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Departamento de Medicina

Prevención y predicción precoz de la pancreatitis aguda tras la realización de una

colangiopancreatografía retrógrada endoscópica

Tesis de grado de Doctor de María del Mar Concepción Martín

Programa de Doctorado en Medicina

Directores de la tesis: Dr. Carlos Guarner Aguilar

Dra. Cristina Gómez Oliva

Dr. Carlos Guarner Argente

Universitat Autònoma de Barcelona

Servicio de Patología Digestiva, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Institut de Recerca-IIB Hospital de la Sant Creu i Sant Pau

Junio de 2017

A Matías, mi vida.

A Bruno, ¡qué ganas de verte!

A mi familia,

por apoyarme siempre.

AGRADECIMIENTOS

Como no puede ser de otra manera me gustaría comenzar mis

agradecimientos por mis directores de tesis, ¡nada menos que tres!

En primer lugar, Carlos Guarner, gracias por la confianza que has

demostrado en mi todo este tiempo, por las oportunidades que me has dado y

sobre todo por la paciencia. Ahora que también me toca a mi enseñar a otros,

sé lo difícil que puede ser, no es fácil estar quieto cuando sabes que el otro

no lo está haciendo del todo bien, o cuando al principio es menos hábil o

cuando ya llevamos demasiados intentos de canulación... Pero a ti nunca se

te notó, así que gracias por enseñarme con paciencia, con cariño y sin prisas.

Mi agradecimiento también a Cristina Gómez que consiguió que nos

dieran este proyecto gracias al cual me pude quedar en mi casa, en Sant Pau,

para seguir aprendiendo lo que me gusta, endoscopia y CPRE. Sé que ha

supuesto un gran esfuerzo para ti y para todos los que han colaborado. Y

gracias también por la paciencia, por las ganas de enseñar y por tu

preocupación porque todo llegara a buen puerto.

Gracias Carlos Guarner o Charly mejor… Por haberme puesto plazos,

fechas, límites de tiempo, si no este trabajo habría sido eterno, aunque

muchas veces no te he hecho caso... Y también gracias por el entusiasmo que

muestras siempre por empezar nuevos proyectos, por seguir avanzando, por

enseñarme como mis otros dos directores que aunque la endoscopia

avanzada no es fácil, es también las más bonita de todas.

Quiero seguir con los demás adjuntos del servicio, que me han

enseñado muchas cosas, no siempre sobre medicina. He aprendido a trabajar,

a esforzarme, a convivir, a comprender a los pacientes. Gracias Germán eres

un ejemplo de responsabilidad y de preocupación por los demás, incluidos

todos nosotros. Sergio aunque parezca que no, sé que también te preocupas y

has tratado de enseñarnos no sólo endoscopia, también a esforzarnos. Xavi,

Dolors, gracias por vuestra predisposición. ¡Adolfo! También he aprendido

de tu mal humor y de tu responsabilidad con los pacientes. Esther, tú eres el

torbellino del servicio gracias por tu empuje, por tus ganas y por tu paciencia

también para enseñar. Candid, te agradezco la oportunidad que me has dado,

por enseñarme con tu esfuerzo, tu dedicación y tus ganas, aunque a veces no

estemos de acuerdo en todo…

Y mi especial agradecimiento al Dr. Farré, quién te iba a decir a ti

que iba a ser yo quien me encargara del páncreas. Gracias por tu experiencia,

tu entusiasmo, tu preocupación por todos, tu cariño y confianza, y por

transmitirme tu pasión por el páncreas. Espero hacerlo como mínimo la

mitad de bien que tú.

Y como no podía ser de otra manera ¡gracias a mis R mayores!

Ingrid, Charly, Jordi, Cris, Virgi y Patri, por los años, que aunque intensos y

duros en algunos momentos fueron también muy divertidos. Gracias por las

preocupaciones compartidas que siempre se llevan mejor, por lo que me

habéis enseñado, por el compañerismo, por el apoyo, por el ejemplo en

muchos casos ¡y por las risas, fiestas y congresos claro! Gracias por vuestra

amistad.

Y gracias a mis R pequeñas, Isa, Jordina y Cris, parte ya de mi familia.

Gracias por haberme enseñado también a enseñar, a trabajar en equipo, a

ayudarnos, a compartir y a saber que las cosas se pueden ver de muchas

maneras. Gracias por todo lo que hemos compartido y por supuesto lo que

seguiremos compartiendo. Lo siento, pero ¡ya no se van a librar de mí!

Y por supuesto a mi coR, Maria, estos años no habrían sido lo mismo

sin ti, ni los de la residencia, ni los que han venido después. Gracias por el

apoyo, por el compañerismo y por la amistad. Sé que siempre estarás ahí.

También a las que vinieron después como un soplo de aire fresco,

Edi, Patri, Mer, ¡qué bien lo hemos pasado! Y lo seguiremos pasando,

gracias por los momentos que hemos compartido, ¡aunque yo fuera la vieja

del grupo!

Gracias a la otra parte del equipo, enfermeras y auxiliares, del

Carmen, de endoscopia, semicríticos, por enseñarme que lo que hemos

elegido no se puede entender si no se hace en equipo. Por enseñarme a ser

médico y también a ser persona, que es mucho más importante.

Estos años tampoco habrían sido iguales sin mis amigos de siempre,

que aunque un poco lejos siempre están ahí. Especialmente a Patri, ¿te

acuerdas ese día sentadas en el avión camino de Barcelona? Pensando ¡pero

qué hemos hecho! Y no nos ha ido tan mal, ¿no? También a Jenny, gracias

por el esfuerzo, ¡como siempre a última hora!, pero a estas alturas no

cambiaré.

Y a todos los que ahora no me vienen a la cabeza, seguro que me

olvido de alguien, ya se sabe que durante el embarazo las neuronas no

funcionan igual…

A mi familia.

A mi madre, siempre me has apoyado en todo, desde el principio,

siempre has estado con nosotros, educándonos, animándonos, empujándonos

también cuando ha hecho falta para que fuéramos creciendo. Nos has dado

las armas para valernos por nosotros mismos, y no hay nada más valioso.

Como dijo una de mis hermanas nos has dado alas, a veces a tu pesar, porque

algunos nos hemos ido más lejos de lo que te habría gustado.

A mis hermanos, ¡qué aburrida debe ser la infancia sin tener con

quien pelearse!, y también con quien jugar claro… Sé que nos vemos poco,

pero siempre estaremos juntos. Por supuesto también incluyo a mis cuñados

y a mis sobrinos, ¡la alegría de la casa!

Por último a ti, Matías. Llegaste en el momento justo, para cuidarme,

comprenderme y quererme, sin juzgarme ni querer cambiarme. Gracias por

apoyarme siempre, por querer compartir el camino conmigo, yo también lo

quiero compartir contigo.

A tu familia por quererme incluso antes de conocerme.

Y a ti Bruno, ¡que ganas de tenerte aquí!

ÍNDICE

ABREVIATURAS.............................................................................................15

I. INTRODUCCIÓN......................................................................................17

Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)................................19

Indicaciones de la CPRE...................................................................................20

Complicaciones de la CPRE..................................................................................21

1. Hemorragia digestiva................................................................22

2. Perforación......................................................................................23

3. Infección...................................................................................24

4. Pancreatitis aguda.....................................................................25

Definición y gravedad de la pancreatitis aguda post-CPRE...........................25

Diagnóstico diferencial de la pancreatitis aguda post-CPRE.........................27

Mecanismos fisiopatológicos de la pancreatitis aguda post-CPRE.................28

1. Mecanismo mecánico...................................................................28

2. Mecanismo hidrostático..............................................................28

3. Mecanismo enzimático..............................................................29

4. Mecanismo infeccioso................................................................29

5. Mecanismo térmico......................................................................29

Factores de riesgo de pancreatitis aguda post-CPRE.......................................30

1. Factores relacionados con el paciente...........................................30

2. Factores relacionados con el procedimiento..............................32

Predicción de pancreatitis aguda post-CPRE...................................................33

Prevención de pancreatitis aguda post-CPRE................................................37

1. Fármacos....................................................................................37

1.1 Somatostatina...................................................................39

1.2 Octreotido.........................................................................41

1.3 Antiinflamatorios no esteroideos.........................................41

1.4 Glicerol trinitrato..............................................................43

1.5 Inhibidores de proteasas...................................................46

1.6 Antibióticos.........................................................................47

1.7 Hidratación intensiva con Ringer-lactato.........................48

1.8 Secretina........................................................................................49

1.9 Glucocorticoides.................................................................49

1.10 IL-10...............................................................................49

1.11 Heparina................................................................................50

1.12 Otros...............................................................................50

2. Técnicas endoscópicas.........................................................50

2.1. Prótesis pancreática.........................................................51

2.1.1 Coste-efectividad...............................................54

2.1.2 Tipo de prótesis......................................................55

2.1.3 Complicaciones........................................................56

2.2 Disminución de traumatismo sobre la papila...................57

2.2.1 Intentos de canulación.......................................58

2.2.2 Contraste............................................................58

2.2.3 Canulación con guía..............................................59

2.2.4 Canulación biliar con doble guía.......................61

2.2.5 Precorte..............................................................62

2.2.6 Dilatación endoscópica con balón o

esfinteroplastia.................................................................63

2.3 Insuflación con dióxido de carbono....................................65

2.4 Daño térmico por electrocoagulación..............................66

2.5 Manometría del esfínter de Oddi con catéter de perfusión

de triple luz o con catéter microtransductor....................66

II. SITUACIÓN ACTUAL Y JUSTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS.......69

III. HIPÓTESIS..........................................................................................................73

IV. OBJETIVOS............................................................................................77

V. MÉTODOS Y RESULTADOS..................................................................81

ESTUDIO 1...................................................................................................85

ESTUDIO 2...................................................................................................93

RESUMEN DE LOS RESULTADOS..............................................................103

VI. DISCUSIÓN..........................................................................................107

VII. CONCLUSIONES...................................................................................119

VIII. BIBLIOGRAFÍA.......................................................................................123

ABREVIATURAS

CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica

PA: pancreatitia aguda

PANCREA: Pancreatitis Across Nations Clinical Research and Education

Alliance

ESGE: European Society of Gastrointestinal Endoscopy

ASGE: American Society of Gastrointestinal Endoscopy

TNFα: factor de necrosis tumoral α

IL: interleuquina

A IL-2r: receptor soluble de IL-2

AINES: antiinflamatorios no esteroideos

Ev: endovenosa

CO2: dióxido de carbono

SOD: disfunción del esfínter de Oddi

NNT: número de pacientes necesarios a tratar

I. INTRODUCCIÓN

I. INTRODUCCIÓN

Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)

El acceso a la vía biliar y pancreática mediante endoscopia ha

permitido el estudio y tratamiento de la patología bilio-pancreática de

manera mínimamente invasiva. La colangiopancreatografía retrógrada

endoscópica (CPRE) consiste en la introducción de un endoscopio de visión

lateral hasta la segunda porción duodenal, donde se encuentra la papila de

Vater. Desde este punto se accede tanto a la vía biliar como a la pancreática,

mediante una cánula o un esfinterotomo a través del canal del endoscopio.

La inyección de contraste permite visualizar radiológicamente estos

conductos. McCune et al. describieron por primera vez esta técnica en

19681(Imagen 1). Posteriormente, los avances tecnológicos en la endoscopia

han mejorado la resolución de las imágenes, han permitido el

perfeccionamiento de las técnicas y la expansión de su aprendizaje. Avances

recientes permiten incluso una visión directa de los conductos.

a b c

Imagen 1. CPRE normal: a) canulación de papila intradiverticular b) colangiografía normal c) esfinterotomía biliar

I. INTRODUCCIÓN

19

Aunque clásicamente se ha utilizado con finalidad diagnóstica, el

desarrollo de técnicas menos invasivas como la colangioresonancia o la

ecoendoscopia han convertido la CPRE en una exploración

fundamentalmente terapéutica. La técnica permite, entre otras, la realización

de esfinterotomía o esfinteroplastia, toma de muestras citológicas o de

biopsias para estudio anatomo-patológico, litotricia y extracción de cálculos,

así como la realización de una dilatación o colocación de prótesis facilitando

el drenaje de la vía biliar y pancreática.

Indicaciones de la CPRE

La CPRE está indicada en múltiples patologías tanto de etiología

benigna como maligna de la vía biliar y pancreática. Sus principales

indicaciones se detallan en la Tabla 1. Entre ellas destaca el tratamiento de la

ictericia obstructiva, estenosis biliar en pacientes postoperados, alteraciones

post-trasplante hepático, fuga biliar, estenosis por pancreatitis crónica,

colangitis esclerosante, coledocolitiasis o colangitis. Asimismo es útil en el

diagnóstico anatomo-patológico y drenaje biliar en caso de obstrucción por

carcinoma de páncreas, colangiocarcinoma, carcinoma de la papila,

carcinoma de vesícula biliar, u obstrucción por adenopatías o metástasis.2

M. CONCEPCIÓN MARTÍN

20

Tabla 1. Indicaciones de la CPRE

INDICACIONES DE LA CPREINDICACIONES DE LA CPRE

Patología biliar:• Coledocolitasis

• Estenosis biliar benigna

o Inflamatoria

o Congénita

o Postquirúrgica

• Estenosis biliar maligna

o Cáncer de páncreas

o Colangiocarcinoma

o Ampuloma

o Infiltración por otros tumores o adenopatías

• Fuga biliar

• Disfunción del esfínter de Oddi

Patología periampular• Adenomas ampulares

Patología pancreática• Pancreatitis aguda

idiopática recurrente

• Pancreatitis crónica

o Estenosis

o Litiasis

• Fuga del conducto pancreático

• Colecciones pancreáticas (pseudoquistes)

Complicaciones de la CPRE

La CPRE se considera una técnica endoscópica mínimamente

invasiva que permite evitar, en muchas ocasiones, una cirugía más agresiva.

