DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ

İnsidans

Demir yeryüzünde en sık bulunan 2.element

Dünyada > 3.5 milyar kişi (2/3) DE Okul öncesi çocukların %40 (%5-75) WHO Gelişmiş ülkelerde 1-2 yaşda %20-

30 DE,%4-12 DEA

Demirin önemi

O2 taşır ve depolar(Hb,mb) Bir çok redoks enzimde (sitokromlar) İki stabil oksidasyon durumunda

olması (Fe +2 ve Fe +3) nedeniyle katalitik rol

Çeşitli metabolik ara ürün yapımı Konak savunması(NHDPH oksidaz)

Demir Metabolizması

• Demir 2+ (ferröz) veya 3+ (ferrik) durumdadır

• Çok az serbest demir vardır• Proteinlere ve diğer moleküllere bağlıdır

• Solubul olmasını sağlar• Oxygen Redox reaksiyonlarına katılımını

sınırlar• Mikrobların kullanımını sınırlar

Demir toksititesi

O2- + Fe3+ O2 + Fe2+

Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH- + HO

O2 - + H2O2 O2 + OH- + HO

Proteinler, lipidler , DNA oksidasyonu

Demir dağılımı

Hb: %65 RES : ferritin , hemosiderin %20-30 Kas :-myoglobin%10 Plazma :Transferrin bağlı %0.1 Hücresel enzimler :sitokromlar ,

katalaz

Andrews N. N Engl J Med 1999;341:1986-1995

Distribution of Iron in Adults

Demir metabolizması

Diyet

Absorbsiyon

O O

Kİ

transferrin

eritrositler

makrofajlar

Transferrin reseptor

hücresel demir hemoztazı

DEMİR ABSORBSİYONU

Diyet yaklaşık 10-15mg/gün demir içerir.

3mg Fe mukozal hücrelerce alınır

1mg Fe portal kan akımına geçer

Esas duedenum, az jejunum

Diyet

Absorbsiyon

DEMİR ABSORBSİYONUNU ETKİLEYEN FAKTÖRLER

Fiziksel durum: Hem >Fe 2+ >Fe 3+

İnhibitörler:Fitatlar,tannin, demir yüklenmesi

Yarışmaya girenler:Kurşun, stronsiyum

Arttıranlar:Askorbat,aa,DE, eritropoezin artması, hipoksi, asit ortam

Diyet

Absorbsiyon

Andrews N. N Engl J Med 1999;341:1986-1995

Regulation of the Absorption of Intestinal Iron

Andrews N. N Engl J Med 1999;341:1986-1995

Iron Transport across the Intestinal Epithelium

Understanding Heme Transport - N.C Andrews - New England Journal of Medicine:353;23 - 2508

HÜCRELERE DEMİR TAŞINMASI

Transferrin:2Fe 3+ taşır,

KC’de yapılır, plazma yarı ömrü 8-10 gün,normalde 1/3’ü demir ile bağlıdır

Transferrin reseptör:En fazla Kİ,KC ve plesentada bulunur

Bir Tf molekülü 100 veya daha fazla kez Fe transport siklusuna katılır

Demir regülatuar protein (IRP1 & IRP2) tarafından düzenlenir

Transferrin

O O

Kİ

Y reseptör

DEMİRİN HÜCRE İÇİNE TRANSPORTU

• Fe 2+Tf ,KK’daki TfR1’e bağlanır. Fe 2+Tf/TfR1 clathrin-kaplı çukurlarda bulunur, endosomu oluşturur. Proton pompa pH , demir salınımı.

DMT1 sitoplazmaya taşır. Apo-Tf& TfRl hücre yüzeyine geri döner.KK’da demir hem oluşturmak için protoporfirine bağlanır

(mitokondri).

DEMİR METABOLİZMASI

Kİ 300 mg Fe bulunur erythropoez & depolanım.

Her gün Hb sentezi için 20 mg Fe gerekir.

