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Dermatoses Inflammatoires

De la clinique à la physiopathologie

Marie Beylot-Barry, Marie-Aleth Richard, Denis Jullien.

Marie-Sylvie Doutre

• Pas de liens d’intérêt concernant cette

présentation

Immunité

InnéeDéfense non spécifique & immédiateface aux infections

- Fonction barrière

- Phagocytose (Mɸ, PNN)

- Complément

- Inflammation

Cellules effectrices : Mɸ, PNN, Mastocytes,

DCs, pDCs, ILC (NK), …)

Activation : récepteurs (TLRs, Inflamasomes) reconnaissant des motifs moléculaires (PRR) associés à des Pathogènes (PAMPs) ou au Danger (DAMPs)

AcquiseDéfense spécifique & retardéeface aux infections

- Lymphocytes T

- Lymphocytes B, Anticorps

Cellules effectrices : Th/c1, 2, 17, 22, Treg,

Be1, 2, …

Activation : récepteurs spécifiques d’Ag (TCR, BCR)

Activation

The Immunological Disease Continuum, with Examples

McGonagle D, McDermott MF (2006) A Proposed Classification of the Immunological Diseases. PLoS Med 3(8): e297.

Auto-inflammation :

impliquée dans des

maladies communes

Keratinocytes : équipés pour détecter le danger

Nestle FO, et al. Skin immune sentinels in health and disease. Nat Rev Immunol. 2009 Oct;9(10):679-91.

Immunitée Innée

Peau

Innée Adaptative

Adapté d’après Nestle FO, et al. Skin immune sentinels in health and disease. Nat Rev Immunol. 2009 Oct;9(10):679-91.

ILC3γδ T-cells

TRMCD8+

CD103+

TRMCD4+

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Populations Lymphocytaires Innées et adaptatives

Innée Adaptative

Femme, 60 ans Lichen érosif buccal et vulvaire

• La forme clinique la plus fréquente du lichen plan

• Atteinte buccale parfois isolée

• Coexistence avec lésions cutanées, typiques, unguéales , alopécie cicatricielle

• 0,1 à 4% adultes: F>H, surtout > 40 ans

• Transformation des lésions buccales : 2% des patients

Le Cleach et al. N Engl J Med 2012

Différents facteurs étiologiques discutés pour

une maladie considérée comme auto immune

• Background génétique (HLA-DR1 dans formes cut)

• Matériaux dentaires (amalgames), aliments

• Médicaments

• Agents infectieux (bactériens- viraux)

• Auto immunité associée (RCH, pelade)

• Immunodépression

• Stress

• Traumatismes

• Néoplasies , MICI

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Réaction de médiation lymphocytaire T CD8+ ciblant un ou

des Ag kératinocytaires spécifiques

– Auto Ag: auto réactivité = modification d’Ag kératinocytaires (?? auto Ag démasqués par

médicaments, trauma, amalgames, virus?). Plusieurs Ag possibles? Ag du non soit ?

– Cellules effectrices : T CD8+ cytotoxiques ���� auto immunité anti kératinocytaire,

recrutement LCT et sécrétion chemokines IFN Gamma, TNF Alpha

– Apoptose Kc (Fas – Fas Ligand) et LC

�Altérations MB

�Migrations LC: exocytose

M. R. Roopashree et al. J Oral Pathol Med (2010) 39: 729–34

Répertoire -Spécificité des LT CD8+ cytototoxiques

Mécanismes moléculaires de la dysrégulation des réponses LT

Viguier M et al, Journal of Investigative Dermatology (2015) 135, 418–24

Diversité et spécificité Ag des TCR exprimés par CD8+ : n= 10 cas sous photophérèse

Expansions clonotypiques de L CD8+ TCRVB3+ dans tissu et sangRéversibilité des clones si rémission clinique

L’expression clonale TCRVB3+ des CD8+ est spécifique de HPV16 (épitope E7_11-20)

Implications thérapeutiques ?

• Vaccination anti HPV?

• Anti TNF alpha

• INF gamma?