A pesar de ello, no está exenta de complicaciones entre las que se encuentra

la hemorragia, la infección, la perforación, y la más frecuente, la pancreatitis

I. INTRODUCCIÓN

21

aguda (PA). La Tabla 2 resume las complicaciones de la CPRE y a

continuación se describen las más relevantes.

Tabla 2. Complicaciones de la CPRE

COMPLICACIÓN INCIDENCIA

Hemorragia 1.3%

Perforación 0.1-0.6%

InfecciónColangitisColecistitisNeumonía broncoaspirativa

0.2-0.5%0.2-0.5%

Pancreatitis aguda 3.5%

CardiopulmonaresEmbolismo aéreo

0.07-2.4%

Mortalidad 0.2%

Otros (ileo, neumotórax, neumoperitoneo, absceso hepático, fístula biliar o pancreática)

1. Hemorragia digestiva

La hemorragia se define como la presencia de sangrado clínico

(hematemesis o melena), con necesidad o no de transfusión. Su incidencia

oscila entre el 0.3-2%3 (Imagen 2).


22

Imagen 2. Hemorragia digestiva post-CPRE

La hemorragia se considerará leve si se observa un descenso de

hemoglobina inferior a 3 g/dL, sin necesidad de transfusión, moderada,

cuando precisa transfusión de ≤ 4 unidades sin necesidad de tratamiento

angiográfico o quirúrgico y grave, cuando precisa >4 unidades de sangre o

tratamiento angiográfico o quirúrgico.4 Recientemente, en una nueva

definición de gravedad de la hemorragia se considera moderada en caso de

precisar transfusión o tratamiento angiográfico y grave si provoca una

prolongación de la estancia hospitalaria superior a 10 días, prolonga la

estancia en una unidad de cuidados intensivos más de 1 día o requiere

intervención quirúrgica.3

2. Perforación

La perforación se define como la presencia de gas o contenido

luminal fuera del tracto gastrointestinal como consecuencia del

procedimiento endoscópico. Dicha complicación puede ser inducida por la

guía, en la región periampular al atravesar la porción intramural del conducto

biliar o pancreático, o luminal (más frecuente en pacientes con gastrectomía

I. INTRODUCCIÓN

23

parcial Billroth II o con anastomosis en Y de Roux), siendo generalmente de

localización retroperitoneal y se observa radiológicamente por la presencia

de fuga de contraste o aire fuera del duodeno, vía biliar o pancreática.

Clínicamente se caracteriza por dolor abdominal, y su incidencia es de un

0.08-0.6%.3

La perforación será leve si únicamente se observa una ligera fuga de

contraste y es tratada mediante tratamiento médico durante 3 días o menos,

moderada si precisa tratamiento durante 4-10 días, y grave si precisa más de

10 días de ingreso o es tratada mediante un procedimiento percutáneo o

quirúrgico.4

3. Infección

La principal causa de infección tras la CPRE es la colangitis, aunque

se pueden presentar otro tipo de infecciones como la colecistitis o la

neumonía por broncoaspiración.

La colangitis se define como la presencia de fiebre >38ºC, dolor

abdominal e ictericia. Se ha descrito en menos de un 0.5-3% de las CPRE.3

En cuanto a su gravedad, se considera leve en caso de fiebre >38ºC de 24-48

horas de duración, moderada si el paciente requiere >3 días de

hospitalización por fiebre o sepsis o precisa tratamiento percutáneo o

endoscópico, y grave si presenta shock séptico o precisa cirugía.4 La

colecistitis aguda se ha descrito en un 0.5% de las CPRE.3


24

4. Pancreatitis aguda

La pancreatitis aguda es la complicación más frecuente tras una

CPRE. A pesar de que la mayoría de episodios son leves y presentan una

evolución favorable pueden, en ocasiones, llegar a ser fatales. Dada su

potencial gravedad, desde la aparición de la CPRE se han realizado múltiples

estudios y variaciones de la técnica endoscópica para intentar predecir y

prevenir su incidencia y gravedad.

Definición y gravedad de la pancreatitis aguda post-CPRE

En 1991, Cotton et al. describieron la PA post-CPRE,4 como la

clínica de pancreatitis acompañado de un aumento de las cifras de amilasa

sérica 3 ó más veces por encima del valor normal a las 24 horas del

procedimiento, que requiere ingreso hospitalario, o una prolongación del

mismo.

Posteriormente a esta fecha se han añadido matices a la definición.

Freeman5 propone el uso de la lipasa como una posible alternativa a la

amilasa y añade a esta definición la aparición o el aumento del dolor

abdominal pre-existente, para así incluir a los pacientes con pancreatitis

aguda en el momento de la exploración, o aquellos con un empeoramiento de

una pancreatitis crónica. En esta definición, bastaba con un aumento 2 veces

por encima del valor normal de amilasa o lipasa. En 2012, se realizó una

revisión de la clasificación de Atlanta de pancreatitis aguda6, aunque dicha

clasificación no es específica de PA post-CPRE. Según esta clasificación el

diagnóstico de pancreatitis aguda requiere 2 de los 3 criterios siguientes:

dolor abdominal consistente con pancreatitis aguda (inicio agudo de un dolor

I. INTRODUCCIÓN

25

epigástrico persistente, intenso, frecuentemente irradiado a la espalda),

amilasa o lipasa aumentadas al menos 3 veces por encima del valor de la

normalidad y hallazgos característicos de pancreatitis aguda en TAC con

contraste, RM o ecografía abdominal.

La clasificación de gravedad de la pancreatitis aguda según Cotton se

basa en la duración del ingreso hospitalario. De este modo será leve si

precisa entre 2 y 3 días de ingreso; moderada si son necesarios entre 4 y 10

días de ingreso y grave si el paciente precisa más de 10 días de ingreso, o se

trata de una pancreatitis necrohemorrágica, si se demuestra la presencia de

pseudoquistes o si son necesarios el drenaje percutáneo o la intervención

quirúrgica.

Estos criterios no permiten establecer la gravedad de la pancreatitis

aguda en el momento del diagnóstico, basándose casi únicamente en la

duración de la hospitalización, por lo que algunos autores defienden la

necesidad de una clasificación más específica que pueda utilizarse en

estudios prospectivos.7 Tampoco existe consenso sobre cuándo debería

realizarse la determinación analítica de amilasa y/o lipasa para diagnosticar

la pancreatitis aguda tras una CPRE.8,9

Según la revisión de la clasificación de Atlanta6 se definen 3 grados

de gravedad; leve si el paciente no presenta fallo orgánico ni complicaciones

locales o sistémicas, moderado si presenta fallo orgánico transitorio (<48

horas) o complicaciones locales o sistémicas sin fallo orgánico, o grave si

presenta fallo orgánico persistente (≥48 horas). Por último, según la

Pancreatitis Across Nations Clinical Research and Education Alliance

(PANCREA)10, la pancreatitis aguda podría clasificarse en 4 grados de


26

gravedad. En la pancreatitis aguda leve no se observa necrosis ni fallo

orgánico (cardiovascular, renal o respiratorio), en la moderada se observa

necrosis y/o fallo orgánico transitorio (<48 horas), en la grave aparece

necrosis infectada y/o fallo orgánico persistente (≥ 48 horas) y en la crítica se

observa una necrosis infectada y fallo orgánico persistente.

La incidencia de PA post-CPRE es variable según las series, aunque

se estima de un 3.5% en pacientes no seleccionados según la ESGE

(European Society of Gastrointestinal Endoscopy), siendo leves, moderadas

y graves en un 45%, 44% y 11%, respectivamente.9 La mortalidad puede

llegar a un 3%.11 Según la Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic

Surgery la incidencia de pancreatitis aguda es de 1.6-5.4% en las CPRE

terapéuticas, mientras que en las diagnósticas la incidencia es de 0.4-1.5%8

Las graves supondrían un 0.1%, mientras que la mortalidad se observa en un

0.02%. La American Society of Gastrointestinal Endoscopy (ASGE) refiere

una incidencia de entre un 3-10% de PA post-CPRE en revisiones

sistemáticas.3

Diagnóstico diferencial de la pancreatitis aguda post-CPRE

Dos situaciones habituales pueden causar confusión en el diagnóstico

de la PA post-CPRE. En primer lugar, hasta en un 53% de los pacientes se

observa un aumento de amilasa a las 24 horas de la realización de una CPRE

sin clínica de pancreatitis. Esta situación se conoce como hiperamilasemia

asintomática y puede aumentar falsamente la incidencia de PA post-CPRE y

alargar el ingreso del paciente de manera innecesaria. En segundo lugar, el

dolor abdominal en ausencia de pancreatitis se ha evidenciado en un 62%

I. INTRODUCCIÓN

27

de los pacientes en estudios randomizados.6,12 Su causa suele ser la

distensión intestinal por aire durante la exploración. Como consecuencia de

estas dos situaciones, una de las dificultades en la realización de estudios que

evalúan la PA post-CPRE es precisamente establecer correctamente qué

paciente tiene una pancreatitis y cual presenta únicamente una

hiperamilasemia asintomática o dolor abdominal sin pancreatitis aguda.

Mecanismos fisiopatológicos de la PA post-CPRE

Se han descrito numerosos mecanismos fisiopatológicos que podrían

explicar la PA post-CPRE.

1. Mecanismo mecánico

La instrumentalización, manipulación del conducto pancreático y la

inyección de contraste, pueden desencadenar un daño mecánico en la papila

o en el esfínter y/o conducto pancreáticos. El edema en el conducto

pancreático, o la rotura del mismo como consecuencia de un traumatismo

debido a la manipulación con guías, catéteres u otro material endoscópico,

puede causar una obstrucción al flujo de la secreción pancreática. Esta

disfunción del drenaje puede desencadenar los mecanismos iniciales de la

pancreatitis aguda.

2. Mecanismo hidrostático

La inyección de contraste, solución salina o agua en el conducto

pancreático durante la CPRE podría provocar daño debido al aumento de la


28

presión en el conducto (Imagen 3). Asimismo, la inyección de contraste

también podría producir un daño químico o alérgico sobre el páncreas.

a b

Imagen 3. Inyección de contraste en páncreas. a) pancreatografía b) pancreatografía y colangiografría

3. Mecanismo enzimático

El daño enzimático se produciría tras la activación intraluminal de los

enzimas proteolíticos como consecuencia de la introducción de sustancias

externas a través de la papila.

4. Mecanismo infeccioso

La infección puede tener cierto papel también al introducir flora

intestinal o bacterias procedentes del tubo digestivo o del material o

endoscopios contaminados.

5. Mecanismo térmico

También podría producirse un daño térmico debido a la

electrocoagulación durante la esfinterotomía biliar o pancreática, en el

I. INTRODUCCIÓN

29

contexto del tratamiento de una hemorragia, ampulectomía, polipectomía o

mucosectomía en la proximidad de la papila.

Una vez activados estos mecanismos, la respuesta inflamatoria es

similar a la de otras etiologías de pancreatitis aguda, incluyendo la activación

intracelular prematura de enzimas proteolíticos, autodigestión, la alteración

de la secreción acinar y la cascada inflamatoria incluyendo citoquinas

proinflamatorias que desembocarían en una respuesta local y sistémica.13

Por lo tanto, las estrategias para prevenir la PA post-CPRE tendrán

que ir encaminadas a la interrupción de uno o varios de los mecanismos

descritos anteriormente.

Factores de riesgo de pancreatitis aguda post-CPRE

Se han descrito múltiples factores de riesgo que pueden favorecer un

aumento significativo en la incidencia de la pancreatitis (hasta 15-25% según

los estudios). Su identificación es importante para reconocer los pacientes

con un riesgo elevado en los cuales debe intentar evitarse una CPRE, o

promover medidas de profilaxis para prevenir la PA post-CPRE. En estos

casos de mayor incidencia, las medidas farmacológicas o endoscópicas de

profilaxis para la PA post-CPRE pueden tener mayor utilidad.

Los factores evaluados pueden estar relacionados con el

procedimiento o con el paciente. La Tabla 3 describe dichos factores.


30

Tabla 3. Factores de riesgo de pancreatitis aguda post-CPRE

FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE

FACTORES RELACIONADOS CON EL PROCEDIMIENTO

Sospecha disfunción esfínter Oddi Canulación superior a 10 minutos

Sexo femenino > 1 canulación pancreática con guía

Pancreatitis aguda previa Inyección contraste en páncreas

Pancreatitis aguda post-CPRE previa Pre-corte

Edad joven Esfinterotomía pancreática

Vía biliar no dilatada Esfinteroplastia con balón

Ausencia de pancreatitis crónicaFallo en extracción de litiasis biliares

Niveles normales de bilirrubina Ultrasonografía intraductal

1. Factores relacionados con el paciente

Algunos factores del paciente como la disfunción del esfínter de

Oddi, el sexo femenino, la edad joven y la historia de pancreatitis aguda

previa se han descrito como claramente relacionados con el riesgo de PA

post-CPRE, según un meta-análisis de 15 estudios prospectivos y 52 estudios

retrospectivos.14 Otros factores presentan también asociación, como son la

I. INTRODUCCIÓN

31

ausencia de dilatación de la vía biliar, ausencia de pancreatitis crónica, y

pacientes con niveles normales de bilirrubina.5,15,16

2. Factores relacionados con el procedimiento

En cuanto a los factores relacionados con el procedimiento, el pre-

corte (Imagen 4) y la inyección de contraste en páncreas aumentan el riesgo

de pancreatitis aguda.14 La dificultad de canulación es otro de los factores

para el desarrollo de PA post-CPRE.5,15,16

a b

Imagen 4. Técnica de precorte: a) papila normal y aguja de corte b) apertura de la mucosa y de la pared coledocal para canulación profunda

Otros posibles factores podrían ser la ampulectomía, aunque en este

caso está basado en estudios prospectivos con escaso número de

pacientes17,18, la esfinterotomía biliar,17,19-21 la esfinteroplastia y la

esfinterotomía pancreática.22

Tanto los factores relacionados con el paciente como los relacionados

con el procedimiento descritos anteriormente son factores de riesgo

independientes en el análisis multivariado del meta-análisis realizado por

Masci et al,14 por lo que su efecto sobre la aparición de una pancreatitis


32

aguda podría ser acumulativo. Freeman15 calculó el riesgo relativo para

varias combinaciones de factores encontrados al analizar más de 2000

CPRE. En este estudio, el riesgo más alto se observó en mujeres, con

bilirrubina normal, sospecha de disfunción del esfínter de Oddi y canulación

difícil, siendo de un 42%.

