Corticoides - Uricosuricos 2008

Actualizaciones en

corticoterapia

Rubén F. Iannantuono

Médico Especialista en Farmacología.

Ex Subdirector de la Carrera de Médico Especialista en Farmacología.

1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBA

Vicepresidente Comité Independiente de Etica para Ensayos en Farmacología Clínica (FEFyM).

Actualizaciones en

corticoterapia• Origen y características• Farmacocinética• Mecanismo de acción• Acciones y efectos farmacológicos• Potencia y duración de acción• Efectos adversos• Precauciones y contraindicaciones• Interacciones medicamentosas• Usos

Iannantuono; 14 de Septiembre de 2005

Esteroidogénesis adrenal, mostrando los productos principales (mayúsculas) de cada capa de la corteza y las trofinas que controlan su secreción. Las enzimas de síntesis desmolasas e hidroxilasas son complejos multienzimáticos de citocromos P450 o CYP (CYP scc, desmolasa de la cadena lateral del colesterol; CYP aldo complejo, multienzimático de síntesis de aldosterona; CYP número, C del esteroide donde tiene lugar la hidroxilación). Red/Isom, es el complejo 3 reductasa-5 isomerasa y 11 DH, es la 11 deshidrogenasa.

C o leste ro lC YP scc

C YP 21 C YP 21 C YP 21

C YP aldo

C YP aldo

C YP aldo

C YP 11 C YP 11

11 D H

R ED / ISOM R ED / ISOM R ED / ISOM R ED / ISOM

C YP 17 desm olasa

C YP 17 desm olasa

C YP 17

C YP 17

C YP scc

Angiotensina II

AC TH

AC TH

Angiotensina II

CA PA FASC IC ULAR Y RETICULA R

CA PA GLO MER ULAR

P regne no lona

P roges te rona

D es ox ico rtic oste rona(D O C )

C ortic oste rona

18 H O C o rticos te rona

A LD O S T E R O N A

P regne no lona

P roges te rona

D O C

C ortic oste rona

17 H O P regneno lon a

17 H O P rogeste rona

11 D esox ico rtso l

C O RT IS O L

C ortis ona

D E H ID R O E P IA N D R O S T E R O N A(D H E A )

A N D R O S TE N O D IO N A

vía 4vía 5

CorticosteroidesCorticosteroidesActualizaciones en corticoterapia


Glucocorticoides naturales

O

C O

CHOH2

OH

O

Cortisona

HO

C O

CHOH2

OH

O

1 9

8

7

18

19

21

20

6

5

4

3

2

16

17

1514

13

12

11

10

Cortisol o Hidrocortisona

A B

C D

Actualizaciones en corticoterapia


a) Deshidrogenación entre los C1 y C2: se obtienen los D1 derivados,

prednisolona y prednisona, de la hidrocortisona y cortisona

respectivamente.

b) Metilación en el C6 o en el C16 de los anteriores: se obtienen,

metilprednisolona y meprednisona (metilprednisona) respectivamente.

c) Halogenación simple en el C9 de los metilados, (1) con flúor:

dexametasona y betametasona; (2) con cloro: beclometasona; (3) o de

los no metilados con flúor: triamcinolona.


CorticosteroidesCorticosteroides


d) Halogenación doble en el C9 más el C6 o el C21: (1) con flúor:

fluocinolona, diflorasona, flumetasona; (2) con flúor y cloro: clobetasol,

halcinonida.

e) Halogenación triple: se obtiene fluticasona.

f) Agregado de heterociclos: se obtienen cortivazol, budesonida y

deflazacort.




O

C O

CH O H2

CH 3

O H

OM et ilprednisona

HO

C O

CH O H2

F

O H

O H

O

T r iamcinolona

HO

C O

CH O H2

O H

O

Prednisolona

HO

F

C O

CH O H2

CH o F3

CH 3

R

O H

O

O

N

N1 9

21

6

5

4

3

32

2

16 16

17 1711

Pr incipales modifi caciones químicaspresent es en los der ivados sint ét icos

F o C l

S R

o

si tios de es ter ific ación

1 d eriv ad os

Si e l á to m oes O los

c o m p ue sto sse lla m a n

a c e tonid a s

N o O

AD

C O

CH C l2

O H

OClobetasol

HO

F

CH 3

F

HO

C O

CH O H2

F

CH 3

O H

O

Difl orasona

F

HO

C O

CH C l2

O

CH 3

CH 3

H alcinonida

O

O

HO

C O

CH O H2

O

CH 3

Budesonida

O

OHO

C O

CH O2

O

CH 3

CH 3

Defl azacor t

O

O

N

HO

C O

S

CH F2

F

F

CH 3

O H

O

Flut icasona

HO

C O

CH O H2

F

CH 3

O H

O

Dexamet asonaBetamet asona

(metilo 16 )

(metilo 16 )

HO

C O

CH O H2

Cl

CH 3

O H

O

Beclomet asona

Cor t ivazol

C O

CH O2CH 3

CH 3

CH 3

O H

OH

O

N

N



Drogas liposolubles

Para la aplicación por otras vías se han desarrollado ésteres

(diacetato y dipropionato) que aumentan o disminuyen dicha

propiedad, para los preparados de depósito,

valerato para la aplicación tópica dérmica,

fosfato y succinato para la aplicación IV.




Farmacocinética

10 0

10

30 6

horas

Con

cent

raci

ón r

elat

iva

(%)

1

Hidrocortisona(1,5 hs)

PrednisolonaMetilprednisona

(2,2 hs)

DexametasonaBeclometasona

Fluticasona(3 hs)

BetametasonaTriamcinolona

(5 hs)

Desacetildeflazacort(1,9 hs)

Budesonida(2,5 hs)



Los glucocorticoides utilizados para efectos sistémicos, tienen suficiente

biodisponibilidad como para ser efectivos por vía oral.

Su volumen de distribución es de 0,8-1,2 L/kg. El del deflazacort es un

poco mayor.

Se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas (más del 80% a una

globulina ligadora de corticosteroides (alta afinidad, baja capacidad) o a

albúmina (baja afinidad, alta capacidad); cuando los niveles de droga

son bajos, predomina la unión a la globulina específica. El deflazacort se

diferencia por su menor fracción unida a proteínas (40%).

Corticoides: Farmacocinética


Se eliminan por biotransformación hepática (reducción de las cetonas

en C3 y C20), dando hidroderivados inactivos; excepto las acetonidas

y el deflazacort.

