บทท17

NEUROBLASTOMA

Neuroblastoma เปนมะเรงชนดหนงในกลม neuroblastic tumor อนประกอบดวยตวมนเองและ เนองอกอก 2 ชนด ไดแก ganglioneuroblastoma (GNB) และ ganglioneuroma (GN) ทงหมดนเกดจาก

primordial neural crest cells ซงเปนตนกำาเนดของ sympathetic ganglia, adrenal medulla และอนๆ กอน neuroblastoma ประกอบดวยเซลลตวออนทสดในระยะ sympathogonia สวนอก 2 ชนดทเหลอเกด

จากเซลลทแกตวเปน sympathetic ganglion cells แลว ( แผนภมท 17.1)

Primordial Neural Crest Cells

Sympathetic Nervous System Related Organs

Sympathogonia Chromaffin cells (NEUROBLASTOMA) (PHEOCHROMOCYTOMA)

Sympathetic ganglion cells (GANGLIONEUROBLASTOMA) (GANGLIONEUROMA)

แผนภมท17.1 พฒนาการของ neural crest cells และเนองอกทเกดจากเซลลเหลาน

Neuroblastoma เปนมะเรงทไดรบความสนใจมากทสดเพราะนอกจากจะเปน extracranial solid tumor ทพบบอยทสดในเดกและทารกแลว มนยงม

ลกษณะเฉพาะตวหลายอยางทแปลกกวามะเรงชนดอนๆ เชน เซลลมะเรงของ neuroblastoma บางกอนม maturation กลาย เปน benign ganglioneuroma เมอถกกระตน (1) หรอเกดขนเอง (2) บางรายเกด spontaneous regression กอนมะเรงยบหายไปไดเองกม (3) ในขณะทผปวยสวน

ใหญมโรคลกลาม อยางรวดเรว อายของผปวยเปนปจจยทสำาคญ เดกเลกทมอายตำากวา 1 ป มพยากรณโรคดมาก

Neuroblastoma

EPIDEMIOLOGY AND GENETICS (4,5)

Neuroblastoma เปน malignant solid tumor ทพบได บอยทสดในผปวยเดก หรอเทากบ 8-10% ของมะเรงทเกดในเดก อบตการณใกลเคยงกนทกภมภาค

ในโลก เดกชายพบมากกวาเดกหญงเพยงเลกนอย คอ 1:2:1 อายทพบบอยทสด คอ 22 เดอน 37% ของผปวยอายตำากวา 1 ป81% อายนอยกวา 4 ป และ 97% ของผปวยมอายไมถง 10 ป

เคยมรายงานวา prenatal exposure ตอสารเคมบางอยางอาจจะเสยงตอการ เกดมะเรงชนดน แตไมมผลการศกษาอนสนบสนน

ผปวยบางกลมมลกษณะ predispose ตอการเกดมะเรงชนดน และถายทอดลกษณะน

แบบ autosomal dominant โดยพบวาประมาณ 22% ของผปวย neuroblastoma เกดจาก germinal (prezygotic) mutation

เซลลทกตวมความผดปกต เมอเกด mutation อกครงจงเกดมะเรงหลายกอนอยางรวดเรว ถาผ

ปวยรอดชวต 50% ของผปวยจะม germinal mutation ตดตวไปดวยและมโอกาส 63% ทจะเปน neuroblastoma (6) ผลการศกษาในผปวยทเปน familial, bilateral หรอmultifocal tumor สนบสนนทฤษฏน (7)

ผปวยบางรายมความผดปกตทโครโมโซมบางตวเชน คท 1 และ 17 แตขณะนยงพบนอย

และยงตองรอผลการศกษายนยนถงความสำาคญของมน แตการทพบ genetic syndromes หลายชนดในผปวยเหลาน เมอศกษาดแลวพบวาเปนการเกดรวมกนโดยบงเอญไมมความสมพนธกบมะเรงชนดน

CELLULAR AND MOLECULAR PATHOGENESIS

ความรด านความผดปกตภายในเซลลของ neuroblastoma ชวยใหเราเขาใจ พยากรณการดำาเนนโรคของมะเรงนได ทำาใหการวนจฉยโรค การแยกกลมและวางแผนการรกษาได

เหมาะสมมประสทธภาพดขน และมผลขางเคยงนอยลง

Concept of in situ neuroblastoma มความเหนวาเดกทารกในครรภทกรายม neuroblastic nodules ตงแตอาย 17-20 สปดาห เปนขนตอนการเจรญเตบโตตามปกตของเซลล

ประสาทกลมน แตกอนนจะมขนาดเลกลงเรอย ๆ จนหายไปหมดเมอเดกคลอดหรอหลงคลอดเลกนอย (8)

กอน nodules ทยบไมหมดอาจจะถอเปน in situ neuroblastoma เพราะอาจ จะเปนตนตอใหเกด neuroblastoma ลกลามไปทวรางกาย หรออาจจะมการยบตว

(regression) ตอไปหลง คลอด (9) ( พบไดประมาณ 2-5% ของผปวย neuroblastoma ทงหมด) (10) เรายงไมทราบอบต การณ ของ in situ

326

Neuroblastoma

neuroblastoma เพราะกอนเนองอกนมขนาดเลกมาก (5-10 กรม) ตรวจพบยาก อาจจะตองใชวธmass screening

Differentiation ปจจบนเชอวา neuroblastoma เกดขนเนองจาก เซลลตวออนไมม differentiation เพราะไมตอบสนองการกระตนหรอการควบคมของรางกาย

ปจจยททำาหนาทควบคมการ differentiation ของเซลลทสำาคญอยางหนงคอ nerve growth factor (NGF) และ receptor ของมน (NGFR) ซงอาจจะม

สวนเกยวของกบการเกดมะเรงชนดน (11) นอกจากนยงพบสารอก 2 ชนด ไดแก chromogranin A(12) และ neuropeptide Y ทอาจจะชวยระบระดบ differentiation ของเซลลมะเรงได ขอมลทไดเหลานจะชวยแยกกลมและแนวทางการรกษา neuroblastoma ได

Tumor Karyotype ความผดปกตในโครโมโซมของเซลล neuroblastoma ทพบประจำา คอ deletion ของ short arm ของ

โครโมโซมคท1 (tumor suppressor gene หายไป) และลกษณะของ gene amplification(13) กอนทมเซลลชนด hyperdiploid หรอ near triploid มกจะเปนพวก lower stage ตอบสนองตอการรกษาด

DNA Index (14,15) คา DNA index ทวดดวยวธ Flow cytometry มความสมพนธกบจำานวนโครโมโซมและพยากรณโรค ถากอนมะเรงม hyperdiploid DI ( มคาเทากบ 1 หรอกวานน) มกเปนโรคระยะตนตอบสนองตอเคม

บำาบดดกวากอนทม diploid DI ( มคาเทากบ 1) ทมกจะเปนมะเรงระยะหลงมการแพรกระจายและใชเคมบำาบดไดผลนอย(14) วธนทำาไดงายกวาวธนบโครโมโซมและมประโยชนในการวางแผนการรกษาและพยากรณโรคด

N-myc Amplification ความผดปกตทางโครโมโซมทม gene amplification เกดจากบรเวณปลายแขนสนของโครโมโซมคท 2 หรอม proto-oncogene N-myc อย(16) ลกษณะ N-myc amplification

นมกจะตรวจพบไดตงแตแรกแสดงวามaggressive tumor และมพยากรณโรคไมด

BIOLOGIC STUDIES ผลการศกษาดานนมอยหลายอยางทเปนประโยชนดานชวยการวนจฉย และ พยากรณโรค

1. Catecholamines ประมาณ 90-95% ของกอน neuroblastoma จะผลต catecholamines ออกมามากพอทจะตรวจวดได

ทางปสสาวะ จงมประโยชนมากทงดานยนยนการวนจฉยโรค และการตดตามผลการรกษาในผปวยเหลาน (17) แผนภมท 17.2 แสดงแนวทางทสำาคญในการสรางและยอยสลายสาร catecholamine

327

Neuroblastoma

PhenylalaninePhenylalaninehydroxylase

TyrosineTyrosinehydroxylase

DOPA DOPA Monoamine oxidasedecarboxylase

Homovanillic acid (HVA)

Catechol-O-methyltransferase

DopamineDopamine-hydroxylase

Norepinephrine Phenylethanolamine Monomine oxidase N-methyltransferase Vanilylmandelic acid (VMA)

Catechol-O-methyltransferase

Epinephrine

แผนภมท 17.2 Major Pathway ของ Calecholamine metabolism การยอยสลายของ catecholamine ภายในเนอเยอจะสลบซบซอนยงกวาน

เซลล neuroblastoma ไมม phenylethanolamine-N-methyltransferase ทำาใหเซลลผลต HVA และ VMA เพมขนและขบถายออก

ทางปสสาวะ เรานยมวดระดบของสารเคมทง 2 ชนดในปสสาวะของผปวยทสงสยวาเปน neuroblastoma ทกราย

328

Neuroblastoma

2. Serum ferritin มประโยชนดานพยากรณโรค เพราะผปวย

ทมกอน neuroblastoma กำาลงเตบโตอยางรวดเรวบางรายมระดบ serum ferritin สงขน (13) อาจจะเปนเพราะเซลลมะเรงผลตขนมา ผปวยระยะตนๆ มกจะมระดบ ferritin เปนปกต ประมาณครงหนงของผปวยทเปน advanced stages จะมระดบ serum ferritin สง ( เกน 142 ng/ml) และพวกนมพยากรณโรคเลวกวากลม advanced stages ทมระดบ serum ferritin ไมสง

3. Neuron-specific enolase (NSE) เปนโปรตนท สรางขนโดยเซลลประสาท สวนใหญของผปวย neuroblastoma มระดบ NSE สงผด

ปกต (19) แตชวยการวนจฉยไดนอยเพราะเนองอกอกหลายชนดทมระดบ NSE สงเชนกน มนม

ประโยชนในดานตดตามผลการรกษาในผปวยทเคยมระดบ NSE สงกอนไดรบการรกษา4. Ganglioside GD2 (20) เปน ganglioside บน

