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第三章 染色体、染色体畸变、染色体病
– 人类染色体
– 染色体分组、核型与显带技术
– 染色体畸变与染色体病
Cytogenetics• 1882, Flemming: chromosome• 1923, Painter: XY sex determination• 1949, Barr: X body• 1952, 徐道觉 : Hypotonic solution• 1956, 蒋有兴 and Levan: 46,XX/46,XY
人类染色体的3种类型图解
第三章 染色体、染色体畸变、染色体病
– 人类染色体
– 染色体分组、核型与显带技术
– 染色体畸变与染色体病
染色体分组、核型与显带技术
• 染色体分组 A、B、C、D、E、F、G七组
• 核型（karyotype） 一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像
细胞遗传学分析方法
传统的核型分析 图谱核型分析（SKY）
染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）
又称“分子核型分析”。分辨率更高，染色体异常
的检出率更高，可检出微小的拷贝数变异（CNV）
应用于检测染色体数目异常、微结构异常、单亲二
倍体、近亲婚配相关的杂合性丢失（LOH）等
不能检测完全平衡的染色体重排、点突变、嵌合体；
不适用于无创检测孕妇血清胎儿游离DNA
第三章 染色体、染色体畸变、染色体病
– 人类染色体
– 染色体分组、核型与显带技术
– 染色体畸变与染色体病
• 三倍体（triploid） 患者的体细胞具有3个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为69（3n）
• 四倍体（tetraploid） 患者的体细胞具有4个染色体组，每对染色体都增加了一条，染色体总数为92（4n）
整倍体的改变
• 亚二倍体（hypodiploid） 体细胞中染色体数目少了一条或数条
单体（monosomy） 某对染色体少了一条（2n-1），即细胞内染色体数目为45
非整倍体
单体型：45, X
• 超二倍体（hyperdiploid） 体细胞中染色体数目多了一条或数条
三体（trisomy） 某对染色体多了一条（2n+1），即细胞内染色体数目为47
染色体结构畸变类型
• 缺失（deletion）• 重复（duplication）• 倒位（inversion）
臂内倒位、臂间倒位• 易位（translocation）
相互易位、罗伯逊易位 、插入易位• 环状染色体 （ring chromosome）• 双着丝粒染色体（dicentric chromosome）• 等臂染色体（isochromosome）• 插入 （insertion）
Down syndrome
第四章 药物遗传学、药物基因组学与
个体化医学
– 药物代谢与遗传因素
– 遗传多态性与药物代谢及分布
– SNP、基因芯片与药物基因组学
药物遗传学(pharmacogenetics)
• 一门由药理学和遗传学相互渗透而形成的以研究人体对药物反应的的边缘学科。
• An ultimate goal of pharmacogenetics is to understand how someone's genetic make-up determines how well a medicine works in his or her body, as well as what side effects are likely to occur.
In 1902, British physician Sir Garrod A. suggested that genetic factors direct chemical transformations in humans and underlie individual variability.
In 1957, Motulsky A.demonstrated the relationship between adverse drug reactions and genetically determined variation.
Vogel F. coined the term pharmacogenetics in 1959
Kalow W.(1962) showed that an abnormal form of serum cholinesterase leads to catastrophic adverse reactions to succinylcholine (Anectine, Quelicin), and he wrote the first systematic account of pharmacogenetics.