• Ac ciblant les molecules d’adhésion tq ICAM1

pour réduire l’infiltration LT

• Immunosuppresseurs pour réduire

expression des mol d’adhésion, pour moduler

fonctions LC

Femme de 30 ans

Pelade chez sa sœur

Hypothyroïdie auto-immune

traitée par levothyrox®

depuis 1 an

Proposition de bolus de

corticoïdes

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Dans la pelade , interviennent

- des facteurs génétiques

- des facteurs immunologiques, en particulier

des mécanismes auto-immuns

Y-a-t-il de « nouveaux » mécanismes

immunologiques impliqués dans la pelade?

Des progrès dans la compréhension des

mécanismes immunologiques impliqués

Et des pistes thérapeutiques

Modèle murin C3H/HeJ

GW

AS

Pelade : une susceptibilité génétique

• Association à d’autres maladies auto-immunes : 16%

Lupus érythémateux disséminé, Vitiligo, Thyroïdite,

Psoriasis, Diabète insulinodépendant, maladie de Crohn…

���� susceptibilité génétique partagée

• Susceptibilité Génétique en lien avec Immunité

Acquise et Innée

� Etude d’association pangénomique (GWAS)

Génétique + Environnement Gènes / protéines de

l’immunité Acquise &

Innée

- CTLA4 (�������� , prolif LT)

- IL21/IL2 IL2RA, MIF, gc

cytokines (IL2, 7, 15,

21, IFNγγγγ)

- ULBP6-3, MICA :

Ligands pour le

récepteur NK2D

Gènes intrafolliculaires

-Peroxiredoxine 5

(PRDX5), Syntaxin

17(STX17)

Pelade : une maladie autoimmune médiée par des

lymphocytes T

• Cellules effectrices : lymphocytes T CD8 NKG2D+

• ���� fonction Treg CD4+/CD25+

Faible expression

CMH I

���� NKG2D

�TGFb, aMSH,

MIF

����Treg

Gilhar A et al. N Engl J Med. 2012 Rupture du privilège immunitaire

Immunosuppresseurs (CS, MTX)Immunomodulateurs(MTX, Diphenylcyproprenone)

Chute des cheveux liée au

raccourcissement du cycle

pilaire => sénescence

prématurée du follicule et

non destruction à

médiation immunitaire

Prédominance des

follicules produisant des

cheveux pigmentés

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Bluestone JA. The yin and yang of interleukin-2-mediated immunotherapy. N Engl J Med. 2011

Forte dose : ���� Teff > Treg ���� Carcinome rénal et mélanome

Faible dose : ���� Treg > Teff ���� GVH, vascularite associée à l’hépatite C

• Cellules effectrices : lymphocytes T CD8 NKG2D+

• ���� fonction Treg CD4+/CD25+

Agir sur les T-Reg ���� Interleukine 2 ?

PHRC 2014 IL2 faible dose vs placebo ClinicalTrials.gov NCT02557074

Lymphocytes T CD8+ NKG2D+ (production médiée par l’interleukine 15) => IFNγγγγ => � Rétrocontrole positif IL-15 avec mise en jeu des voies de signalisation JAK

souris C3H/He

Inhibiteur Développement

TofacitinibJak1/3 Jak1 Jak1 Jak2 Jak2 Jak1 Jak2

PR, PsO, MICI; topique : PsO, SJS

ASP015K Jak1/3 Jak1 Jak1 Jak1 PR, Ps0

Ruxolitinib Jak1 Jak1/2 Jak1 Jak2 Jak2 Jak1/2 Jak2 MF, PR; topique : PsO , DA, SJS

Baricitinib Jak1 Jak1/2 Jak1 Jak2 Jak2 Jak1/2 Jak2 PR, PsO

INCB-28050 Jak1 Jak1/2 Jak1 Jak2 Jak2 Jak1/2 Jak2 PR, MICI, PsA, SpA

GLPG-0634 Jak1 Jak1 Jak1 Jak1 PR

AC-430 Jak2 Jak2 Jak2 Jak2 Jak2 PR

CEP-33779 Jak2 Jak2 Jak2 Jak2 Jak2

VX-509 Jak3 PR

R-348 (SYK) Jak3 PR; topique : PsO & SJS

…

Voie de signalisation JAK-STAT ���� inhibiteurs de JAK

IL-2, 4, 7, 9, 15, 21

γγγγC

IFNγγγγIFNs-αααα

IL-10 ,20,22

IL-12 IL-23IL-6, 11, 13, 27, G-CSF

EPO, TPO, GM-CSF, PRL, GHIL-3, IL-5

STAT 1, 3, 5, 6

STAT1, 3, 5

STAT 1, 2, 3, 5

STAT3,4

STAT3,4

STAT 1, 3, 5, 6

STAT 5

Voie orale

Et Topique

Ruxolitinib : repousse quasi

complète chez 3 patients.

