2 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones

acomodarse a las demandas cambiantes y a los diversos tiposde estrés extracelular. Las células tienden a mantener sumedio intracelular dentro de una gama más bien estrecha deparámetros fisiológicos; es decir, mantienen una homeostasianormal. Cuando las células se encuentran con diversos tiposde estrés o de estímulos patológicos, pueden sufrir adapta-ción, alcanzando un nuevo estado de equilibrio y preservandola viabilidad y la función. Las principales respuestas adaptati-vas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si sesupera la capacidad de adaptación o si el estrés externo esinherentemente nocivo, se produce una lesión celular (Fig. 1-1).Dentro de ciertos límites, la lesión es reversible, y las célulasvuelven a su estado basal estable; sin embargo, un estrésintenso o persistente da lugar a una lesión irreversible y a lamuerte de las células afectadas. La muerte celular es uno delos acontecimientos más cruciales en la evolución de la enfer-medad en cualquier tejido u órgano. Se produce como conse-cuencia de diversas causas, como son isquemia (ausencia deflujo de sangre), infecciones, toxinas y reacciones inmunita-rias. La muerte celular es también un proceso normal y esen-cial en la embriogénesis, el desarrollo de los órganos y en elmantenimiento de la homeostasia.

Las relaciones entre las células normales, adaptadas y lesio-nadas de modo reversible e irreversible están bien ilustradaspor las respuestas del corazón a los diferentes tipos de estrés(Fig. 1-2). El miocardio sometido a una mayor carga persis-

CÉLULA NORMAL (homeostasia)

ADAPTACIÓN

Estrés, aumento de la demanda

Incapacidad para adaptarse

LESIÓN CELULAR

Estimulolesivo

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE

ALTERACIONES SUBCELULARES

NECROSIS

Punto de irreversibilidad

APOPTOSIS

Figura 1-1

Estadios en la respuesta celular al estrés y a los estímulos lesivos.

Muerte celular

Miocito lesionado de modo reversible

Miocito normal

Adaptación: respuesta a un aumento de la carga

Miocito adaptado (hipertrofia)

Lesión celular

Figura 1-2

Relación entre células miocárdicas normales, adaptadas, lesionadas de modo reversible y muertas. La adaptación celular aquí ilustrada es lahipertrofia, el tipo de lesión reversible es la isquemia, y la lesión irreversible es la necrosis coagulativa isquémica. En el ejemplo de la hiper-trofia miocárdica (inferior izquierda), la pared ventricular izquierda tiene un grosor mayor de 2 cm (normal, 1-1,5 cm). El miocardio lesio-nado de modo reversible muestra efectos funcionales sin cambios macroscópicos ni al microscopio óptico, o cambios reversibles como la hin-chazón celular y el cambio graso (aquí mostrados). En la muestra con necrosis (inferior derecha) el área clara transmural de la parteposterolateral del ventrículo izquierdo representa un infarto miocárdico agudo. Las tres secciones transversales han sido teñidas con cloru-ro de trifeniltetrazolio, sustrato enzimático que tiñe el miocardio viable de color fucsia. La ausencia de tinción se debe a pérdida enzimáti-ca después de la muerte celular.

CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 3

tente, como en la hipertensión o con una válvula estenótica, seadapta sufriendo un proceso de hipertrofia (aumento deltamaño de las células individuales y, en último término, de latotalidad del corazón) para generar la mayor fuerza contrác-til requerida. Si el aumento de la demanda no se ve aliviado, osi el miocardio se ve sometido a una disminución del flujosanguíneo (isquemia) por una arteria coronaria ocluida, lascélulas musculares pueden sufrir lesión. El miocardio puedelesionarse de modo reversible si el estrés es ligero o si la oclu-sión arterial es incompleta o suficientemente breve, o puedesufrir una lesión irreversible (infarto) después de una oclusióncompleta o prolongada. Obsérvese también que los tipos deestrés y de lesión afectan no sólo a la morfología, sino tam-bién al estado funcional de las células y los tejidos. Así, losmiocitos lesionados de modo reversible no están muertos ypueden parecerse morfológicamente a los miocitos normales;sin embargo, de modo transitorio no son contráctiles y, porconsiguiente, incluso una lesión leve puede tener un impactoclínico letal. Que una forma de estrés específica induzca adap-tación o cause una lesión reversible o irreversible depende nosólo de la naturaleza e intensidad del estrés, sino también deotras variables, como son el metabolismo celular, el flujo san-guíneo y el estado nutricional.

