¿Cómo diseñar los esquemas terapéuticos en pacientes obesos?

Dr. Marcelo Wolff R., FACP, FIDSA Facultad de Medicina Universidad de Chile Hospital San Borja Arriarán Fundación Arriarán Clínica Santa María

Obesidad e infecciones Magnitud del fenómeno de la obesidad ¿Mayor riesgo? ¿Mayor gravedad? Particularidades de las infecciones en obesos Modificaciones farmacocinéticas en obesidad Calculo de obesidad Consideraciones farmacocinéticas generales de antimicrobianos PK/PD en obesidad Situaciones especiales la patología el antimicrobiano Recomendaciones específicas Comentarios generales

¿ Y las infecciones?

Hay escasos datos duros sobre incidencia y consecuencias de infecciones en obesos (2006). Se

sugiere que pueden ser más frecuentes, especialmente postoperatorias y otras nosocomiales. Análisis

univariados lo plantean pero el confundente DM dificulta sacar conclusiones

Conclusiones: La obesidad en general se asoció con mayor sobrevida en shock séptico y con patrones diferentes de infección, reposición de fluídos y vasopresores. Importantemente, la magnitud de la respuesta inflamatoria de IL-6 está disminuida en obesos

La paradoja de la obesidad: menor mortalidad en infecciones

La paradoja de la obesidad: menor mortalidad en infecciones

La paradoja de la obesidad: menor mortalidad en infecciones

La paradoja de la obesidad (< mortalidad a > peso) documentada en otras poblaciones también se observa en shock séptico. La causa no es clara pero pudiera ser por las intervenciones en la sepsis (fluidos, antimicrobianos) Se requieren estudios para determinar si intervenciones basadas en el peso influyen en desenlaces

Cuestiona un rol protector de la obesidad per se en mortalidad por sepsis, y plantea que al ajustar por variables basales se pierde el efecto . Pero recomienda hacer estudios más específicos

Estudios previos han encontrado mayor mortalidad en obesos

Conclusión: La obesidad aumenta el riesgo de infecciones nosocomiales y se asocia frecuentemente a subdosificación de antimicrobianos tanto en profilaxis como en tratamiento de IAAS. Un desafío en medidas de higiene hospitalaria futuras descansa en nuestra capacidad de combatir la epidemia de obesidad

Factores potenciales contribuyentes a mayor riesgo de infecciones en obesos

-Comorbilidades (ej., vasculares, DM,) -Mayor requerimiento de atención médica -Cambios inmunológicos -Alteraciones farmacocinéticas de antimicrobianos -Factores anatómicos e intraoperatorios que dificultan cicatrización (ISQ) -Dificultades en desinfección de piel previo a procedimientos invasivos -Mayor frecuencia de procedimientos invasivos (ej., cesárea, Foley) Cambios en microbiota intestinal Función pulmonar disminuida

Cambios farmacocinéticos en obesidad

Absorción: datos limitados sugieren vaciamiento gástrico retardado: < absorción? < C máx? ¿ precisión injec. IM? Distribución: Mayores volúmenes de distribución en la mayoría (otros<): Volemia aumentada Unión a proteínas puede afectarse Metabolismo: Obesidad puede afectar sistema de enzimas citocromales Excresión: Mayor riesgo de disfunción renal Menor precisión para cuantificar función renal

Mecanismos por los cuales la obesidad altera PF

> Absorción intestinal atb

lipofílicos

< metabolismo hepático por hígado graso

Efecto variable de sistema

citocromoP450

Lento vaciamiento gástrico:< absorción

> VFG renal Disfunción

renal asociada a obesidad

> vol. dist.

> [ATB] en suero < [ATB] en suero

Efecto de obesidad en PK y PD de antimicrobianos hidrofílicos y lipofílicos

Propiedades farmacocinéticas según clase antibiótica

Muerte Concentración dependiente Aminoglucósidos Quinolonas Metronidazol Dalbavancina Daptomicina Oritavancian

Muerte tiempo Dependientes Betalactámicos Macrólidos Streptograminas Cloramfenicol Rifampicina Tetraciclina Glycilciclinas (Tigeciclina) Oxazolidinonas Ketolidos Vancomicina

Efecto post antibiótico Gram + Betalactámicos Glicopéptidos Macrólidos Streptograminas Quinolonas Aminoglucósidos Cloramfenicol Rifampicina Tetraciclinas Oxazolidinonas

Efecto post antibiótico Gram – Aminoglucósidos Quinolonas Carbapenémicos Rifampicina