Prise orale du traitement

pendant 3 à 5 mois.

���� Expression HLA class I et class II

���� Infiltrat CD8 et CD4

���� Essai phase 2 Ruxolitinib

Mackay-Wiggan ClinicalTrials.gov : NCT01950780

Les observations croisées de la sérendipité

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Des progrès dans la compréhension des

mécanismes immunologiques impliqués

Et des pistes thérapeutiques

Sans oublier les « classiques »

RANDOMIZED DOUBLE-BLIND STUDY MULTICENTRIQUE TESTING THE EFFICIENCY OF the METHOTREXATE AT PATIENTS AFFECTED BY GRAVE PELADE (METHOTREXATE VERSUS PLACEBO WITH SECONDARY TREATMENT BY METHOTREXATE and PREDNISONE)

Etude multicentrique randomisée en double aveugle évaluant

l'efficacité du méthotrexate chez des patient atteints de

pelade grave.

ClinicalTrials.gov Identifier : NCT02037191

Dans la dermatite atopique

-des anomalies de la barrière

cutanée

-des facteurs génétiques

-des facteurs immunologiques

-des facteurs environnementaux

Dans l’acné

-des facteurs génétiques

-des facteurs hormonaux

-des facteurs

immunologiques

Dans la rosacée, interviennent

-des facteurs génétiques

-des facteurs vasculaires

- des facteurs immunologiques

Dans ces dermatoses très différentes, quels

« facteurs immunologiques » communs peuvent

être impliqués?

Toll-Like Receptors

Rôle ++ dans l’immunité innée et adaptative de récepteurs (PPRs) exprimés sur les cellules immunitaires et dans les tissus capables de reconnaître des antigènes de structure des agents pathogènes.

Parmi ces PPR, 11 Toll Like Récepteurs (TLRs) chez

l’homme (TLR1 à TLR11) présents sur les cellules

immunitaires circulantes et tissulaires

(macrophages, PN, C dendritiques, LB, LT, NK) mais

aussi cellules non immunes

comme les fibroblastes,

les kératinocytes,

les cellules endothéliales

des vaisseaux…

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Récepteurs pour - des ligands exogènes, molécules structurales des micro-organismes ou PAMPs (Pathogen Associated

Molecular Patterns) (lipopeptides, lipopolysaccharides, protéines, acides nucléiques…) provenant de

bactéries, virus, champignons et parasites

- des ligands endogènes, les DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns) , produits par des tissus

lésés ou des cellules lors des phénomènes ischémiques ou de mort cellulaire

En Dermatologie…

Infections cutanées Cicatrisation et fibrose

Dermatoses inflammatoires

Tumeurs Maladies

auto-immunes

Dans l’acné, Rôle ++ de TLR2

Expression de TLR2 dans la peau acnéique > peau normale en corrélation avec la sévérité de l’acnéBakry Anal Quant Cytop Histopath 2014

Salway BMC Dermatol 2013

Jugeau Br J Dermatol 2005

Stimulation de TLR2 par P acnes >> synthèse par les kératinocyteset les sébocytes de cytokines inflammatoires, en particulier Il 8Nagy J Invest Dermatol 2005

Huang Life Sci 2015

In vitro et in vivo, expression accrue de TLR4Jugeau Br J Dermatol 2005

Dans la rosacée

Steinhoff J Am Acad Dermatol 2013

Dans la rosacée

Expression accrue de TLR2 sur les kératinocytes

dans des biopsies cutanées de rosacée

Yamasaki J Invest Dermatol 2010

Cribier Ann Dermatol Venereol 2014

Corrélation entre marqueurs vasculaires et

l’expression de TLR 4 dans la rosacée oculaire

Wadis Ophtal Plast Reconstr Surg 2013

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Dans la dermatite atopique

Expression augmentée de TLR2 sur les monocytes circulants

au moment des poussées corrélée avec le SCORAD

Tsybikow Allergy Asthma Proc 2015

Induction d’une inflammation chronique avec augmentation

de l’IL4 et diminution de l’IL10 par l’activation de TLR2 par

différents pathogènes, en particulier S.aureus

Kaestler J Allergy Clin Immunol 2014

Les TLR comme cible thérapeutique

- Agonistes des TLR pour accroître la réponse

immunitaire comme adjuvant de vaccin

- Agonistes des TLR pour augmenter la réponse

immunitaire cytotoxique anti virale et anti

tumorale

- Antagonistes des TLR dans les dermatoses

inflammatoires

Depuis longtemps, utilisation d’imidazoquinolones et en particulier de l’Imiquimod ,agoniste de TLR 7, dans différentes pathologies dermatologiques

