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Bedeutung des Schilddrüsenhormonsystems für die ... Brain-Thyroid Hormone Pathway: Novel Insights Dayan CM and Panicker V (2009) Novel insights into thyroid hormones from the study

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  • Bedeutung des Schilddrsenhormonsystems fr die Diagnostik und Therapie Affektiver

    Strungen

    Michael Bauer

    Universittsklinikum Carl Gustav Carus DresdenKlinik und Poliklinik fr Psychiatrie und Psychotherapie

  • E. T. Kocher Dtsch. Z. Chir, 1874

  • Erkrankungen der Schilddrse knnen zu schweren psychiatrischen Strungen fhren 1888 Clinical Society of London - Report on Myxedema

    1891 Murray (England) - Erfolgreiche Behandlung des Myxdems mit getrockneten Schilddrsenextrakten (Schaf)

    1936 Gjessing (Norwegen) - Erfolgreiche Behandlung der Periodischen Katatonie mit Schilddrsenextrakten (Schaf)

    Geschichte

  • Regelkreis des Schilddrsensystems: Neuroregulatorischer Negativer Feedback Loop

    Schilddrse

    negativeRckkopplung

    Hypothalamus

    Hypophyse

    TRH

    TSH

    T3, Thyroxin (T4) 1952

    1963

  • berschneidung depressiverund hypothyreoter Symptome

    HypothyreoseDepression

    SchwcheInteressenverlust

    Denkverlangsamungmotor. VerlangsamungMattigkeit, Schlfrigkeit

    gedrckte Stimmung Konzentrations-

    strungenObstipationLethargie

    demeKlte-

    intoleranzraue Stimme

    trockene HautBradykardie

    verlangsamte Reflexe

    GrbelnSchuldgefhle

    Suizidalitt Gewichts-

    verlust

    Bauer M, Whybrow PC (2003) In: Wolkowitz OM, Rothschild TJ (eds.) Psychoneuroendocrinology: The Scientific Basis of Clinical Practice. American Psychiatric Press, San Diego, pp. 419-444

  • T4/T3 essentiell fr ZNS-Entwicklung

    Kretinismus, Oligophrenie

    TSH Neugeborenen-Screening

    Assoziation des Schilddrsensystems mit ZNS-Entwicklung

    Bauer M, Whybrow PC (2003) In: Wolkowitz OM, Rothschild TJ (eds.) Psychoneuroendocrinology: The Scientific Basis of Clinical Practice. American Psychiatric Press, San Diego, pp. 419-444

  • Abbreviations: D1, deiodinase 1; D2, deiodinase 2; D3, deiodinase 3; rT3, reverse T3; RXR, retinoid X receptor; T2, di-iodothyronine; THR, thyroid hormone receptor; TSHR, TSH receptor.

    The Brain-Thyroid Hormone Pathway: Novel Insights

    Dayan CM and Panicker V (2009) Novel insights into thyroid hormones from the study of common genetic variation Nat Rev Endocrinol

  • Wegen der Symptomberschneidung und potentiellen Reversibilitt psychiatrischer Symptomatik (Depression, Demenz) der

    Hypothyreose ist die Untersuchung des

    Schilddrsensystems von heuristischem Wert fuer die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen

  • Frye et al. (1999) Am J Psychiatry

    Assoziation von Schilddrsenhormonstatus und Zahl der Rckflle bei bipolaren Strungen

  • Cole et al. (2002) Am J Psychiatry

    Assoziation von Schilddrsenhormonstatus und Ansprechen auf antidepressive Therapie

    bei bipolaren Strungen

  • Influence of Lithium on Peripheral Thyroid Physiology

    Active Iodine uptake

    Blockade by

    Lithium T3, T4, bound to

    thyreoglobulin

    Blockade by

    Lithium

    T3

    T4

    T4-synthesis

    Blockade by

    Lithium

    Thyroid growth by

    TSH

  • Demographics and Clinical Characteristics

    PatientsN=96

    Controls N=96

    sex (m/w) 33/63 33/63age yr, (SD) 50,5 (12,7) 47,5 (11,7)Own history thyroid disorderfamily history thyroid disorder

    4117

    2726

    Duration thyroid hormone substitution (mo.)