Según la ESGE,9 los factores dependientes del paciente bien

establecidos son la disfunción del esfínter de Oddi, el sexo femenino y el

antecedente de pancreatitis aguda. Asimismo, es probable que el antecedente

de PA post-CPRE, edad joven, ausencia de pancreatitis crónica, vía biliar

extrahepática no dilatada y valores normales de bilirrubina aumenten

también el riesgo de PA post-CPRE, aunque con una evidencia menor. Entre

los factores relacionados con el procedimiento se han considerado

definitivos un intento de canulación de más de 10 minutos, la inyección de

contraste en páncreas y la canulación con guía del conducto pancreático,

mientras que otros factores que podrían aumentar el riesgo aunque con

menor evidencia son la esfinterotomía pancreática, la esfinteroplastia, el

fallo en la extracción de litiasis biliar, y el precorte (aunque este último

parece tener más relación con el tiempo empleado para la canulación).

Predicción de PA post-CPRE

La predicción de la pancreatitis aguda post-CPRE es importante para

iniciar medidas terapéuticas que puedan disminuir su gravedad y para indicar

el ingreso del paciente cuando sea necesario. En la actualidad un gran

número de CPRE se realiza en régimen de hospital de día, y el paciente es

dado de alta unas horas después. Esto ha hecho que un diagnóstico precoz de

I. INTRODUCCIÓN

33

las complicaciones sea vital para identificar qué pacientes deben permanecer

hospitalizados. De este modo, previo al alta, debe realizarse una evaluación

clínica (dolor abdominal, náuseas, vómitos, fiebre) y en determinados casos,

analítica, para valorar la aparición de complicaciones.

Según la ESGE9 una amilasa inferior a 1.5 veces el valor normal o

una lipasa inferior a 4 veces el valor normal, obtenidos a las 2-4 horas de la

CPRE tendrían un valor predictivo negativo muy alto. Por este motivo se

aconseja realizar una determinación de amilasa o lipasa entre 2-6 horas tras

el procedimiento en aquellos pacientes que presenten dolor abdominal y

vayan a ser dados de alta el mismo día. En caso de amilasa <1.5 veces o

lipasa <4 veces el valor normal, el paciente puede ser dado de alta sin riesgo

de pancreatitis aguda.23-24

A pesar de las recomendaciones de la ESGE, estos criterios tienen sus

limitaciones. En primer lugar, un número no despreciable de pacientes

presenta dolor abdominal sin presentar pancreatitis, debido en su mayor

parte a la distensión intestinal. Además, el dolor puede estar acompañado por

un aumento de amilasa y lipasa inicial, sin clínica de dolor abdominal a las

24 horas de la exploración. Estos pacientes no cumplirían los criterios para

diagnosticar una PA post-CPRE. Asimismo, la hiperamilasemia asintomática

es un fenómeno frecuente tras una CPRE en pacientes sin pancreatitis aguda,

que puede ser debido a un daño subclínico del páncreas.25-28 Por otro lado,

también se ha observado la aparición de pancreatitis aguda tardía en

pacientes con analítica inicial post-CPRE sin elevación de amilasa y lipasa,

por lo que en caso de realizarse la exploración en régimen de hospital de día,

el paciente sería dado de alta de manera inadecuada.


34

Por estos motivos, diversos estudios han evaluado marcadores que

podrían ser más sensibles y/o específicos que las enzimas pancreáticas para

predecir de manera precoz la presencia de pancreatitis aguda. Entre ellos

destacan el tripsinógeno, el péptido de activación del tripsinógeno, la

proteína C reactiva y algunas citoquinas.

Las citoquinas pueden tener una especial relevancia debido a que se

ha observado una producción local de mediadores inflamatorios en la

pancreatitis aguda. El factor de necrosis tumoral α (TNFα) y las

interleuquinas (IL)-1β, IL-6, e IL-8 están aumentados en este proceso. A su

vez, los niveles plasmáticos de moléculas anti-inflamatorias como IL-10, el

antagonista del receptor IL-1β y el receptor soluble de IL-2 (aIL-2r) están

también significativamente elevados en la pancreatitis aguda. Por tanto, se ha

observado un equilibrio entre las citoquinas proinflamatorias y

antiinflamatorias.29-32

Un estudio que incluyó 78 pacientes concluyó que tanto las

citoquinas proinflamatorias como las antiinflamatorias aumentaban

significativamente en las fases precoces de la pancreatitis aguda, siendo la

IL-6 la más útil.29 IL-6 es producida por los linfocitos T, macrófagos,

fibroblastos y células endoteliales y es uno de los mediadores principales en

el proceso inflamatorio, induciendo la activación de todo el espectro de

proteínas de fase aguda. Otras citoquinas juegan un papel más restringido.

La IL-10 es fundamentalmente secretada por los linfocitos-T y tiene un

potente efecto antiinflamatorio, inhibiendo varias funciones de los

macrófagos y monocitos, incluyendo la producción de IL-1, IL-6, IL-8, y

TNFα. También disminuye la respuesta inmune celular suprimiendo la

I. INTRODUCCIÓN

35

producción de IL-2 e interferon α. TNFα es una citoquina proinflamatoria

producida por los linfocitos T1 auxiliares. PCR es una proteína de fase aguda

de síntesis hepática, que aumenta tras la secreción de IL-6 por parte de los

linfocitos T y macrófagos.

La Tabla 4 muestra los marcadores más relevantes evaluados. La

mayoría ha demostrado resultados contradictorios en los diferentes estudios

o han sido estudiados más allá de las 6 horas post-CPRE.

Tabla 4. Factores predictores de pancreatitis aguda post-CPRE

Amilasa

Lipasa

Proteína C reactiva

Tripsinógeno

Péptido de activación del tripsinógeno

Factor de necrosis tumoral α

IL-1β

IL-6

IL-8

IL-10

Antagonista del receptor IL-1β

Receptor soluble de IL-2


36

Prevención de pancreatitis aguda post-CPRE

La prevención de la PA post-CPRE consiste en la administración de

fármacos o aplicación de técnicas endoscópicas dirigidas a evitar o disminuir

la incidencia y gravedad de dicha complicación. La pancreatitis aguda es

inherente a la técnica, por lo que posiblemente no se pueda evitar

completamente. A pesar de tratarse de la complicación más frecuente, según

la ESGE9 los métodos de prevención están infrautilizados en la práctica

clínica habitual.

Los métodos más estudiados son:

1. Fármacos

El estudio de un fármaco adecuado para la profilaxis de la PA post-

CPRE presenta grandes dificultades, principalmente por los resultados

contradictorios de la literatura y por su variable y relativamente baja

incidencia según las series.

A pesar de la gran variedad de fármacos estudiados y el elevado

número de estudios, la mayoría de principios activos, presenta resultados

contradictorios que limitan la interpretación y su utilidad clínica para la

profilaxis. Estos resultados pueden tener diversas causas. En primer lugar,

los estudios se han realizado en poblaciones con diferente riesgo de

pancreatitis aguda. Así, algunos estudios se realizan en todas las CPRE y

otros en pacientes con un riesgo determinado. En segundo lugar, la

definición del riesgo de pancreatitis es muy variable entre los estudios. Así,

aunque muchos seleccionan pacientes de alto riesgo, la gran variabilidad en

la definición de este subgrupo dificulta la valoración conjunta de los

I. INTRODUCCIÓN

37

diferentes resultados. En tercer lugar, la definición de PA post-CPRE

también difiere entre estudios.

Por otra parte hay que tener en cuenta la incidencia de esta

complicación. Si se utiliza un grupo de pacientes con bajo riesgo, se

necesitarían estudios con tamaños muestrales muy elevados, 2300 pacientes

aproximadamente, mientras que si se realiza con pacientes de alto riesgo

bastaría con 400. En muchos de los fármacos evaluados, no existen estudios

suficientes con estos tamaños muestrales para permitir establecer su utilidad.

Por otro lado, como se ha comentado previamente, la dificultad en el

diagnóstico de PA post-CPRE y su diferenciación de la hiperamilasemia

asintomática y del dolor post-CPRE, también dificulta la comparación de los

diferentes ensayos clínicos.

El fármaco ideal para prevenir la PA post-CPRE debería ser muy

efectivo en la prevención, tener un tiempo corto de administración, ser bien

tolerado, con pocos efectos secundarios y ser coste-efectivo.

Los principales fármacos estudiados se resumen en la Tabla 5.


38

Tabla 5. Prevención de pancreatitis aguda post-CPRE. Fármacos

SomatostatinaHidratación intensivaRinger lactato

Octreotido Secretina

AINES Glucocorticoides

Glicerol trinitrato, adrenalina, toxina botulínica, lidocaína, nifedipino

IL-10

Inhibidores de proteasas Heparina

Antibióticos Otros

1.1 Somatostatina

La somatostatina es un potente inhibidor de la secreción pancreática

exocrina y podría, por lo tanto, prevenir o disminuir el mecanismo

fisiopatológico que desemboca en la inflamación pancreática. Los estudios

llevados a cabo hasta la fecha han observado resultados contradictorios.

Estudios prospectivos iniciales33,34 así como un meta-análisis inicial,35

sugieren que la somatostatina puede ser útil en la prevención de la PA post-

CPRE. Este primer meta-análisis incluyó 10 estudios con un total de 646

pacientes y mostró un descenso estadísticamente significativo de pancreatitis

aguda desde un 13.5% hasta un 5.6%, aunque la mayoría de los estudios

incluidos tenían un tamaño muestral pequeño; sólo uno de ellos contaba con

más de 100 pacientes.34 Asimismo en este meta-análisis no se evaluó el

régimen de tratamiento.

I. INTRODUCCIÓN

39

Posteriormente 9 ensayos clínicos de alta calidad, prospectivos,

randomizados, evaluaron el efecto de diferentes pautas de administración de

somatostatina en la prevención de PA post-CPRE. Dichos estudios

incluyeron un total de 2758 pacientes y reportaron resultados contradictorios.

Un segundo meta-análisis que incluyó estos estudios concluyó que una

infusión continua de somatostatina (tanto corta < 6 horas como larga > 12

horas), no redujo la incidencia de pancreatitis aguda.36 De hecho, la

incidencia aumentó ligeramente, sin alcanzar la significación estadística. Sin

embargo, los autores observaron un descenso de un 11.3% a un 3% de

pancreatitis aguda tras la administración de un bolus de somatostatina. Este

hallazgo puede ser consistente con la hipótesis patogénica que argumenta

que la respuesta inflamatoria aparecería inmediatamente tras el

procedimiento endoscópico. En el mismo año, un tercer meta-análisis que

incluyó 2256 pacientes reclutados únicamente de 7 estudios randomizados,

controlados con placebo y doble ciego, mostró una disminución del riesgo de

pancreatitis aguda en un 75.8% cuando se utilizaba un bolus de

somatostatina, y un descenso del 73.3% cuando se usaba una infusión

continua larga (> 12 horas).37 Según los autores, la infusión continua sólo

sería beneficiosa si se administra una dosis total de 750 µg.

En un meta-análisis posterior que incluyó 10 estudios y 2642

pacientes, también se describe el beneficio de la somatostatina tanto en

infusión continua larga (> 12 horas), con al menos 3 mg, como en bolus de

250 µg o 4µg/kg. Es importante destacar que no todos los estudios incluidos

describieron la secuencia de randomización, y que sólo 3 de ellos utilizaron

un bolus de somatostatina, lo que limita la interpretación de los resultados.38


40

1.2 Octreotido

El octreotido es un análogo de la somatostatina, que por lo tanto

disminuiría también la secreción pancreática exocrina. En el primer meta-

análisis donde se estudió la somatostatina también se incluyó el octreotido,

sin observarse un efecto protector para el desarrollo de PA post-CPRE.35 De

la misma manera un segundo meta-análisis posterior no evidenció efecto

profiláctico del fármaco.39 En sentido opuesto, los 2 meta-análisis mas

recientes sugieren la eficacia del octreotido sólo en dosis altas (dosis total ≥

0.5 mg), pero estas conclusiones se derivan del análisis de subgrupos de

pacientes.38,40 Por estos motivos la administración de octreotido no se

recomienda en las guías clínicas.