Stanley Clin Dermatol 2002

Dans l’acné,

• In vitro, le zinc entraîne une diminution de l’expression de TLR2

sur des explants cutanés stimulés par P acnes

Jarrousse Eur J Dermatol 2007

• L’adapalène module l’expression de TLR2 in vitro

Tenaud Exp Dermatol 2007

• La PDT réduit l’expression de TLR2 et TLR4 dans la peau acnéique

Jeong Ann Dermatol 2011

• L’isotrétinoïne entraîne une diminution de l’expression de TLR2

par les monocytes en corrélation avec l’amélioration de l’acné

Dispenza J Invest Dermatol 2012

Dans la rosacée,

L’acide azélaïque entraîne une diminution de l’expression de

TLR2 et de la synthèse de kallicréine 5 dans un modèle murin

et des biopsies cutanées de rosacée

Coda J Am Acad Dermatol 2013

Dans la dermatite atopique

Diminution de l’expression de TLR2 et TLR4 dans la peau des

atopiques aprés application de tacrolimus

Antigua Clin Exp Dermatol 2011

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Homme 60 ans,

Depuis 4 mois , « faiblesse » musculaire,

troubles digestifs, perte de poids de 5 kg

• EMG et biopsie musculaire

����Myosite

• Bilan digestif

���� Cancer du caecum

Femme, 65 ans

Lésions des mains depuis quelques mois

- Pas de symptomatologie musculaire (enzymes musculaires, EMG

normaux)

- Aucune plainte, pas d’altération de l’EG (bilan à la recherche

d’une néoplasie négatif)

1 mois après, toux et dyspnée +++ pour des efforts modérés

Radio

Scanner

EFR

���� Pneumopathie interstitielle

TT :corticothérapie générale et bolus de cyclophosphamide

Mais à 3 mois

2 cas de dermatomyosite

- Dermatomyosite para-néoplasique avec atteinte cutanée et musculaire

- Dermatomyosite amyopathique, sans cancer associé, avec atteinte pulmonaire rapidement évolutive

Y-a-t-il des critères distinctifs, en particulier immunologiques ?

Myopathies idiopathiques inflammatoires :

Classification Clinico-pathologique

1) Dermatomyosite (DM)

2) Polymyosite (PM),

3) Myosites à inclusion (MI)

4) Myopathies nécrosantes autoimmunes (MNA)

�Ne rend pas compte de la spécificité des tableaux cliniques

associés à la présence de certains Auto-anticorps qui pourrait traduire des spécificités de la réponse immune

���� « classification » sérologique

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Dermatomyosite : AA définissent des profils cliniques (phénotypes) distincts

Mi-2 (10-15 % PM/DM)

complexe petidique impliqué dans

transcription

DM classique : peau, muscle +/++; Corticosensible

P Interstitielle & KC ∼∼∼∼ 0 ���� Survie ++

TIF1γ (p155/140)(DM A:5%, E: 25%)

transcriptional intermediary factor 1 gamma γ (différenciation Cell.)

Adulte : DM sévère associée ++ aux Cancers �

Enfant : DM sévère, PAS KC

NXP-2 (MJ) (20% PM/DM A & E)

Nuclear matrix protein 2

Adulte ± : DM sévère associée aux Cancers �

Enfant ++ : DM avec calcinose, PAS KC

MDA-5 (CADM-140)(DM 11%)

melanoma differentiation-associated gene 5

Atteinte musculaire ∼∼∼∼ 0, Ulcérations cut, arthrite

P interstitielle (PI) rpdt progressive 98%: ��

SRP (DM A 5% ; DM E <1%) Myopathie aigue nécrosante (faiblesse musc +++, CPK +++),

parfois réfractaire au trt

SAE (DM 8%)

small ubiquitin-like modifier activating enzyme

DM sévère, Dysphagie c/Adulte

tRNA-synthétaseJO-1 (20% PM/DM)

