CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP NGUY CƠ CAO ...vnha.org.vn/upload/hoinghi/4.PGS_Huong.pdf · CV risk† +PROBE (Prospective Randomized Open label Blinded Endpoint) design

DIO 09.142 27 Oct 2009

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

NGUY CƠ CAO Ở BỆNH NHÂN CHÂU Á

PGS.TS. ĐINH THỊ THU HƢƠNG

VIỆN TIM MẠCH QUỐC GIA VIỆT NAM

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TĂNG HA: YẾU TỐ GÂY TỬ VONG ĐỨNG HÀNG ĐẦU TOÀN CẦU

(Thống kê năm 2000)

Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347-1360

Tử vong quy đƣợc(Tính bằng nghìn; tổng số 55 861 000)

Các nƣớc đang phát triển (có tỷ lệ tử vong cao)

Các nƣớc đang phát triển (có tỷ lệ tử vong thấp)

Các nƣớc phát triển

0 80007000600050004000300020001000

Tình dục không ăn toàn

Khói từ nhiên liệu cứng

Tỷ lệ THA (>140/90 mmHg) trên thế giới

Năm 2000:

• Chiếm 26, 4 % tổng số ngƣời lớn.• 972 triệu bệnh nhân THA bao gồm cả nam và nữ,

333 triệu người THA: ở các nước phát triển.639 triệu người THA: ở các nước đang phát

triển.

Năm 2025:

• 29,2 % tổng số ngƣời lớn.

• 1,56 tỷ ngƣời bị THA.

Kearney PM et al.: Global burden of hypertension: analysis of worldwide data, Lancet 365:217-223 (2005)

TỶ LỆ THA Ở MỘT SỐ NƢỚC CHÂU Á

Sharma D et al: IHJ Feb 2006, Pakistan Med Research Council

Wolf-Meir et.al JAMA .2003 , WHO bulletin , Gu et al 35-74 yrs,China, Jo et.al Korea 18-92

yrs J Hyper 2001

20%

26% 27%

24% 23%

29%

20%

25%

34%

45%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

Nep

al

Singa

pore

China

Malay

sia

Pak

istan

Hon

g Kon

g

Sri

Lank

a

India

Kor

ea

Japa

n

T ng huyÕt ¸p: vÊn ®Ò thêi sù ë níc ta

Tû lÖ bÖnh gia t ng:

1960: 1% ngêi trëng thµnh.

1976: 1.9% ngêi trëng thµnh.

1990: 11.5% ngêi trëng thµnh.

1999: ë Hµ néi: 16.06% ngêi trëng thµnh.

2001: ë néi thµnh Hµ néi: 23,2% ( 25 tuæi).

2002: Các tỉnh phía bắc 16.32% tuæi

2008: ViÖt nam THA chiÕm 27% ( ≥ 25 tuæi)

Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13

Cardiovascular Mortality Risk Doubles with

Each 20/10 mmHg Increment in

Systolic/Diastolic Blood Pressure*

0

2

4

1X risk

8

115/75 135/85 155/95 175/105

6

Systolic BP/Diastolic BP (mmHg)

*Individuals aged 40–69 years

2X

risk

4X

risk

8X

risk

HOPE Study: ƢCMC giảm biến cố tim mạch

17.8

14.0

Pati

en

ts w

ith

MI, s

tro

ke o

r

CV

death

(%

)

HOPE Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145–53

BP at end of study‡: 139/77 mmHg 136/76 mmHg

*RR 0.78, 95% CI: 0.7–0.86; ‡Baseline BP 139/79 in both ramipril and placebo groups

HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation; MI = myocardial infarction

High-risk patients 55 years of age with vascular disease or diabetes plus

one other CV risk factor and without heart failure

5 years of follow-up

20

15

10

5

0Placebo Ramipril 10 mg

(n=4,652) (n=4,645)

22% risk reduction*

p<0.001

Valsartan superior Captopril superior

0.8 1 1.2

HR

(97.5% CI)