Los glucocorticoides naturales también son reducidos en 4 dando los

hexahidroderivados, cortol y cortolona.

Algunos glucocorticoides son prodrogas que rápidamente se

transforman en el metabolito activo por desesterificación o reducción

de la cetona del C11.

La excreción urinaria de glucocorticoides sin metabolizar es mínima

(ellos o sus metabolitos se conjugan con ácido glucurónico o sulfato

para dar compuestos de fácil excreción e inactivos).



Entre un 25 y 60% de la dosis del glucocorticoide inhalado alcanza el

tracto respiratorio; el resto, al ser deglutido, presenta un importante

efecto de primer paso hepático que determina una baja biodisponibilidad

y menores efectos sistémicos.

La beclometasona es metabolizada ampliamente por esterasas

pulmonares y a nivel hepático: sólo un 10 al 15% se elimina por orina.

Lo mismo ocurre con la budesonida que es metabolizada principalmente

a nivel hepático y sólo un 30% de la fluticasona inhalada alcanza la

circulación sistémica.



Las formas de aplicación cutánea tienen escasa absorción, sin embargo

persisten en la piel porque conforman depósitos.

La absorción aumenta en grado variable dependiendo del tipo de

pacientes, de la cronicidad en la aplicación, del tamaño del área, del

estado de la piel y por el uso de vendajes oclusivos.

El corticoide aplicado en estos casos puede ser suficiente como para

alterar el eje HPA y determinar insuficiencia adrenal.



Prodrogas glucocorticoideas y

sus metabolitos activosprodroga metabolito activo

Prednisona Prednisolona

Meprednisona Metilprednisolona

Deflazacort Deflazacort 21-OH(desacetildeflazacort)



El mecanismo de acción principal de los glucocorticoides es genómico,

similar al de otras hormonas esteroides.

El receptor para glucocorticoides (GR) es una proteína de activación

transcripcional perteneciente a la superfamilia de receptores para

hormonas esteroides, tiroideas, vitamina D y ácido retinoico, cuya

estructura monomérica consta de siete sectores y que se dimeriza

para actuar.

Corticoides: mecanismos de acción


unión al GRE(inducción de proteínas de

activación o represión)

unión y secuestro de prot eínasintensifi cadoras de la transcr ipción como AP- 1 y CREB(represión)

RN A pol I I

Complej otranscr ipcional:

T FBs, SRC- 1, pCI P

Lipo cortinaI B

Enzim asgluconeogenéticas

m RNA

No exp resión de:M etalopro teinas as(colagenasa)COX-2

O LI GOMERO 9S(alta afi nidad por GC)

MO N O MERO LI BREDE O T RO CO MPLEJ O

hsp90

hsp70p23

inmunofi linas

GR

Molibdato

REC EPTO R C HAPERO NIZADO

HO MODI MERO 4S(alta afi nidad por DN A)

HO MODI MERO sin GC(activo, relevancia fi siológica dudosa)

REC EPTO R LIBRE SE TRANSLO C A AL NUC LEO

REC EPTO R DESNATURALIZA DO

MO N O MERO DESPLEGA DO(pierde par te de su conf ormación terciaria

deja de ser afi n por el GC y se separaalta afi nidad por la hsp)

AP- 1

C HAPERO NIZAC IO N Y RETO RNO AL C ITO SO L(pr oceso con gasto de AT P)

FO LDO SO MA



La hidrocortisona tiene una afinidad 10 veces mayor para MR que para

GR. Sin embargo, su potencia es mayor para los efectos

glucocorticoides por lo siguiente:

La isoenzima de tipo II 11- deshidrogenasa existe en el túbulo renal y

cataliza la reacción en el sentido de la deshidrogenación; por

consiguiente en el túbulo renal, la hidrocortisona es rápidamente

transformada en cortisona, que carece de afinidad por MR.

La isoenzimas tipo I tiene alta actividad en corteza suprarrenal e

hígado, cataliza la reacción en ambas direcciones e interviene en la

biotransformación de los glucocorticoides (por ejemplo, activa la

prodroga prednisona a su metabolito activo prednisolona).



La interacción GR - CREB explica un fenómeno positivo de los

glucocorticoides en los pacientes asmáticos tratados con agonistas 2-

adrenérgicos. Los niveles de CREB se incrementan cuando los

asmáticos se tratan con dosis altas de agonistas 2 inhalatorios

generando down-regulation homóloga de adrenoceptores 2 y menor

respuesta a estos broncodilatadores. Los glucocorticoides inhalatorios

previenen tal down-regulation asegurando la continuidad de la

respuesta al agonista 2.



El resultado inhibitorio de los glucocorticoides no sólo se evidencia por

represión génica; parte de las proteínas inducidas son inhibitorias y

explican el principal mecanismo antiinflamatorio e inmunosupresor, la

síntesis del IB inhibe al NF-B, que es mensajero de las citokinas

inflamatorias. La producción de algunos autacoides y tal vez, la

inhibición de la degranulación mastocitaria depende de la lipocortina.

La lipocortina inhibe la FLA2 y ello evita la liberación de AA y la

formación de PAF.



Existen evidencias de efectos no genómicos de los esteroides:

El complejo receptor GABAA tiene un sitio de reconocimiento de

esteroides donde la progesterona potencia el efecto del GABA.

El binding de dexametasona a membranas de hepatocito y algunos

efectos de esta droga pueden evidenciarse antes de que sea

detectable un aumento en los niveles de mRNA.

Sin embargo, hasta el momento no se han identificado receptores

de membrana para glucocorticoides.

Este mecanismo explicaría los efectos sobre el SNC y la

recaptación extraneuronal.



•Tienen una mayor potencia glucocorticoide.

•Carecen de efectos mineralocorticoides.

•Presentan una mayor t½ de eliminación.


CorticosteroidesCorticosteroidesSintéticos



Antiinflamatorios

Antialérgicos

Inmunosupresores e inmunomoduladores

Endócrinos

Metabólicos

Hematológicos

Sobre el sistema nervioso autónomo

Sobre el sistema nervioso central

Cardiovasculares

Gastrointestinales

Acciones y efectos

farmacológicos



Inhibición de la producción de citokinas.

Los glucocorticoides inhiben la producción y secreción de distintas

citokinas y quimiokinas proinflamatorias (fundamentalmente IL-1, IL-2,

IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a, IFN-g y GM-CSF) por interferencia

directa sobre las cascadas y los mecanismos genómicos que

determinan su producción.