PL7, 12, OJ, EJ, KS, Ha, Zo

Myosite, PI, arthrite érosive, fièvre, Raynaud, main de mécanicien� myosite, arthrite, MH� Fièvre, PID

Autres auto AC présents dans DM présents aussi dans

d’autres pathologies (SSc, LED,..): contexte fréquent de chevauchement-faible spécificité

Ac anti- Cible = ag cytoplasmiques

Prévalence dans DM Association clinique

ANA(fluorescence mouchetée ou

nucléolaire)

40 % 65% DM amyopathique

ssDNA 40% LES, SSc, morphées

PM-Scl (PM -1) 10% Chevauchement avec SSc

Ro/SS-A (2kDa Ro) 15% Chevauchement avec SSc, Lupus sub aigu, SjS, lupus néonat/LES

U1RNPDM 13%

10% Chevauchement avec connectivite mixte

KuDM 0,5%

3% DM Chevauchement avec SSc

U2RNP 1% DM Chevauchement avec SSc

SSc sclérodermie systémique, SjS : synd Sjogren, LES : lupus erythémateux

MDA-5 « melanoma differentiation-associated gene 5 », hélicase d’ARN

Marqueur d’un nouveau phénotype de DM adulte -10-35% des DM

- Atteinte amyopathique

- Atteinte cutanée évocatrice

. Ulcérations digitales (80% / 5% si Ac anti-MDA-5 absents)

. Atteinte des plis palmaires interdigitaux

. Mains de mécanicien

. Atteinte orale

Risque de pneumopathie interstitielle (60-100%) CHEZ l’ADULTE

. Évolution aigüe ou subaigüe (1-3 mois) dans 20-100% des cas

. Atteinte en verre dépoli/caractère réticulé

. Mortalité élevée la première année 38% / 0% si DM sans anti-MDA-5

. Intérêt des thérapeutiques classiques non démontré

- Corticothérapie générale

- Immunosuppresseurs

- Immunoglobulines IV

Dermatomyosite et Ac anti-MDA-5 = pneumopathie

Fiorentino D et al. J Am Acad Dermatol 2011

Ulcérations et nécroses digitales plus ou moins linéaires du dos des mains

et DM/Ac anti-MDA-5

Atteinte orale érosive, DM/Ac anti-MDA-5

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Mains de mécanicien + papules plis palmaires interdigitaux,

DM/Ac anti-MDA-5

Cancer: Données valables chez l’adulte > 40 ans- Au cours des 3 premières années de la DM

- Age > 60 ans, nécrose cutanée, prurit

Surtout des carcinomes (colon, ovaires)

- Aucun consensus sur bilan complémentaire

- Facteur de mortalité avec atteinte pulmonaire

Marqueur diagnostic de DM et cancer?: Ac anti-TIF 1 gamma

TIF = « transcriptional intermediary factor » . Prévalence : 17% des DM adultes

. DM adulte avec Ac anti-TIF1 gamma= 27 fois plus de risque de cancer associé/DM sans Acanti-TIF1 gamma = 60-80% risque de cancer

. Risque faible de pneumopathie interstitielle ou de calcinose

Dermatomyosite et Ac anti-TIF 1 gamma

= Dermatomyosite et cancer

Fiorentino et al. J Am Acad Dermatol 2015

Atteinte cutanée évocatrice.

Éruption photodistribuée

Lésions psoriasiformes

Macules hypopigmentées et télangiectasiques ponctuées

Petites papules hyperkératosiques rondes palmaires

Fiorentino et al. J Am Acad Dermatol 2015

Lésions psoriasiformes et macules hypopigmentées avec télangiectasies,

DM/Ac anti-TIF1 gamma

- Atteinte cutanée évocatrice: ulcérations distales des doigts

- Risque de calcinose proche de 30% chez enfant si Ac-anti-NXP2

Dermatomyosite et Ac anti-NXP2

= calcinose

Fiorentino et al. J Am Acad Dermatol 2015

DM et anti Jo-1 et syndrome des anti-synthétases

• Clinique :