450 ml tam kanda 200 mg demir vardır

Kİ

eritrositler

IRP-1 ile Ferritin ve Transferrin Reseptör mRNA’nın etkileşimi

Int J Biochem & Cell Biol 31: 1111-37, 1999

Int J Biochem Cell Biol 33:940-59, 2000

Protein Fonksiyon Ekspresyon

Ft (H and L subunit)( IREs 5’UTR )

Demir depolanımı Çoğu hücrede

TfR1( IREs 3’UTR )

Demir alımı Eritroid h, epitel h (intestinal kript hücreleri),makrofajlar ve diğer h

TfR2 Demir alımı Hepatosit, dolaşan monositler

DMT1 (Nramp2/DCT1)( IREs 3’UTR )

Demir alımı; endosomdan stoplazmaya demir salınımı

intestinal villusların fırçamsı kenarlarındaki apikal yüzeyler.Endosomal vesiküllerde

FP1/IR1/MTP1( IREs 5’UTR )

Demir atılımı intestinal villusların bazolateral kısımlarında; plasenta; diğer hücre tipleri

DMT1,NRAMP2,DCT1

(MAJOR APİKAL FERRÖZ TAŞIYICI)

Fe 2+ ,Mn 2+ ,Cu 2+ ,Zn 2+ ,Co 2+ . Ca 2+:DMT1(G185R) mutasyonu

sonucu DMT1 kalsiyum iyon kanalına metal taşır

Homozigot mutasyonu farede mikrositik anemi (mk)

HEPHAESTIN

Ferroxidaz aktivite Demiri okside eder Mutasyonu farede hemizigot veya

homozigot X-linked anemi(sla) ve demir eksikliği

TFR2

KC ve periferal mononukleer hücrelerde

Transferrin’eTFR1’den daha az afinite

TFR1’in %60 homoloğu Mutasyonları hemokromatosise

neden olur

HEPCİDİN

25 aa peptid. 2000yılında tanımlandıAntimikrobiyal aktivite. Hepatic bacteriocidal protein Demiri düzenleyen hormonİntestinal Fe absorbsiyonunu düzenleyen faktörler aynı zamanda hepcidin ekspresyonunu da düzenler Demir depolarının artması

Eritropoetik aktivitenin artması Hepcidin expHipoksiİnflamasyon

Hepcidin eksikliği:herediter hemokromatosis fazlalığı:kronik hastalık anemisi

HEPCİDİN

HEMOJUVELİN

Hepatositlerde yüksek oranda eksprese edilir

Demir rezervleri için duyarlı olduğu ve HAMP (Hepcidin)’i regüle ettiği

düşünülür

Interplay of Key Proteins in Iron Homeostasis

Fleming, R. E. et al. N Engl J Med 2005;352:1741-1744

Herediter Hemokromatosis (HH)

• Tip (1): Klasik herediter HH HFE gen mutasyonları.

• Tip (2): Juvenile-başlangıçlı HH Tip 2A: hemojuvelin HJV mutasyonu Tip 2B: hepcidini kodlayan HAMP geninde mutasyon • Tip (3): TfR2-ilişkili HH TfR2 gen mutasyonları

• Tip (4): Ferroportin-ilişkili demir yüklenmesi Ferroportin-1 gen mutasyonu.

DEMİR EKSİKLİĞİ İÇİN RİSKLİ İNFANTLAR

Demir gereksiniminin artması Düşük doğum ağırlığı Yüksek büyüme hızı Kronik hipoksi:siyanotik kalp hastalığı Kan kaybıPerinatal kanama Diyetsel faktörlerErken inek sütü veya solid gıda alımıDüşük et veya C vit alımıDemir desteği yapılmaksızın 6 aydan fazla emzirmeDüşük sosyoekonomik durum

DEMİR EKSİKLİĞİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ

Büyüme hızının artması Prematürite, bebeklik, adelosan Yetersiz demir alımıDemir desteği olmayan mamalarla beslenme, 1yaşından önce inek sütü, 6 aydan sonra demir desteği

olmaksızın sadece anne sütü, katı vejeteryan diyet Kan kayıplarıMenoraji, GİS’den kan kaybı, Meckel divertikülü,

reflüye bağlı özefajit, peptik ülser, inflamatuar barsak hastalığı, parazitler, hemosidenüri, pulmoner hemosiderosis