1.3 Antiinflamatorios no esteroideos

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son potentes

inhibidores de las prostaglandinas y de la actividad de la fosfolipasa A2, lo

que jugaría un papel importante en el inicio de la cascada inflamatoria de la

pancreatitis. Son baratos, fáciles de administrar y con un perfil de seguridad

aceptable en dosis única, por lo que son una opción atractiva como profilaxis

de PA post-CPRE. Asimismo, estos fármacos podrían administrarse en

pacientes con factores de riesgo conocidos antes de la CPRE y tras la misma

en aquellos pacientes de riesgo bajo, pero que son sometidos a maniobras

endoscópicas con alto riesgo de pancreatitis aguda. Los fármacos más

estudiados son la indometacina y el diclofenaco por vía rectal. En un primer

meta-análisis que incluyó 4 ensayos clínicos con un total de 912 pacientes se

observó un descenso en la incidencia de pancreatitis aguda desde un 12.06%

I. INTRODUCCIÓN

41

a un 4.38%, con un NNT (número de pacientes necesarios a tratar) de 15.41

Estos resultados se obtuvieron en estudios con pacientes de alto y bajo

riesgo, aunque hay que destacar que no se observó beneficio en aquellos con

disfunción del esfínter de Oddi. Asimismo hubo diferencias en la definición

de pancreatitis aguda en estos 4 estudios, ya que en 2 de ellos se utilizó una

amilasa x3 el valor de la normalidad42,43 mientras que en los otros 2 se

empleó un valor x4 veces.44,45 Asimismo los tamaños muestrales de algunos

de los estudios son pequeños y el número de pancreatitis aguda moderada y

grave limitado. Posteriormente en 2009 se publicaron 2 meta-análisis que

incluyeron 130046 y 969 pacientes47, respectivamente, cuyos resultados

fueron similares. A partir de estos datos la ESGE recomendó en su guía el

uso de AINES. Con la publicación de un ensayo clínico posterior, Elmunzer

observó este efecto protector en pacientes de alto riesgo (la mayoría con

disfunción del esfínter de Oddi).48 Posteriores meta-análisis demostraron

similares resultados incluyendo mayor número de pacientes así como un

mayor número de pancreatitis agudas moderadas y graves, demostrándose la

eficacia del fármaco.49-54 Los ensayos clínicos que emplearon AINES con

otras vías de administración: oral55, endovenosa (ev)56, o intramuscular57 no

demostraron beneficio en la reducción de la pancreatitis aguda.

Actualmente la recomendación de la ESGE es su uso en todos los

pacientes antes o después del procedimiento. De acuerdo con los meta-

análisis anteriormente citados, su uso en pacientes de alto riesgo estaría

justificado. En los de bajo riesgo se necesitaría un estudio con un número de

pacientes demasiado alto para demostrar eficacia, por lo que dado su perfil

de seguridad, su coste y su fácil administración se podría considerar su uso


42

también en este grupo de pacientes.58 En cambio, la guía de la ASGE

recomienda su uso únicamente en pacientes de alto riesgo.3 Un ensayo

clínico prospectivo reciente, doble ciego, controlado con placebo que

incluyó 449 pacientes consecutivos (sin tener en cuenta los factores de riesgo

de pancreatitis), no apreció disminución de la incidencia de PA post-CPRE.59

1.4 Sustancias que disminuyen la presión del esfínter de Oddi

El glicerol-trinitrato (nitroglicerina) es una molécula donante de

óxido nítrico, lo que disminuye la presión basal del esfínter de Oddi y la

amplitud de contracción del mismo, por lo que a través de este mecanismo,60

podría disminuir la incidencia de PA post-CPRE. Un primer meta-análisis

observó el efecto protector de los nitratos con un descenso de la pancreatitis

aguda con un NNT de 26.61 Este meta-análisis incluyó 8 ensayos clínicos con

1920 pacientes, con diferentes dosis y vías de administración; ev, sublingual,

tópica y transdérmica. Las más efectivas fueron la transdérmica y sublingual,

mientras que la ev presentó un mayor número de efectos secundarios

(cefalea e hipotensión). Analizando únicamente las pancreatitis agudas

moderadas y graves, sólo se observó una tendencia a su prevención sin

evidenciarse diferencias estadísticamente significativas. Asimismo, este

efecto protector se observó en estudios con un alto porcentaje de pancreatitis

aguda en el grupo placebo. En este mismo sentido un segundo meta-análisis

mostró resultados similares, aunque incluyendo únicamente 5 ensayos

clínicos.62 El meta-análisis llevado a cabo por Chen et al. añade a estas

conclusiones el análisis del fármaco en cuanto a la mejora en el número de

canulaciones o la disminución de su dificultad, sin observar un beneficio en

I. INTRODUCCIÓN

43

este sentido.63 Según otro meta-análisis, se observó una reducción en la

incidencia de pancreatitis aguda, aunque con un análisis más exhaustivo no

se confirmó este resultado. El estudio incluyó 4 ensayos clínicos64 que sí

demostraron beneficio del fármaco, pero en una segunda evaluación

excluyendo uno de los estudios debido a una definición diferente de

pancreatitis aguda no se observó el descenso des mismas respecto a placebo.

Este es el único meta-análisis negativo en este respecto, aunque cabe

destacar que en el segundo análisis el total de pacientes fue de 670, por lo

que dicho meta-análisis no tiene la potencia estadística suficiente.

En el meta-análisis más reciente se observó una reducción de un 33%

del riesgo de pancreatitis con la utilización de GTN, aunque esto no se

mantiene si analizamos únicamente pancreatitis agudas moderadas o graves.

Asimismo este efecto únicamente se ha observado en los estudios con una

incidencia de pancreatitis superior a 10.5%. En cuanto a la vía de

administración, la sublingual es la que tiene más ensayos clínicos positivos,

mientras que la mayoría de los que utilizaron la vía transdérmica son

negativos, aunque hay que destacar que el número de pacientes en los que se

empleó la sublingual es mucho menor que la transdérmica (407 vs 1596).

Este último meta-análisis concluye que el GTN es efectivo en la prevención

de PA post-CPRE, y es relativamente seguro, aunque no tiene efecto en la

gravedad de la misma.65 Según Kubiliun et al. el GTN no es adecuado de

momento para su uso clínico con esta indicación, pero podría ser

considerado en pacientes con alergia a AINES o administrado conjuntamente

con estos en caso de pacientes de alto riesgo en los que no es posible la

colocación de una prótesis pancreática.58


44

Dado que este fármaco no previene pancreatitis moderadas y graves,

sus efectos secundarios, que aunque leves, no son depreciables, y el hecho de

prevenir la pancreatitis aguda únicamente en aquellos estudios con un alto

porcentaje de las mismas en el grupo placebo, no se considera recomendado

de forma sistemática de acuerdo con la ESGE. Aunque en dicha guía se

considera su uso en caso de contraindicación para los AINES e imposibilidad

de colocar una prótesis pancreática en pacientes de alto riesgo.9

La adrenalina, rociada de manera tópica sobre la papila durante la

CPRE podría ser efectiva, produciendo una relajación directa y reduciendo el

edema de la papila mediante una disminución de la permeabilidad capilar.66

Se han llevado a cabo 2 ensayos clínicos para evaluar estos efectos. En el

primero de ellos se incluyeron 370 pacientes con una incidencia de 4/185 en

el grupo control frente a 0/185 en el grupo de tratamiento, aunque estas

diferencias no fueron estadísticamente significativas (p=0.12).67 En un

segundo ensayo clínico sobre un total de 941 pacientes, la incidencia de PA

post-CPRE fue mayor en el grupo control 31/480, 6.45% frente a 9/461,

1.95% en el grupo de tratamiento (p=0.009).68 Estos estudios incluyeron

únicamente CPRE diagnósticas, por lo que la utilidad del fármaco debería

evaluarse en las terapéuticas, que en el momento actual suponen la mayoría

de las CPRE. Asimismo, la definición de pancreatitis aguda en el segundo no

es la aceptada internacionalmente. A pesar de tratarse de un fármaco seguro,

de bajo coste y disponible en todo el mundo, estas limitaciones hacen

necesaria la realización de un ensayo clínico dirigido a la población

adecuada.

I. INTRODUCCIÓN

45

Otros fármacos de este grupo tales como la toxina botulínica,69

lidocaína70 o nifedipino71,72 no han demostrado eficacia en ensayos clínicos.

1.5 Inhibidores de proteasas

Los inhibidores de proteasas (nafamostat mesilato, gabexato

mesilato y ulinastatina) podrían teóricamente ser útiles en la prevención de

pancreatitis aguda evitando la activación intracelular de tripsinógeno a

tripsina en la célula acinar pancreática (uno de los fenómenos iniciales en la

patogénesis de la PA post-CPRE), y la posterior respuesta inflamatoria.73

Gabexato mesilato, presenta una vida media corta, y ha sido

evaluado en múltiples metanálisis, sin observarse un beneficio en la

prevención de pancreatitis aguda con este fármaco.35-37,50,74-76 Sin embargo,

si el gabexate se usa a altas dosis en infusión lenta (≥ 150.000 unidades) o en

dosis baja e infusión rápida sí se ha observado su efectividad.77

Nafamostat mesilato es un fármaco de bajo peso molecular que

inhibe proteasas como la tripsina, calicreína, C1r y C1s, activación del

complemento, trombina y plasmina.73 Esta molécula tiene una vida media 20

veces superior a la del gabexato mesilato y una potencia entre 10 y 100 veces

mayor. El beneficio de este fármaco se observó en un meta-análisis en 2014,

donde se incluyeron 5 ensayos clínicos con un total de 2687 pacientes; si

bien 2 de ellos son abstracts.50 En los ensayos clínicos publicados como

texto completo, nafamostat demostró su eficacia únicamente en pacientes de

bajo riesgo. Recientemente un segundo meta-analisis mostró su eficacia en

2956 pacientes incluyendo un total de 7 ensayos clínicos, en pacientes de


46

alto y bajo riesgo, aunque este efecto se obtuvo sólo en las pancreatitis

agudas leves y moderadas.78

Ulinastatina, a diferencia de gabexato puede ser administrado en

bolus ya que es más estable, y tiene una mayor vida media comparada con

este. A pesar de esto, los resultados son similares,74,79 no se observa

beneficio en la prevención de PA post-CPRE, aunque alguno de los ensayos

clínicos en este sentido no tenía la suficiente potencia estadística. En otro

meta-análisis realizado, se observó que al utilizar una dosis suficiente (≥

150.000 unidades) de ulinastatina, sí se evidenció un descenso en

pancreatitis aguda.77

A pesar de que estos fármacos son ampliamente utilizados en países

asiáticos, su alto coste, las dudas sobre su efectividad en pacientes de alto

riesgo, así como la necesidad de infusión entre 7-25 horas en caso de

nafamostat, unido a sus resultados contradictorios ha hecho que no estén

recomendados por las guías europeas y americanas.

1.6 Antibióticos

Otro grupo de fármacos evaluados son los antibióticos, dado que una

posible etiología de la pancreatitis aguda podría ser infecciosa. A pesar de

que esto se ha sugerido en un ensayo clínico que empleó la ceftazidima,80 un

meta-análisis llevado a cabo posteriormente no mostró diferencias

estadísticamente significativas respecto a placebo.81 En dicho meta-análisis

se incluyeron 4 ensayos clínicos,80,82-84 con un número bajo de pacientes

incluidos en el grupo de tratamiento, y 2 de ellos no tenían como objetivo

I. INTRODUCCIÓN

47

principal la profilaxis de pancreatitis aguda.83,84 Por estos motivos no se

recomienda el uso de antibióticos.

1.7 Hidratación intensiva con Ringer-lactato

Un estudio piloto llevado a cabo utilizando una hidratación

intensiva con Ringer-lactato, observó un 17% de pancreatitis aguda en el

grupo con hidratación estándar frente a ningún caso en el grupo de

hidratación intensiva.85 La solución ev de Ringer lactato atenúa la acidosis

que promueve la activación de zimógenos y activa la inflamación

pancreática, y actuaría también mejorando la perfusión del páncreas. El 17%

de pancreatitis aguda observado en el grupo control es muy alto ya que se

trata de una población de riesgo medio. Cabe destacar también que la

definición de pancreatitis aguda empleada no es la aceptada por consenso.

En este estudio se define como dolor abdominal y elevación x2 veces sobre

el valor de la normalidad a los 2-8 horas de la CPRE. Asimismo, la infusión

duraría 8-10 horas, por lo que esta estrategia no sería la mejor en pacientes

en régimen de hospital de día. Posteriormente se han llevado a cabo 2

ensayos clínicos, el primero de ellos incluyó únicamente 150 pacientes, y los

pacientes con comorbilidad importante fueron excluidos (por posibilidad de

complicaciones), lo que podría limitar los resultados.86 En el segundo se

incluyó un total de 510 pacientes observándose un 4.3% de pancreatitis

aguda en el grupo de hidratación intensiva vs 9.8% en el grupo de

hidratación estándar p=0.016. Asimismo también se observaron menos

pancreatitis agudas moderadas y graves en el grupo de hidratación intensiva.

En este estudio se incluyeron tanto CPRE diagnósticas como terapéuticas.87


48

Por estos motivos son necesarios más estudios para valorar su utilidad,

aunque parece una opción interesante.

1.8 Secretina

En cuanto a la secretina, un ensayo clínico en un solo centro

administró una dosis de secretina inmediatamente antes de la CPRE

observando una reducción del riesgo de pancreatitis aguda en un 40%.88

Estos resultados no son consistentes, dado que para definir pancreatitis

aguda únicamente se utilizaron criterios clínicos (dolor), sin medición de

amilasa o lipasa, se emplearon prótesis pancreáticas de forma rutinaria, y no

se realizó un análisis por intención de tratar.

1.9 Glucocorticoides

El efecto de los glucocorticoides fue evaluado en 2 meta-análisis que

incluyeron 6 y 7 ensayos clínicos respectivamente,89,90 sin evidenciar

diferencias entre el grupo placebo y el grupo tratamiento.

1.10 IL-10

La IL-10, es una citoquina con un potente efecto anti-inflamatorio

que inhibe la secreción de otras citoquinas pro-inflamatorias, aunque su

utilidad no ha sido demostrada en la prevención de PA post-CPRE. Se han

realizado 3 ensayos clínicos con resultados contradictorios. Uno de ellos

positivo,91 y 2 de ellos negativos.92,93 No se ha realizado meta-análisis

alguno para la evaluación de este fármaco.