Correlación entre propiedades farmacodinámicas y desenlaces in vivo

Antibióticos con muerte bacteriana concentración dependiente: Relación directa entre concentración antibiótica y efecto bactericida: Aminoglucósidos, quinolonas, daptomicina C máx. y AUC (área bajo la curva por sobre CIM) Antibióticos con muerte bacteriana tiempo dependiente: Máxima supresión del microorganismo es mantenida en tanto la concentración permanezca por sobre la CIM: Betalactámicos y oxazolidinonas T > CIM

Parámetros farmacodinámicos y desenlaces

C máx/ CIM Aminoglucósidos

AUC/CIM

Quinolonas Macrólidos Ketólidos Glicopéptidos Lipopéptidos (daptomicina, Equinocandidas)

CIM

C min= valle

Tiempo

T> CIM Betalactámicos Tetraciclinas Oxazolidinonas Vancomicina

EPA

Antibióticos concentración dependiente Mayores dosis debieran aumentar eficacia Esto lo limita la toxicidad Parámetros importantes de optimizar C máx/ CIM AUC/CIM Antibióticos tiempo dependiente Aumento de exposición para maximizar eficacia Opciones: Intervalos más cortos Infusión prolongada/contínua Párámetros importantes de optimizar T> CIM

Uso de principios PK/PD para optimizar la terapia antimicrobiana

Resumen

PK/PD de antimicrobianos y optimización terapéutica debe considerar: Concentraciones alcanzables Propiedades del antimicrobiano Concentración vs tiempo dependencia Vida Media Toxicidad Susceptibilidad del micro organismo Características del huésped

Aspectos métricos de peso y obesidad

Fórmulas comunes en cálculo de obesidad Medida Fórmula IMC =índice de masa corporal (BMI)= peso corporal total [PCT]/altura en m²

PCI= peso corporal ideal (IBW)= 45,4 + [0,89 x altura cm -152.4) (+ 4.5 si hombre)

PCE= peso corporal excesivo (EBW) = PCT – PCI

PCM= peso corporal magro (LBW) = Hb (9270 x PCT)/ [6680 + (216 x ICM)]

Mj (9270 x PCT)/ [8780+ (244 x IMC)]

MLG= masa libre de grasa (FFM) Hombres=(PCT x 0.285)+[12.1 x alt (m) ²]

Mujeres= (PCT x 0.287)+ [9.74 x alt (m) ²]

PCA = peso corporal ajustado (ABW)= PCI + (factor de corrección de dosis x PCE)

PNP= peso normal predecible (PNW) hombres= [PCT x 1.57]- PCT x IMC x

0.0183) – 10.5

Clasificación de índice de masa corporal (IMC)

Clasificación IMC (kg/ m² ) Bajo peso < 18.5 Peso normal 18.5-<25 Sobrepeso > 25 Pre obeso 25- <30 Obeso > 30 Obeso (clase I) 30- <35 Obesidad severa (clase II) 35- <40 Obesidad mórbida (clase III) > 40 Super obeso > 50 Super super obeso > 60

Dosificación de antimicrobianos en obesidad

Puntos claves -Hay carencia de datos para la mayoría de los antibióticos respecto a dosis en pacientes obesos y con obesidad mórbida -El conocimiento de PK y PD de los diferentes antimicrobianos ayudará a la dosificación Algunos antibióticos requerirán dosis mayores en intervalo estándar y otros con mayor frecuencia -Extrapolar resultados puede ser incorrecto -Sería útil estudios de dosificación en población obesa como requisito de registro

Recomendaciones

Clases de antibiótico

Antibiótico Parámetro principal

Tipo de peso recomendado

Dosis

Aminoglucósido (hidrofílico [Hf])

Gentamicina Amikacina

Cmáx/CIM EPA

Peso ideal GM: 6 mg/k/d Mx 600). AK 20-28mg /k/d (Mx 2-2.5g)

Glicopéptidos (Hf)

Vancomicina T>CIM Peso real 15-20 mg/k DC niveles

Penicilinas Blac (Hf)

Piper/Tazo T>CIM Peso real

4.5g c/6 ¿inf. Cont?

Otras PNs T>CIM

Peso real Dosis máx

Cefalosporinas (Hf)

Cefazolina T>CIM

Peso real

DC 2 g (profilaxis) R c/4 h. Terap: dosis máx. 12 g

Cefepime T>CIM Peso real Ds Máx.: 6 g

Clase de antib Antibiótico Parámetro Peso a usar Dosificación

Cefalosporinas Otras cefalosp T> CIM Peso real Dosis Máx.