    81,3 (78,8) 120,6 (151,0)

    Duration lithium therapie (mo.) 128 (90,3) -Comedication with L-thyroxine 41 5

    Bauer et al. J Aff Disord 2007;104:45-51

  • Ultrasonographic examination in lithium-treated patients

    PatientsN=96

    ControlsN=96

    p

    Thyroid volume (ml, SD)allno L-thyroxine (n=55/91)with L-thyroxine (n=41/5)

    23,7 (16,5)25,4 (13,4)21,5(19,9)

    13,6 (8,5)13,0 (7,0)

    25,1 (20,7)

  • Women are at higher risk to develop thyroid disease after lithium treatment Kaplan-Meyer analysis for development of thyroid disorders (hypo and hyperthyroidism) in a cohort of 115 males (| ) and 159 females () prospectively followed for 53.1 months (range 14-87). The vertical axis clearly indicates the increasing number of women developing thyroid disease with age

    Kirov et al. 2005, J Aff Disorders

    women

    men

  • Sind Patienten mit Rapid Cycling Bipolarer Strung sensitiver gegenber einem Challenge-Test mit Lithium?

    20 unmedizierte Patienten mit RC-BD vs. 20 (gematcht fr Alter und Geschlecht)

    4 Wochen Lithium-Therapie (> 0.5 mmol/L)

    SD-Funktionstests, TRH Stimulationstest

    Lithium Challenge Studie

    Gyulai, Bauer, Whybrow et al. (2003) Biol Psychiatry 53:899-905

  • Hypothese der latenten Hypothyreoseberschieende TSH Antwort im TRH Test

    bei bipolarer Strung (Demaskierung mit lithium challenge)

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    Pr-LithiumPost-Lithium

    TSH(U/mL)

    Bipolar (N=20) Gesunde (N=20)

    Interaktion: Behandlung x Diagnose p=0.023

    Gyulai, Bauer et al. (2003) Biol Psychiatry

  • Accelerationsbehandlung (T3) (Wirkungsbeschleunigung AD, Akuttherapie)

    Augmentation (T3, L-T4)(Wirkungsverstrkung AD, Akuttherapie)

    Adjuvante Phasenprophylaxe (L-T4) (Wirkungsverstrkung Mood Stabilizer)

    Schilddrsenhormone als Stimmungsmodulatoren

    Bauer M, Whybrow PC (2002) Thyroid Hormone, Brain and Behavior. In: Pfaff DW et al. (eds.) Hormones, Brain and Behavior. Academic Press, San Diego, pp. 239-264

  • 8,6

    2,8

    5,8

    2,4 2,4

    0,30123456789# Episoden

    Gesamt Depression Manie

    vor L-T4

    nach L-T4

    * * p

  • Abnahme der Depressionsschwere unter supraphysiologischer L-Thyroxin-Therapiebei therapieresistenter Depression (N = 17)

    0

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    Pr T4 Post T4 Woche 8

    HAMD-21

    HA

    MD

    -SC

    OR

    E

    **

    **p=0.001

    26.6

    11.6

    Bauer et al. (1998) Neuropsychopharmacology

  • Remission

    N=8

    Partial-Remission

    N=2

    Non-RemissionN=7

    47%

    11%

    41%Post T$

    Remission Therapieresistenter Depressionen unter Supraphysiologscher L-Thyroxin

    Therapie

    Bauer et al. (1998) Neuropsychopharmacology 18:444-455

  • Vertrglichkeitsupraphysiologischer L-Thyroxin-Therapie:Major Depression vs. gesunde Kontrollen