Corticoides: efectos antiinflamatorios


Inhibición de la acumulación de células

macrofágicas y de neutrófilos en los sitios de

inflamación.

Además de la inhibición de las citokinas; los glucocorticoides

reprimen la expresión de las moléculas de adhesión por parte del

endotelio y la síntesis del activador de plasminógeno por los

neutrófilos, que convierte al plasminógeno en plasmina (fibrinolisina),

elementos que facilitan la migración de los leucocitos a los focos

flogógenos.



Inhibición de la liberación de autacoides y de

enzimas lisosomales en las reacciones de

fase aguda.

Los glucocorticoides son importantes represores de las enzimas de

producción de autacoides como el PAF (acilhidrolasas) , NO (iNOS)

y PG (COX-2).

También impiden la estimulación de la producción de proteínas de

fase aguda y metaloproteinasas por las citokinas. Los corticoides

inhiben la FLA2 y la liberación de AA, paso limitante de la síntesis de

eicosanoides y atenúan la producción de RLO durante el estallido

respiratorio.



Interfieren con muchos más mecanismos de la inflamación que los

AINE y no aumentan la síntesis de LT. En los modelos de dolor no

inflamatorio, los glucocorticoides no son analgésicos. En el dolor

debido a inflamación, producen analgesia como efecto secundario

de la disminución de la inflamación. Al inhibir la producción de IL-1,

TNF-a y otros piretógenos endógenos, los glucocorticoides

conducirán a una disminución de la temperatura en los cuadros

febriles que se asocian a muchas reacciones inflamatorias

(infecciosas o no) o alérgicas.



Inhibición de la respuesta de los mastocitos a

la IgE.

Por acción corticoide se interrumpe la degranulación y liberación de

histamina y la transformación posterior de los gránulos remanentes en

cuerpos lipoideos. Esto puede deberse a una acción mediada por

estímulos -adrenérgicos (los glucocorticoides inhiben la recaptación

extraneuronal de catecolaminas) o a una acción directa sobre la

señalización mastocitaria (efecto estabilizante membranar).

Corticoides: efecto antialérgico


Supresión de la citotoxicidad espontánea, la

mediada por células T y las reacciones de

hipersensibilidad retardada.

Los corticoides frenan la expansión clonal linfocitaria por

la inhibición de la secreción de citokinas.



• Leve disminución de los niveles de

inmunoglobulinas, sin decremento de la producción de

anticuerpos específicos.

• Disminución del clearance de las células

recubiertas por anticuerpos (efectuado por las

células reticuloendoteliales).

• Aumento de los neutrófilos circulantes.



Son las únicas drogas antialérgicas eficaces en todas las etapas

y en todo tipo de reacción alérgica.

Su efecto no es inmediato, por lo que en reacciones alérgicas

agudas que pongan en peligro la vida del paciente (por ejemplo,

shock anafiláctico, edema de glotis) debería comenzarse el

tratamiento con adrenalina.

En el asma bronquial, resultan fármacos muy eficaces por su efecto

antiinflamatorio y antialérgico, impidiendo la acción de los LT y

actuando en forma sinérgica con agonistas -adrenérgicos



Los glucocorticoides serían más

inmunoreguladores que supresores:

No suprimen la secreción de las citokinas IL-4, M-CSF y TGF-;

activan la expresión de receptores para casi todas las citokinas (en

especial la gp130 subunidad común en varios receptores para estas

sustancias) y optimizan el curso temporal de la respuesta de los

linfocitos T al estímulo de la IL-2.

Corticoides: efecto inmunosupresor


Los corticoides sobre el curso temporal de la respuesta inmune y la expresión de receptores para las citokinas:

La IL-1 y otras citokinas afectan directamente al hipotálamo

estimulando la secreción de CRH;

Los linfocitos tienen su propia 11- deshidrogenasa inducida por

citokinas a fin de activar o desactivar el cortisol según demanda y

son capaces de segregar péptidos símil ACTH.

Corticoides: efecto inmunoregulador


Efecto sustitutivo:

• Cuando falla la producción de cortisol por la corteza adrenal, los

glucocorticoides exógenos son efectivos para reemplazarlo.

• La hidrocortisona es el glucocorticoide ideal para la terapia

sustitutiva por ser el naturalmente producido por el organismo.

Corticoides: efecto endócrino


Efectos neuroendócrinos:Los glucocorticoides inhiben tanto la secreción de la hormona

liberadora de corticotrofina (CRH) a nivel hipotalámico y de la de

ACTH a nivel hipofisario.

Se suma la represión de la expresión del gen de proopiomelanocortina

(POMC).

Si la inhibición se prolonga en el tiempo (más de 10 días) por

administración exógena del fármaco glucocorticoide, el ritmo

circadiano se altera y se atrofia la corteza adrenal. Al suspender la

administración, la corteza adrenal atrofiada no se encuentra en

condiciones de responder al aumento de ACTH sérica, produciéndose

una insuficiencia adrenal secundaria (síndrome de supresión).



La producción del sindrome de supresión es tiempo

dependiente:

• Dosis muy alta de corticoides, únicas o por uno, dos o tres días,

como las que se usan en el tratamiento del rechazo agudo o en

los tratamientos de algunos tumores, no van seguidas de

síndrome de supresión.

• Tratamientos de más de 10 días, aun con dosis bajas, van

seguidas de síndrome de supresión si el tratamiento se

suspende bruscamente.

• La supresión de un tratamiento de glucocorticoides debe ser

tanto más lenta cuanto mayor fue su duración.



Estimulación de la gluconeogénesis a partir de aminoácidos y de la

inhibición de la utilización periférica de la glucosa: catabolismo

proteico.

La combinación del aumento de pasaje de la glucosa desde el

hepatocito a la sangre con la disminución de la utilización periférica de

la glucosa, llevan a una disminución de tolerancia a la glucosa y

tendencia a la hiperglucemia.

Metabolismo de proteínas, de glúcidos y del calcio:

Corticoides: efecto metabólico


Efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de glúcidos y proteínas.

Glucosa

PROTEOLISIS

Aminoácidos

GLUCONEOGENESIS

+

+

Acciones delos glucocorticoides



Efecto hipocalcemiante, debido en parte a la disminución de la

absorción intestinal y de la reabsorción renal de calcio.