- Atteinte cutanée = dermatose eczématiforme des

mains résistant aux dermocorticoïdes= mains des

mécaniciens ou mechanic’s hands

- Atteinte articulaire fréquente et sévère

- Atteinte musculaire (myosite ) minime

- Risque pneumopathie interstitielle +++ = SDRA,

alvéolite lymphocytaire, hyper éosinophilie

�mortalité 40% en l’absence de diagnostic précoce

– Associations:

- 20% : syndrome de Gougerot, connectivite mixte,

lupus, sclérodermie…

- Pas de lien avec des cancers JML White Arch Dermatol 2005 ; 141: 779-84

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Rôle des auto-anticorps dans la pathogénie des myosites : anti-Jo-1

TumeurADK P/M

� expression / exposition AAg

UV

CD8

� Stress cellulaire �� apoptose

+ ARN/ADNInfiltrat pDCs

muscleIFNαααα Lésions autres organes Ag modifiés

Régénération*

*�Jo-1 & Mi-2 dans les fibres régénératives de PM et DM vs contrôles.

�

�

�

�

Th1, Th17, Tc1

Cadre dans une grande entreprise, voulait rester jeune…

���� injections d’acide hyaluronique dans les sillons naso-géniens et les plis d’amertume

Mme M, 60 ans 6 semaines plus tard,

L’acide hyaluronique ou hyaluronane

• Polysaccharide de la famille des glycosaminoglycanes,

composant normal de la matrice extra-cellulaire

• Produit de comblement résorbable (6 mois)

• NASHA (non animal) : obtenu par fermentation

bactérienne (streptococcus equi) stabilisé ou réticulé

surtout par le BDDE (butadeniol diglycidyléther)

• Concentration et importance de la réticulation variable

• Parfois associé des microsphères de polymères de

dextrose (augmente longévité)

Moulonguet I & Plantier F. Ann Dermatol 2013

Pas de spécificité tissulaire

Pas de spécificité d’espèce

Pas de caractère immunogène mais…

- in vitro, chez l’animal et chez l’homme

���� réponse humorale (AC anti AH)

���� réponse cellulaire ( LT activés,

macrophages,cytokines …)

Quelle est la molécule responsable ?l’AH lui-même ou légèrement modifié ?

les produits de réticulation ?

des contaminants protéiques dus au processus de

fermentation?

Cette molécule agit-elle :comme un antigène ?

comme adjuvant ?

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• D’exceptionnelles réactions immédiates (angioedème,

choc anaphylactique)

• Même si l’incidence reste rare (0,5%), de nombreuses

observations ponctuelles ou de petites séries de

réactions retardées

Lésions nodulaires apparaissant de quelques jours à

plusieurs mois après les injections

Beleznay K Dermatol Surg 2015: Cecchi R Dermatology 2014; Ghislanzoni M Br J Dermatol 2006; Larrouy JDIP 2015

Quel est le rôle du biofilm dont le rôle a été

récemment discuté dans ces réactions?

Le biofilm, c’est le terme proposé en 1978

pour désigner des communautés de micro-

organismes enrobées d’une matrice hydratée

riche en polymères extra-cellulaires, et en

contact avec une surface

Rôle majeur dans les infections liées aux soins

(cathéters, prothèses…)

���� tolérance aux antibiotiques

���� libération de bactéries planctoniques

responsables d’infections systémiques

Biofilm

Hassid VJ. Soft-tissue filler complications: the important role of

biofilms.

Plast Reconstr Surg. 2010

Dans les complications des produits de comblement Certains sont des « ardents » défenseurs du rôle du biofilm

Mise en évidence de germes , en particulier S epidermidis et

P acnes (culture, hybridation in situ, PCR) dans 53 /54 biopsies cutanées // 23 sujets contrôles

Christensen Clin Inf Dis 2013

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Pour démontrer que les fillers peuvent être

infectés et infectants

- In vitro, prolifération de différents germes

(S epidermidis, P acnes, pseudomonas aeruginosa)

dans des gels de polyacrylamide, d’hydroxyapatite de

calcium et d’acide hyaluronique

- Injection de ces gels chez la souris >> infection

d’autant plus importante que le produit est permanent

���� aucune efficacité des AB en curatif mais

prévention des infections par des AB avant les

injections

Alhede Adv Exp Med Biol 2015

Christensen Clin Inf Dis 2013

Nygart et al

J Drugs Dermatol 2014

Réduction de l’incidence des complications de

7 à 2 % après injections de gel de

polyacrylamide par une prise unique

d’azithromycine et de moxifloxacine (496

patients sans AB versus 160 traités)