药物基因组学（pharmacogenomics）
• 不仅研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，研究基因控制药物反应的分子基础以及遗传病的药物防治途径，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系，根据不同人群及不同个体的遗传特征来设计和制造药物，而且还研究药物诱变、致癌、致畸等有关的遗传学问题。
• The ultimate goal of pharmacogenomicsA. Better, Safer Drugs the First TimeB. More Accurate Methods of Determining
Appropriate Drug DosagesC. Advanced Screening for Disease
Malignant hyperthermia(MH) 恶性高热
G-6-PD deficiency----favismG-6-PD缺乏症——蚕豆病
• Worldwide• XD（？）
• Xq28
琥珀酰胆碱敏感症 ：丁酰胆碱酯酶基因
BCHE 的多态性
Cytochrome P450 CYP2D6
• 细胞色素P450类药物代谢酶，由于其参与人体摄人的外来化合物如药物、食品添加剂、致突变物、致癌剂、杀虫剂、环境污染物等的代谢而倍受重视。
• highly polymorphic with more than 50 allelic variants identified
http://www.pharmgkb.org/
GenomicInformation
Molecular &Cellular
Phenotype
ClinicalPhenotype
AllelesMolecules Individuals
DrugResponseSystems
Drugs Environment
Isolated functional measures
Codingrelationship
Pharmacologicactivities
Proteinproducts
Role inorganism
Variationsin genome
Molecularvariations
Treatmentprotocols
Observablephenotypes
Geneticmakeup
Physiology
Non-geneticfactors
Integratedfunctional measures
Observablephenotypes
Complexity of Relationships in Pharmacogenetics
第五章 疾病诊断和治疗的遗传学原理
– 遗传病诊断的主要内容
– 遗传病的治疗（基因治疗）
遗传病的常规诊断
遗传疾病诊断的主要内容
• 病史采集
• 症状与体症
• 家系分析
• 染色体检查
• 生化检查
• 分子诊断
分子诊断的策略和常用技术
基因诊断的策略
• 基因突变的检测
• mRNA检测
• 基因连锁分析
简悦威 Kan Y.W.
分子诊断的方法: 细胞遗传学、生化、DNA诊断
• Chromosome banding• FISH• CGH• PCR• RFLP• SSCP• RT-PCR• Quantitative PCR• Real-time PCR• CFLP• HA• DHPLC• CGGE• TGGE
• DGGE• Protein truncating test (PTT)• Chemical mismatch cleavage
(CMC)• SAGE• Mass spectrometry (MS)• LOH• DNA sequencing• DNA chip• SELDI• MALDI• NGS（二代测序）• SMRT（三代测序）
Prenatal Diagnosis（产前诊断）
• 患病的个体在其出生前用各种方法予以诊断称为产前诊断，也叫宫内诊断。
• 1966年，Steele和Berg发现胎儿的染色体组成可以通过羊水细胞的培养来进行分析。由于母亲年龄与胎儿Down综合征发病风险之间有明显的联系，这一产前诊断技术的发明至少对Down综合征来说显得十分重要。
• 随着许多物理学（超声诊断、影像诊断）、生物化学（生物分析）、分子生物学（DNA分析）技术的发展，产前诊断得到越来越广泛的应用，产前诊断的疾病也不再局限于染色体病，而是包括了各种基因病及畸形。
Amniocentesis羊膜穿刺术 & CVS绒毛膜取样
无创性诊断!
• 母体血清: ?• 宫颈粘液: ?• 唾液: ?• 毛发: ?• 无创性产前诊断（NIPT）
Sources of Fetal DNA in Maternal Blood
cell-free fetal DNA（cffDNA。游离胎儿DNA）在妊娠第4周开始经胎盘进入母体血液循环，约占孕妇血浆游离DNA的10%。cffDNA片段可代表胎儿的全基因组。胎儿出生之后，cffDNA迅速在母体内被清除。
卢煜明 Lo D.
PGD(preimplantationgeneticdiagnosis)植入前遗传学诊断
基因治疗（gene therapy）
• 运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。
Father of GT: Anderson WF
重症联合免疫缺陷症 (SCID)——腺苷脱氨酶(ADA) 缺乏症是其中一种。“玻璃娃娃”
ADA deficiency (SCID): Ashanti de Silva，1990。首个人类基因治疗的受益者。
Gene Therapy
• RNAi• CRISPR/Cas9• Stem cell gene
therapy
Inner cell mass
Trophoblast←
张锋
A timeline showing the development of genetics from Gregor Mendel’s work on pea plants to the current era of genomics and its many applications in research, medicine, and society