DEMİR EKSİKLİĞİNDE KLİNİK DE’nin erken dönemlerinde klinik bulgu

(-) DE sonucu1)Hematolojik bulgular:anizositoz,

mikrositoz,anemi2)Sistemik bulgular : davranışsal

(yorgunluk,irritabilite, baş ağrısı,uyku bozuklukları),epitelyal(anguler stomatit, glossit, kaşık tırnak,disfaji), algılama

TANISAL TESTLER

Periferik yaymahipokromik mikrositik eritrositler(MCV , MCH<27p, MCHC<

%30), RDW>17 Serum demir düzeyi TDBK Demir saturasyonu (<%16): ekonomik,kolay,diürnal değişim,

hastalıklardan etkilenim Serum ferritin düzeyi Kİ incelemesi

ZPP/hem:kolay,Pb intoksikasyonunda yüksek,bil yüksekliğide ve hemodiyaliz hastalarında hatalı yüksek

TANISAL TESTLER

ZPP/hem:kolay,Pb intoksikasyonunda yüksek,bil yüksekliğide ve hemodiyaliz hastalarında hatalı yüksek

Serum transferrin reseptör düzeyi Retikülosit Hb içeriği(CHr) Hipokromik eritrosit yüzdesi Demir tedavisine yanıt

Serum demiri

Hemoliz Bilirubin>40 mg Lipidemi Antikoagülan varlığı:ETDA

TOTAL DEMİR BAĞLAMA KAPASİTESİ

DE’de artmıştır(artmış hepatik sentez)

Transferrinin bağlıyabileceği max demir konsantrasyonunun ölçümüdür

Serm demiri(sature) ve sature olmayan demir bağlama kapasitesi TDBK’ni gösterir

PERİFERİK YAYMA

ORAL DEMİR PREPARATLARI

Ferroglisin sülfat: ferro sanol Damla :1 damla=1 mg Draje :40 mg Duodenal kapsül:100 mg

ferro sanol B Şurup: 5ml 20mg demirVitamin B1, B2, B6

Ferröz sulfat:Tardyferon depo draje: 80mg

ORAL DEMİR PREPARATLARI

Ferröz fumarat Vi-fer cap: 175 mg FeVitamin B 12, Folik asit, Vitamin C,Tiamin,

riboflavin,Nikotinamid, Pridoksin, Ca-pantothenate içerir.

Ferröz glukonatLösferron forte efervesan tablet:695 mg Fe

ORAL DEMİR PREPARATLARI

Demir protein süksinilat: Ferplex oral solusyon:Fe III 40mgFerro III hidroksi polimaltoz: Ferrum hausmann : Damla:50mg/ml Forte tablet :100 mg Şurup:50 mg/5ml

DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ(TEDAVİ2)

Demir Tedavisine Yanıt

Geçen Süre Yanıt

12-24 saat İntraselüler enzimlerin yerine konması, irritabilitenin azalması, iştah artışı

36-48 saat Kemik iliği yanıtının başlaması, eritroid hiperplazi

48-72 saat Retikülositoz (5-7. günde en yüksek)

4-30 gün Hemoglobin düzeyinde artma

1-3 ay Depoların dolması

ORAL DEMİR TEDAVİSİNE CEVAPSIZLIK Tedaviye uyumsuzluk Devam eden kan kayıpları Yetersiz tedavi süresi Yüksek gastrik Ph antiasit, H2 blokör,gastrik asit pompa inhibitörleri kullanımı Demir absorbsiyon/ütilizasyon inhibitörleri Kurşun Al intoksikasyonu(hemodiyaliz hastaları) Kr inflamasyon Kanser Yanlış tanı Talasemi Sideroblastik anemi

DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ(PROFİLAKSİ)

Term >6 ay 1 mg/kg/gün

Preterm >2 ay 2 mg/kg/gün

GENERİC CELLULAR IRON UPTAKE