En este capítulo se describe, primero, cómo se adaptan lascélulas a los tipos de estrés y a continuación las causas, meca-nismos y consecuencias de las diversas formas de daño celularagudo, que incluyen la lesión celular reversible, alteracionessubcelulares y muerte celular. Para concluir otros tres proce-sos afectan a las células y a los tejidos: acumulaciones intra-celulares, calcificación patológica y envejecimiento celular.

ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRÉS

Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tama-ño, fenotipo, actividad metabólica o funciones de las células en

respuesta a los cambios en sus medios ambientales. Las adap-taciones fisiológicas suelen representar respuestas de las célu-las a la estimulación normal por hormonas o sustancias quí-micas endógenas (p. ej., aumento de tamaño por inducciónhormonal de la mama y del útero durante el embarazo). Lasadaptaciones patológicas son respuestas al estrés que permitena las células modular su estructura y función y escapar así de lalesión. Tales adaptaciones pueden adoptar diversas formas.

HipertrofiaLa hipertrofia es un aumento del tamaño de las células, lo queda lugar a un incremento del tamaño del órgano. Sin embar-go, la hiperplasia (que se describe a continuación) se caracte-riza por un aumento en el número de células. Dicho de otromodo, en la hipertrofia pura no hay nuevas células, sólo célu-las de mayor tamaño, agrandadas por una mayor cantidad deproteínas estructurales y organelas. La hiperplasia es una res-puesta adaptativa de las células capaces de replicación, mien-tras que la hipertrofia se da cuando las células son incapacesde dividirse. La hipertrofia puede ser fisiológica o patológicay está causada por una mayor demanda funcional o por unaestimulación hormonal específica. La hipertrofia y la hiper-plasia pueden ocurrir también juntas y, evidentemente, ambasdan lugar a un órgano con aumento de volumen (hipertrófi-co). Así, el agrandamiento fisiológico masivo del útero duran-te el embarazo se produce como consecuencia de una hiper-trofia del músculo liso e hiperplasia del músculo lisoestimuladas por los estrógenos (Fig. 1-3). Sin embargo, lascélulas musculares estriadas, tanto en el músculo esqueléticocomo en el corazón, pueden sufrir sólo hipertrofia en respues-ta a un aumento de la demanda porque en el adulto tienenuna capacidad limitada para dividirse. Por consiguiente, ellevantador de pesas entusiasta puede llegar a desarrollar unfísico torneado sólo por hipertrofia de las células muscularesesqueléticas individuales inducidas por un aumento del traba-

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C

Figura 1-3

Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. A, aspecto macroscópico de un útero normal (derecha) y de un útero grávido (izquier-da) que fue extirpado por hemorragia posparto. B, células musculares lisas pequeñas fusiformes de un útero normal. Compárese con (C)células musculares lisas grandes, rechonchas, hipertrofiadas de un útero grávido (B y C, mismo aumento).

4 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones

jo. Entre los ejemplos de la hipertrofia celular patológica figu-ra el aumento de volumen cardíaco que se produce con hiper-tensión o valvulopatía aórtica (v. Fig. 1-2).