Osteoporosis (suma de lo anterior y de una probable acción a nivel de

IL-6, TGF- y en menor medida TNF- e IL-1 que intervienen en el

turn-over óseo).




El catabolismo de las proteínas explica la contraindicación de los

glucocorticoides en patologías musculares como la miastenia gravis o

en la osteoporosis.




Metabolismo de lípidos

Los glucocorticoides facilitan el efecto lipolítico de las catecolaminas,

con el consiguiente aumento de los ácidos grasos libres en plasma.

Tratamientos prolongados: adelgazamiento marcado en los

miembros y acumulación de tejido adiposo en la espalda, abdomen,

cara y zona supraclavicular.



Metabolismo hidroelectrolítico

Efecto excretor de K+ y ahorrador de Na+, similar al de la aldosterona.

La hipokalemia resultante, aumenta la eliminación de H+, por ello las

dosis elevadas de glucocorticoides pueden desencadenar alcalosis

hipokalémica.



Los glucocorticoides causan modificaciones características en el hemograma:

Hiperglobulia en tratamientos prolongados.

Neutrofilia que puede observarse con una sola dosis por aumento de la

liberación desde la médula ósea y disminución de su salida a la periferia.

Eosinopenia a nivel periférico, conservándose normales y aun

aumentados en la médula ósea.

Linfopenia por redistribución de los linfocitos que afecta más a los T que a

los B lo que contribuye al efecto inmunosupresor por acumulación de las

células inmunocompetentes en zonas de depósito inmunes y no en las de

inflamación activa en personas normales. En cambio, tienen un importante

efecto linfolítico sobre tumores de origen linfático, lo que justifica su uso

como antineoplásicos.

Corticoides: efecto hematológico


Efectos hematológicos de los glucocorticoides

30

3

60

6

7

5

4

2

1

PM N E osinófi los Linf ocit os

0

0

Leuc

ocit

os (

mile

s/L)

Hem

atoc

rito

(%

)

BasalCon Glucocor t icoides



Algunos glucocorticoides (por ejemplo, hidrocortisona), pero no

todos, pueden inhibir la captación extraneuronal de catecolaminas

produciendo supersensibilidad postsináptica. Este fenómeno tiene

las características de un efecto no genómico.

Los glucocorticoides por un efecto genómico producen up-regulation

de adrenoceptores 2 en los efectores periféricos.

El aumento de densidad de receptores 2, junto con los efectos

antiinflamatorio y antialérgico, explican la eficacia terapéutica de los

glucocorticoides en el asma bronquial y la potenciación de los

efectos de los agonistas 2.

Corticoides: efecto sobre el sistema nervioso autónomo


Generalmente, pueden considerarse como estimulantes, pudiendo

producir excitación, cuadros confusionales y alucinaciones (psicosis

corticoidea); pero hay pacientes en los que se puede producir un

cuadro depresivo. No se conoce el mecanismo involucrado, se piensa

en una acción extragenómica.

Corticoides: efecto sobre el sistema nervioso central


Efecto del tratamiento crónico conglucocorticoides sobre la respuesta al estrés

0

15 0

30 0

Sec

reci

ón d

e co

rtis

ol (

mg/

día) Basal

S t ress

Control T ratamiento



La administración prolongada de corticoides produce hipertensión

arterial que se explica por la retención de agua y Na+ (efectos

mineralocorticoides) sumado a la inhibición de la recaptación de las

catecolaminas. Además los glucocorticoides estimulan la

producción hepática de angiotensinógeno.

Corticoides: efectos cardiovasculares


Asociado a AINEs, el riesgo de complicaciones digestivas serias

(sangrado, perforación, hospitalización o muerte) se duplica respecto al

riesgo debido a AINE solos. Estos pacientes, principalmente si están

incluidos dentro del subgrupo de alto riesgo de sangrado (por ejemplo,

por hemorragia digestiva previa), deben recibir profilaxis antiulcerosa con

misoprostol, agentes anti-H2 u omeprazol.

Corticoides: efectos gástricos


Diferencia de acción entre los distintos

glucocorticoides

Todos los corticoides provocan el mismo efecto, sin embargo

cada compuesto tiene diferente potencia gluco y

mineralocorticoide, latencia y duración de acción.

Corticoides: diferencia entre preparados


Diferencia de acción entre los distintos

corticoides

De acuerdo a la duración de acción se los clasifica como:

De acción corta (entre 6 y 12 horas): hidrocortisona.

De acción intermedia (entre 12 y 36 horas): prednisolona,

meprednisona, triamcinolona y deflazacort.

De acción prolongada (entre 36 y 72 horas): dexametasona y

betametasona.


Corticoides: diferencia entre preparados

compuesto potencia glucocorticoide

potencia mineralocorticoide

dosis equivalente (mg)

Cortisona 0,8 0,8 25

Hidrocortisona 1 1 20

Deflazacort 3,3 0 6

Prednisolona 4 0,8 5

Meprednisona 5 0,5 4

Triamcinolona 5 0 4

Dexametasona 30 0 0,75

Betametasona 35 0 0,60

Características de algunos glucocorticoides de uso sistémico Corticoides: diferencia entre preparados

Usos endócrinos:La hidrocortisona por ser el esteroide natural se utiliza como

terapia de reemplazo en la insuficiencia adrenal (20 a 30

mg/día aplicados las 2/3 partes por la mañana y el resto entre

las 16 y 17 hs para respetar la producción de la glándula y el

ritmo circadiano). En casos de estrés puede incrementarse

hasta los 300 mg/día.

En la hiperplasia adrenal congénita (déficit de la

esteroidogénesis: menor síntesis de cortisol y mayor de

andrógenos), se usa la meprednisona a dosis de 4 mg/día o

menos administrada a las 23 hs con el objeto de suprimir la

secreción androgénica matinal. En la poliquistosis ovárica

se persigue el mismo fin.

Corticoides: Indicaciones


Usos no endócrinos:

• Procesos reumáticos y colagenopatías.

• Ataque agudo de gota.

• Enfermedades alérgicas y picadura de insectos.

• Shock: anafiláctico, séptico.

• Asma bronquial: crisis y preventivo.

• Dermatopatías: eczemas, dermatitis exfoliativa, pénfigo, psoriasis.

• Afecciones oculares: iritis, uveítis, corioretinitis, iridociclitis,

conjuntivitis alérgica.



Usos no endócrinos:

• Inmunosupresión: en transplantes y colagenopatías.

• Síndrome nefrótico.

• Sarcoidosis.