ผวเซลล neuroblastoma ซงตอมาจะหลดเขาไปในอยในเลอด การตรวจ ganglioside ชนดนบนผวเซลลชวยยนยนวามนเปนเซลล neuroblastoma และ

ระดบของมนในเลอดสมพนธกบความรนแรงของมะเรง ถาเราใช monoclonal antibody ทตอตาน GD2 อาจจะมสวนชวยการรกษามะเรงชนดนไดบาง

5. Lactic dehydrogenase (LDH) (21) แมจะไมม ความจำาเพาะวาจะผดปกตเฉพาะผปวย neuroblastoma กจรง แตถาระดบ LDH สงผ

ปวยจะมพยากรณโรคไมดเพราะกอนมะเรงอาจจะมขนาดใหญหรอเจรญเตบโตรวดเรว ดงนนจงถอกนวาถา

เดกออนมระดบ LDH 1,500 U/ ml มพยากรณโรคเลวมาก

PATHOLOGY กอนมะเรงมลกษณะแขงผวไมเรยบสเทา แตถาเซลลมะเรงแพรกระจายออก

นอก capsule แลวกอนจะนมและเปอยยย เมอฝานกอนดจะเหนหนาตดมสเขมเพราะมหยอมของ hemorrhage, necrosis หรอ calcification ในกอนมะเรง

Neuroblastoma มลกษณะทาง histology จดอยในกลมของ “small round blue cell” tumor ทพบบอยในเดกไดแก Ewing’s sarcoma, non-Hodgkin’s lymphoma primitive neuroectodermal tumor (PNET) และกลม undifferentiated soft tissue sarcoma เชน rhabdomyosarcoma เปนตน

เซลลตวออนของ neural crest คอ sympathogonia มการเจรญ เตบโตและพฒนาเปนขนตอนจนกลายเปนเซลลตวแกของระบบประสาทและ adrenal

chromaffin cells รวมทงทกระจดกระจายไปตามทตางๆ ความผดปกตในการ

329

Neuroblastoma

พฒนาทำาใหเกดเนองอก 3 ชนดทม degree of differentiation แตกตางกน (4) ไดแก

1. Neuroblastoma ประกอบดวยเซลลตวเลกตดสเขมลกษณะคลาย lymphoblast ม neuritic process หรอ neuropil ประมาณ 10 - 15 % ของผปวยม neuroblasts รวมตวลอมรอบ eosinophilic neuropil เรยกวา Homer - Wright pseudorosette ถอเปนลกษณะจำาเพาะทชวยการวนจฉยโรค

2. Ganglioneuroblastoma เปนเนองอกทม differention ปานกลาง และมความรนแรงปานกลาง มทงเซลลตวออนและตวแกอยปนกน

บางครงจะอยเปนกลมกอน (focal) หรออยกระจายทวไป (diffuse) ชนดทมสวนทเปน neuroblastoma กบสวนทเปน ganglioneuroma ปนอยในกอนเดยวกน

อาจจะเรยกวา composite neuroblastoma3. Ganglioneuroma เปนเนองอกชนดทประกอบดวยเซลลทแก

ตวเตมทแลว ประกอบดวย mature ganglion , neuropil และ schwannian cells มเปลอกหมชดเจน มลกษณะ benign ไมมการแพรกระจายของเนองอก

การท neuroblastoma ประกอบดวย small round blue cells จงทำาใหบางครงแยกออก จากมะเรงชนดอนในกลมนไดยาก ตองอาศยเทคนคการตรวจ

พเศษชวย เชน immuno- histochemistry และ electron microscopy เปนตน

Histopathologic Classification พยากรณโรคของ

มะเรงชนดนมความสมพนธกบลกษณะทาง histology มาก จงมผตงระบบพยากรณโรคขนมา

หลายระบบดวยกน (22,26) ระบบทแพรหลายทสดคอ ระบบของ Shimada และคณะ (26)

ทอาศยอายของผปวยกบลกษณะทาง histology ของกอน neuroblastoma ( ไดแกปรมาณของ schwannian stroma, degree of differentiation และ mitosis - karyorrhexis index หรอ MKI ) เปนหลกในการแยกผปวยออกเปนกลม favorable และ unfavorable ( ตารางท17.1) ปรากฏวาลกษณะ ทาง histology เหลานมความสมพนธกบพยากรณ

โรคดกวา clinical stage ของผปวย (26,27)

ตอมา Joshi และคณะ ดดแปลงระบบ Shimada ใหงายขนโดยอาศยการสงเกตวา เนอเยอทม calcifiction และ low mitotic rate (10 mitoses /

10 high power fields หรอตำากวานน) เปนหลก เพราะลกษณะ 2 อยางนมความ สมพนธกบพยากรณของโรคทดไมวาผปวยจะอายเทาใดหรอ clinical stage ใดกตาม และตง

Grading system ประกอบดวย :

330

Neuroblastoma

grade 1 : พบทง calcification และ low-mitotic-rate

grade 2 : พบเพยงลกษณะใดลกษณะหนงเทานน

grade 3 : ไมพบลกษณะทง 2 อยางทกลาวมาเลย เมอนำาเอา grade มาพจารณารวมกบ อายของผปวยและ

surgicopathologic staging ทำาใหสามารถแยกผปวยออกไดเปนกลม low-risk กบ high-risk ซงเทยบไดกบ Shimada favorable กบ unfavorable ไดอยางด

วธ Joshi method ไดเปรยบตรงทแยกลกษณะทาง histology และแยก กลมพยากรณโรคไดงายกวาวธของ Shimada แตถาจะใชใหผลดจรงจะตองนำาเอาลกษณะทาง

biology บางอยางทมความสมพนธกบพยากรณโรคของ neuroblastoma มารวมใน การพจารณาดวย เชน ระดบ serum ferritin และ neuron-specific

enolase จำานวนmyc copy และDNA content ของกอนเนองอกเปนตน ตารางท 17.1 การเปรยบเทยบ Prognostic Groups ตามวธ Histopathologic Classifications

ของ Shimada (26) กบของ Joshi (28)

Prognosis

Histopathologic Features/Age

Shimade JoshiFavorable

- Stroma rich, all ages, no nodular pattern

- Grade 1, all ages

- Stroma poor, age 1 1/2-5 yr, differentiated, MKI<100

- Grade 2 1 yr.

- Stroma poor, age < 1 1/2 yr, MKI <200

Unfavorable

- Stroma rich, all ages, nodular pattern

- Grade 2, age >1 yr

- Stroma poor, age >5 yr. - Grade 3, all ages

- Stroma poor, age 1 1/2-5 yr, undifferentiated- Stroma poor, age 1 1/2-5 yr, differentiated, MKI>100- Stroma poor, age <1 1/2

331

Neuroblastoma

yr, MKI >200หมายเหต

MKI = mitosis-karyorrhexis index ( จำา นวนmitoses และ karyorrhexis ใ น5,000 เ ซลล )

Grade 1 = low mitotic rate (10 mitoses/10 high power fields หรอนอยกวานน) และมcalcificationGrade 2 = พบ low mitotic rate หรอมcalcificationGrade 3 = mitotic rate สงและไมม calcificationCLINICAL PRESENTATION AND PATTERN OF SPREAD

กอน neuroblastoma อาจจะเกดขนทจดใดกไดตามแนวของ sympathetic nervous system chain ทนาสนใจเปนพเศษกคอ

ตำาแหนงของกอนมความสมพนธกบอายของผปวย เมอไดรบการวนจฉย ( ตารางท 17.2) ตารางท17.2 ตำาแหนงเรมตนของNeuroblastoma

(4)

Site Age at Diagnosis Total1 year or

younger (%)>1 year

(%)(%)

Cervical 4 0.5 1Thoracic 29 14 19Abdominal

(51) (72) (65)

- Adrenal

25 40 35

- Nonadrenal

26 32 30

Pelvic 3 2.5 2Other 13 9 12Unknown

0 2 1

สถตจากผปวย 622 รายของ Pediatric Oncology Group

332

Neuroblastoma

สวนใหญผปวยมาดวยกอนในทอง (65%) เดกโตมกจะมกอนท adrenal (40%) บอยกวาเดกออน (25%) แตเดกออนมกจะมาดวยกอนทตำาแหนงสงเชนทคอและ

ทรวงอกไดบอย กวาเดกโต

Neuroblastoma แพรกระจายได 2 ทาง คอทาง lymphatic และ hematogenous ประมาณ 35% ของผปวยทคดวาม localized tumor นนทจรงมะเรงกระจายไปท regional nodes แลว แตพยากรณโรคกยงไมเลว

นกถามะเรงไมแพรกระจายไปไกลกวาน (29) การแพรกระจาย ทางเลอดมกจะไปทไขกระดก กระดก ตบ

และผวหนง ไมคอยกระจายไปทปอดหรอเนอสมองยก เวนเมอเกด relapse หรอระยะสดทายของโรค

ผปวยอาจจะมาดวยเรองของกอนมะเรงเฉพาะทหรอ regional หรอมะเรงทแพรกระจาย แลวกได แตทนาสนใจคอมอตราสวนทพบในตำาแหนงตางๆ เหลานสมพนธกบอายของผปวยอกเชนกน

( ตารางท17.3) ตารางท17.3 ขอบเขตของการแพรกระจายของNeuroblastoma ขณะทไดรบการวนจฉย โรคครงแรก (4)

Stage at Age at Diagnosis TotalDiagnosis 1 year

(%)> 1 year

(%)(%)

Localized 39 19 26Regional 18 13 15Disseminated

25 68 52

Stage IV-S 18 0 7( สถตจากผปวย668 รายของ Pediatric Oncology Groups)

เดกออนมกจะมาดวยกอนมะเรงเฉพาะท ( ยกเวน stage IV-S ซงเปนผปวยในกลมพเศษ) สวนเดกโตกวา1 ขวบมกจะมาดวยมะเรงทแพรกระจายแลว

อาการและอาการแสดงทพบในผปวยแตกตางกนไดมากขนอยกบตำาแหนงของกอนมะเรง ขอบเขตการแพรกระจายของมน และอาการทเกดจากสาเหตอน (Paraneoplastic

syndrome) รวมกบอาการทวไปทเกดกบผปวยมะเรงชนดตางๆ ไดแก หงดหงด เบออาหาร ผอม ออนเพลย เปนไขทหาสาเหตไมได เปนตน