Los mecanismos que inducen hipertrofia cardíaca implicanal menos dos tipos de señales: desencadenantes mecánicos,como la distensión, y desencadenantes tróficos, como la acti-vación de los receptores -adrenérgicos. Estos estímulosaccionan vías de transducción de señales que llevan a la in-ducción de un número de genes, que a su vez estimulan lasíntesis de numerosas proteínas celulares, como son factoresde crecimiento y proteínas estructurales. El resultado es la sín-tesis de más proteínas y miofilamentos por célula, que consi-gue un mejor rendimiento y, por tanto, un equilibrio entre lademanda y la capacidad funcional de la célula. Tambiénpuede haber un cambio de las proteínas contráctiles de for-mas adultas a fetales o neonatales. Por ejemplo, durante lahipertrofia muscular, la cadena pesada de -miosina es susti-tuida por la forma de la cadena pesada de miosina, que tieneuna contracción más lenta y más económica desde el punto devista energético. Cualesquiera que sean los mecanismos exac-tos de la hipertrofia, se alcanza un límite y pasado éste elagrandamiento de la masa muscular no puede compensar yala mayor carga. Cuando sucede esto en el corazón, se produ-cen varios cambios «degenerativos» en las fibras miocárdicas,de los que los más importantes son la fragmentación y la pér-dida de elementos miofibrilares contráctiles. No están deltodo comprendidas las variables que limitan la hipertrofiacontinuada y que causan los cambios regresivos. Puede haberlímites finitos de la vasculatura para abastecer de modo ade-cuado a las fibras agrandadas, de las mitocondrias para pro-ducir adenosina trifosfato (ATP), o de la maquinaria biosinté-tica para proporcionar las proteínas contráctiles u otroselementos citoesqueléticos. El resultado neto de estos cambioses la dilatación ventricular y, en último término, insuficienciacardíaca, secuencia de acontecimientos que ilustra cómo unaadaptación al estrés puede progresar a una lesión celular fun-cionalmente significativa si no se alivia el estrés.

HiperplasiaTal como se ha descrito anteriormente, se produce hiperplasiasi la población celular es capaz de replicación; puede produ-cirse con hipertrofia y con frecuencia en respuesta a los mis-mos estímulos.

La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica.

• Los dos tipos de hiperplasia fisiológica son: 1) la hiper-plasia hormonal, ejemplificada por la proliferación del epi-telio glandular de la mama femenina en la pubertad ydurante el embarazo, y 2) la hiperplasia compensadora, esdecir, la que se produce cuando una porción del tejido seelimina o está enferma. Por ejemplo, cuando se realiza unaresección parcial del hígado, la actividad mitótica en lascélulas restantes comienza ya a las 12 horas, restablecien-do a la larga el peso normal del hígado. Los estímulos parala hiperplasia en este marco son factores de crecimientopolipeptídicos producidos por los hepatocitos remanentes,así como por células no parenquimatosas del hígado. Des-pués de la restauración de la masa hepática, varios inhibi-dores del crecimiento «desconectan» la proliferación celu-lar (capítulo 3).• La mayoría de las formas de hiperplasia patológica estáncausadas por una estimulación excesiva de tipo hormonal

o de factores de crecimiento. Por ejemplo, después de unperíodo menstrual normal hay un brote de proliferaciónepitelial uterina que normalmente se halla regulada demodo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisa-rias y estrógenos ováricos e inhibida por la progesterona.Sin embargo, si se altera el equilibrio entre el estrógeno y laprogesterona, se produce una hiperplasia endometrial,causa común de un sangrado menstrual anormal. La hiper-plasia es también una respuesta importante de las célulasdel tejido conjuntivo en la cicatrización de las heridas, en laque los fibroblastos proliferantes y los vasos sanguíneosayudan a la reparación (Capítulo 3). En este proceso losfactores de crecimiento se producen por los leucocitos enrespuesta a la lesión y por las células de la matriz extrace-lular. La estimulación por factores de crecimiento se hallatambién implicada en la hiperplasia que se asocia con cier-tas infecciones víricas; por ejemplo, los papilomavirus cau-san verrugas cutáneas y lesiones en las mucosas compues-tas de masas de epitelio hiperplásico. Aquí los factores decrecimiento pueden estar producidos por el virus o por lascélulas infectadas. Es importante observar que en todasestas situaciones el proceso hiperplásico permanece con-trolado; si cede la estimulación hormonal o de los factoresde crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta sensibili-dad a los mecanismos reguladores normales lo que distin-gue las hiperplasias patológicas benignas del cáncer, en elque los mecanismos del control del crecimiento se vuelvendesregulados o inefectivos (capítulo 6). No obstante, lahiperplasia patológica constituye un suelo fértil en el que,a la larga, puede surgir la proliferación cancerosa. Así, laspacientes con hiperplasia del endometrio tienen un mayorriesgo de desarrollar cáncer endometrial, y ciertas infeccio-nes por papilomavirus predisponen a cánceres cervicales(Capítulo 19).

AtrofiaSe conoce como atrofia la reducción en el tamaño de la célulapor la pérdida de sustancia celular. Cuando se halla afectadoun número suficiente de células, el tejido o el órgano enterodisminuye de tamaño, volviéndose atrófico (Fig. 1-4). Debesubrayarse que aunque las células atróficas pueden tener unafunción disminuida, no están muertas.