I. INTRODUCCIÓN

49

1.11 Heparina

En cuanto a la heparina subcutánea no se ha observado su eficacia

en la prevención de pancreatitis aguda en un meta-análisis que incluyó 4

ensayos clínicos, 3 de ellos randomizados, con 1438 pacientes.94

1.12 Otros

Se ha evaluado el efecto de varios antioxidantes como el alopurinol

en 6 ensayos clínicos y 3 meta-análisis,95-97 sin observar beneficio en la

prevención de PA post-CPRE. N-acetilcisteína ha sido estudiado en 2

ensayos clínicos observando resultados negativos.98,99 Beta-caroteno

tampoco demostró eficacia en 1 ensayo clínico.100 Estos antioxidantes han

sido evaluados posteriormente en 3 meta-análisis con resultados igualmente

negativos.101-103

Otros fármacos que han sido estudiados únicamente en 1 ensayo

clínico con resultado negativo son: pentoxifilina,104 semapimod,105 factor

activador plaquetario,106 aprepitant107 y risperidona.108 El udenafilo109,110 y la

aprotinina111,112 otro inhibidor de proteasas, fueron evaluados en 2 ensayos

clínicos, sin evidencia de utilidad.

2. Técnicas endoscópicas

Se han propuesto múltiples estrategias para prevenir la PA post-

CPRE, con la intención de minimizar la manipulación traumática de la

papila, tales como la inyección selectiva de contraste y el uso de guías de

canulación, e intervenciones endoscópicas específicas que faciliten el

drenaje pancreático tras el procedimiento, como la colocación temporal de


50

una prótesis pancreática. La tabla 6 resume las principales técnicas

evaluadas.

Tabla 6. Prevención de pancreatitis aguda post-CPRE. Técnicas endoscópicas

Prótesis pancreática

Disminución de traumatismo sobre la papila- Intentos de canulación- Contraste- Canulación con guía- Canulación biliar con doble guía- Precorte- Dilatación endoscópica con balón o esfinteroplastia

Insuflación con dióxido de carbono

Daño térmico por electrocoagulación

Manometría esfínter de Oddi con catéter de perfusión de triple luz o catéter microtransductor

2.1. Prótesis pancreática

Actualmente la única técnica endoscópica recomendada como

profilaxis de la PA post-CPRE es la colocación de una prótesis pancreática,

con el objetivo de mantener el flujo de la secreción en un conducto

pancreático dañado y evitar así la pancreatitis aguda (Imagen 5). Diversos

estudios, han evaluado su eficacia con resultados variables.

I. INTRODUCCIÓN

51

a b Imagen 5. Prótesis pancreática a) visión endoscópica b) visión radiológica

Un primer meta-análisis llevado a cabo por Singh incluyó 5 estudios

con un total de 481 pacientes, concluyendo que la colocación de una prótesis

pancreática disminuye el riesgo de PA post-CPRE.113 Si tenemos en cuenta la

gravedad de la pancreatitis, se observaron diferencias en cuanto a

pancreatitis leves y moderadas. En cuanto a las pancreatitis graves, se

observó una tendencia a la disminución de las mismas con la colocación de

una prótesis, no siendo estadísticamente significativa. Hay que tener en

cuenta que uno de los estudios incluidos en el análisis no es randomizado, y

para el grupo control se utilizó una serie histórica de pacientes. Asimismo, la

definición de pancreatitis aguda no fue la misma en todos los estudios.

Andriulli evaluó 6 estudios controlados con un total de 494 pacientes,

describiendo diferencias estadísticamente significativas en la reducción de

pancreatitis agudas graves únicamente.114

Posteriormente, 2 meta-análisis, realizados en Japón115 y USA116 en

2011, que incluyeron 680 y 656 pacientes, respectivamente, mostraron que la

colocación de una prótesis pancreática tras la realización de una CPRE

disminuye el riesgo de pancreatitis leve y moderada, encontrando también


52

una tendencia a disminuir el riesgo de pancreatitis grave, pero sin diferencias

estadísticamente significativas en estas últimas. Se incluyeron 8 estudios

randomizados, controlados. Seis incluyeron únicamente grupos específicos

de pacientes con algún factor de riesgo de desarrollar pancreatitis aguda,

aunque, como se ha comentado previamente, estos criterios eran muy

variables entre los estudios. Los factores de riesgo más comunes fueron: pre-

corte, disfunción del esfínter de Oddi, colédoco de calibre normal,

esfinterotomía pancreática, dificultad de canulación y ampulectomía

endoscópica. Los otros 2 estudios, llevados a cabo en Japón, incluyeron

todos los pacientes consecutivos a los que se les realizó una CPRE, sin tener

en cuenta factores de riesgo. Hay que destacar que en estos 2 estudios

además de la randomización para recibir o no una prótesis pancreática, se

utilizó gabexate en todos los pacientes pues dicho fármaco se emplea de

forma sistemática como profilaxis en múltiples centros del país.

Mazaki llevó a cabo otro meta-análisis de 14 ensayos clínicos (2

publicados exclusivamente en forma de abstract), con 1541 pacientes, en el

que se concluyó que la colocación de una prótesis pancreática disminuye el

riesgo de pancreatitis aguda, tanto leves, moderadas como graves en

pacientes de alto riesgo. Los autores refieren, sin embargo, que han incluido

3 estudios de baja calidad, y en general el número de pacientes incluidos en

cada uno de ellos es escaso.117

Shi realizó un meta-análisis incluyendo únicamente 10 ensayos

clínicos publicados de forma completa, con 1176 pacientes en total,

observando únicamente disminución en las pancreatitis agudas leves y

moderadas, no así en las graves, siendo justificado por el hecho de que sólo

I. INTRODUCCIÓN

53

se produjeron 4 pancreatitis agudas graves en el grupo sin prótesis vs ningún

caso en los pacientes en los que se colocó la prótesis.118

En el más reciente meta-análisis publicado, que incluyó 15 estudios

con 2510 pacientes, se observaron similares resultados.119

2.1.1 Coste-efectividad

Desde el punto de vista de coste-efectividad, según un análisis

llevado a cabo por Das, el uso de una prótesis pancreática sería coste-

efectivo únicamente en aquellos pacientes con un alto riesgo de desarrollar

pancreatitis aguda tras la exploración.120 Se definió alto riesgo aquellos con

disfunción del esfínter de Oddi confirmada o sospechada, historia de PA

post-CPRE o pancreatitis aguda recurrente, inyecciones repetidas de

contraste en Wirsung, pre-corte, esfinterotomía pancreática o esfinteroplastia

biliar. En este estudio, fueron comparadas 3 estrategias diferentes: utilizar

una prótesis pancreática en todos los pacientes a los que se les realiza una

CPRE, no utilizarla en ningún caso, o usarla únicamente en el subgrupo de

pacientes de alto riesgo. La estrategia de utilizar una prótesis pancreática en

el subgrupo de pacientes de alto riesgo fue la más coste-efectiva. El número

de pancreatitis graves y la mortalidad global disminuye en más de un tercio

de los pacientes en este grupo, si lo comparamos con los otros 2 grupos.

Asimismo, cuando la edad de la cohorte disminuye, mejora la relación coste-

efectividad.

Otro estudio reciente de coste-efectividad comparó 4 opciones; el uso

de AINES rectales, prótesis pancreática, AINES + prótesis pancreática y no

profilaxis.121 Dicho estudio concluyó que la estrategia más coste efectiva


54

sería la administración de AINES frente a todas las demás. Cabe destacar

que cuando la probabilidad de pancreatitis aguda era superior al 8%, la

estrategia más coste-efectiva fue la colocación de una prótesis pancreática.

Los autores refieren la necesidad de realizar más ensayos clínicos dado que

los datos son escasos en este sentido, y no hay estudios que comparen

prospectivamente los AINES con la prótesis pancreática.

2.1.2 Tipo de prótesis

Otro punto estudiado es el tipo de prótesis pancreática a utilizar. Dos

estudios randomizados refieren un porcentaje mayor de éxito en la

colocación de la prótesis si ésta tiene 5 Fr de diámetro frente a 3 Fr.122,123 En

cuanto a la longitud, las prótesis de 5 Fr eran más cortas en ambos estudios 5

y 2-3 cm, y las de 3 Fr más largas 6 y 8-10 cm respectivamente. No se

realizó una comparación directa de la longitud, aunque puede ser otro factor

a considerar. También hay que considerar si las prótesis tienen lengüetas

internas. Sin éstas, la migración espontánea ocurre en más de un 95% de

pacientes, por lo que, en la mayoría de los casos no sería necesaria una nueva

endoscopia para retirar la misma, aunque también podrían migrar

proximalmente o antes de conseguir el efecto profiláctico.

Un meta-análisis posterior incluyó los 2 estudios citados previamente

y 4 ensayos clínicos más que compararon la colocación o no de una prótesis

pancreática.124 Las prótesis de 5 Fr fueron superiores a las de 3 Fr en la

prevención de pancreatitis agudas leves y moderadas en pacientes de alto

riesgo (no se pudo obtener conclusiones con las pancreatitis agudas graves,

dado que no hubo ningún caso); las de 5 Fr con un pig-tail, sin lengüeta

I. INTRODUCCIÓN

55

interna, tuvieron resultados similares con respecto a las de 5 Fr rectas, con

lengüeta interna. Estos datos sugieren que el diámetro es más importante en

la prevención de pancreatitis aguda que el tipo de prótesis o la presencia de

lengüeta. Asimismo, también refieren una mayor facilidad en la colocación

de la prótesis de 5 Fr frente a la de 3 Fr pudiendo utilizar cualquier diámetro

de guía, y en menos tiempo.

Por lo tanto, actualmente se recomienda la utilización de prótesis

pancreáticas de 5 Fr de diámetro y cortas.9

2.1.3 Complicaciones

Es importante tener en cuenta la dificultad técnica para la colocación

de una prótesis pancreática, como demuestra el hecho de que entre un 5 y un

10% de los intentos de colocación resultan fallidos en centros de referencia.116 Además, la instrumentalización agresiva de la vía pancreática sin lograr

colocar una prótesis de drenaje, podría aumentar, en lugar de disminuir, el

riesgo de pancreatitis, especialmente en los pacientes de alto riesgo. Existen

pocos datos en la literatura sobre el fallo en la colocación de prótesis

pancreáticas, sobre todo porque en muchos estudios estos pacientes son

excluidos del análisis. En el meta-análisis de Choudhary, la información

sobre el éxito en la colocación de una prótesis únicamente está disponible en

5 de los 8 estudios.116 El drenaje no fue posible en 12 de los 459 pacientes

(3%). De estos 12 pacientes, 2 desarrollaron pancreatitis aguda; y 5 no; no

existe información sobre los 5 restantes. En el análisis por intención de tratar

se asumió que éstos últimos 5 desarrollaron una pancreatitis aguda, lo que

supondría un 58.3%; es decir, podría ser que en más de la mitad de los


56

pacientes en los que se intenta colocar una prótesis pancreática sin lograrlo,

se provocara una pancreatitis aguda. Similar a este dato, en un estudio

publicado por Freeman se observó un 65% de pancreatitis agudas asociadas

a fallo de colocación de prótesis pancreática.125 Todo esto podría justificar

que la utilidad de las prótesis pancreáticas esté sobre-estimada. Además

también parece claro que, para que esta estrategia sea coste-efectiva, el

procedimiento debe realizarse en centros con amplia experiencia y con más

de un 75% de éxito en la colocación de dichas prótesis, según dicho estudio.

Por otro lado, es importante evaluar las posibles complicaciones a

corto y largo plazo, ya que no existen datos claros a este respecto. Se

considera que debe asegurarse la migración espontánea de la prótesis tras

5-10 días de su colocación y programar su extracción en caso de

persistencia. Un plazo de tiempo excesivo podría lesionar el conducto,

mientras que un tiempo muy corto podría ser insuficiente para prevenir la

pancreatitis aguda.115,116

2.2 Disminución de traumatismo sobre la papila

Un aspecto importante es la dificultad de la canulación biliar, ya

que puede aumentar el riesgo de pancreatitis aguda.13 Según la ESGE9 se

definiría como una duración de los intentos de canulación > 5 minutos, > 5

intentos o entrada de la guía en páncreas en 2 ocasiones o más. Esta

definición se basa en un intento por la estandarización de la misma,126 así

como en otro estudio prospectivo.127 Para intentar resolver una canulación

difícil se podría optar por una canulación del páncreas con guía (doble guía),

I. INTRODUCCIÓN

57

realizar un precorte, repetir la CPRE en un segundo tiempo, o referir al

paciente a un centro con mayor experiencia.

2.2.1 Intentos de canulación

Los traumatismos repetidos sobre la papila derivados de múltiples

intentos de canulación son un factor de riesgo de PA post-CPRE, por lo que

dicho número debería minimizarse.5,14,127,128 En 2013 se publicó un meta-

análisis de 5 ensayos clínicos que comparó la realización de una

esfinterotomía preoperatoria mediante CPRE o intraoperatoria con técnica de

rendez-vous en pacientes sometidos a una colecistectomía con litiasis en el

colédoco.129 En dicho estudio se observó una disminución del riesgo de PA

post-CPRE en el grupo de esfinterotomía intraoperatoria (rendez-vous),

aunque el hecho de estar basado en un escaso número de estudios, sin un

proceso de randomización claro, no ciego, con diferentes criterios de

inclusión y con pacientes con riesgos diferentes, podría limitar la

interpretación de estos resultados. En ese mismo año se publicó un estudio

caso-control poblacional comparando la canulación mediante CPRE estándar

con la técnica de rendez-vous intraoperatoria, observando reducción en el

riesgo de pancreatitis aguda en el grupo de rendez-vous, aunque se trata de

un estudio no randomizado.130

2.2.2 Contraste

La inyección de contraste en el conducto pancreático durante la

CPRE es un factor de riesgo independiente de pancreatitis aguda posterior,

como se demostró en un extenso meta-análisis, que incluyó 6 ensayos


58

clínicos con un total de 4802 pacientes y comparó aquellos pacientes en los

que se inyectó contraste en el Wirsung frente a los que no se realizó

opacificación del mismo.13 Por este motivo, el número de inyecciones debe

ser el menor posible.