• Enfermedades neurológicas con componente autoinmune.

• Hipercalcemia.

• Antineoplásico en leucemias.

• Tratamiento coadyuvante : de infecciones, procesos

neoplásicos, ACV, edema cerebral.



Efectos adversos Los corticoides afectan a casi todo el organismo por ello

las reacciones adversas son múltiples y variadas, desde

aquellas no serias pero sí displacenteras como la

apariencia cushingoide a otras que ponen en peligro la

vida del paciente como las infecciones severas. Algunas

son asintomáticas por mucho tiempo como la

osteoporosis para luego requerir atención médica.

Los efectos adversos pueden ser clasificados en:

•Agudos

•Crónicos



Una reacción adversa aguda importante es la estimulación del SNC

que conduce a cuadros psicóticos.

La supresión brusca de la terapia corticoidea luego de su aplicación

prolongada induce un cuadro de insuficiencia suprarrenal aguda.

Corticoides: Efectos adversos agudos


Hipercorticismo iatrogénico que se desarrolla luego de la terapia por

más de 10 días, supresión del eje HPA, aspecto cushingoide (menos

frecuentemente Cushing franco), hiperglobulia, tendencia a infecciones,

osteoporosis, pérdida de masa muscular, trastornos psíquicos,

trastornos digestivos, retención de agua y sodio (con el consiguiente

riesgo de aumento de la presión arterial y/o insuficiencia cardíaca, en

pacientes predispuestos), alteraciones cutáneas, etc.

Corticoides: Efectos adversos crónicos


Los glucocorticoides pueden producir cataratas y aumento de presión

intraocular.

Los glucocorticoides son drogas de elevado riesgo fetal. Existe riesgo

de síndrome de supresión en el neonato si la madre ha recibido un

tratamiento prolongado y se ha comprobado bajo peso del neonato y de

la placenta.



Los efectos adversos de los corticoides inhalados se asocian con

problemas locales como disfonía (observada en casi el 50% de los

pacientes) y candidiasis oral (sintomática en casi el 5% de los pacientes);

sin embargo las personas que reciben grandes dosis diarias presentan

efectos sistémicos comparables a los corticoides orales,

fundamentalmente trastornos del eje HPA, efectos oculares, musculares,

óseos y atrofia cutánea.

Los corticoides tópicos dérmicos presentan atrofia dérmica por el uso

prolongado y aparición de infecciones locales.



Dermatológicos:Atrofia cutánea y púrpura, estríasAcné, hirsutismo, hipertricosisAlopeciaAspecto cushingoide

Renales:HipokalemiaRetención de sodio, edemas

Oculares:Presión intraocular elevada, glaucomaCataratas, exoftalmos

Genitourinarios y reproductivos:Amenorrea, infertilidadRetardo en el crecimiento intrauterino

Cardiovasculares:Hipertensión arterialAlteraciones de los lípidos séricosEnfermedad arterioesclerótica precoz

Oseos y musculares:OsteoporosisNecrosis aséptica o avascularMiopatía

Gastrointestinales:Gastritis, enfermedad ulceropépticaPancreatitisPerforación visceral

Neuropsiquiátricos:Euforia, disforia, depresiónInsomnio, acatisiaPsicosisHipertensión endocraneana

Sistema inmune:Infecciones oportunistas, herpes zosterIncremento del riesgo de infección

Endócrinos:Supresión del HPAInsuficiencia adrenal agudaIntolerancia a la glucosa, diabetes

Corticoides: Efectos adversos

ACTHSupresión suprarrenal

Gluconeogénesis Depósito de glucógeno en el hígado Disminución de la utilización de glucosa por el hígadoDiabetes

Disminución de las respuestas inmunológicas:Mayor susceptibilidad a las infecciones

Catabolismo proteicoAtrofia muscularSupresión del crecimiento en niños

Catabolismo óseoOsteoporosis

AnimoPsicosis

Acido gástrico y pepsinaEnfermedad ulceropéptica

Reabsorción de sodio Excreción de K+/H+

Retención de sodio y aguaHipokalemiaHipertensiónDebilidad muscular

Corticoides: Efectos adversos

Paracetamol: aumento del riesgo de toxicidad hepática por un

aumento de la producción del metabolito tóxico del paracetamol por

inducción enzimática.

AINEs: Posible aumento del riesgo de úlcera gastroduodenal o de

hemorragias.

Barbitúricos y difenilhidantoína: aumentan el catabolismo con

disminución de su efecto.

Corticoides: Interacciones medicamentosas


Diuréticos de asa, tiazidas e inhibidores de la anhidrasa carbónica:

aumentan la excreción de potasio potenciando la hipokalemia.

Estrógenos: alteran la unión a proteínas y aumentan la síntesis de

CBG lo que lleva a un retardo de su metabolismo e incremento de

acciones benéficas y tóxicas de los glucocorticoides.

Andrógenos: aumento del riesgo de edema y de desarrollo de acné.



Antiácidos: puede estar disminuida la absorción de betametasona,

dexametasona o de meprednisona. Sólo es importante cuando se

utilizan bajas dosis de corticoides y durante un tiempo corto.

Anticolinérgicos: aumento de la presión intraocular (en tratamiento

prolongados).



Anticoagulantes orales: Aumento o disminución del efecto de los

ACO. Se recomienda monitoreo antes, durante y a la finalización del

tratamiento con glucocorticoides.

Hormonas tiroideas: aceleran el catabolismo de los corticoides. Por

ello se debe tratar primero la insuficiencia adrenal y luego el

hipotiroidismo.



Insulina y antidiabéticos orales: los glucocorticoides incrementan el

requerimiento diario de estas drogas.

Antidepresivos tricíclicos: Se pueden potenciar los efectos a nivel del

SNC de los glucocorticoides.

Digitálicos: puede potenciarse el riesgo de arritmias por hipokalemia.



Acido fólico: tratamientos prolongados con corticoides aumentan los

requerimientos.

Isoniazida: se incrementa el metabolismo hepático y/o la excreción de

isoniazida.

Bloqueantes neuromusculares: por hipokalemia puede estar

aumentado el tiempo de bloqueo de los agentes no despolarizantes.



Contraindicaciones:

• Insuficiencia cardiaca congestiva grave.

• Hipertensión arterial severa.

• Cuadros epilépticos.

• Psicosis (o antecedentes de ellas).

• Tromboembolismo reciente.