สวนใหญผปวยมาดวยกอนมะเรงในชองทอง ทำาใหทองอด แนนทอง คลำาพบกอนแขง กอนใน

องเชงกรานอาจจะทำาใหปสสาวะและอจจาระลำาบาก กอนทอยขางไขสนหลง (paraspinal tumors) อาจลกลามเขาไปในชวงไขสนหลงเกดอาการปวดหลงหรออมพาต (30) กอนทโตมาก

อาจจะกดหลอดเลอดดำาและทอนำาเหลองในชองทองทำาใหอณฑะและขาบวม ถามะเรงแพรกระจายไปทตบ

ทำาใหมขนาดใหญมาก (Pepper syndrome) อาจจะทำาใหเดกออนเหลานหายใจ ลำาบาก บาง รายมเลอดออกในกอนมะเรงทำาใหกอนโตขนอยางรวดเรวและปวดทองมาก อาการทเกดจาก

333

Neuroblastoma

ฤทธของ catecholamines เชน hypertension, tachycardia, flushing หรอเหงอออกมากนนพบไดไมบอย สวน hypertension ทเกดจากกอนมะเรงกดเสนเลอดพบไดนอยมาก(31)

กอนในทรวงอกอาจจะทำาใหเกดอาการกลนลำาบาก หายใจไมสะดวก หรออกเสบของระบบหายใจ เมอทำา chest film จงพบกอนเนองอก ถากอนอยทคอหรอสวนบนของทรวงอกลกลามไปถง

stellate หรอ cervical ganglion อาจทำาใหเกออาการ Horner’s syndrome (unilateral ptosis, miosis, anhydrosis) (32)

กอนขนาดใหญอาจจะกดหลอดเลอดใหญเกดอาการของ Superior vena cava syndrome

กอนทอยขาง ๆ กระดกสนหลงตงแตในทรวงอกจนถงองเชงกรานอาจจะลกลามไปกด spinal cord และ nerve roots ทำาใหเกดอาการตางๆ ไดหลายอยาง เชน radicular pain, อมพาตและขบถายไมสะดวก

Neuroblastoma ทแพรกระจายออกไปอาจจะทำาใหเกดอาการและอาการแสดง พเศษบางอยาง เชน ถาไปทลกตาและดานหลงลกตาอาจจะทำาใหผปวยม proptosis และ

periorbital ecchymosis เหนไดชดเจน ถากระจายไปทไขกระดกและกระดกหลาย ๆ จด (Hutchinson syndrome) จะทำา ใหเดกเลก ๆ เหลานปวดกระดกมากและเดน

ลากขา การแพรกระจายไปทกระดกมกจะพบในผ ปวยทมาดวยไขแตหาสาเหตไมพบ การแพรกระจายไปท

ผวหนงจะพบเฉพาะในผปวยเดกออนทเปน Evans stage IV-S เทานน (33) โดยม ลกษณะเปนกอนสbluish กดไมเจบอยใตผวหนงหลาย ๆ แหง

การทมนแพรกระจายไปทไขกระดกอาจจะไมทำาใหเกดอาการอะไรเลย หรอเกดอาการปวดและ pancytopenia ( ซด เลอดออกตามผวหนง และไขจากการตดเชอ) neuroblastoma cells ทพบในไขกระดกมกจะอยในรปของเซลลตวออน อย

กระจดกระจายตรวจพบยาก หรออยเปน กลมแบบ clumps หรอ syncytia ถาพบ Homer-Wright pseudorosettes จะชวยการวนจฉยไดมาก

ผปวยดวยมะเรงชนดนเกด Paraneoplastic syndromes ไดหลาย ชนดดวยกน เชน ประมาณ 1-5% ของผปวยมความดนโลหตสง (hypertension) ซง

สวนใหญเกดจากกอนมะเรงท adrenal หรอ paraspinal เบยดไตออกไปดานขาง renal artery ถกดงมการกระตนระบบ renin-angiotension ทำาใหความดน

โลหตสงขน ผปวยบางรายม hypertension กบ flushing เนองจากกอนมะเรง ปลอย catecholamines ออกมา (34)

ประมาณ 4% ของผปวยมาดวยอาการ Opsomyoclonus syndrome (myoclonic jerking และ random eye movement) หรอ progressive cerebellar ataxia หรอทงสอง

อยางรวมกน (35,36) อาการเหลานมความสมพนธกบพยากรณทคอนขางด ถารกษาไดผลดอาการเหลานจะหายไปดวย

334

Neuroblastoma

Neuroblastoma บางกอนผลตสาร vasoactive intestinal peptide (VIP) ทำาใหผปวยม watery diarrhea ปวดทอง ทองอด hypokalemia, dehydration (Kerner-Morrison syndrome) (37) การท VIP เปนสารทออกฤทธปรบการเจรญเตบโต และ differentiation ของ neuroblastoma cell (38) จงมกจะพบวา VIP-producing tumor เปน ganglioneuroblastoma หรอ ganglioneuroma และมพยากรณโรคด เมอตดเอากอนเนองอกออก อาการเหลานกหายไปดวย

Neonatal neuroblastoma (39) จดเปนผปวยกลมพเศษ เพราะเดก แรกเกดเหลานมลกษณะทางคลนกทรายแรง เชน มมะเรงแพรกระจายไปอวยวะหลายแหง ทงทตบ ใต

ผวหนง ไขกระดก เลอดออกในกอนมะเรง ( บางรายมลกษณะของ hydrops fetalis และ

erythroblastosis fetalis) แตบางรายไมพบกอนในทองและครงหนงของ ผปวยเหลานเทานนทมระดบ urinary catecholamine สงขน แตพวกนกลบม

พยากรณโรคด อาจจะหายขาดจากมะเรงไดถาตดเอากอนมะเรงออกไดหมด

METHODS OF DIAGNOSIS การวนจฉย neuroblastoma ถาจะใหแนนอนควรจะมหลกฐานทาง

histology ของกอนเนองอกยนยน แตทผานมามการใชหลกเกณฑอนชวยดวย และอาจจะใชขอใด

ขอหนงใน 3 ขอนชวยการวนจฉยมะเรงชนดน1. ลกษณะทาง histology ทแสดงวาเปนเนอเยอทกำาเนดหรอ

differentiated จากเซลลประสาทโดยการตรวจทางกลองจลทรรศน, electron microscopy หรอ immunohistology หรอ

2. “ถาตรวจพบ compatible” tumor cells ในไขกระดก รวมกบมระดบ urinary catecholamines สง หรอ

3. มลกษณะทาง X-rays และ scintigraphy ซง “compatible” กบ neuroblastoma และมระดบ urinary catecholamine สงดวย

แตการทมผใช diagnostic criteria ตางกนเชนนทำาใหเปรยบเทยบผลการศกษาและการ รกษาในแตละสถาบนทำาไดยาก จงตองมการประชมจดตง International criteria ขน (ตารางท 17.4)

ตารางท 17.4 Recommended Criteria at the International Neuroblastoma Staging

335

Neuroblastoma

System (INSS) Conference for Diagnosis of Neuroblastoma (40)

A diagnosis of neuroblastoma is established if:(1) Unequivocal pathologic diagnosisa is made from tumor tissue by light microscopy (with or without immunohistology, electron microscopy) , and/or increased urine or serum catecholamines or metabolitesb:OR(2) Bone marrow aspirate or trephine biopsy contains unequivocal tumor cellsa (e.g. syncytia or immunocytologically positive clumps of cells) and increased urine or serum catecholamines or metabolites.b

หมายเหตa If histology is equivocal, karyotypic

abnormalities in tumor cells characteristic of other tumors {e.g. t(11:22)}, excludes a diagnosis of neuroblastoma, whereas genetic features characteristic of neuroblastoma (1 p deletion, N-myc amplification) would support this diagnosis.

b Includes dopamine, HVA, and/or VMA (levels must be >3.0 SD above the mean per milligram creatinine for age to be considered increased, and at least two of these must be measured).

จะเหนไดวาขณะนไมใชขอท 3 ของหลกเกณฑเดมทอาศยลกษณะทาง X-rays และ scintigraphy กบ urinary catecholamines เปนหลก และในอนาคต

อาจจะนำาเอา ลกษณะเฉพาะ ของ neuroblastoma cells มาใชเปน หลกชวยการวนจฉยดวย เชน histopathology,

336

Neuroblastoma

immunophenotype, จำา นวน N-myc gene และ DNA index (DI) เปนตน

การตรวจปสสาวะควรวดทงระดบของ VMA และ HVA การเทยบปรมาณของสารเหลา

นตอ mg. creatinine ทำาใหไมจำาเปนตองเกบปสสาวะ 24 ชวโมง และไมมปญหา false negative เนองจาก dilute urine ตารางท 17.5 แสดงระดบปกต

ของ VMA ในปสสาวะของเดกอายตาง ๆ(41)

ตารางท17.5 คาเฉลย VMA และ creatinine ในปสสาวะ 24 ชวโมงของเดกอายตาง ๆ

อาย (ป) VMA (g) VMA (g)/mg. creatinine

นอยกวา 1 1000 101-2 2000 72-5 2000 6

5-10 3000 510-15 3000 315-18 4000 2

CLINICAL AND LABORATORY EVALUATION

การตรวจรางกายนอกเหนอจากตรวจขนาดและตำาแหนงของกอนแลวยงตองประเมนการแพร กระจายของโรค เชน ตบโต ตอมนำาเหลองโต ขาออนกำาลง กอนทผวหนง ตาโปน รอย ชำาใตตา กอนทหนงศรษะ หายใจไมสะดวก และความดนโลหตสง

การตรวจทางหองปฏบตการ ประกอบดวย complete blood count, urinalysis, renal และ liver function tests, urinary VMA และ HVA ควรตรวจไขกระดกทกราย อาจจะ ตรวจ marrow aspiration หรอ marrow biopsy (INSS แนะนำาใหตรวจหนง aspirate กบหนง biopsy จากposterior iliac crest แตละขาง)

ตารางท 17.6 เปนการตรวจตางๆ ทแนะนำาใหทำาเพอหาขอบเขตการแพรกระจายของ neuroblastoma และทำา clinical staging