2.2.3 Canulación con guía

Se ha postulado que la técnica de canulación asistida con guía

podría mejorar el éxito de la misma, disminuyendo el trauma sobre la papila,

así como la inyección de contraste en páncreas, y como consecuencia

disminuir el riesgo de pancreatitis aguda. Esto se basa en que una guía de

diámetro fino, con una punta hidrofílica, podría pasar más fácilmente a

través del orificio papilar que un catéter o esfinterotomo de un diámetro

mucho mayor. La imagen 6 muestra la canulación con guía. Esta técnica no

está exenta de complicaciones tales como la posibilidad de falsas vías,

disección intramural, perforación o lesión del conducto pancreático. En 2009

se publicaron 3 meta-análisis; el primero de ellos que incluyó 1413

pacientes, no observó diferencias estadísticamente significativas entre ambos

grupos.131 En los otros 2, que incluyeron 1762 y 1383 pacientes,

respectivamente, se evidenció el beneficio de la técnica asistida con guía en

cuanto al éxito de canulación y a la disminución de la incidencia de

pancreatitis aguda.132,133 En el más reciente meta-análisis a este respecto que

incluyó 12 ensayos clínicos con un total de 3450 pacientes se observó un

descenso de pancreatitis aguda en el grupo de canulación asistida con guía

frente a la asistida con contraste.134 Estos resultados se mantuvieron tras

analizar el subgrupo de estudios que no fueron cruzados, pero no en los que

I. INTRODUCCIÓN

59

tenían un modelo de estudio cruzado (aplicaban la otra técnica en caso de

fallo de la asignada por randomización). Los resultados son significativos

analizando únicamente las pancreatitis agudas leves, pero no en las

moderadas y graves, aunque la cantidad de estas es baja, por lo que el meta-

análisis puede carecer del suficiente poder estadístico para demostrar

diferencias significativas. La técnica asistida con guía tuvo un mayor éxito

de canulación (en estudios no cruzados) y redujo de forma estadísticamente

significativa la necesidad de realizar un precorte (aunque la definición de

precorte entre los diferentes estudios no es homogénea). En los pacientes que

precisaron precorte, no se observaron diferencias en pancreatitis agudas entre

los 2 grupos; asistido con guía o con contraste.

a b c

Imagen 6. Canulación con guía. a) papila normal b) visión endoscópica de la guía en la vía biliar c) visión radiológica de la guía en la vía biliar

En cuanto a la manipulación involuntaria del páncreas, se observó

una tendencia a una menor manipulación con la técnica con guía, pero sin

alcanzar significación estadística. No hubo diferencias en el resto de

complicaciones entre ambos grupos; hemorragia, perforación o colangitis.

No se evidenció ningún fallecimiento relacionado con el procedimiento.


60

La calidad en la evidencia a este respecto es moderada dado que está

basada en estudios no ciegos, con diferentes definiciones de pancreatitis

aguda, 3 de ellos emplearon profilaxis con prótesis pancreáticas y uno con

inhibidores de proteasas, y tampoco está estandarizado el uso del precorte.

2.2.4 Canulación biliar con doble guía

En casos de canulación biliar difícil, la colocación inicial de una guía

en el conducto pancreático tras su canulación accidental, puede facilitar la

canulación biliar con una segunda guía. La imagen 7 muestra la canulación

con doble guía. Esta técnica parece igual de efectiva que insistir con las

técnicas convencionales o realizar un precorte, pero presenta más riesgos de

pancreatitis aguda. En estos casos, se recomienda la colocación de una

prótesis pancreática dado que disminuiría dicho riesgo, aunque un fallo en la

colocación de la misma podría aumentarlo.9

a b c

Imagen 7. Canulación con doble guía. a) visión endoscópica de guía en conducto pancreático b) acceso con papilotomo y segunda guía c) visión radiológica con guía en los dos conductos

I. INTRODUCCIÓN

61

2.2.5 Precorte

En casos de dificultad de canulación, una opción útil es la realización

de un precorte, lo que incrementaría el éxito de canulación, pero también la

incidencia de pancreatitis aguda según estudios iniciales.5,13 Existen

diferentes técnicas de precorte, lo que también puede influir en la incidencia

de pancreatitis aguda. De este modo, la fistulotomía (corte por encima del

orificio papilar) presenta menor riesgo de pancreatitis aguda, especialmente

cuando el conducto biliar está dilatado. Si se realiza un precorte

convencional (empezando desde el orificio de la papila), o una septotomía

(esfinterotomía transpancreática), el éxito de canulación y el riesgo de

pancreatitis aguda son similares. En caso de que se realice un precorte

convencional y la canulación del páncreas sea fácil se recomienda colocar

una prótesis pancreática al menos durante 12-24 horas.

Se han publicado 2 meta-análisis con 966 pacientes, que concluyen

que la incidencia de PA post-CPRE es menor en el grupo del precorte frente

a múltiples intentos de canulación convencional, aunque con éxito de

canulación y complicaciones similares.135,136 Los 6 ensayos clínicos

incluidos en dichos meta-análisis presentan diferentes criterios de inclusión

de los pacientes y diferentes definiciones de precorte precoz (tras 5-12

minutos). Asimismo, en 2 de ellos se empleó directamente el precorte sin

intentar canulación convencional, lo que puede no reflejar la práctica

habitual, ya que la canulación falla en <10% de casos, y es en estos en los

que se podría plantear un precorte. También se realizaron diferentes técnicas

de precorte; fistulotomías o precorte convencional, así como diferentes ratios

de randomización. En cuanto a la canulación convencional, se empleó la


62

asistida con guía o con contraste. Estas diferencias entre los ensayos clínicos

hacen que la heterogeneidad sea alta. En dos recientes meta-análisis,137,138

que incluyeron los estudios anteriores y uno más reciente,139 con un total de

1032 pacientes, se observó que el riesgo de pancreatitis aguda es similar

entre el pre-corte y la técnica de múltiples intentos de canulación.

Recientemente se ha publicado un último meta-análisis que concluye que en

comparación con la técnica convencional, el precorte no aumenta el riesgo

de PA post-CPRE.140 Cuando este procedimiento es realizado por

endoscopistas expertos, el precorte puede disminuir dicho riesgo. Asimismo,

el éxito de canulación biliar es mayor con el precorte.

2.2.6 Dilatación endoscópica con balón o esfinteroplastia

La dilatación endoscópica con balón de la papila o

esfinteroplastia con balones de pequeño calibre (<10mm) comparado con la

esfinterotomía endoscópica, presenta un mayor riesgo de PA post-CPRE y un

riesgo menor de hemorragia. El riesgo de pancreatitis aguda es inversamente

proporcional a la duración de la dilatación, de este modo si la dilatación dura

>1 minuto, el riesgo de pancreatitis aguda es similar al de la esfinterotomía.

Esta técnica debe emplearse únicamente en pacientes seleccionados, con

coagulopatía, alteraciones anatómicas que dificultan la CPRE como el

Billroth II o en pacientes jóvenes, para preservar la función del esfínter.

I. INTRODUCCIÓN

63

b

d

a

c

Imagen 8. Esfinteroplastia. a) visión endoscópica de balón de dilatación en vía biliar b) control radiológico de la dilatación. La flecha indica la zona papilar c) dilatación completa con desaparición de la impronta papilar d) visión endoscópica tras la dilatación papilar

En 2 meta-análisis iniciales, se observó un menor éxito en la

extracción de litiasis con respecto a la esfinterotomía, con un mayor riesgo

de pancreatitis aguda y un menor riesgo de hemorragia.141,142 Un tercer meta-

análisis evidenció similares resultados que los anteriores, pero sin observar

diferencias en el éxito para la extracción de litiasis.143 En un meta-análisis

posterior que incluyó 12 ensayos clínicos con 1649 pacientes se observó que

una dilatación <1 minuto estaba asociada con un mayor riesgo de

pancreatitis aguda comparada con la esfinterotomía, mientras que una

dilatación >1 minuto no presentaba diferencias.144 Esto podría ser debido a


64

una inadecuada dilatación del balón, con compresión del conducto

pancreático.

Se debe diferenciar esta técnica de la dilatación endoscópica con

balón de gran calibre (12-20 mm) tras una esfinterotomía biliar, que se

realiza para la extracción de litiasis de gran tamaño. Se ha observado que

dicha técnica presenta una incidencia similar de PA post-CPRE, con respecto

a la realización únicamente de una esfinterotomía, pero una menor

incidencia de hemorragia, así como de complicaciones globales.145 Las

mismas conclusiones fueron observadas en 2 meta-análisis posteriores que

incluyeron 3 ensayos clínicos y 4-6 estudios retrospectivos.146,147 Otro meta-

análisis que incluyó 6 ensayos clínicos, 2 de ellos en forma de abstract,

mostró una disminución de las complicaciones globales en el grupo de

esfinteroplastia más esfinterotomía, pero no disminuyó la incidencia de

pancreatitis aguda.148 Finalmente, en 2014 se publicó el más reciente meta-

análisis con conclusiones similares tras incluir 5 ensayos clínicos excluyendo

aquellos publicados en forma de abstract (aunque en algunos de los estudios

la dilatación con balón se realizó tras esfinterotomía, mientras que en otros

no).149

2.3 Insuflación con dióxido de carbono

En cuando al uso de insuflación con dióxido de carbono (CO2)

durante la CPRE, se ha observado que disminuye el dolor tras el

procedimiento, pero no la incidencia de pancreatitis aguda.150-152 A pesar de

no producir una disminución de pancreatitis aguda, el hecho de producir un

descenso en el dolor es muy importante en este contexto, dado que un gran

I. INTRODUCCIÓN

65

número de pacientes tiene dolor tras una CPRE sin tener una pancreatitis

aguda cuando se emplea insuflación con aire. Si conseguimos minimizar este

dolor, el diagnóstico de pancreatitis aguda sería más preciso.

2.4 Daño térmico por electrocoagulación

La incidencia de PA post-CPRE no parece influenciada por el tipo de

electrocoagulación utilizada. Cuando se emplea un corte puro se produce

menos edema que al utilizar uno mixto (corte y coagulación),153 por lo que

desde el punto de vista teórico, el primero de ellos podría producir una

menor incidencia de pancreatitis aguda. En un meta-análisis que incluyó 4

ensayos clínicos y 804 pacientes no se encontraron diferencias significativas

entre ambas modalidades.154 En cambio, la incidencia de hemorragia fue

significativamente mayor en el grupo que utilizó corriente de corte puro.

2.5 Manometría del esfínter de Oddi con catéter de perfusión de triple

luz o con catéter microtransductor

En caso de que se realice una manometría del esfínter de Oddi,

debe emplearse un catéter de perfusión de triple luz con aspiración

simultánea, o un catéter microtransductor, dado que si se emplea el

convencional, el riesgo de pancreatitis aguda aumenta. Cabe destacar que los

pacientes con disfunción del esfínter de Oddi (SOD) confirmada o

sospechada, tienen una mayor incidencia de PA post-CPRE,

independientemente de si se realiza o no una manometría del esfínter.155 La

ESGE recomienda el uso de AINES rectales y stent pancreático en casos de

CPRE por SOD conocida o sospechada.


66

Entre los factores que determinan la utilización un determinado

método de profilaxis tendríamos la magnitud del beneficio expresada en

NNT para obtener esa protección, la solidez y consistencia de los estudios

randomizados y controlados en los que se basan los resultados, el perfil de

seguridad de la profilaxis empleada, la facilidad en la administración y el

coste.

En resumen, en base a estos datos las guías actuales únicamente

recomiendan el uso de forma sistemática de AINES y prótesis pancreáticas

en la profilaxis de la PA post-CPRE. Las guías europea9 y japonesa156

aconsejan emplear AINES en todos los pacientes y prótesis pancreáticas en

aquellos de alto riesgo, mientras que la guía americana recomienda

emplearlos únicamente en pacientes de alto riesgo.3

Asimismo, la guía europea aconseja considerar la administración de

GTN sublingual o un bolus de somatostatina de 250 mcg en aquellos

pacientes de alto riesgo en los que estén contraindicados los AINES y en los

que no ha sido posible la colocación de una prótesis pancreática.9

I. INTRODUCCIÓN

67

II. SITUACIÓN ACTUALY JUSTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

II. SITUACIÓN ACTUAL Y JUSTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

El acceso a la vía biliar y pancreática mediante endoscopia ha

permitido el estudio y tratamiento de la patología bilio-pancreática de

manera mínimamente invasiva. En la actualidad se trata de una exploración

fundamentalmente terapéutica y las principales complicaciones de la técnica

son la hemorragia, la infección, la perforación, y la más frecuente, la

pancreatitis aguda.

Dada su potencial gravedad, se han realizado múltiples intentos de

predecir y minimizar la incidencia y gravedad de la pancreatitis aguda. Para

la prevención se han empleado diferentes fármacos y técnicas endoscópicas.

A pesar de estos intentos, dicha complicación parece inherente a la técnica

misma, por lo que es difícil evitarla completamente. Asimismo, se han

descrito varios mecanismos a través de los cuales se podría iniciar el proceso

que desembocaría en la aparición de la pancreatitis. Una vez activados estos

mecanismos, la respuesta inflamatoria es similar a la de otras etiologías. Las

estrategias para prevenir la PA post-CPRE tienen que ir encaminadas a la

interrupción de uno o varios de los mecanismos implicados.

Entre los fármacos empleados, se encuentra la somatostatina con

resultados contradictorios entre los diferentes estudios. Se ha descrito que un

bolus o una infusión continua larga tendrían un efecto en la prevención de la

PA post-CPRE,37,38 pero dados los resultados contradictorios35-38, la

evidencia no se considera suficiente. Por este motivo, no hay una

recomendación clara para su uso de forma sistemática en las guías de

práctica clínica de las principales sociedades científicas. Es posible que la

II. SITUACIÓN ACTUAL Y JUSTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

71

administración de un bolus inicial, asociada a una infusión posterior, alcance

una dosis más alta y niveles mantenidos de somatostatina durante las horas

de mayor riesgo de PA post-CPRE. Esta posología podría aumentar su efecto

y prevenir la pancreatitis aguda de manera más eficaz.

