mes de tratamiento) Voriconazol + Caspofungina

ABLip 5 mg/Kg/d ó ABCL 5 mg/kg + Caspofungina (70 mg/d y después 50 mg/d) ABLip 7,5-10 mg/Kg/d

ABCL= Anfotericina B complejo lipídico, ABLip= Anfotericina B Liposomal

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