• Infecciones sistémicas (ej.: tuberculosis o micosis sin el

tratamiento correspondiente).



Contraindicaciones:

• Glaucoma

• Osteoporosis

• Miastenia gravis

• Diabetes mellitus (complicada o descompensada)

• Embarazo y lactancia

• Lesiones e infecciones herpéticas

• Ulcera péptica (contraindicación relativa)



Cuatro formas básicas de administración:

Sistémica: por vía oral o parenteral

(p. ej., hidrocortisona, prednisolona, metilprednisona, deflazacort,

triamcinolona, dexametasona y betametasona).

Inhalatoria:(p. ej., beclometasona, budesonida, mometasona y

fluticasona).

Tópica: (p. ej., clobetasol, diflorasona, halcinonida, triamcinolona y

ésteres de la betametasona).

Intraarticular: (p. ej., ésteres de la triamcinolona y

betametasona).



Contraindicaciones

Salvo que no pueda indicarse otra medicación, los corticoides no deberían utilizarse:

Por vía intraarticular en:

• Antes de un artroplastia por el riesgo de infecciones;

• En pacientes portadores de una coagulopatía hemorrágica por el riesgo

de hemorragias intra y extra articular;

• En una fractura intra-articular porque aumentan el tiempo de

cicatrización;

• En infecciones periarticulares o con antecedentes porque pueden

exacerbar el cuadro o reactivar el mismo;

• En osteoporosis porque pueden exacerbar localmente el cuadro;

• En articulaciones inestables.

Contraindicaciones

Salvo que no pueda indicarse otra medicación, los corticoides no deberían utilizarse:

En la profilaxis del sindrome de distress respiratorio del recién nacido:

• Amnionitis;

• Hemorragia uterina;

• Infecciones;

• Insuficiencia placentaria;

• Queratitis viral materna;

• Ruptura prematura de membranas (aumenta el riesgo de infección en la

madre).

Potencia Nombre Genérico y %

Débil Hidrocortisona 1%, 2,5%Fluocortina 0,75%

Intermedia

Clobetasona, butirato 0,05%Flumetasona 0,02%Fluocinolona, acetónido 0,01%Triamcinolona 0,04%

Alta

Betametasona, valerato 0,1%Betametasona,dipropionato 0,05%Beclometasona, dipropionato 0,025%Budesonido 0,025%Mometasona 0,1%

Muy Alta

Clobetasol 0,05%Diflorasona 0,05%Diflucortolona, valerato0,3%Fluocinolona, acetónido 0,2%Halcinónido 0,1%Halometasona 0,05%

Corticoides tópicos

El criterio de uso de un medicamento u otro depende de su potencia como molécula y del vehículo en la que está disuelto (excipientes).

La grasitud de las formas farmacéuticas para adminsitración tópica de corticoides es, de mayor a menor, la siguiente:

ungüento > pomada > gel > crema > loción

Potencia Nombre Genérico y %

Débil Hidrocortisona 1%, 2,5%Fluocortina 0,75%

Intermedia

Clobetasona, butirato 0,05%Flumetasona 0,02%Fluocinolona, acetónido 0,01%Triamcinolona 0,04%

Alta

Betametasona, valerato 0,1%Betametasona,dipropionato 0,05%Beclometasona, dipropionato 0,025%Budesonido 0,025%Mometasona 0,1%

Muy Alta

Clobetasol 0,05%Diflorasona 0,05%Diflucortolona, valerato0,3%Fluocinolona, acetónido 0,2%Halcinónido 0,1%Halometasona 0,05%


El criterio de uso de un medicamento u otro depende de su potencia como molécula y del vehículo en la que está disuelto (excipientes).

Los excipientes de más a menos grasos son :

ungüento > pomada > gel > crema > loción

Con estos criterios se tratarán:

• Enfermedades con poca inflamación y en la cara con

corticoides débiles como molécula y en forma de crema o

loción.

• En lesiones intensas y cronificadas de extremidades se

suelen utilizar moléculas muy potentes y en forma de

ungüentos.


Horario de administración:

Respecto al horario de administración de los glucocorticoides, no está

clara la ventaja o desventaja de mantener el ritmo circadiano (pico a las

6-8 de la mañana). Faltan ensayos terapéuticos que demuestren que

con esta táctica se consiguen mejores resultados y/o menor frecuencia o

intensidad de reacciones adversas.

Corticoides: DosificaciónCorticoides: Dosificación


Días alternos:

Los tratamientos por vía oral (especialmente) y prolongados requerirían

el uso de corticoides en días alternos por la mañana para minimizar la

supresión del eje HPA.

Esta forma de dosificación no es útil en el tratamiento de neoplasias,

alteraciones hematológicas, colitis ulcerosa y otras enfermedades

graves.

También se ha visto en asma y artritis reumatoidea una exacerbación de

la enfermedad en el segundo día.

Corticoides: DosificaciónCorticoides: Dosificación


En Urgencias:

De acción rápida. Luego si se requiere tratamiento prolongado, se pueden

elegir los de acción más prolongada.

En los tratamientos prolongados:

Se suele recomendar los corticoides de duración Intermedia (p. ej., en dosis

matutina y en días alternos).

Los de acción prolongada como no emulan la secreción orgánica normal, llevan

a la atrofia suprarrenal y no se suelen utilizar en terapias prolongadas.

La potencia mineralocorticoide es un factor importante a la hora de seleccionar

el corticoide para tratamientos prolongados (retención de líquidos).

Corticoides: Criterios de selecciónCorticoides: Criterios de selección

•la rapidez de su acción

•la potencia de su acción

•los efectos colaterales asociados

ENFERMEDAD

Costo por tratar Costo por no tratar

Reacciones adversas Evolución natural dela enfermedad


Fármacos hipouricemiantes

Las manifestaciones clínicas de la gota incluyen:

1. Ataques recurrentes de artritis aguda,

2. Depósitos de tofos,

3. Urolitiasis de ácido úrico,

4. Depósito de cristales de urato monosódico en los

riñones (nefropatía por uratos) y,

5. Cristalización aguda de ácido úrico en los túbulos

renales (nefropatía hiperuricémica o por ácido úrico).

Indicaciones de los hipouricemiantes

1. Ataques frecuentes e incapacitantes de artritis

gotosa, a pesar del tratamiento profiláctico.

2. Gota tofácea.

3. Urolitiasis de ácido úrico.

4. Cálculos renales recurrentes de oxalato de calcio,

en el contexto de hiperuricosuria.