Las causas de atrofia incluyen una disminución de la cargade trabajo (p. ej., inmovilización de un miembro para permitirla curación de una fractura), pérdida de inervación, disminu-ción de la irrigación, nutrición inadecuada, pérdida de la esti-mulación endocrina, y envejecimiento (atrofia senil). Aunquealgunos de estos estímulos son fisiológicos (p. ej., la pérdida dela estimulación hormonal en la menopausia) y otros patológi-cos (p. ej., desnervación), los cambios celulares fundamentalesson idénticos. Representan una retirada de la célula a unmenor tamaño en el que la supervivencia es aún posible; selogra un nuevo equilibrio entre el tamaño celular y la disminu-ción de la irrigación, nutrición o estimulación trófica.

La atrofia es el resultado de una disminución de la síntesisde proteínas y de un aumento de la degradación de proteínasen las células. Disminuye la síntesis de proteínas por unareducción de la actividad metabólica. La degradación de lasproteínas celulares se produce principalmente por la vía de laubicuitina-proteosoma. Una deficiencia en nutrientes y el desu-so pueden activar las ubicuitina-ligasas, que unen múltiplescopias del pequeño péptido ubicuitina a las proteínas celulares

CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones 5

y considerar como objetivo estas proteínas para su degrada-ción en los proteasomas. Se cree también que esta vía es res-ponsable de una proteólisis acelerada observada en una varie-dad de estados catabólicos, entre ellos la caquexia por cáncer.

En muchas situaciones la atrofia se acompaña también deun aumento de la autofagia, lo que da lugar a un aumento delnúmero de vacuolas autofágicas. La autofagia («comerse a símismo») es el proceso por el cual las células inanes comen suspropios componentes con el fin de encontrar nutrientes y sobrevivir. Más adelante se describe este proceso.

MetaplasiaLa metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo decélula adulta (epitelial o mesenquimatosa) es sustituido porotro tipo de célula adulta. En este tipo de adaptación celular,las células sensibles a un estrés particular son sustituidas porotros tipos celulares más capaces de resistir el ambiente adver-so. Se piensa que la metaplasia surge por una «reprograma-ción» genética de las células madre más que por transdiferen-ciación de las células ya diferenciadas.

La metaplasia epitelial se ve ejemplificada por el cambioescamoso que se produce en el epitelio respiratorio en loshabituados a fumar cigarrillos (Fig. 1-5). Las células del epi-telio columnar ciliadas normales de tráquea y bronquios sonsustituidas focalmente o ampliamente por células epitelialesescamosas estratificadas. La deficiencia en vitamina A puedeinducir también una metaplasia escamosa en el epitelio respi-ratorio. El epitelio escamoso estratificado «duro» puede sercapaz de sobrevivir en circunstancias que el epitelio especiali-zado más frágil no toleraría. Aunque el epitelio escamosometaplásico tiene ventajas para la supervivencia, se pierdenimportantes mecanismos protectores, como la secreción democo y la eliminación de materias particuladas por los cilios.Por consiguiente, la metaplasia epitelial es una espada dedoble filo; además, las influencias que inducen la transforma-ción metaplásica, si son persistentes, pueden predisponer a latransformación maligna del epitelio. En efecto, en una formacomún de cáncer de pulmón, la metaplasia escamosa del epi-telio respiratorio coexiste con frecuencia con cánceres com-

puestos de células escamosas malignas. Se piensa que fumarcausa inicialmente una metaplasia escamosa, y los cánceressurgen posteriormente en algunos de estos focos alterados.No siempre es necesario que se produzca metaplasia en ladirección del epitelio columnar a escamoso; en el reflujo gás-trico crónico, el epitelio escamoso estratificado normal de laparte inferior del esófago puede sufrir una transformaciónmetaplásica a epitelio columnar de tipo gástrico o intestinal.También puede producirse metaplasia en las células mesen-

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A B

Figura 1-4

Atrofia. A, cerebro normal de un adultojoven. B, atrofia del cerebro de un varónde 82 años de edad con enfermedad ate-rosclerótica. La atrofia del cerebro se debeal envejecimiento y a la disminución delriego sanguíneo. Obsérvese que la pérdidade sustancia cerebral estrecha las circunvo-luciones y ensancha los surcos. Se hanapartado las meninges de la mitad dere-cha de cada muestra para dejar al descu-bierto la superficie del cerebro.