    (Schilddrsen-Symptom Liste)

    0

    4

    8

    12

    16

    20

    24

    28Pre-T4-TxPost-T4-Tx

    Sum

    men

    scor

    e

    **

    *P

  • Serumkonzentrationen Freies Thyroxin (fT4) bei Major Depression und Gesunden Kontrollen unter

    supraphysiologischer L-Thyroxinbehandlung (8 Wochen)

    -226

    1014182226303438424650

    Vor T4

    Nach T4

    fT4(ng/L)

    Patienten Kontrollen

    Tx x Diagnosis P=0.006

    28.3*

    45.4*

    8.9 9.7

  • 125119

    79 77 7985

    73 72

    RR syst RR diast Puls Gewicht

    Pr L-T4

    Studienende

    alle Unterschiede nicht signifikantBauer et al. (2002) Neuropsychopharmacology

    Physiologische Parameterunter hochdosierter Langzeitbehandlung mitL-Thyroxin bei affektiven Strungen (N=21)

  • Coregistration of PET Images to Structural T1 MRI using Automated Image Registration (AIR) Software*

    PET MRI

    * Woods et al., J Comput Assist Tomogr 1993;17:536

  • PET-Studie: Abnahme depressiver Symptomatikunter hochdosierter L-Thyroxin-Therapie

    bei Frauen mit bipolarer Depression

    05

    1015202530354045

    0 1 2 3 4 5 6 7Wochen L-T4 Therapie

    HA

    MD

    -21

    / BD

    I

    HAMD-21

    Beck Depression Score

    Schwer depressiv

    Mittel-schwer

    Leicht-mittel schwer

    *p

  • [18F] Fluorodeoxyglucose PET

    Aufmerksamkeitstest (Auditory Cont. Performance Task, CPT)

    Volumes of Interest (VOI) Analyse

    Statistical Parametric Mapping (SPM 99)Identifizierung regionaler Aktivierungen und Deaktivierungen im gesamten Gehirn

    Vergleich der PET Bilder zwischen Pr- und Post T4 Therapie (voxel-by-voxel method)

    PET Acquisition & Bild Analyse

    Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry

  • 10 Frauen mit Bipolarer Depression

    Bipolar Type I n=9, Type II n=1

    Euthyreoter SD Status baseline (TSH and fT4)

    Alter: 39.3 + 7.8

    Jahre krank: 20.4 + 7.0

    10 Gesunde Kontrollen, 35.9 + 9.3

    Studienteilnehmer

  • Woche 1: 100 mcg/d

    Woche 2: 200 mcg/d

    Woche 3: 300 mcg/d

    Woche 4: 400 mcg/d, bei non-suppression von TSH

    Methoden L-T4 Dosierungsschema

  • z = -42 mmCerebellar

    VermisHippocampus

    z = -8 mm

    t-values

    Control> Bipolar

    3

    1

    2

    4

    0Bipolar > Control

    5

    3

    2

    4

    6

    7

    1

    y = -44 mm

    Middle Frontal Gyri

    y = -2 mm

    Amygdala

    VentralStriatum

    X = -18 mm

    Thalamus

    FDG-PET bei bipolarer Depression:hhere Aktivitt in subcorticalen limbischen Regionen

    niedrigere Aktivitt im mittleren frontal Gyrus

    Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry

  • Hippocampusz = -2 mm

    Dorsal Striatum

    z = -16 mm

    Amygdala

    VentralStriatum

    z = -12 mm

    x = -16 mm

    Thalamus

    CerebellarVermis z = -40 mm Scan 1 >Scan 2

    t-values

    5

    3

    2

    4

    1

    0

    Bipolar Subjects

    FDG-PET bei bipolarer Depression:Deaktivierung limbischer und subkortikaler

    Hirnregionen unter L-Thyroxin-Therapie

    Bauer et al. (2005) Mol Psychiatry

  • Multicenter, Ran