1.13

p value

(non-inferiority)Non-inferiority

margin

CV death

(1,657 events)

0.001

CV death or HF

(2,661 events)

<0.001

CV death or MI

(2,234 events)

<0.001

CV death,

MI or HF

(3,096 events)

<0.001

p value

0.62

0.51

0.25

0.20

Results from a 24.7 month# study in 14,703 patients with MI within 10 days

before randomization, CHF and/or LVSD (VALIANT study)

Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906

#Median follow-up

MI = myocardial infarction; CHF = congestive heart failure;

ACEI = angiotensin-converting wnzyme inhibitor;

LVSD = left ventricular systolic dysfunction; HF = heart failure

VALIANT = VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion

So sánh Valsartan và ƢCMC ở BN sau NMCT

Valsartan: Extensively Studied Across the

Cardiovascular Continuum

*Not all patients in these

studies received valsartan‡Independent, investigator-initiated study

Risk factors

Diabetes

Hypertension

Atherosclerosis

and LVH

Myocardial

infarction

Ventricular

remodelling

Ventricular

dilation

Heart

failure

End-stage

heart disease

Death

1

3

4

2 5

1Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31; 2Califf et al; NAVIGATOR Study Group. Am Heart J

2008;156:623–32; 3Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906;4Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75; 5Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9

Figure adapted from Dzau and Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–63

Các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị

của valsartan ở BN THA nguy cơ cao

1Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31; 2Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–9063Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548–57; 4Wong et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:970–5

5Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–7; 6Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9

VALUE1

15,245 high-risk HTN patients; Double-blind, randomized

study vs. amlodipine

Comparable in composite of cardiac mortality

and morbidity (primary)

23% new-onset diabetes

VALIANT2

14,703 post-myocardial infarction patients; Double- blind,

randomized study vs. captopril and vs. captopril + valsartan

Comparable vs. captopril in all-cause mortality

(primary)

(valsartan is as effective as standard of care)

Val-HeFT3–5

5,010 heart failure II–IV patients; Double-blind, randomized

study vs. placebo

13% morbidity and mortality (primary)

left ventricular remodeling

37% atrial fibrillation occurrence

heart failure signs/symptoms

28% heart failure hospitalization

JIKEI HEART6

3,081 Japanese patients on conventional treatment for

hypertension, coronary heart disease, heart failure or

combination of these; Multicenter, randomized, controlled

trial comparing addition of valsartan vs. non-ARB to

conventional treatment

39% composite CV mortality and morbidity

40% Stroke/transient ischemic attack

47% Hospitalization for heart failure

65% Hospitalization for angina

Stroke/TIA

JIKEI HEART: Valsartan-based Therapy Improved

Outcomes in Japanese High Risk Patients‡

Ris

k r

ed

ucti

on

wit

h

vals

art

an

-base

d t

hera

py (

%)

Hospitalization

for angina

Hospitalization

for HF

CV mortality

and morbidity†

0

20

40

60

80TIA = transient ischaemic attack

*With valsartan-based therapy compared with non-ARB therapy; †Primary endpoint – hospital admissions for: stroke, TIA, myocardial infarction, HF, angina, aortic aneurysm,

doubling of serum creatinine, transition to dialysis;‡Mean BP reductions – 8·2/4·7 mmHg (valsartan arm), 7·2/3·7 mmHg (non-ARB arm).

40%* 65%*47%*39%*

p=0.0002 p=0.0280

p=0.0293

p=0.0001

Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9

DIO 09.142 27 Oct 2009

The KYOTO HEART Study

An independent clinical trial assessing valsartan in

high-risk hypertensive patients in Japan

Cơ sở nghiên cứu

Ở Nhật bản: THA là nguyên nhân chính gây đột quỵ,

bệnh mạch vành và suy tim.

Hiệu quả của nhóm thuốc ức chế thụ thể Angiotensin

đã đƣợc chứng minh qua nhiều nghiên cứu ở các nƣớc

phƣơng Tây, nhƣng rất ít nghiên cứu trên vùng Đông Á

và Nhật bản.