Carbapenéms. (Hf)

Ertapenem T > CIM Peso real > 1 g (¿?) **

Meropenem T > CIM Peso real Sin ajuste Ds Máx. 6g/d ¿Inf. Prolong.?

Imipenem No se analiza ¡¡!!

Lipopéptidos Daptomicina AUC24 hrs/CIM Cmáx/CIM

Peso real PR: (> expos. 30%) Lineal hast 150 k

Oxazolidinonas Linezolid T>CIM; AUC24

hrs/CIM EPA moderado

Dosis estándar

Ds Máx. 600 c/8 hrs

F Quinolonas Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino

AUC24 hrs/CIM Cmáx/CIM EPA

Peso ajustado ¿? ¿?

Ds Mx. 800 mg c/12 Ds Mx. 750 mg Ds habitual <166k

Clase Atb Antibiótico Parámetro Peso a usar Dosis

Macrólidos (lipofílico[Lf])

Claritromicina T > CIM AUC24hrs/CIM

Desc. Ds Máx. 1.5 g (> no bien tolerada)

Tetraciclina (Lf)

Doxiciclina T > CIM AUC24hrs/CIM

Desc. Ds Mx registrada 300 mg/d

Glicilciclinas (Lf)

Tigeciclina T > CIM Desc. No hay registro de dosis > que lo habitual

Nitroimidazoles Metronidazol AUC24hrs/CIM Cmax/CIM

Desc. DU 2 g se ha usado Ds Mz.:1 g c /6

Cotrimoxazol (Lf)

Cotrimoxazol Desc. Ds Max. Desc. <5 mg/k suboptimo en obesidad

Lincosaminas (Lf)

Clindamicina Desc Desc Ds Mx usada: 4.8 g < 10mg/k/d subóptimo en obesos

Conclusión : con la dosis estándar de 1 gr día de ertapenem puede haber inadecuada exposición al antibiótico en todas

las poblaciones, independiente del peso, pero mayor en obesos si CIM en exceso de 0.25-0.5 mcg/mL

-Datos insuficientes para dosificación en obesos (especialmente en obeso mórbido -No es requisito de registro datos PK en obesos, incluso “peso” no es definido (se asume peso real) -Peso real parece aplicable con IMC <35 -Dosis de carga, menos definida aún (si droga se distribuye en compartimento vascular primariamente, usar peso magro) -Dificultades de medir bien función renal en obesos -Recomendaciones: Obesidad con IMC <35: dosis habitual recomendada por fabricante (asume que pacientes con esos pesos fueron incluidos en los estudios) -Pesos mayores, más complejo

Aspectos claves La obesidad se asocia a alteraciones marcadas en PK y PD de antibióticos Los datos disponibles para dosificación de antibióticos en obesos son limitados y se derivan de datos observacionales La obesidad juega un rol importante en la adecuada dosificación de antibióticos betalactámicos, vancomicina y aminoglucósidos en el manejo de neumonias

Dosificación en obesos con neumonia

Antibiótico Dosis en neumonia

Penicilinas Dosis máx. Piper/tazo e infusión prolongada

Cefalosporina Dosis máxima del rango recomendado

F Quinolonas Dosis estándar para Levo/Moxi. Cipro hasta 800 c/12 hrs

Carbapenem Dosis máxima del rango recomendado, infusión prolongada

Macrólidos Dosis estándar. Incierta necesidad de dosis mayor

Aminoglúc. DC ajustada a peso magro, dosis subsecuentes según función renal o niveles

Vancomicina DC 25-30mg/k peso real, mant. 15-20 m/k c/8-12h. (max 2g). Niveles

Linezolid Dosis estándar ¿infusión contínua?

Colistin Dc sugerida. Ajuste según peso ideal

Voriconazol Ajuste según peso ideal

Oseltamivir D. estándar inicial; enfermedad severa y FR normal 150 c/12. ¿?

En obesos sin patología crítica, regímenes con Piper/Tazo o cefepime/ceftazidima en dosis estándares resultaron en concentraciones insuficientes para bacterias S con alto CIM

En este estudio, la mitad de los pacientes con peso normal y casi todos los obesos recibieron dosis insuficientes de vancomicina

Puntos claves -Hay carencia de datos para la mayoría de los antibióticos respecto a dosis en pacientes obesos y con obesidad mórbida -El conocimiento de PK y PD de los diferentes antimicrobianos ayudará a la dosificación Algunos antibióticos requerirán dosis mayores en intervalo estándar y otros con mayor frecuencia -Extrapolar resultados puede ser incorrecto -Sería útil estudios de dosificación en población obesa como requisito de registro

Gracias