337

Neuroblastoma

ตารางท17.6 การตรวจเพอประเมนขอบเขตการแพรกระจายของ Neuroblastoma

Tumor Site

Recommended Test

Primary tumor

CT and/or MRI scana with 3D measurements; MIBG scan, ifavailableb

Metastatic sitesb

Bone marrow

Bilateral posterior iliac crest marrow aspirates and trephine (core) bone marrow biopsies required to exclude marrow involvement. A single positive site documents marrow involvement. Core biopsies must contain at least 1 cm of marrow (excluding cartilage) to be considered adequate

Bone MIBG scan; 99Tc scan required if MIBG scan negative orunavailable, and plain radiographs of positive lesions are recommended

Lymph nodes

Clinical examination (palpable nodes), confirmed histologically.CT scan for nonpalpable nodes (3D measurements)

Abdomen/liver

CT and/or MRI scana with 3D measurements

Chest AP and lateral chest radiographs. CT/MRI necessary if chest radiograph positive, or if abdominal mass/nodes extent into chest

หมายเหตa Ultrasound ใชวดขนาดของกอนมะเรงไมดเทา CT และ MRI.b MIBG ใชตรวจการแพรกระจายของโรคไดทกแหง

338

Neuroblastoma

การตรวจดาน diagnostic imaging(4) ประกอบดวย plain films, bone scintigraphy, ultrasound, CT scan และ magnetic resonance imaging (MRI) มประโยชนมาก plain films อาจจะเหนจด calcification ของกอนในทองหรอกอนในทรวงอก การทำา skeletal survey และ bone scintigraphy ใชสำาหรบตรวจหา cortical bone metastasis การตรวจดวย CT scan และ MRI ชวย

ใหทราบขอบเขตของโรคดมาก ถาตรวจชองทองรวมกบ ultrasound จะทำาใหพบตอมนำาเหลองหรอตบทโตขน

การตรวจดวยวธ intravenous pyelography หรอ IVP อาจพบ กอนมะเรงดนไตหรอ ureter ออกไปจากแนวกลางลำาตว และดนไตใหตำาลงเหน pelvis ม

ลกษณะเปน drooping lily แตไมมลกษณะของการถกเบยดจากเนอไต อาจจะพบ calcification ทกระจาย (diffuse, speckled)

การตรวจวธใหมทเร มนยมใชกนในยโรปคอ meta-iodobenzylguanidine (MIBG) scintigraphy สำาหรบตรวจทง

กระดกและเนอเยอ (42) เพราะ neuroblastoma cells จะจบสารเคมนไว ทำาใหเราทราบทงขนาดของกอนมะเรงและขอบเขตการแพรกระจายของมน

STAGING ปจจยหลกทใชประกอบการตดสนใจเลอกวธรกษาผปวยเหลาน ไดแก อายของผปวยเมอแรก

วนจฉย และขอบเขตการแพรกระจายของมะเรง หรอ staging อายกมความสมพนธกบ staging โดยจะเหนไดวาเดกออนทอายตำากวา 1 ปมเพยง 43% เทานนทมาตรวจและอยใน

ระยะรายแรงแลว (advanced stage) แตพบไดถง 78% ในเดกโตกวาน สวนเดก

ทอยในระยะพเศษ (stage D-S) นนเปนเดกออนทกราย (4) และทำาใหเดกออนทเปนมะเรงชนดนมพยากรณโรคดกวาเดกโต

แตเดมเรามระบบ staging system หลกอย3 ระบบ ไดแก

1. CCSG system ของ Children’s Cancer Study Group (33)

2. POG system ของ Pediatric Oncology Group (43)

3. TNM (Tumor-Nodes-Metastasis) Classification ของ International Union Against Cancer (44)

339

Neuroblastoma

นอกเหนอจากนยงมระบบยอย ๆ อกจำานวนมากทดดแปลงจากระบบหลกเหลาน (4) โดย ทวไประบบเหลานสามารถชวยแยกผปวย low-stage ทมพยากรณโรคดออกจากกลม high-

stage ทมพยากรณโรคไมดไดใกลเคยงกน

4. INSS (International Neuroblastoma Staging System) (40,45) เปนระบบทใชสวนสำาคญของระบบตางๆ เปนหลก

ตารางท 17.7 เปนการเปรยบเทยบ 3 ระบบทนยมใชกนมากและระบบทปรบปรงใหสามารถใชเปรยบเทยบผลการรกษาของแตละสถาบนได

ตารางท17.7 เปรยบเทยบ Staging Systems สำาหรบ Neuroblastoma แบบตาง ๆ

CCSG System

POG System INSS System

Stage I. Tumor confined to the organ or structure of origin

Stage A. Complete gross resection of the primary tumor, with or without microscopic residual disease. Intracavity lymph-nodes not adhered to the primary tumor must be histologically free of tumor. Nodes adhered to the surface of or within the primary may be positive. If primary tumor in abdomen or pelvis, liver must be histogically

Stage 1. Localized tumor with complete gross excision, with or without microscopic residual disease; representative ipsilateral lymph nodes negative for tumor microscopically (nodes attached to and removed with the primary tumor may be positive)

340

Neuroblastoma

free of tumor

ตารางท17.7 เปรยบเทยบ Staging Systems สำาหรบ Neuroblastoma แบบตาง ๆ (ตอ)

CCSG System

POG System INSS System

Stage II. Tumor extending in continuity beyond the organ or structure of origin, but not crossing the midline. Regional lymph nodes on the ipsilateral side may be involved

Stage B. Grossly unresected primary tumor. Nodes and liver, the same as in stage A

Stage 2A. Localized tumor with incomplete gross excision; representative ipsilateral nonadherent lymph nodes negative for tumor microscopicallyStage 2B. Localized tumor with or without complete gross excision, with ipsilateral nonadherent lymph nodes positive for tumor. Enlarged

341

Neuroblastoma

contralateral lymph nodes must be negative microscopically

Stage III. Tumor extending in continuity beyond the midline. Regional lymph nodes may be involved bilaterally

Stage C. Complete or incomplete resection of primary. Intercavitary nodes not adhered to primary must be histologically positive for tumor. Liver as in stage A

Stage 3. Unresectable unilateral tumor infiltrating across the midline,a with or without regional lymph node involvement; or localized unilateral tumor with contralateral regional lymph node involvement; or midline tumor with bilateral extension by infiltration (unresectable) or by lymph node involvement

ตารางท17.7 เปรยบเทยบ Staging Systems สำาหรบ Neuroblastoma แบบตาง ๆ (ตอ)

CCSG POG System INSS System

342

Neuroblastoma

SystemStage IV. Remote disease involving the skeleton, bone marrow, soft tissue and distant lymph node groups (see stage IV-S)

Stage D. Dissemination of disease beyond intracavitary nodes (i.e. extracavitary nodes, liver, skin bone marrow, bone, etc.)

Stage 4. Any primary tumor with dissemination to distant lymph nodes, bone. bone marrow, liver, skin and/or other organs (except as defined for stage 4S)

Stage IV-S. As defined in stage I or II, except for the presence of remote disease confined to the liver, skin, or marrow (without bone metastases)

Stage DS. Infants <1 yr of age with stage IV-S disease (see CCSG).

Stage 4S. Localized primary tumor (as defined for stage 1, 2A or 2B), with dissemination limited to skin, liver, and./or bone marrowb (limited to infants <1 yr of age)

Multifocal primary tumors (e.g., bilateral adrenal primary tumors) should be staged according to

343

Neuroblastoma

the greatest extent of disease, as defined above, and followed by a subscript letter M (e.g., 3m).a The midline is defined as the vertebral column. Tumors originating on one side and crossing the midline must infiltrate to or beyond the opposite side of the vertebral column. A grossly resectable tumor arising in the midline from pelvic ganglia or the organ of Zuckerkandl would be considered stage I. A midline tumor that extended beyond one side of the vertebral column and was unresectable would be considered stage 2A. Ipsilateral lymph node involvement would make it stage 2B, whereas bilateral lymph node involvement would make it stage 3. A midline primary tumor with bilateral infiltration that was not resectable would be considered Stage 3. A tumor of any size with malignant ascites or peritoneal implants would be stage 3 (but a thoracic tumor with malignant pleural

ตารางท17.7 เปรยบเทยบ Staging Systems สำาหรบ Neuroblastoma แบบตาง ๆ (ตอ)

effusion unilaterally would be stage 2B).b Marrow involvment in stage 4S should be minimal. i.e., <10% of total nucleated cells identified as malignant on bone marrow biopsy or on marrow aspirate. More extensive marrow involvement would be considered to be stage 4. The MIBG scan should be negative in the marrow. CCSG = Children’s Cancer Study Group; POG = Pediatric Oncology Group; INSS = International Neuroblastoma Staging System Conference (second conference).