N/C KYOTO HEART kiểm chứng hiệu quả của nhóm

thuốc RAAS ở các nƣớc phƣơng Tây có hiệu quả nhƣ

nào trên ngƣời Nhật ?

Sawada et al. J Hum Hypertens 2009;23:188–95

Mục tiêu

Đánh giá tác dụng điều trị phối hợp của valsartan với

điều trị thông thƣờng so với điều trị thông thƣờng

(bằng các thuốc khác không phải nhóm ức chế thụ thể)

ở nhóm THA nguy cơ cao chƣa kiểm soát tốt huyết áp

Tiêu chí đánh giá: tử suất và bệnh suất, các biến cố tim

mạch


Study Design: Valsartan add-on vs. non-ARB

treatment group

non-ARB

treatmentUsual dose

conventional

treatment# High-dose

conventional

treatment‡ High-dose conventional

treatment + non-ARB/

non-ACEI therapy‡

Valsartan

40–80 mg daily

Valsartan

160 mg daily‡

Valsartan 160 mg +

additional non-ARB/

non-ACEI therapy‡

Valsartan add-on treatment group+

Non-ARB treatment group+

Randomization

0

Titration

1

Titration

2

End of study

36

–1

Months

Japanese

patients with

uncontrolled

BP* and high

CV risk†

+PROBE (Prospective Randomized Open label Blinded Endpoint) design

*Mean sitting SBP ≥140 mmHg and or mean sitting DBP ≥90 mmHg

#physician discretion†History of ≥1 CV event, diabetes, smoking, dyslipidaemia, obesity or LVH‡Upward titration if BP remained uncontrolled

No-treatment

or


THI T K NGHIÊN C U

Tiêu chu n l a ch n

– Ng i nh t b THA (Nam, n , ≥20 tu i)

– Không ki m so t n (≥140/90 mmHg)

– Ti n s c ≥1 bi n c tim m ch (CAD, cerebrovascular disease or PAD)

v /ho c c ≥1 y u t nguy cơ tim m ch (diabetes, smoking,

dyslipidaemia, obesity or LVH)

– Không đi m ARBs 4 tu n tr c khi v o nghiên c u

Tiêu chu n lo i tr

– THA c t t

– Ti n s ho c hi n t i c suy tim, b nh m

ng.

– Lo n nh p tim c tri u ch ng c n đi

– Suy gan, suy th n


PAD=peripheral arterial disease; SBP= systolic blood pressure; DBP =diastolic blood pressure;

ACS=acute coronary syndrome; PCI=percutaneous coronary intervention; CABG=coronary artery bypass graft

Tiêu chí chính: Các biến cố tim mạch

và mạch não

Theo dõi đánh giá các biến cố sau:

– Đột quỵ

– Thiếu máu não mới xuất hiện hoặc tái phát cơn thiếu máu não thoáng qua

– NMCT mới hoặc tái phát .

– Suy tim mới xuất hiện hoặc suy tim nặng thêm

– Mới đau thắt ngực hoặc tái phát*

– Phình động mạch chủ.

– Tắc ĐM chi dƣới.

– Thuyên tắc huyết khối cấp.

– Mức creatinine tăng gấp đôi hoặc phải chạy thận nhân tạo


* with hospitalization and diagnosed by both ECG changes corresponding with chest symptoms and coronary

angiography showing >75% stenosis according to AHA/ACC guidelines

Tiêu chí phụ

Các tiêu chí phụ cần đánh giá thêm

– Tử vong do mọi nguyên nhân

– Chức năng tim tồi hơn

– Tiểu đƣờng mới xuất hiện, tiểu đƣờng nặng thêm

hoặc giảm dung nạp

Tất cả các tiêu chí đƣợc phân tích một cách độc lập bởi

hội đồng khoa học


QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU

3,042 patients assessed for

eligibility

3,031 randomized

4 withdrew consent

7 incompatible object

1,517 randomized to

valsartan-based therapy

1,517 available for ITT analysis

1,514 randomized to

non-ARB therapy

1,514 available for ITT analysis

6 withdrew consent

10 lost to follow-up

11 withdrew consent

7 lost to follow-up

ITT = intention to treat

Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.