Asimismo, la predicción de la pancreatitis aguda post-CPRE una vez

finalizado el procedimiento es importante para iniciar medidas terapéuticas

que puedan disminuir su gravedad. En la actualidad un gran número de

CPRE se realiza en régimen de hospital de día, y el paciente es dado de alta

unas horas después del procedimiento. Esto ha hecho que un diagnóstico

precoz de las complicaciones sea vital para identificar qué pacientes deben

permanecer hospitalizados. Según la ESGE una amilasa inferior a 1.5 veces

el valor normal o una lipasa inferior a 4 veces el valor normal, obtenidos a

las 2-4 horas de la CPRE tendrían un valor predictivo negativo muy alto. Por

este motivo se aconseja realizar una determinación de amilasa o lipasa entre

2-6 horas tras el procedimiento en aquellos pacientes que presenten dolor

abdominal y vayan a ser dados de alta el mismo día. En caso de amilasa <

1.5 veces o lipasa < 4 veces el valor normal, el paciente puede ser dado de

alta sin riesgo de pancreatitis aguda.

A pesar de las recomendaciones de la ESGE, estos criterios tienen sus

limitaciones como se ha expuesto en la introducción. Por este motivo, se han

evaluado una serie de marcadores con el objetivo de intentar predecir de

manera precoz la presencia de pancreatitis aguda de una manera más

sensible y específica que las enzimas pancreáticas.


72

III. HIPÓTESIS

III. HIPÓTESIS

Las hipótesis de las que partimos para la realización de la presente

tesis doctoral son las siguientes:

1. La inyección de un bolus intravenoso de somatotatina seguido

de una infusión continua corta durante 4 horas previene la

pancreatitis aguda post-CPRE (ESTUDIO 1).

2. La hiperamilasemia es un fenómeno frecuente tras una CPRE, y

no siempre se debe a la presencia de una pancreatitis aguda, por

lo que otros marcadores serológicos podrían predecir con

mayor fiabilidad dicha complicación (ESTUDIO 2).

III. HIPÓTESIS

75

IV. OBJETIVOS

IV. OBJETIVOS

Los objetivos de esta tesis son los siguientes:

OBJETIVOS PRINCIPALES

1. Evaluar la eficacia de un bolus intravenoso de 250 mcg de

somatostatina seguido de una infusión continua corta de 250

mcg/hora durante 4 horas en la prevención de la pancreatitis

aguda post-CPRE.

2. Evaluar marcadores serológicos precoces (TNFα, IL6, IL10 y

PCR) que permitan predecir la pancreatitis aguda post-CPRE y

su asociación con la presencia de dolor abdominal.

OBJETIVOS SECUNDARIOS

3. Evaluar la eficacia de un bolus intravenoso de 250 mcg de

somatotatina seguido de una infusión continua corta durante 4

horas en la disminución de la gravedad de la pancreatitis aguda

post-CPRE.

4. Evaluar la incidencia de hiperamilasemia asintomática.

5. Evaluar la incidencia de otras complicaciones de la CPRE.

6. Evaluar la seguridad de la somatostatina.

IV. OBJETIVOS

79

V. MÉTODOS Y RESULTADOS


Las hipótesis planteadas fueron evaluadas con la planificación de 2

estudios que han dado lugar a las siguientes publicaciones:

ESTUDIO 1

Concepción-Martín M, Gómez-Oliva C, Juanes A, Díez X, Prieto-

Alhambra D, Torras X, Sainz S, Villanueva C, Farre A, Guarner-Argente C,

Guarner C. Somatostatin for prevention of post-ERCP pancreatitis: a

randomized, double-blind trial. Endoscopy. 2014 Oct;46(10):851-6.

Factor de impacto: 5,104

ESTUDIO 2

Concepción-Martín, M, Gómez-Oliva C, Juanes A, Mora J, Vidal S, Díez

X, Torras X, Sainz S, Villanueva C, Farré A, Guarner-Argente C, Guarner C.

IL-6, IL-10 and TNFα do not improve early detection of post-endoscopic

retrograde cholangiopancreatography acute pancreatitis: a prospective cohort

study. Sci. Rep. 2016 Sep 19;6:33492. doi: 10.1038/srep33492.

Factor de impacto: 5.228

Factor de impacto global: 10.332


83

ESTUDIO 1

Concepción-Martín M, Gómez-Oliva C, Juanes A, Díez X, Prieto-

Alhambra D, Torras X, Sainz S, Villanueva C, Farre A, Guarner-Argente C,

Guarner C. Somatostatin for prevention of post-ERCP pancreatitis: a

randomized, double-blind trial. Endoscopy. 2014 Oct;46(10):851-6.


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ESTUDIO 2

Concepción-Martín, M, Gómez-Oliva C, Juanes A, Mora J, Vidal S, Díez

X, Torras X, Sainz S, Villanueva C, Farré A, Guarner-Argente C, Guarner C.

IL-6, IL-10 and TNFα do not improve early detection of post-endoscopic

retrograde cholangiopancreatography acute pancreatitis: a prospective cohort

study. Sci. Rep. 2016 Sep 19;6:33492. doi: 10.1038/srep33492.


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101

RESUMEN DE LOS RESULTADOS

Los resultados más relevantes de los estudios son los siguientes:

ESTUDIO 1

1. Pacientes:

a. Fueron aleatorizados 510 pacientes para evaluar la efectividad de la

profilaxis de la PA post-CPRE con somatostatina, 255 en el grupo

de estudio y 255 en el grupo control.

b. Las características basales y demográficas fueron similares entre

ambos grupos.

c. La indicación principal de la CPRE fue la coledocolitiasis (62%) y

la estenosis biliar maligna (31%).

d. Las técnicas realizadas durante la CPRE fue similar entre ambos

grupos.

2. Complicaciones de la CPRE

a. Presentaron complicaciones 73 de los 510 procedimientos (14.3%),

siendo la más frecuente la pancreatitis aguda, en 36 casos (7.1%).

b. La gravedad de las pancreatitis agudas fue leve en 21 de los

prodimientos (58%), moderada en 13 (36%) y grave en 2 (6%).

c. La hemorragia digestiva diferida se presentó en 21 pacientes

(4.1%), 9 de los cuales requirió tratamiento endoscópico y 1 de

ellos angiográfico. Asimismo, 15 de ellos requirieron transfusión.


103

d. La colangitis se evidenció en 12 casos (2.4%), resueltos con

antibioterapia.

e. La perforación se produjo en 3 procedimientos (0.6%), 2 de los

cuales precisaron intervención quirúrgica.

f. Uno de los pacientes falleció a causa de un edema agudo de pulmón

a las 24 horas del procedimiento.

g. No se observaron efectos secundarios derivados de la

administración de somatostatina.

h. En el grupo al que se administró somatostatina 19 pacientes

presentaron pancreatitis aguda (7.5%), mientras que en el grupo

placebo la presentaron 17 pacientes (6.7%), sin evidenciarse

diferencias estadísticamente significativas.

i. El número de pancreatitis agudas moderadas y graves fue similar en

ambos grupos; 6 casos en el grupo somatostatina (2.4%) y 9 en el

grupo placebo (3.5%), sin diferencias significativas.

j. No se observaron diferencias en lo que se refiere a la

hiperamilasemia asintomática ni a la presencia de dolor abdominal

entre ambos grupos.

3. Factores de riesgo de PA post-CPRE

La edad joven fue el único factor asociado a pancreatitis aguda en el análisis

univariado y multivariado.

ESTUDIO 2

4. Factores predictores de PA post-CPRE


104

a. No se observan diferencias en los niveles de IL-6, IL-10, TNFα y

PCR a las 4 horas del procedimiento entre los pacientes con

pancreatitis aguda y los que no la presentaron. Tampoco se

observaron diferencias en cuanto al incremento de los niveles de

estos entre ambos grupos.

b. Los niveles de amilasa y lipasa fueron buenos predictores de

pancreatitis aguda a las 4 horas de la CPRE, teniendo entre ellos

una buena correlación.

c. Las curvas ROC para predecir pancreatitis a las 4 horas de la

exploración para amilasa y lipasa presentaron un valor de 0.89 y

0.92 respectivamente, con una buena capacidad de discriminación.

d. Un punto de corte de 218 U/L para la amilasa (x2.2 veces el límite

superior de la normalidad) mostró una sensibilidad de un 91.7%,

especificidad de 82.5% y un valor predictivo negativo de 99.2%.

e. Un punto de corte de 355 U/L para la lipasa (x6 veces el límite

superior de la normalidad) mostró una sensibilidad de 94.4%,

especificidad de 81.6%, y un valor predictivo negativo de 99.5%

f. Un 11.2% de los pacientes presentó una hiperamilasemia no

atribuible a pancreatitis aguda, de los cuales 38.6% presentó dolor

abdominal como consecuencia de la distensión con aire.

5. Factores predictores y gravedad de la PA post-CPRE

a. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los

niveles de IL-6, IL-10, TNFα y PCR entre los pacientes con


105

pancreatitis agudas leves y los que presentaron pancreatitis agudas

moderadas o graves.

6. Dolor abdominal y predicción de la PA post-CPRE

a. Se observó la presencia de dolor abdominal en 168 de los pacientes

(32.9%), de los cuales 28 presentó pancreatitis aguda (16.7%). En

cambio de los 342 pacientes restantes que no presentaron dolor

(67.1%), únicamente 8 (2.3%) presentaron pancreatitis aguda. Por

lo tanto, el dolor abdominal a las 4 horas del procedimiento se

relacionó de forma significativa con la presencia de pancreatitis

aguda (p< 0.001).

b. De los 8 pacientes con PA post-CPRE sin dolor abdominal a las 4

horas del procedimiento, 2 pacientes presentaron amilasa y lipasa

normal, 2 presentaron una elevación entre 2-3 veces por encima del

valor normal y 4 tuvieron unos niveles superiores a 3 veces el nivel

de la normalidad.

c. Las curvas ROC para predecir pancreatitis a las 4 horas para

amilasa y lipasa en pacientes sin dolor abdominal presentaron un

valor de 0.79 y 0.86 respectivamente, comparado con 0.91 y 0.92 en

pacientes con dolor abdominal. En pacientes con dolor abdominal el

punto de corte óptimo de la amilasa fue 218 U/L (x2.2 límite

superior de la normalidad) y el punto de corte óptimo para la lipasa

fue 522 U/L (x8.7 límite superior de la normalidad). La sensibilidad

y el valor predictivo positivo para amilasa y lipasa disminuyeron en

pacientes sin dolor abdominal.


106

VI. DISCUSIÓN

VI. DISCUSIÓN

En esta tesis se ha evaluado la utilidad de la somatostatina en bolus

seguido de una infusión continua corta en la prevención de la pancreatitis

aguda post-CPRE, sin lograr demostrar su eficacia. La incidencia de

pancreatitis aguda fue del 7.1%, sin observar diferencias entre el grupo de

somatostatina y el grupo placebo. En el segundo estudio no hemos podido

demostrar que otros marcadores como la IL-6, IL-10, TNFα y PCR a las 4

horas del procedimiento sean buenos predictores de PA post-CPRE. En

cambio, los niveles de amilasa y lipasa fueron buenos predictores de

pancreatitis aguda a las 4 horas de la CPRE, teniendo entre ambas enzimas

una buena correlación. Además, el dolor abdominal a las 4 horas del

procedimiento se relacionó de forma significativa con la presencia de

pancreatitis aguda, aunque es un parámetro poco sensible y su ausencia no

descarta completamente su aparición.

La somatostatina es un potente inhibidor de la secreción pancreática

exocrina por lo que se ha estudiado ampliamente en la prevención de la

pancreatitis aguda post-CPRE. Los resultados a este respecto son

contradictorios. A pesar de que estudios prospectivos iniciales33,34 y un

primer meta-análisis,35 sugirieron que la somatostatina podría ser útil en la

prevención de la PA post-CPRE, la mayoría de los estudios incluidos tenían

un tamaño muestral pequeño; asimismo en este meta-análisis no se evaluó el

régimen de tratamiento.

Un segundo meta-análisis que incluyó 9 ensayos clínicos de alta

calidad, prospectivos, randomizados, evaluó el efecto de diferentes pautas de

VI. DISCUSIÓN

109

administración de somatostatina en la prevención de PA post-CPRE. Dicho

meta-análisis concluyó que una infusión continua de somatostatina (tanto

corta <6 horas, como larga >12 horas), no redujo la incidencia de pancreatitis

aguda.36 Sin embargo, los autores observaron un descenso de pancreatitis

aguda tras la administración de un bolus de somatostatina. Este hallazgo

puede ser consistente con la hipótesis patogénica que argumenta que la

respuesta inflamatoria aparecería inmediatamente tras el procedimiento

endoscópico. En el mismo año, un tercer meta-análisis, mostró una

disminución del riesgo de pancreatitis aguda cuando se utilizaba un bolus de

somatostatina, y cuando se usaba una infusión continua larga (>12 horas).37

Según los autores, la infusión continua sólo sería beneficiosa si se administra

una dosis total de 750 µg.