344

Neuroblastoma

TREATMENT การรกษาหลกประกอบดวยการผาตด รงสรกษาและเคมบำาบดรวมกน โดยอาศย stage

ของโรค อายของผปวยและลกษณะทาง biopsy ของกอนมะเรงเปนหลกในการพจารณา มะเรงชนดน แพรกระจายอยางรวดเรวจงอาจจะตรวจพบไดตงแตแรกวนจฉยโรคหรอหลงจากนนไมนาน ดงนนเคม

บำาบดจงเปนแกนกลางของการรกษา และอาจจะชวยใหผปวยหายจากโรคมะเรงนได

Spontaneous regression และ differentiation เปน ลกษณะพเศษของมะเรงชนดน โดยสวนหนง ( ไมถง 5%) ของผปวย ซงสวนใหญเปนเดกออนมกอน

neuroblastoma ทยบหายไปไดเอง หรอเซลลมะเรงแกตวกลายเปน benign tumor (5) บางรายไดรบการรกษามาแลวแตยงไมเพยงพอ เชน ไดรบการผาตดเอากอนออกบาง

สวน รงสรกษาขนาดตำาหรอเคมบำาบดเพยงเลกนอย

แนวทางการรกษาในขณะน คอ ใหการรกษาอยางรวดเรว และเหมาะสมโดยอาศย International (INSS) stage เปนหลก

1. SURGERY (4)

การผาตดมความสำาคญทงทางดานการวนจฉยและการรกษา วตถประสงคของการทำาผาตดกอน

การรกษาดวยวธอน คอ ชวยการวนจฉย ไดเนอเยอเพอการตรวจเพมเตม ทำา staging และพยายาม ตดกอนมะเรงออกใหหมดถาทำาได หรอชวยลดปญหาทเกดจากกอนมะเรงกดอวยวะตางๆ ไดบาง ผปวย

เหลานสวนใหญมาดวยกอนทตดออกไดไมหมด จงอาจจะตองใหการรกษาดวยรงสหรอเคมบำาบดระยะหนงกอนจะ

กลบมาทำา second-look surgery วธนชวยประเมนผลการรกษาระยะตนและทำาใหวางแผน การรกษาขนตอไปไดเหมาะสม นอกจากนศลยแพทยยงชวยใส central venous

catheter ทำาใหสะดวกตอการใหยาเคมบำาบดและการตรวจเลอด

2. RADIOTHERAPY มะเรงชนดนจดเปน radiosensitive tumor แตมการตอบสนองตอรงส

รกษาแตก ตางกน ขนอยกบอายของผปวย ขนาดและตำาแหนงของกอนมะเรง ขนาดของรงสทเปน tumoricidal dose คอ 15-30 Gy เดมนนเราใชรงสรกษารวมกบวธรกษาแบบ

อน ๆ โดยมจดประสงคใหรงสทำาหนาทกำาจดเซลลมะเรงทยงหลงเหลออยหลงผาตด และรกษาผปวยทมกอน มะเรงขนาดใหญเอาออกไมได หรอมการแพรกระจายไปในทตาง ๆ แตเทคนคใหมในปจจบนดดแปลงวธใหใช

รวมกบเคมบำาบดสำาหรบผปวยทแบงออกเปน risk-related treatment group ตามอาย stage และลกษณะทาง biologyรงสรกษามประโยชนใน

1. ผปวยทม regional node metastasis การใหรงสรกษารวมดวยจะไดผลดกวาการใหเคมบำาบดอยางเดยว (46)

2. ไดผลดในผปวยเดกออนระยะ Evans stage IV-S ทหายใจไมออกเพราะตบ โตมาก หรอใชเพอกระตนใหกอนมะเรงเกด spontaneous regression (47)

345

Neuroblastoma

3. เตรยมผปวยกอนทำา autologous bone marrow transplantation ดวยการใหรงสทงตว (Total body irradiation, TBI)(48)

4. ใชรกษาผปวยทมกอนมะเรงกดเสนประสาทไขสนหลง ( เชน dumbbell neuroblastoma) รวมกบ laminectomy กได (แตปจจบนอาจจะใชเคมบำาบดเพราะมผลแทรกซอนนอยกวา) (30)

5. มะเรงแพรกระจายไปในอวยวะสำาคญ ไมสามารถผาตดเอาออกได (49)

6. เปน palliative สำาหรบผปวยระยะสดทาย ชวยลดอาการปวดจากการแพรกระจาย ของมะเรง และอาจชวยควบคมโรคไดบาง

3. CHEMOTHERAPY (4)

เนองจากผปวยเหลานมะเรงแพรกระจายตงแตแรกรบการวนจฉยโรค และเมอเกด recurrence กมกเกดบรเวณทเคยมมะเรงแพรกระจายมาแลว วธหลกของการรกษาจงเปนเคม

บำาบด ยาทใชรกษา neuroblastoma ไดผลด ไดแก cyclophosphamide (CPM), cisplatin, doxorubicin (adriamycin, ADR) และ

พวก epipodophyllotoxins เชน teniposide (VM-26) กบ etopside (VP-16) ซงมอตราตอบสนองประมาณ 34-45% ทำาใหสามารถนำายา

เหลานมาใชเปนยาหลกรวมกบยาชนดอน ๆ ใน multiagent regimens ยาชอ peptichemio ประกอบดวยอนพนธของ phenylalanine

mustard เคยมผรายงานจากยโรปวาใชรกษามะเรงนไดผลดมาก มอตราตอบสนองถง 86% แตเมอศกษายนยนในสหรฐพบวาไดผลเพยง 9% เทานน จงเลกใช

การใชยาหลายชนดรวมกนอาศยหลกการพจารณาดานการออกฤทธเสรมแรงกน เกดผล

แทรกซอนและพษตอเนอเยอแตกตางกน ยาคทนยมใชรวมกน เชน CPM + ADR (50) และ cisplatin + tenoposide (51) เปนตวอยางทดของการใชยา non-cell cycle specific (CPM, cisplatin) ตามดวยยา cell cycle specific (ADR, teniposide) ทำาใหการรกษาไดดขนมากแตพษเพมขนนอย การ

ใหcisplatin + teniposide ยงชวยทำาใหโรคสงบอยนานขนดวย

4. RISK-RELATED THERAPY ขณะนมแนวโนมทจะแยกผปวยออกเปนกลมทมพยากรณโรคตางกน (Prognostic

strata) โดยอาศยลกษณะทางคลนกและทาง biology เพอใชประกอบการพจารณาวางแผน

การรกษาใหเหมาะสมกบอตราเสยงทมะเรงจะกลบคนมา (risk of recurrence) ผล การศกษาของ Pediatric Oncology Group (POG) ในผปวย 893 ราย

สามารถแยกผปวยออกเปน 3 risk groups คอ low, intermediate และ

346

Neuroblastoma

high risk โดยอาศย POG stage และอายของผปวยเปนหลก แตเพอนำาไปใชประโยชน

ไดทวไป จงมการดดแปลงจาก POG stage เปน INSS stage ตามตารางท 17.8

ตารางท17.8 การแบง Prognostic Strata ของ Neuroblastoma โดยอาศย INSS Stage และ Age

Risk Category INSS StageAge 1 Year Age > 1 Year

Low a

1 1

b

2A, 2B, 3 2A c 4SIntermediate a

2B

b

3

c

4

High 4 หมายเหต - ลกษณะของผปวยในแตละกลมจะเปลยนไปเรอยๆ เมอเรามขอมลดาน

tumor biology และผลการรกษามากขน เชน ผปวยทมN-myc amplification ไมวาจะอย stage ใดและอายเทาใด ถอวาม high risk สวนผปวยทมอายเกน

12 เดอนและมกอนมะเรง stage 4 ไมวาจะม N-myc copy มากนอยเพยงใด

347

Neuroblastoma

กจดเปน high risk เชนกน - ดดแปลงจากเอกสารอางองอนดบท 4

I. Treatment of Low Risk Group (4,39)

I.a. ผปวยทกรายทเปน INSS stage 11. รกษาดวยการทำาผาตดอยางเดยว เพราะมโอกาสสงเกน 90% ทจะม

disease-free servival (DFS) (43)

2. ถาเกด recurrence จงจะใหเคมบำาบด ใช low-dose sequential CPM/ADR ของ POG ( ตามตารางท 17.9) 5 ชด

3. ไมใหรงสรกษาI.b. ผปวย INSS Stage 2A, 2B และ 3 ( อายตำากวา 1 ป)

และ Stage 2A ( อายเกน1 ป)1. ทำาการผาตด2. แลวใหเคมบำาบดแบบ low-dose sequenetial

CPM/ADR ( ตารางท17.9) 5 ชด (50) ประมาณ 85% ของผปวยจะรอดชวตเกน 2 ป (4)

3. ถาไดรบเคมบำาบดแลวไมเกด complete remission ใหเคม บำาบดชนด cisplatinum/VM-26 ( ตารางท17.9) มกจะไดผล (51)

4. ถาใหเคมบำาบดทง 2 วธแลวยงไมไดผล ตองใหรงสรกษา

I.c. ผปวย INSS Stage 4S ( อายตำากวา 1 ป) วธรกษายงไมแนนอน เพราะกอนมะเรงม

โอกาสหายไปไดเอง (spontaneous regression) โดยเฉพาะอยางยงในผปวยอาย ตำากวา6 เดอน

1. ถาผปวยไมมอาการทางคลนกรนแรง ชลอการรกษาไวกอนได กอนมะเรงอาจจะ

ยบหายไปเอง แตบางรายเกด recurrence ขนมาอกในภายหลง ทำาใหบางสถาบนแนะนำาใหทำา

ผาตดกอนทยบตวแลวออกดวย เพอปองกนการเกด recurrence2. ผปวยทมตบโตมากอาจจะหายใจไมสะดวก มโอกาสเสยชวตจากภาวะแทรกซอน

นภายใน 6 สปดาหหลงไดรบการวนจฉย ควรใหรงสรกษาขนาดตำา 150 cGy เพยง 2-3 ครง ทเนอตบรวมกบการใหCPM 5 mg/Kg/day ทางปาก 5 วนตดตอกนทก 2-3 สปดาห

จะทำาใหตบยบลง (47)

ผปวย INSS Stage 4S มพยากรณโรดมาก ไมวาจะไดรบการรกษาหรอไมกม

โอกาสรอดชวตสงถง 57-90% (4) Stephenson et al (52) แยกผปวยเหลาน

348

Neuroblastoma

ออกไดเปน 2 “กลม ไดแก Higher risk” ผปวยมอายตำากวา 6 สปดาหและไมม skin metastasis ( มอตรารอดชวต 38%) “สวนกลม Lower risk” เปน

ผปวยอายตำากวา 6 สปดาหแตม skin metastases และผปวยทมอายเกน 6 สปดาหทก ราย ( มอตรารอดชวตสงถง 86%)

II. Treatment of Intermediate-Risk Group (4,39)

กลมนประกอบดวยผปวยทมโรคแพรกระจายไปท regional nodes คอ INSS Stage 2B และ 3 ( ทอายเกน 1 ป) และ Stage 4 ( ทอายตำากวา1 ป)

II.a. ผปวย INSS Stage 2B ( อายเกน1 ป)1. Induction Therapy ประกอบดวย

ก. ใหยาCPM/ADR 5 ชดทก3 สปดาหข. ภายใน 3 สปดาหหลงผาตด ใหรงสรกษาทบรเวณ tumor

bed และ regional nodes

2. ทำา Second-look surgery หลงจบ induction therapy

3. แลวให maintenance therapy ประกอบดวยยา CPM/ADR 2 ชดสลบกบcisplatin/VM-26 2 ชด ( ตามตารางท17.9)

ตารางท 17.9 Multiagent Chemotherapy Regimens สำาหรบรกษาผปวยNeuroblastoma (39)

Regiemen

Description

CPM/ADR (POG)

Low-dose, sequential CPM/ADR (course repeated every 3-4 weeks)1. Cyclophosphamide (CPM) 150 mg/M2/day, PO or IV, days 1-72. Adriamycin (Doxorubicin) 35 mg/M2

IV, day 8Cisplatin/VM-26

1. Cisplatin 90 mg/M2, IV over 6 hours, day 12. VM-26 (Teniposide) 100 mg/M2, IV over 1 hour, days 3

349

Neuroblastoma

MADDOC(Dana-FarberCancer Inst.)