Baseline Characteristics

Clinical characteristics

Valsartan-based

therapy

(n=1,517)

Non-ARB

therapy

(n=1,514)

Male, n (%) 861 (57) 867 (57)

Female, n (%) 656 (43) 647 (43)

Age (years), mean (SD) 66 (11) 66 (11)

Current smoker, n (%) 341 (22) 332 (22)

Systolic BP (mmHg), mean (SD) 157 (14) 157 (14)

Diastolic BP (mmHg), mean (SD) 88 (11) 88 (11)

Heart rate (beats/min), mean (SD) 70 (18) 70 (16)

Obesity (BMI ≥25 kg/m2), mean (SD) 593 (39) 584 (39)


Medical History at Baseline

Concomitant diseases

Valsartan-based

therapy

(n=1,517)

Non-ARB

therapy

(n=1,514)

Coronary artery disease, n (%) 355 (23) 352 (23)

Cerebrovascular disease, n (%) 58 (4) 65 (4)

Heart failure, n (%) 84 (6) 109 (7)

Diabetes mellitus, n (%) 401 (26) 406 (27)

Dyslipidaemia, n (%) 1,065 (70) 1,079 (71)

LVH (electrocardiogram), n (%) 122 (8) 129 (9)


Medications at Baseline

Valsartan-based

therapy

(n=1,517)

Non-ARB

therapy

(n=1,514)

CCB, n (%) 825 (54%) 832 (55)

ACE inhibitor, n (%) 289 (19%) 305 (20)

-blocker, n (%) 264 (17%) 277 (18)

-blocker, n (%) 45 (3%) 51 (3)

Thiazide, n (%) 52 (3%) 45 (3)

Anti-aldosterone agent, n (%) 31 (2%) 26 (2)

Other diuretics, n (%) 75 (5%) 86 (6)

Statin, n (%) 491 (32%) 503 (33)

Fibrate, n (%) 35 (2%) 30 (2)

Oral hypoglycaemic agent, n (%) 219 (14%) 202 (13)

Anti-platelet agent, n (%) 402 (26%) 427 (28)

Anti-coagulation agent, n (%) 89 (6%) 106 (7)

ACE = angiotensin converting-enzyme; CCB = calcium channel blocker


DIO 09.142 27 Oct 2009

The KYOTO HEART Study

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Comparable BP Reductions of >20mmHg with

Valsartan- and Non-ARB-based treatment

mm

Hg

200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Month

Valsartan

Non-ARB

Mean SD

Baseline End of study period

Valsartan Non-ARB Valsartan Non-ARB

SBP 157 ± 14 157 ± 14 133 ± 14 133 ± 14

DBP 88 ± 11 88 ± 11 76 ± 11 76 ± 10


Tiêu chí chính: Valsartan giảm nguy cơ biến cố

tim mạch so với điều trị thông thƣờngP

rob

ab

ilit

y o

f even

ts (

%)

Number at risk

Valsartan 1517 1355 1289 1217 1084 901 768 647 380 220

Non-ARB 1514 1377 1262 1167 1048 868 749 631 351 179

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Time (months)

HR = 0.55 (95% CI 0.42–0.72) p = 0.00001

Valsartan (83 events)

Non-ARB (155 events)

Primary endpoint20

15

10

5

0

–45%*

* relative risk reduction


Tiêu chí chính: Valsartan giảm biến cố đột quỵ

so với điều trị thông thƣờng

Sawada et al. Eur Heart J 2009 [Epub ahead of print]

Matsubara et al. Hotline presentation at ESC 2009

Pro

bab

ilit

y o

f even

ts (

%)