En un último meta-análisis se describe el beneficio de la

somatostatina tanto en infusión continua larga (>12 horas), con al menos 3

mg, como en bolus de 250 µg o 4µg/kg. Es importante destacar que no todos

los estudios incluidos describieron la secuencia de randomización, y que sólo

3 de ellos utilizaron un bolus de somatostatina, lo que limita la interpretación

de los resultados.38

A pesar de que estos cuatro meta-análisis sugieren que la incidencia

de PA post-CPRE disminuye con la profilaxis con somatostatina, las guías

actuales no recomiendan su uso de manera sistemática. Las razones son

múltiples. En primer lugar, la heterogeneidad de los estudios en cuanto a

dosis y régimen de administración del fármaco (bolus, infusión continua

corta, larga, dosis total). En segundo lugar, la infusión continua larga no es

posible en muchos centros, ya que este procedimiento se realiza


110

generalmente en régimen de hospital de día sin ingreso hospitalario, y el

paciente es dado de alta 4-6 horas tras el procedimiento. Asimismo, la

somatostatina no está disponible en todos los países. Y por último,

recientemente otros métodos profilácticos han sido incluidos en las guías.3,9,156

Un reciente meta-análisis, debido a estos resultados no concluyentes

pero prometedores, sugería la necesidad de realizar un ensayo clínico

prospectivo, randomizado y controlado para confirmar la utilidad de un

bolus de somatostatina (opción más práctica y coste-efectiva) en la

prevención de la PA post-CPRE.58 Sin embargo, nuestro estudio no ha

confirmado la utilidad de esta posología. Observamos complicaciones en un

14.3% de las CPRE, siendo la más frecuente, la pancreatitis aguda, en un

7.1%. En el grupo al que se administró somatostatina se observaron 19

pancreatitis agudas (7.5%), mientras que en el grupo placebo 17 (6.7%), sin

evidenciarse diferencias estadísticamente significativas. El número de

pancreatitis agudas moderadas y graves fue similar en ambos grupos; 6 casos

en el grupo somatostatina (2.4%) y 9 en el grupo placebo (3.5%) sin

diferencias significativas. Estos resultados son consistentes con las guías

actuales que no recomiendan la administración de somatostatina de forma

sistemática.

En cuanto a la predicción de PA post-CPRE, nuestros hallazgos

también son consistentes con las guías actuales, puesto que amilasa y lipasa

parecen los marcadores más adecuados, mientras que el resto de parámetros

evaluados no han mostrado resultados satisfactorios.

En nuestro estudio, amilasa y lipasa fueron los únicos marcadores

precoces de pancreatitis aguda a las 4 horas de la CPRE, especialmente en

VI. DISCUSIÓN

111

pacientes con dolor abdominal. En este sentido, según un estudio previo, la

evaluación clínica aislada no fue fiable en la predicción de PA post-CPRE.157

Según los autores un tercio de los pacientes con pancreatitis aguda no tenían

dolor abdominal a las 2 horas del procedimiento, mientras que un tercio de

los que no tuvieron pancreatitis aguda sí tuvieron dolor abdominal. En

cambio, una amilasa <276 U/L (x2.4 límite superior de la normalidad) y

lipasa <1000 U/L (x4 límite superior de la normalidad) fueron valores

predictivos para descartar pancreatitis aguda, con un VPN de 97 y 98%,

respectivamente. Valores de amilasa de 690 U/L (x6 límite superior de la

normalidad), o lipasa de 17145 U/L (x70 límite superior de la normalidad)

predijeron con un 90% la probabilidad de desarrollar pancreatitis aguda.157

En nuestro estudio, una amilasa <218 U/L (x2.2 límite superior de la

normalidad) y una lipasa <522 (x8.7 límite superior de la normalidad)

tuvieron un valor predictivo negativo de 99.1% en pacientes con dolor

abdominal.

Asimismo, estudios previos sugieren también que la actividad de la

lipasa aumenta más rápidamente y con un pico más alto que la de otros

enzimas.26,28,158,159 La lipasa parece aumentar inmediatamente tras la CPRE,

entre 0 y 40 minutos tras la exploración, con un pico a las 6 horas.158,159

En un estudio que incluyó 70 pacientes, 8 de los 9 que presentaron

pancreatitis aguda tuvieron una lipasa >3x el límite superior de la

normalidad a las 0 horas (inmediatamente después de la CPRE). Este valor

fue significativamente superior al de los pacientes sin pancreatitis aguda.158

Otro estudio previo retrospectivo sugiere que la lipasa es un predictor más

efectivo que la amilasa a las 4 horas.160 En nuestro estudio el valor de las


112

curvas ROC para lipasa fue también ligeramente mayor que para la amilasa.

Sin embargo, también observamos que los niveles de amilasa y lipasa

presentaron una buena correlación entre ellos a las 4 horas de la CPRE.

Ninguno de los 2 resultó útil en la predicción de gravedad.

Un estudio desarrollado por Kaw no mostró diferencias en los niveles

de lipasa entre los diferentes grupos de gravedad a las 12-24 y 36-48 horas.161 Aunque la lipasa parece ligeramente superior a la amilasa en fases

iniciales, los dos marcadores son comparables. En general, el análisis

únicamente de amilasa o lipasa, en este caso, podría ser suficiente.

El número de pacientes con pancreatitis sin dolor abdominal a las 4

horas de la exploración en nuestro estudio fue bajo, y la mitad de ellos

presentó valores de amilasa y lipasa normales o ligeramente elevados. Por lo

tanto, la PA post-CPRE no se habría podido predecir en una analítica

rutinaria en estos pacientes, posiblemente por el inició más tardío de la

pancreatitis en algunos pacientes. Afortunadamente, esto ocurre en escasas

ocasiones. Asimismo hasta un 10% de nuestros pacientes presentaron

hiperamilasemia sin dolor abdominal ni pancreatitis aguda. Por estas

razones, la realización de una analítica rutinaria a las 4 horas de la CPRE en

pacientes sin dolor abdominal, puede no ser de utilidad.

Nuestro estudio evaluó la utilidad de la IL-6, IL-10, TNFα y PCR

como predictores precoces de PA post-CPRE.

Un estudio previo que incluyó 78 pacientes concluyó que tanto las

citoquinas proinflamatorias como las antiinflamatorias aumentaban

significativamente en las fases precoces de la pancreatitis aguda, siendo la

IL-6 la más útil.29 IL-6 es producida por los linfocitos T, macrófagos,

VI. DISCUSIÓN

113

fibroblastos y células endoteliales y es uno de los mediadores principales en

el proceso inflamatorio, induciendo todo el espectro de proteínas de fase

aguda. Otras citoquinas juegan un papel más restringido.

Dos estudios que analizaron el potencial de la IL-6 para predecir la

PA post-CPRE, observaron su aumento a las 12-24 horas del

procedimiento161,162 y en cuanto a la gravedad tras 12-24 horas de la CPRE,

evidenciaron niveles más altos en las pancreatitis graves y moderadas14. Otro

de los estudios realizado en pancreatitis agudas en general (no incluyó PA

post-CPRE) no demostró su utilidad en la predicción de gravedad.163

Asimismo, otro estudio que incluyó 30 pacientes con PA post-CPRE observó

un incremento en los valores de IL-6 en estos pacientes a las 6 y 24 horas de

la exploración.164 En este sentido, otros 2 estudios que encontraron

diferencias a las 8 y 12 horas de la CPRE o incluso más tarde, no

encontraron diferencias tras 1 ó 4 horas.29,158 En nuestro estudio tampoco

observamos utilidad de esta IL a las 4 horas de la CPRE.

La IL-10 es fundamentalmente secretada por los linfocitos-T y tiene

un potente efecto antiinflamatorio, inhibiendo varias funciones de los

macrófagos y monocitos, incluyendo la producción de IL-1, IL-6, IL-8, and

TNF. También disminuye la respuesta inmune celular suprimiendo la

producción de IL-2 e interferon α. Igual que la IL-6, también está

significativamente aumentada a las 8 y 24 horas de la CPRE,29 y puede

predecir la gravedad de la pancreatitis aguda tras más de 24 horas.163 En

nuestro estudio no se observaron diferencias a las 4 horas tras la CPRE.

TNF α es una citoquina proinflamatoria producida por los linfocitos

T1 auxiliares. Estudios que evaluaron esta citoquina han tenido resultados


114

contradictorios, ya que algunos autores describieron un aumento de sus

niveles a las 8-12 horas del procedimiento en pacientes con pancreatitis

aguda,29,162 mientras que otros autores no encontraron diferencias

significativas.158 En nuestro estudio no hemos observado diferencias a las 4

horas.

PCR es una proteína de fase aguda de síntesis hepática, que aumenta

tras la secreción de IL-6 por parte de los linfocitos T y macrófagos.

Probablemente por esta razón el pico de PCR se observa alrededor de 72

horas tras el inicio de la pancreatitis aguda,158 considerablemente después de

las anteriores citoquinas. Por este motivo, a pesar de que la PCR determina

la gravedad de la pancreatitis aguda, a las 12-24 horas, y a las 36-48,161 esta

proteína es un marcador tardío. Tampoco observamos diferencias a las 4

horas en nuestro estudio.

Los principales puntos fuertes de nuestros estudios son:

1. El amplio tamaño muestral y el diseño randomizado doble ciego

controlado con placebo.

2. No se observaron pérdidas de seguimiento.

3. Se incluyeron todos los pacientes mayores de 18 años excluyendo

aquellos con un muy bajo riesgo de pancreatitis aguda

(esfinterotomía previa, pancreatitis crónica,…), lo que debería

aumentar la eficacia de la medida profilácica.

4. El número de pacientes en los que se analizaron la IL-6, IL-10 y

TNFα es uno de los más importantes descritos en la literatura, lo

que hace que nuestros resultados tengan una gran validez.

VI. DISCUSIÓN

115

Los estudios presentados en la presente tesis tienen, por otra parte,

una serie de limitaciones:

1. A pesar del bolus inicial e infusión continua de somatostatina, la

dosis administrada puede ser relativamente baja, ya que según uno

de los meta-análisis sería necesaria una dosis de 3 mg (en infusión

continua), y en nuestro estudio utilizamos 1.25 mg. Sin embargo,

estos resultados se refieren solamente a la infusión continua

aislada, no contempla el bolus inicial utilizado en nuestro estudio,

que podría obtener unos niveles más elevados durante el tiempo de

administración.

2. La baja incidencia entre nuestros pacientes de disfunción del

esfínter de Oddi, que es uno de los factores de riesgo más

importantes de pancreatitis aguda, es otra de las limitaciones. No

obstante, en la mayoría de centros la incidencia de esta indicación

es baja.

3. Otra de las limitaciones, común a todos los trabajos publicados es

la dificultad en la definición y diagnóstico de PA post-CPRE,

debido a la presencia de pacientes con dolor abdominal sin

pancreatitis o de elevación de enzimas pancreáticas sin dolor. En

nuestro estudio hemos empleado la definición aceptada

internacionalmente (clínica de pancreatitis acompañado de un

aumento de las cifras de amilasa sérica 3 ó más veces por encima

del valor normal a las 24 horas del procedimiento, que requiere

ingreso hospitalario, o una prolongación del mismo) y hemos

realizado una evaluación minuciosa de cada caso.


116

4. Otra de las limitaciones sería el hecho de que nuestro estudio fue

diseñado para detectar una reducción de pancreatitis aguda de un

67.5%, lo que supone una reducción considerable, con una

incidencia de pancreatitis esperada en el grupo placebo de 7.7%

(similar a la observada finalmente) y una reducción hasta el 2.5%

en el grupo tratamiento. Esta reducción tan elevada es similar a la

evaluada en otros estudios (63-76%). Además, el número de

pacientes a tratar para encontrar reducciones menores parece

excesivo.

5. La evaluación de las citoquinas, PCR, amilasa y lipasa en la

predicción de pancreatitis aguda únicamente se evaluó a las 4

horas, por lo que no se ha estudiado a las 6 u 8 horas, lo que

también podría ser importante en el manejo de estos pacientes.

Esto es debido a que en nuestro estudio nuestro propósito era

encontrar un posible predictor de pancreatitis precoz, que pudiera

ser empleado en todos los pacientes, incluyendo aquellos en

régimen de hospital de día.

6. No se han empleado durante el estudio otras medidas de profilaxis

recomendadas actualmente por las guías clínicas como el uso de

AINES o prótesis pancreáticas. Hay que destacar que las

recomendaciones actuales son posteriores al diseño de nuestro

estudio.

VI. DISCUSIÓN

117

VII. CONCLUSIONES

VII. CONCLUSIONES

Teniendo en cuenta los objetivos de esta tesis, las conclusiones de los

estudios son los siguientes:

Objetivo 1: Evaluar la eficacia de un bolus intravenoso de 250 mcg

de somatostatina seguido de una infusión continua corta de 250 mcg/hora

durante 4 horas en la prevención de la pancreatitis aguda post-CPRE.

• La administración de un bolus de somatostatina seguido de una

infusión continua corta durante 4 horas no reduce la incidencia de

PA post-CPRE.

Objetivo 2: Evaluar marcadores serológicos precoces que permitan

predecir la pancreatitis aguda post-CPRE y su asociación con la presencia de

dolor abdominal.

• La amilasa y la lipasa fueron los únicos marcadores precoces de

PA post-CPRE a las 4 horas del procedimiento.

• IL-6, IL-10, PCR y TNFα no fueron útiles en la predicción de

dicha complicación.

Objetivo 3: Evaluar la eficacia de un bolus intravenoso de

somatostatina seguido de una infusión continua corta durante 4 horas en la

prevención de la pancreatitis aguda post-CPRE en la prevención de

pancreatitis aguda leve, moderada y grave.

VII. CONCLUSIONES

121


infusión continua corta durante 4 horas no reduce la gravedad de

la PA post-CPRE.

Objetivo 4: Evaluar la incidencia de hiperamilasemia asintomática.

• En nuestra serie la incidencia de hiperamilasemia asintomática

fue de 11.2%.


infusión continua corta durante 4 horas no reduce la incidencia de

hiperamilasemia asintomática.

Objetivo 5: Evaluar la incidencia de otras complicaciones de la

CPRE.

• En nuestra serie se observó una incidencia global de

complicaciones del 14.3%, entre ellas un 4.1% de hemorragia

digestiva, un 2.4% de colangitis aguda, un 0.6% de perforaciones

y una mortalidad de 0.2%.

Objetivo 6: Evaluar la seguridad de la somatostatina.

• No se observaron complicaciones o efectos secundarios de la

somatostatina en nuestra serie.


122

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