Repeat courses every 3 weeks, total duration 9-12 months1. Nitrogen mustard 4 mg/M2/dose, day 12. Adriamycin 40 mg/M2/dose, day 13. DTIC 750 mg/M2/dose, day 1 and only during every other course (i.e. every 6 weeks)4. Cisplatin (Diamine dichlor cisplatin) 45 mg/M2/dose, day 15. Vincristine (Oncovin) 2 mg/M2/dose, day 1, (maximum single dose 2 mg)6. Cyclophosphamide 750 mg/M2/dose/day1 Total cumulative adrimycin dose is 300 mg/M2. When necessary, reduce myelosuppressive treatment by 25% to maintain absolute neutrophil count (ANC) above 200/cu.mm..

ผปวยกลมนมโอกาสเกด relapse และแพรกระจายสงมาก การใหรงสรกษารวมกบการ

รกษาดวยเคมบำาบดทำาใหไดผลดขนมาก (46) ม complete remission เพมขนจาก 46% เปน75% และ 2-year DFP เพมจาก 32% เปน59%

II.b. ผปวย INSS Stage 3 ( อายเกน1 ป)1. Primary Surgery ถาตดเอาเนอกอนมะเรงออกไดไมถง

90% ทำาแค biopsy เอาชนเนอมาตรวจ แลวทำา imaging studies เปนระยะดขนาดของกอนทเหลอขณะใหเคมบำาบด

2. เคมบำาบด ประกอบดวย

ก. Induction Therapy ใหยา Cisplatin/CPM 2 ชดหางกน ประมาณ 4 สปดาห เมอฟ นตวจากการกดไขกระดกแลว

- cisplatin: 100 mg/M2/dose ในวนท 1

350

Neuroblastoma

- cyclophosphamide 1,000 mg/M2/dose ในวนท 1-3

ข. Maintenance Therapy ประมาณ 4-5 สปดาหหลงจบ

induction therapy แลวและฟ นตวจากการกด ไขกระดก แลวเรมตนใหยา

MADDOC regimen ทก3-4 สปดาห

รวมทงสน 10 ชด (ตารางท 17.9)

3. Second-look surgery เมอผล imaging studies แสดงวากอนมะเรงไมหดตวลงไปอก ควรตดกอนมะเรงออกใหหมดถาทำาได หรออยาง

นอยทำา subtotal excision4. ถาทำา second-look surgery แลวสามารถตดกอนมะเรง

ออกไดเพยงบางสวน ควรจะใหรงสรกษาบรเวณกอนทเหลอและตอมนำาเหลองบรเวณนน

5. ทำา Third-look surgery เมอผล imaging studies แสดงวามโอกาสจะตดกอนมะเรงออกไดหมด

การรกษาวธนอาจจะทำาใหประมาณ 70% ของผปวยม event-free survival (EFS)

II.c. ผปวย INSS Stage 4 ( อายตำากวา1 ป)1. การผาตด ถาเปนไปไดควรตดกอนมะเรงออกใหหมดกอนใหยาเคมบำาบด ถาทำา

ไมไดควรจะใหเคมบำาบดกอนจนกระทงกอนมขนาดเลกลง ผาตดเอาออกไดสะดวกและปลอดภย

2. เคมบำาบด ใหยาชด MADDOC ทก 3 สปดาหรวมทงสน 9-12 เดอน ผปวยทไดรบยา intensive multiagent เชนนประมาณ 75% ม EFS

(53) แตมบางสถาบน เชน กลม POG ใชยา CPM/ADR เทานน พบวา 60% ของผ ปวยกลมนหายขาด (cured) ได แสดงวาผปวยกลมนบางคนมโอกาสหายจากมะเรงชนดนไดโดยไม

ตองใชยาทมฤทธแรงหลายชนดรวมกนกได และนาจะใชยาทแรงเชนนเฉพาะรายทรกษาดวยยาอนมาแลวไม

ไดผลเทานน (4)

III. Treatment of High-Risk Group

351

Neuroblastoma

ผปวยอายมากกวา 1 ปทเปน INSS Stage IV รวมทงผปวยทม ลกษณะทาง biology ทไมด เชน ม N-myc amplification มพยากรณโรค

ไมด ตองใหการรกษาดวยเคมบำาบดทออกฤทธแรงหลายชนดรวมกนจงจะเกดผลด ขณะนมอยหลาย regimens ดวยกน (4,39,40)

ผปวยเหลานระยะตนอาจตอบสนองดตอเคมบำาบดเหลาน โรคสงบอยเปนเวลานาน กอนจะมการแพรกระจายของมะเรง แตสดทายมอตราตายใกลเคยงกบผปวยทรกษาดวยวธเกา คอ

ประมาณ 15% การใหยาบางชนด เชน cyclophosphamide และ cisplatin ในขนาดสงไดผลดชวคราว แตขนาดของยาถกจำากดเพราะออกฤทธกดไขกระดกมาก จง

มการพฒนาวธใหม หลกเลยงขอจำากดนดวยการใช biology response modfiers และ immunotherapy รวมทงวธปอง กนอนตรายตอไขกระดก (เชน allogeneic หรอ autologous marrow reinfusion หรอใช cytokines)

ระยะหลงนมผนยมรกษาผปวยเดกทเปนมะเรงหลายชนดรวมทง high-risk neuroblastoma ดวยวธ ใชยาหรอรงสท ำาลายไขกระดกแลวเต ม

ไขกระดกของตนเองกลบค น (autologous marrow reinfusion) ระยะแรกใชยาmelphalan ทำาลายเซลลไขกระดกแต มกจะเกด relapse ภายใน2 ป ตอมาม

การใชยาอนอกหลายชนดทงรวมและไมรวมกบยา melphalan(5) ขณะนยงไมทราบแนวาวธใดไดผลด ทสด มปจจยเกยวของอกหลายอยางทตองมการปรบปรงกอนจะนำามาใชเปนมาตรฐาน

การเตมไขกระดกหลงใหเคมบำาบดและรงส (total body irradiation) รวมทงการกำาจดเซลลมะเรงทยงหลงเหลออยในไขกระดก (marrow purging) ยงไดผลไมดนก ในฝรงเศส 40% ของผปวยรอดชวตและปลอดโรคนาน 2 ป แต

มกจะเกด relapse ภายใน 4 ปหลงเตมไขกระดก (4) กลม POG พบวา 34% ของผ ปวยมอาการดนาน 2 ป ถาเตมไขกระดกหลง first relapse แตจะมอตราลดเหลอ 8% ถา

ทำาในขณะผปวยอยใน second relapse(48) อปสรรคทสำาคญคอไมสามารถกำาจดเซลล

มะเรงทปนอยในไขกระดกกอนนำากลบไปเตมใหผปวย(55)

DEFINITIONS OF RESPONSE TO TREATMENT

เพอประโยชนในการเปรยบเทยบผลการศกษาของสถาบนตาง ๆ และนำาไปใชรกษาผปวยถก ตองตามวตถประสงค จงมการตงมาตรฐานของคำาจำากดความการตอบสนองตอการรกษาไวตามตารางท

17.10 ตารางท17.10 Modified International Neuroblastoma Response Criteria (INRC)

Definitions of Response to Treatment (40)

352

Neuroblastoma

Response

Primary tumor

Metastatic Sites

Complete response

No tumor No tumor; catecholamines normal

Very good partial response

Decreased by 90-99%

No tumor; catecholamines normal; residual 99Tc bone changes allowed

Partial response

Decreased by>50%

All measureable sites decreased by >50%. Bones and bone marrow: number of positive bone sites decreased by >50%; no more than one positive bone marrow site allowedb

Mixed response

No new lesion; >50% reduction of any measurable lesion (primary or metastases) with <50% reduction in any other; <25% increase in any existing lesion

No response

No new lesion; <50% reduction but <25% increase in any existing lesion

Progressive disease

Any new lesion; increase of any measurable lesion by >25%; previous negative marrow positive for tumor

ขอแนะนำาทสำาคญคอ

1. การประเมนขอบเขตของโรคกอนและหลงการรกษา ควรจะใชวธตรวจชดเดยวกน ควรใช

การวดทง 3 มตโดยอาศย CT scan หรอMRI2. ตองประเมนผลการรกษาทงทกอนมะเรงและจดทมนแพรกระจายดวย3. ควรประเมนขอบเขตของโรคกอนและหลงการรกษาทกขนตอน

353

Neuroblastoma

FOLLOW UP STUDIES อตราการเกด recurrence และอตราตายมการเปลยนแปลงมากในระยะ 2 ปแรก หลงไดรบการวนจฉยโรค ดงนนผปวยจงตองไดรบการตรวจรางกายทกเดอนในปแรก ทก 2 เดอนในปท

2 และทก 3 เดอนในปท 3-5 ตรวจไขกระดกและ urinary catecholamines ทก3-6 เดอน เชนเดยวกบการตรวจ CT scan และ MRIPROGNOSIS

พยากรณโรคของผปวย neuroblastoma ขนอยกบตวแปร (variables) หลายกลม เชน

1. Clinical variables ไดแก stage ของโรค อายของผปวยขณะไดรบ การวนจฉย และตำาแหนงของกอนมะเรง

2. Biologic variables ไดแกลกษณะทางพยาธวทยาของกอนมะเรง, serum markers (serum ferritin, lactic dehydrogenase, neuron-specific enolase (NSE) และ cell membrane ganglioside หรอ GD2) และ genetic features (tumor cell DNA index, จำา นวน N-myc oncogene copy และ chromosome 1p deletion) เปนตน ซงแตละตวมผลตอพยากรณโรคในตวของมนเอง