Number at risk

Valsartan 1517 1335 1289 1210 1084 900 759 680 380 220

Non-ARB 1514 1347 1262 1182 1048 868 749 631 351 178

10

8

6

4

2

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Time (months)

HR = 0.55 (95% CI 0.79–1.28) p = 0.01488


Non-ARB (46 events)

–45%*


Giảm cơn đau thắt ngực

Pro

bab

ilit

y o

f even

ts (

%)

Number at risk

Valsartan 1517 1352 1289 1214 1084 899 766 647 377 220

Non-ARB 1514 1374 1262 1177 1048 868 749 631 351 177

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Time (months)

HR = 0.51 (95% CI 0.30–0.90) p = 0.01058

Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69

Matsubara et al. Hotline presentation at ESC 2009


Non-ARB (44 events)


–49%*

10

8

6

4

2

0

Valsartan Non-ARB

Patients

number of

events

/1000

patients

Years

Patients

number of

events

/1000

patients

Years HR 95% CI P-value

Primary endpoint 83 (5.5%) 18.7 155 (10.2%) 35.1 0.55 0.4–0.7 0.00001

Acute myocardial infarction 7 (0.5%) 1.6 11 (0.7%) 2.5 0.65 0.2–1.8 0.3947

Angina pectoris 22 (1.5%) 4.9 44 (2.9%) 10.0 0.65 0.3–0.9 0.0106

Heart failure 12 (0.8%) 2.7 26 (1.7%) 5.9 0.65 0.3–1.3 0.2086

Stroke 25 (1.6%) 5.6 46 (3.0%) 10.4 0.55 0.3–0.9 0.0149

Dissecting aneurysm of aorta 3 (0.2%) 0.7 5 (0.3%) 1.1 0.60 0.1–2.5 0.6999

Lower limb arterial obstruction 11 (0.7%) 2.5 12 (0.8%) 2.7 0.99 0.4–2.4 0.9811

Transition to dialysis or doubling

of serum creatinine levels 6 (0.4%) 1.3 14 (0.9%) 3.2 0.43 0.2–1.1 0.3467

All cause mortality 22 (1.5%) 4.9 32 (2.1%) 7.2 0.76 0.4–1.3 0.3285

Cardiovascular death 8 (0.5%) 1.8 13 (0.9%) 2.9 0.66 0.3–1.6 0.3712

New onset diabetes 58 (5.2%) 51.6 86 (7.7%) 76.7 0.67 0.5–0.9 0.0282

Valsartan Add-on Arm Showed Significant Benefits in

Primary and Some of Secondary Endpoints

Hazard ratio

0.25 0.5 1 2


Stroke/TIA

Valsartan Add-on Arm Showed Significant Benefit in

Stroke, Angina and New-onset of Diabetes

Ris

k r

ed

ucti

on

wit

h

vals

art

an

-base

d t

hera

py (

%)

New Onset

Diabetes

Angina

PectorisCV morbidity0

20

40

60

80

TIA = transient ischaemic attack

*relative risk reduction vs non-ARB therapy;

45%* 33%*49%*45%*

p=0.00001 p=0.0149p=0.0106

p=0.0282


So sánh tác dụng phụ giữa 2 nhóm điều trị

Adverse Events (n ≥ 2)

Valsartan-based

therapy

Non-ARB

therapy

Cancer or metastasis, n (%) 12 (0.8) 14 (0.9)

Stomach discomfort, n (%) 9 (0.6) 11 (0.7)

Dizziness, n (%) 8 (0.5) 9 (0.6)

Haemoptysis, n (%) 5 (0.3) 7 (0.5)

Rashes, n (%) 4 (0.3) 6 (0.4)

Headache, n (%) 2 (0.1) 6 (0.4)

Gastrointestinal bleeding, n (%) 3 (0.2) 4 (0.3)

Liver disfunction, n (%) 3 (0.2) 4 (0.3)

Dry cough, n (%) 2 (0.1) 4 (0.3)

Elevated serum potassium, n (%) 4 (0.3) 2 (0.1)