B

Epitelio columnar

normal

Membrana basal

Metaplasia escamosa

A

Figura 1-5

Metaplasia de epitelio columnar (izquierda) a epitelio escamoso (derecha) en un bronquio, mostrada (A) esquemáticamente y(B) histológicamente.

6 CAPÍTULO 1 Lesión celular, muerte celular y adaptaciones

quimatosas, pero menos claramente como respuesta adaptati-va. Por ejemplo, en ocasiones se forma hueso en tejidos blan-dos, sobre todo en focos de lesión.

RESUMEN

Adaptaciones celulares al estrés

• Hipertrofia: aumento del tamaño de las células y delórgano, con frecuencia en respuesta a una mayor cargade trabajo; inducida por estrés mecánico y por facto-res de crecimiento; se produce en tejidos incapaces dedivisión celular.• Hiperplasia: aumento del número de células en res-puesta a hormonas y otros factores de crecimiento; seproduce en los tejidos cuyas células son capaces de divi-dirse.• Atrofia: disminución del tamaño celular y del órganocomo consecuencia de una disminución del aporte denutrientes o por desuso; se asocia con una disminuciónde la síntesis y con una mayor degradación proteolíti-ca de las organelas celulares.• Metaplasia: cambio en el fenotipo de células diferen-ciadas, con frecuencia en respuesta a irritación crónicaque hace que las células sean más capaces de resistir elestrés; por lo general, inducida por una vía de diferen-ciación alterada de células madre tisulares; puede darlugar a una disminución de las funciones o a una mayorpropensión a la transformación maligna.

VISIÓN GENERAL DE LESIÓN Y MUERTE CELULARES

Tal como se describe al principio del capítulo, se producelesión celular cuando las células son sometidas a estrés demodo tan intenso que ya no son capaces de adaptarse o cuan-do son expuestas a agentes inherentemente dañinos o sufrenanomalías intrínsecas. Diferentes estímulos lesivos afectan avarias vías metabólicas y organelas celulares. La lesión puedeprogresar a través de un estadio reversible y culminar en lamuerte celular (v. Fig. 1-1).

• Lesión celular reversible. En los estadios iniciales o en lasformas leves de lesión los cambios funcionales y morfológicosson reversibles si se elimina el estímulo dañino. En este esta-dio, aunque puede haber anomalías estructurales y funciona-les significativas, la lesión típicamente no ha progresado a undaño grave de la membrana y a la disolución nuclear.• Muerte celular. Con un daño continuado, la lesión sevuelve irreversible, y en este momento la célula ya no se pue-de recuperar y muere. Hay dos tipos de muerte celular,necrosis y apoptosis, que difieren en su morfología, meca-nismos y funciones en la enfermedad y fisiología (Fig. 1-6 yTabla 1-1). Cuando el daño en las membranas es intenso,

Tabla 1-1 Características de la necrosis y de la apoptosis

Característica Necrosis Apoptosis

Tamaño celular Aumentado (hinchazón) Reducido (retracción)

Núcleo Picnosis cariorrexis cariólisis Fragmentación en fragmentos del tamaño de nucleosoma

Membrana plasmática Rota Intacta; estructura alterada, especialmente la orientaciónde los lípidos

Contenidos celulares Digestión enzimática; pueden salir de la célula Intactos; pueden ser liberados en cuerpos apoptóticos

Inflamación adyacente Frecuente No

Papel fisiológico o patológico Invariablemente patológica (culminación Con frecuencia fisiológica, medio para eliminar células de la lesión celular irreversible) no deseadas, puede ser patológica después de algunas

formas de lesión celular, especialmente daño del ADN

NORMAL

NECROSIS APOPTOSIS

Cuerpo apoptótico

Fagocito

Digestión enzimática y fuga de los

contenidos celulares

Fagocitosis de células apoptóticas

y fragmentos

Figura 1-6

Características celulares de necrosis (izquierda) y apoptosis (dere-cha). (Adaptada de Walker NI, et al: Patterns of cell death. MethodsArchiv Exp Pathol 13:18-32, 1988. Con permiso de S. Karger, Basilea,Suiza.)