5. Marcada sobreproducción de ácido úrico.

6. Antes del tratamiento citotóxico de enfermedades

linfoproliferativas y mieloproliferativas, para

prevenir la nefropatía aguda por ácido úrico.

O

NH

NH

N

N

N

H

H 3C

H 3C

H3C

H 3C

H 3C

O

OH

O

O

O

O

CH 3

CH 3

C O L C H IC IN A

A L O P U R IN O L

COO -

N

SO 2

P R O B E N E C ID

Estructura química de las drogas hipouricemiantes y antigotosas.

Hipouricemiantes

Los fármacos pueden disminuir la uricemia:

•Inhibiendo la síntesis (alopurinol)

•Acelerando la excreción (uricosúricos).

El alopurinol y su metabolito primario, el oxipurinol, son inhibidores de la xantino oxidasa.

En concentraciones bajas, el alopurinol es un sustrato para la enzima y un inhibidor competitivo competitivo de ella; en concentraciones elevadas, un inhibidor no competitivo. El oxipurinol (aloxantina), el metabolito del alopurinol formado por la acción de la xantino oxidasa, es un inhibidor no competitivo de la enzima.

Vía de síntesis de ácido úrico y su transformación espontánea en uratos solubles en medios más alcalinos. Se muestra el sitio de

acción del alopurinol.

AM P IM P

Adenosina Inosina

Hipoxantina

Xantina

Acido úrico

N uc le o tid a sa N uc le o tid a sa

Purinafo sfo rila sa

Xa ntinoo xid a sa

Xa ntinoo xid a sa

e sp o ntá ne op K = 5 ,7 5a

Ad e no sind e a m ina sa

Ad e no sind e a m ina sa

NH 3

H 2 2O

H 2 2O

NH 3

G M P

G uanosina

G uanina

Urato + H +

N uc le o tid a sa

G ua na sa

Purinafo sfo rila sa

A LO PU RI N O L

Alopurinol

La reducción de la concentración sérica de ácido úrico

se observa en 2 a 3 días, lográndose la concentración

normal en 1 a 3 semanas. Al suspender el tratamiento

la uricemia retorna a los valores pretratamiento en 1 a

2 semanas.

Alopurinol

Otros efectos:

El alopurinol inhibiría la producción de radicales libres

derivados del oxígeno, vía inhibición de la xantino

oxidasa, y por consiguiente, el daño celular que se

produciría al reperfundir un órgano luego de un período

de isquemia.

Alopurinol•Absorción rápida, con una fracción biodisponible del 67-

81%.

•Unión a proteínas plasmáticas prácticamente nula.

•Vd similar al volumen del agua del organismo.

•Biotransformación a oxipurinol, con una t½ de 1 a 1,6

horas al comienzo del tratamiento y sólo un 10% sin

metabolizar por riñón.

Alopurinol•El oxipurinol tiene una t½ de 12 a 30 hs y se excreta

lentamente por riñón, por lo que la dosis de la droga

madre debe reducirse en pacientes con insuficiencia

renal.

•El alopurinol y el oxipurinol son dializables.

•El alopurinol como el oxipurinol se excretan por leche

materna.

Reacciones adversas

1. Hipersensibilidad en el 5% de los pacientes con

función renal normal y aumenta en los pacientes con

insuficiencia renal.

2. Intolerancia digestiva.

3. Raramente, pueden presentarse leucopenia,

trombocitopenia o ictericia transitoria.

4. Aumento de la frecuencia de ataques agudos de gota,

al comienzo del tratamiento, debido a la movilización

de los uratos de las articulaciones. Se lo previene con

colchicina.

Reacciones adversas

1. Se ha descripto la aparición de granulomas hepáticos.

No se han comunicado trastornos fetales ligados al

alopurinol en humanos, pero su riesgo fetal no está

establecido.

2. No se recomienda en mujeres que amamantan.

3. No se han realizado estudios apropiados, limitando su

uso en el tratamiento antineoplásico o en algunos

trastornos congénitos del metabolismo de las purinas

(por ejemplo, Enfermedad de Lesch-Nyhan).

Alopurinol - dosis

Dosis usual: 300 mg/día, por vía bucal, pudiendo oscilar

entre 100 y 800 mg/día.

Se recomienda la ingesta luego de las comidas.

Uricosúricos

La mayor parte de ácido úrico que se filtra por el glomérulo renal

se reabsorbe en el tubo contorneado proximal donde, también, se

secreta el equivalente al 5 a 10% de la masa filtrada.

Tanto la reabsorción como la secreción están mediadas por

proteínas transportadoras (antiportes) que valiéndose del gradiente

de Na+ mueven los ácidos orgánicos.

Los uricosúricos son drogas ácidas que pueden ser

transportadas por el mismo antiporte que el ácido úrico,

inhibiendo competitivamente su reabsorción y, por lo

tanto, aumentando su eliminación.

Efecto de los fármacos sobre la secreción y reabsorción tubular renal de ácido úrico.

REA BSO RCIO N

SE CRECIO N

U RI CO S U RI CO S

U RI CO S U RI CO S

A I N E A CI DO S BA RBI T U RI CO SVA RI O S DI U RET I CO S - LA CT A M I CO SA CI DO S O RGA N I CO S :ácido láct ico ET A N O L

a d o sis te ra p é utic a s c o m p ite n

a d o sis sub te ra p é utic a s

a um e nta la p ro d uc c ió n

To d a d ro g a q ue c o m p ite a e sten ive l d e te rm ina HIPERURIC EM IA:

LUZ TUBULARPLASM A

Se diferencian entre sí por la disminución de la

uricemia que se alcanza con dosis terapéuticas y por

su duración de acción.

Las tiazidas y los salicilatos disminuyen el efecto

hipouricemiante.

Uricosúricos

Probenecid

Se une al transportador de ácidos de la membrana

basolateral, pero es transportado lentamente, lo que

determina su duración de acción prolongada. Inhibe la

secreción tubular de numerosos fármacos o metabolitos

de fármacos, incluidas penicilinas, sulbactam y algunas

cefalosporinas,

Probenecid

Se absorbe en forma rápida y completa por vía oral,

Tiene alta unión a proteínas

Se biotransforma en hígado a metabolitos con

actividad uricosúrica.

Presenta cinética de eliminación dosis dependiente,

con una t½ de 3 a 8 horas luego de la primera dosis,

aumentando en la terapia prolongada a 6 a 12 hs.