ตารางท 17.11 แสดงปจจยและตวแปรตาง ๆ ทมผลตอพยากรณโรคของผปวย neuroblastoma

ตารางท17.11 ปจจยทมผลตอพยากรณโรคของผปวยNeuroblastoma (39)

Factors PrognosisBetter Poorer

Histology Favorable histology

Unfavorable histology

Age at diagnosis(a)

under 2 years over 2 years

Neuron-specific enolase

1-100 ng/ml >100 ng/ml

Serum ferritin level

0-150 ng/ml >150 ng/ml

VMA/HVA ratio >1 <1Evan Stage(b) I, II, IV-S III, IV

354

Neuroblastoma

Site of primary tumor

Neck, posterior mediastinum,

pelvis

Abdominal

Gallium uptake by tumor

absent present

N-myc gene amplification(c)

1 copy >1 copies

Serum LDH levels

<1,500 /ml >1,500 /ml

BCL-2 oncogene(d)

absent present

Chromosome 1p deletion

absent present

หมายเหต

(a) - อตราการรอดชวตของผปวยอายนอยกวา 1 ปเทากบ 82% อาย 1-2 ปเทากบ 32% และ

เดกโตกวา 2 ปเทากบ10%(b) - อตราการรอดชวตของผปวย stage I (80-90%), II (60-80%,

และ IV-S (75%) ดกวา ผปวย Stage III (30-50%) และ IV (7%) - ผปวย stage IV-S ถาอายตำากวา 6 สปดาหและไมม skin metastases มพยากรณโรคไมด

นก มอตรารอดชวต (38%) ตำากวารายทม skin metastases (85%) และผปวยอายเกน 6 สปดาหไมวาจะม skin metastases หรอไม (86%) - ผปวย stage IV ทมbone metastasis จะมพยากรณโรคเลวกวารายท

ไมมbone metastasis - ผปวย stage IVn ( ม lymph node metastasis เทานน) ม

พยากรณโรคดกวา stage IV ทวไป(c) - เดกออนทเปน POG Stage B, C, D และ DS ถาม N-myc gene เพยง 1 copy จะรอดชวต

98% ถามเกน 1 copy รอดชวต 0%

355

Neuroblastoma

- เดกโตทเปน POG Stage C, D ถาม N-myc gene เพยง 1 copy มอตรารอดชวต 65% ถา มเกน 1 copy รอดชวต 0%(d) - Oncogene ตวนทำาใหเซลลมะเรงชนดนดอยา

Brodeur (4,16) อาศยขอมลดาน genetic ของกอนมะเรง แบงไดออกไดเปน 3 genetic subsets ทมความสมพนธกบลกษณะทางคลนกของผปวยดมาก (ตารางท 17.12)

ตารางท 17.12 Brodeur’s Classification of Neuroblastoma (Clinical and Genetic Subtypes)

Features Type 1 Type 2 Type3Karyotype or ploidy

Hyperdiploid/ triploid

Near-diploid/ near-tetraploid

Near-diploid/ near-tetraploid

N-myc gene Normal Normal AmplifiedChromosome 1 p

Normal 1p LOH 1p LOH

Age Usually <12 mo

Usually >12 mo

Usually >12 mo

INSS stage Usually 1, 2, 4S

Usually 3, 4

Usually 3, 4

Outcome 95% 25-50% 5% วธนจะมประโยชนดานพยากรณโรคลวงหนา และเลอกวธรกษาใหเหมาะทจะใหผปวยมโอกาสรอด

ชวตและหายจากโรคไดในอนาคต ตารางท 17.13 เปน model ของการแยกผปวยเปนกลม (risk group) ทมอตราเสยงตอการเกด recurrence หรอแพรกระจายของโรคตำา (พยากรณโรคด) หรออตราเสยงสง (พยากรณโรคไมด) เพอใชประกอบการตดสนใจเลอกวธรกษาทเหมาะ

สม และขณะนยงอยระหวางการศกษาประเมนผล

ตารางท17.13 Prognostic Strata สำาหรบแยกกลมผปวย Neuroblastoma

Risk Clinical/Biologic FeaturesCategor Patient INSS N-myc DNA

356

Neuroblastoma

y Age(yr) Stage Copy Index

Low 1 1,2A,2B,3,4,4S

1 > 1

> 1 1,2A 1 NAIntermediate

1 2A,2B,3,4,4S

1 1

> 1 2B,3, > 1 NAHigh 1 2A,2B,3,

4,4S> 1 NA

> 1 4 1 NA> 1 2A,2B,3,

4> 1 NA

Unclear 1 1 > 1 and/or

1

> 1 1 > 1 NANA = not applicable

COMPLICATIONS (4)

ผลแทรกซอนจากการรกษาเกดขนไดเชนเดยวกบการรกษามะเรงชนดอน ไดแก bone marrow failure จากการแพรกระจายของโรค และผลจากการเคมบำาบดทำาใหเกด อาการ

ซด เลอดออก โรคตดเชอเพราะมเมดเลอดขาวตำา

นอกจากนก อนเน องอกผลต catecholamine จำานวนมากอาจจะท ำาให เก ด hypertension บางรายเกดความผดปกตในระบบแขงตวของเลอด ทำาใหเกด thrombosis หรอเลอดออกกได แมวามนจะลกลามไปทกระดกไดบอยแตไมคอยพบภาวะ

hypercalcemia ภาวะแทรกซอนทางระบบประสาทพบไดบอย บางครงทำาใหเกดอาการรนแรง เชน ลกลามผาน

neural foramina เขาไปกดประสาทไขสนหลง เนองจากเดกเหลานอายนอยการรกษาดวย

วธ extensive laminectomy หรอใหรงสทกระดกสนหลง จะมผลเสยมากในภาย

หลง จงแนะนำาใหใชเคมบำาบดกอนเพราะปลอดภยและไดผลดมาก (49)

ผปวยมะเรงชนดนถามอาการของ acute cerebellar encephalopathy ซงถอเปน paraneoplastic syndrome

ของเนองอกนนมกจะเปนชนด ganglioneuroblastoma ดงนนเมอตดกอนเนองอก

357

Neuroblastoma

ออกและให ACTH หรอ steroid จะมอาการทางระบบประสาทดขน ผปวยรอดชวตได แต 70% ของผปวยยงมอาการประสาทเหลออย

EARLY DIAGNOSIS BY SCREENING STUDIES วตถประสงคหลกของการท ำา screening studies กคอพยายามวนจฉย

ผปวย neuroblastoma ใหไดตงแตอายยงนอย โดยคดวามะเรงจะยงอยใน stage ตน ๆ ถาปลอยไวจะมการลกลามเปน stage ทาย ๆ มการแพรกระจายของโรคทำาใหรกษาไดผลนอย

การทำา mass screening ดวยการวดปรมาณของ urinary catecholamines ในเดกญปนจำานวน 282,000 คน พบเดก 264 คน ทใหผล

บวก (3 ครงตดตอกน) (56) ในจำานวนนพบ 16 คนทม neuroblastoma ทม พยากรณโรคด คอ 5 รายเปน Evans stage I, 4 รายเปน stage II, 2 รายเปน

stage III, และ 5 รายเปน stage IV-S สวนเดกทตรวจไดผลลบนน ตอมาม 6 รายทเปน neuroblastoma ทำาใหมอตรา false negative เทากบ 6/22

หรอ 27% และอบตการณของมะเรงชนดนในเดกเหลานเทากบ 22:282,000 หรอ 1:12,800 ใกลเคยงกบอบตการณทวโลก (1:10,000)

เรองทนาสนใจเปนพเศษ คอ สวนใหญเดกท screening พบนนม stage ตำาและ กอนเนอเหลานเปน hyperdiploid หรอ near-triploid ซงลวนแตเปนลกษณะท

มพยากรณโรคด จงทำาใหเกดคำาอธบาย2 แนว คอ

1. Neuroblastoma เรมตนกำาเนดมลกษณะของการพยากรณโรคทด เมอผ ปวยอายมากขนกอนมะเรงจะมววฒนาการทำาใหมลกษณะรายแรง และพยากรณโรคเลวลง หรอ

2. คำาอธบายทนาจะเปนไดมากกวา คอ ผปวยมะเรงชนดนมหลายกลม (subsets) เชน ทแสดงไวในตาราง 17.12 กลมทมพยากณโรคดเปนพวกทมลกษณะผดปกตตงแตอายนอย ทำาให screening พบ

ผลการศกษาในสถาบนตางๆสนบสนนแนวความคดขอท 2 (4)

FUTURE PROSPECTSขณะนความพยายามปรบปรงวธการเพอใหรกษาผปวยเหลานไดผลดขนทำาไดหลายทางดวยกน

ไดแก

1. ตรวจหาผทม genetic predisposition ทจะเกดมะเรงชนดน จะเปน

ประโยชนตอพนองของผปวยเปนพเศษ จดทเชอวามความผดปกต คอ ทแขนสนของโครโมโซมคท 1 และอาจจะมทตำาแหนงอนๆ รวมดวย

358

Neuroblastoma

2. การทำาpopulation screening ชวยใหตรวจพบผปวยทเปนมะเรงชนด นไดเรวขนกจรง แตมกจะเปนผทมพยากรณโรคดอยแลว (57) ดงนนจงตองพยายามหาวธอนทจะตรวจ

พบผปวยทมพยากรณโรคไมด เพอใหการวนจฉยแตตน

3. Tumor marker หลายชนดทมอยในขณะน เชน serum ferritin, DNA index, N-myc amplification มความสมพนธกบ

พยากรณโรค และอาจจะม markers อน ๆ ทมความสำาคญกวาลกษณะทางคลนก ชวยในการแยก กลมผปวย และใหการรกษาทเหมาะสม

4. พฒนาแนวทางการรกษาแบบใหม เชน ทดสอบประสทธภาพของยาใหมและใชยารวมกน

แบบใหม ปรบปรงการเปลยนไขกระดกในผปวย high-risk การให cytokines ชวยแก ปญหาเคมบำาบดกดไขกระดกทำาใหสามารถใชยาในขนาดสงได และการใช monoclonal

antibody ชวยกำาจดเซลลมะเรง เปนตน

REFERENCES

1. MacMillan RW, Blanc WB, Santulli TV. Maturation of neuroblastoma to ganglioneuroma in lymph nodes. J Pediatr Surg 1976;11:461-2. 2. Evans AE. Natural history of neuroblastoma. In: Evans AE, ed. Advances in neuroblastoma research. New York: Raven Press, 1980:3-12. 3. Everson TC, Cole WH. Spontaneous regression of neuroblastoma. In: Everson TC, Cole WH, eds. Spontaneous regression of cancer. Philadelphia: WB Saunders, 1966:88-163.