Cellulitis, n (%) 1 (0.1) 3 (0.2)

Palpitations, n (%) 2 (0.1) 2 (0.1)

Fracture, n (%) 1 (0.1) 3 (0.2)

Other adverse event, n (%) 41 (2.7) 39 (2.6)

TOTAL 97 (3.2) 114 (3.8)


K T LU N R T RA T NGHIÊN C U

Bi n c tim m ch v tai bi n m m 45%

nh m k t h p điều trị thông thƣờng với Valsartan so v i

nh m không kết hợp với Valsartan (p=0.00001)

Nguy cơ

gi m 45% (p=0.0149)

Nguy cơ m 49% (p=0.0106)

m 33% (p=0.0282) nh m k t

h p với Valsartan

Không c s kh c bi t v t l NMCT c p, suy tim, t l t

vong chung v t l t vong do tim m ch gi a 2 nh m

valsartan-based therapy vs. non-ARB treatment

* relative risk reductionSawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.

KẾT LUẬN

Víi cïng møc kiÓm so¸t huyÕt ¸p so víi ®iÒu trÞ

th«ng thêng, ®iÒu trÞ b»ng Valsartan kÕt hîp

víi ®iÒu trÞ b»ng c¸c thuèc kh¸c (non-ARB) dù

phßng ®îc c¸c biÕn cè tim m¹ch: ®ét quþ, ®au

th¾t ngùc ë ngêi NhËt THA kh«ng kiÓm so¸t

®îc vµ nguy c¬ cao.

KÕt qu¶ nµy ®· chøng tá lîi Ých b¶o vÖ tim m¹ch

cña Valsartan ngoµi t¸c dông h¹ huyÕt ¸p


XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN

Blood Pressure (BP) is Closely Associated with

the Risk of CV Mortality

256

128

64

32

16

8

4

2

1

0

Isch

aem

ic h

eart

dis

ease m

ort

ality

(flo

ati

ng

ab

so

lute

ris

k a

nd

95%

CI)

120 140 160 180Usual systolic BP

(SBP), mmHg

256

128

64

32

16

8

4

2

1

0

Isch

aem

ic h

eart

dis

ease m

ort

ality

(flo

ati

ng

ab

so

lute

ris

k a

nd

95%

CI)

70 80 90 100 110Usual diastolic BP

(DBP), mmHg

70–79 years

60–69 years

50–59 years

Age at risk:

CI = confidence interval

80–89 years

70–79 years

60–69 years

50–59 years

Age at risk:

80–89 years

Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13

RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System) is

Central in Pathophysiology of Hypertension

Müller et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221–8

Compensatory

feedback

AT1 receptor

ACE

ReninAng I

Angiotensinogen

Aldosterone

Vasoconstriction

Cell growth

Sympathetic activation

Sodium/water

retention

Bradykinin

Inactive

fragments

Non-ACE

pathways

Ang II

RAAS Plays an Important Role in Organ Damage

and CV Outcomes

GFR

Proteinuria

Aldosterone release

Glomerular sclerosis

Atherosclerosis

Vasoconstriction

Vascular hypertrophy

Endothelial dysfunction

LVH

Fibrosis

Remodeling

Stroke

DEATH

Hypertension

Heart failure

Myocardial

infarction

Renal failure

RAAS

RAAS=renin-angiotensin-aldosterone system;

LVH=left ventricular hypertrophy;

GFR=glomerular filtration rate

Willenheimer et al. Eur Heart J 1999;20:997–1008

Dahlöf et al. J Hum Hypertens 1995;9 (Suppl 5):S37–44

Fyhrquist et al. J Hum Hypertens 1995;9 (Suppl 5):S19 –24

Fogo. Am J Kidney Dis 2000;35:179–88

Documents

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP NGUY CƠ CAO ...vnha.org.vn/upload/hoinghi/4.PGS_Huong.pdf · CV risk† +PROBE (Prospective Randomized Open label Blinded Endpoint) design