Se secreta, en parte, por bilis y un 5 a 10% de la dosis

se excreta sin metabolizar por riñón.

Sulfinpirazona

Derivado de la fenilbutazona, sin efecto

antiinflamatorio.

Corta duración de acción (8 hs).

Tiene efecto antiagregante plaquetario a dosis más

bajas que las uricosúricas,

Sulfinpirazona Se absorbe en forma rápida y completa por vía oral

Alta unión a proteínas

Biotransformación hepática a metabolitos activos

Se elimina 95% por riñón (25% sin metabolizar) y 5% por

heces.

Las interacciones con otras drogas son similares a las del

probenecid.

Inhibe el metabolismo de sulfonilureas y de los

anticoagulantes orales (hipoglucemia y hemorragia).

Benzbromarona

Unico uricosúrico que puede utilizarse en pacientes con

función renal disminuida.

No compite por la secreción de ácido úrico, sino

solamente por la reabsorción.

Puede inhibir la síntesis de ácido úrico, pero se

requieren concentraciones superiores a las

terapéuticas.

Diferencias entre los tres fármacos uricosúricos.

Probenecid Sulfinpirazona

Benzbromarona

Disminución de la uricemia (%) 30 30 60

Duración de acción (horas) 24 8 48 - 72

Dosis de mantenimiento (mg) 1500 300 40 - 80

Drogas utilizadas para el tratamiento del ataque agudo de gota

• Colchicina

Reduce la respuesta inflamatoria a los cristales,

disminuyendo su fagocitosis; por esta causa no se

produce ácido láctico, el pH no desciende, y no se

induce la precipitación de nuevos cristales, que se vería

favorecida en medio más ácido.

ColchicinaSe une a una fracción proteínica del sistema

microtubular y, como consecuencia, se despolimeriza

la tubulina (- tubulina), componente principal del

citoesqueleto. El resultado es una alteración o

interferencia con diversos procesos proinflamatorios

que requieren intervención de esas proteínas, como la

diapédesis y la fagocitosis de los cristales de urato. El

mismo mecanismo explica la detención de la mitosis en

metafase, debido a que no se forma el huso

acromático.

Pre c ip ita c ió n

C rista le s

b a jo p H

Infla m a c ió n a g ud a

M ig ra c ió nle uc o c ita ria

Do lo r

Fagocitosis

CO LCH I CI N A

I N DO M ET A CI N AGLUCO CO RT I CO I DES

Colchicina

•Por su efecto sobre las proteínas microtubulares, puede

además detener la reproducción celular, inhibir la

liberación de histamina por los mastocitos, la secreción

de insulina por las células pancreáticas y la movilidad

de los gránulos de melanina en los melanóforos.

•Se ha observado también descenso de la temperatura

corporal, depresión del centro respiratorio y

vasoconstricción venosa, provocando hipertensión.

Colchicina•No es analgésico ni disminuye la hiperuricemia.

•Por un mecanismo no aclarado, mejora la circulación

hepática en pacientes con cirrosis biliar primaria, sin

alterar la evolución de la enfermedad. Se ha postulado

que la colchicina interferiría con la IL-1, la cual juega un

rol importante en la patogénesis de esta enfermedad.

Colchicina - Farmacocinética

•La absorción gastrointestinal de la colchicina es buena.

•Su unión a proteínas plasmáticas es prácticamente nula

•Vd es unas 3 veces mayor que el agua corporal. Las

mayores concentraciones se observan en riñón, hígado

y bazo; prácticamente, no penetra a sistema nervioso

central, corazón y músculo esquelético.

•Se elimina por desacetilación en hígado, presenta

circulación enterohepática y un 10 a 36% se elimina por

excreción renal sin biotransformación.

Colchicina - Farmacocinética

La t½ es del orden de los 20 minutos y se duplica en la

insuficiencia renal (no en la hepática), por lo que se

debe disminuir la dosis tanto en los pacientes con

insuficiencia renal como en los que padecen

hepatopatías.

Colchicina – Reacciones adversas

A dosis terapéuticas sólo tiene toxicidad sobre el aparato digestivo (hiperperistaltismo, diarrea); la diarrea desaparece en cuanto se suspende la administración. A dosis altas puede producir depresión de la médula ósea, hematuria, cilindruria, convulsiones y parálisis. Potencia a los depresores centrales y a los simpaticomiméticos, pudiendo causar hipertensión. Algunos autores alertaron sobre la posibilidad de producir descendencia con trisomía 21 cromosómica, sin poder demostrarse. También se han observado alteraciones teratogénicas en ratones.

Colchicina – Indicaciones•Ataque agudo de gota

•Profilaxis de los ataques agudos de gota al comenzar

un tratamiento con alopurinol.

•No se usa si se indica el alopurinol para prevenir las

hiperuricemias secundarias a tratamientos

antineoplásicos en pacientes no gotosos.

Colchicina – Dosificación

Se puede administrar según dos métodos:

Método rápido. 1 mg/hora vía oral hasta que ocurra alguna de las

siguientes situaciones:

que desaparezca la sintomatología aparezca diarrea

se llegue a 6 mg en el día

Para evitar la toxicidad acumulativa, no debe repetirse el tratamiento dentro de los 7 primeros días.

Colchicina – Dosificación

Método lento.4 mg el primer día; 3 mg el segundo; 2 mg el tercero y, seguir con una dosis de mantenimiento y profilaxis de 1 mg/día.

En la profilaxis del ataque agudo de gota en pacientes que iniciarán tratamiento hipouricemiante con alopurinol, se indica 0.5 a 1 mg/ día, controlando la aparición de efectos adversos, especialmente los síntomas digestivos.

Colchicina

La asociación con anticolinérgicos es desaconsejable,

porque la desaparición de la intolerancia gástrica puede

disimular la toxicidad inicial.

CorticosteroidesCorticosteroidesPACIENTE

DIAGNOSTICO

MEDICO

FORMAS FARMACEUTICAS

DISPONIBLES

ELECCION DEL MEDICAMENTO

ELECCION DE LA FORMA FARMACEUTICA MAS ADECUADA

FARMACOS DISPONIBLES

ELECCION DEL FARMACO VIA y DOSIS

EVALUACION RIESGO-BENEFICIO

PRESCRIPCION

¿REQUIERE USO DE FARMACOS?

¿REQUIERE TRATAMIENTO? NO

NO

SI

SI

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Corticoides - Uricosuricos 2008