4. Brodeur GM, Castleberry RP. Neuroblastoma. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and practice of pediatric oncology. 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1993:739-68.

359

Neuroblastoma

5. Brodeur GM. Neuroblastoma and other peripheral neuroectodermal tumors. In: Fernbach DJ, Vietti TJ, eds. Clinical pediatric oncology, 4th ed. St.Louis: Mosby Year Book, 1991: 437-64. 6. Knudson AGJ, Meadows AT. Developmental genetics of neuroblastoma. J Natl Cancer Inst 1976;57:675-82. 7. Kushner BH, Gilbert F, Helson L. Familial neuroblastoma: Case reports, literature review, and etiologic considerations. Cancer 1986;57:1887-93. 8. Ikeda Y, Lister J, Bouton JM, Buyukpamukcu M. Congenital neuroblastoma,neuroblastoma in situ, and the normal fetal development of the adrenal. J Pediatr Surg 981;6:636-44. 9. Haas D, Ablin AR, Miller C, et al. Complete pathologic maturation and regression of stage IVS neuroblastoma without treatment. Cancer 1988;62:818-25.10. Carlsen NL. How frequent is spontaneous remission of neuroblastoma? Implications for screening. Br J Cancer 1990;61:441-6.11. Azar C, Scavarda NJ, Reynolds CP, Brodeur GM. Multiple defects of the nerve growth factor receptors in human neuroblastomas. Cell Growth Diff 1990;1:421-8.12. Hsiao RJ, Seeger RC, Yu AL, O’Conner DT. Chromogranin A in children with neuroblastoma. J Clin Invest 1990;85:1555-9.13. Brodeur GM. The involvement of oncogenes and suppressor genes in human neoplasia. Adv Pediatr 1987;34:1-44.

360

Neuroblastoma

14. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al. Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma. A Pediatric Oncology Group Study. Clin Oncol 1991;9:581-91.15. Cohn SL, Rademaker AW, Salwen HR, et al. Analysis of DNA ploidy and proliferative activity in relation to histology and N-myc amplification in neuroblastoma. Am J Pathol 1990;136:1043-52.16. Brodeur GM. Neuroblastoma: Clinical significance of genetic abnormalities. Cancer Surv 1990;9:673-88.17. Graham-Pole J, Salmi T, Anton AH, et al. Tumor and urine catecholamines (CATS) in neurogenic tumors. Correlations with other prognostic factors and survival. Cancer 1983; 51:834-9.18. Hann HWL, Evans AE, Siegel SE, et al. Prognostic importance of serum ferritin in patients with stage III and IV neuroblastoma. The Children’s Cancer Study Group experience. Cancer Res 1985;45:2843-8.19. Zeltzer PM, Marangos PJ, Evans AE, Schneider SL. Serum neuron-specific enolase in children with neuroblastoma. Relationship to stage and disease course. Cancer 1986;57:1230-4.20. Schengrund CL, Repman MA, Shochat SJ. Ganglioside composition of human neuroblastomas-correlation with prognosis. A Pediatric Oncology Group Study. Cancer 985;56:2640-6.

361

Neuroblastoma

21. McWilliams NB, Hayes FA, Shuster JJ, et al. Prognostic indicators in babies less than 1 with stage D neuroblastoma. [abstract]. Pediatr Res 1988; 23: 344.22. Hughes M, Marsden HB, Palmer MK. Histologic patterns of neuroblastoma related to prognosis and clinical staging. Cancer 1974;34:1706-11.23. Hassenbusch S, Kaizer H, White JJ. Prognostic factors in neuroblastic tumors. J Pediatr Surg 1976;11:287-97.24. Thomas PRM, Lee JY, Fineberg BB, et al. An analysis or neuroblastoma at a single Institution. Cancer 1984;53:2079-82.25. Sandstedt B, Jereb B, Eklund G. Prongostic factors in neuroblastomas [abstract]. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand 1983;91:365.26. Shimada H, Chatten J, Newton WA, et al. Histopathologic prognostic factors in neuroblastic tumors. Definition of subtypes of ganglioneuroblastoma and an age-linked classification of neuroblastomas. J Natl Cancer Inst 1984;73:405-16.

27. Evans AE, D’Angio GJ, Propert K, Anderson J, Hann HWL. Prognostic factors in neuroblastoma. Cancer 1987;59:1853-9.28. Joshi V, Cantor A, Altshuler G, et al. Prognostic significance of histopathologic features of neuroblastoma. A grading system based on the review of 211 cases from the Pediatric Oncology Group [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1991;10:311.

362

Neuroblastoma

29. Rosen EM, Cassady JR, Frantz CN, et al. Neuroblastoma: The Joint Center for Radiation Therapy/Dana-Farber cancer Inslitute/Children’s Hospital experience. J Clin Oncol 1984;2: 719-32.30. Punt N, Pritchard J, Pincott J, Till K. Neuroblastoma: A review of 21 cases presenting with spinal cord compression Cancer 1980;45:3095-101.31. Weinblatt ME, Heisal MA, Siegel SE. Hypertension in chilfren with neurogenic tumors. Pediatrics 1983;71:947-51.32. Jaffe N, Cassady R, Filler RM, et al. Heterochromia and Horner syndrome associated with cervical and mediastinal neuroblastoma. J Pediatr 1975;87:75-7.33. Evans AE, D’Angio GJ, Randolph JA. A proposed staging for children with neuroblastoma. Children’s Cancer Study Group A. Cancer 1971;27:374-8.34. Kedar A, Glassmann M, Voorhess ML, et al. Severe hypertension in a child with ganglio- neuroblastoma. Cancer 1981;47:2077-80.35. Altman AJ, Baehner RL. Favorable prognosis for survival in children with coincident opsomyoclonus and neuroblastoma. Cancer 1976;37:846-52.36. Kinast M, Levin HS, Rothner AD, et al. Cerebellar ataxia, opsoclonus, and occult neural crest tumor. Abdominal computerized tomography in diagnosis. Am J Dis Child 1980;134:

363

Neuroblastoma

1057-9.37. Kaplan S, Holbrook C, McDaniel H, et al. Vasoactive intestinal peptide secreting tumors of childhood. Am J Dis Child 1980;134:21-4.38. Pence JC, Shorter NA. Autoregulation of neuroblastoma growth by vasoactive intestinal peptide. J Ped Surg 1992;27:935-8.

39. Lanzkowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 1995:419-36.40. Brodeur GM, Pritchard J, Bethold F. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993;11:1466-77.41. พงษจนทร หตถรตน. Neuroblastoma ใ น: พงษจนทร หตถรตน, อำาไพวรรณ จวนสมฤทธ, ภทรพร อศรางกร ณ อยธยา, บรรณาธการ. โลหตวทยาในเดก ฉบบพมพครงท 3. กรงเทพ: ชยเจรญ, 2538:494-508.42. Mairs RJ, Zalutsky MR. New MIBG preparation to improve targeted radiotherapy and reduce toxic side-effects in neuroblastoma patients undergoing combination treatment. Br J Cancer 1995;72:250.43. Nitschke R, Smith EI, Shochat S, et al. Localized neuroblastoma treated by surgery-A Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 1988;6:1271-9.44. American Joint Committee on Cancer. Neuroblastoma. In: Manual for staging of cancer, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1983:237.45. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al. International criteria for diagnosis, staging

364

Neuroblastoma

and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 1988;6:1874-81.46. Castleberry RP, Kun L, Shuster JJ, et al. Radiotherapy improves the outlook for children older than one year with POG stage C neuroblastoma. J Clin Oncol 1991;9:789-95.47. McWilliams NB. Neuroblastoma in infancy. In: Pochedly C, ed. Neuroblastoma: Tumor biology and therapy. Boca Raton: CRC Press, 1990:229.48. Graham-Pole J, Casper J, Elfenbein G, et al. High-dose chemoradiotherapy supported by marrow infusions for advanced neuroblastoma: A Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol 1991;9:152-8.49. Hayes FA, Green AA, O’Conner DM. Chemotherapeutic management of epidural neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 1989;17:6-8.

50. Green AA, Hustu O, Kumar M. Sequential cyclophosphamide and doxorubicin for induction of complete remission in children with disseminated neuroblastoma. Cancer 1981;48:2310-7.51. Hayes FA, Green AA, Casper J, et al. Clinical evaluation of sequentially scheduled cisplatin and VM26 in neuroblastoma: Response and toxicity. Cancer 1981;48:1715-8.52. Stephenson SR, Cook BA, Mease AD, Ruymann FB. The prognostic significance of age

365

Neuroblastoma

and pattern of metastases in stage IV-S neuroblastoma. Cancer 1986;58:372-5.53. Paul SR, Tarbell NJ, Korf B, et al. Stage IV neuroblastoma in infants. Cancer 1991; 67:1493-7.54. Gee A, Graham-Pole J. Use of bone marrow purging and bone marrow transplantation for neuroblastoma. In: Pochedly C, ed. Neuroblastoma: Tumor biology and therapy. Boca Raton: CRC Press, 1990:137.55. Santana VM, Robert WM, Nilson T, et al. Direct demonstration that autologous bone marrow transplantation for solid tumors can return a multiplicity of tumorigenic cells. Blood 1994;84:380-3.56. Sawada T, Hirayama M, Nakata T, et al. Mass screening for neuroblastoma in infants in Japan. Lancet 1984; 2:271-3.57. Hachitanda Y, Ishimoto K, Hata J, Shimada H. One hundred neuroblastomas detected through a mass screening system in Japan. Cancer 1994;74:3223-6.

366