Mais il y en a qui sont plus dubitatifs…

Mme M, 70 ans

Depuis 4 mois : 5 poussées d’angioedème du

visage dont 3 associées à des signes généraux

(sensation de malaise, douleurs abdominales) ont

nécessité un passage aux urgences

Dans ces antécédents

- Asthme à l’adolescence

- HTA depuis 5 ans

traitée par Tareg®

- Diabète non insulino-

dépendant depuis 6

mois traité par Januvia®

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AO d’origine allergique?

• Pas de facteur déclenchant évident

• Pas d’hyperéosinophilie

• Bilan allergologique négatif (pricks tests avec

trophallergènes et pneumallergènes, IgE

spécifiques…)

• Pas d’urticaire superficielle associée

• Persistance de l’angioedème pendant 3 jours

malgré un traitement par corticoïdes et anti

histaminiques

• Traitement par IEC et gliptine

Angioedème bradykinique

d’origine médicamenteuse ?

95 % des AO isolés, sans urticaire superficielle,

sont d’origine mastocytaire, dus à différents

médiateurs dont l’histamine et/ou les

eicosanoïdes

Nosbaum

Ann Dermatol Venereol 2014

BRADYKININE

� Perméabilité

microvasculaire

���� Fuite capillaire

5% des AO isolés, sans urticaire superficielle, sont

d’origine bradykinique

Il existe normalement un équilibre entre sa formation

due à des enzymes de type kininogénases et leur

inhibiteur (C1INH) et son catabolisme dû à des

enzymes de type kininases

Mais cet équilibre peut être rompu, entraînant

une surproduction de bradykinine lorsqu’il

existe

- une augmentation d’activité des enzymes de type

kininogénases

- une diminution de son catabolisme par déficit en

enzymes de type kininases

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- Il existe un déficit en C1 inhibiteur

- héréditaire (AD, mutation du gène Serping)

- quantitatif dans 85% des cas (type I)

- fonctionnel dans 15% des cas (type II)

- acquis

- quantitatif (type I)

- fonctionnel (type II)

Il y a une augmentation de synthèse de la bradykinine

parce que :

Association avec une

dysglobulinémie, un syndrome

lympho-prolifératif, une maladie

auto-immune (lupus, PR…) (+/- AC

anti C1-INH)

Il y a une augmentation de synthèse de la bradykinique parce

que :

- Il existe une activation du facteur XII favorisée par les estrogènes

Dans environ 15 % des cas, il existe des mutations de type gain de fonction du gène du facteur XII

Il existe une diminution du

catabolisme parce que :

- il existe une diminution de

l’activité enzymatique d’origine

médicamenteuse

- IEC >> ECA- Gliptines >> DPP-IV

- Autres molécules (sartans, inhibiteurs de m-TOR)

30 à 40 % des AO bradykiniques

-Il existe des déficits constitutionnels en

kininases

Ces 2 mécanismes pouvant être associés

IEC,gliptines,

sartans,inhibiteurs de

mTOR,inhibiteurs de la

5 alpha réductase

Danazol(Danatrol®)Concentrés de C1Inh(Berinert®)C1Inh recombinant

Antagoniste des récepteurs B2 de la bradykinine (Firazyr®)

Les AO à bradykinine peuvent être graves , au moins une crise

menaçant le pronostic vital survenant au cours de la vie de 50 à

70% des patients

Les traitements utilisés ont des points d’impact différents

AntifibrinolytiquesAcide tranexamique(Exacyl®,Spotof®)

Actuellement, sur le plan biologique

- Dosage quantitatif et fonctionnel du C1 inh

- Etude des gènes de susceptibilité dans les AO

héréditaires

- gène SERPING1 dans les déficits en C1inh

- mutation du gène F12 dans environ 15% des AO

sans déficit en C1inh

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Il serait intéressant d’étudier l’activité des kininases et des kininogénases

Différents tests sont proposés

Activité kininogénase spontanée

Activité des pro-enzymes kininoformatrices

Immunoblot du kininogène

Mesure de l’activité des

kininases

Mais en pratique pas

encore de dosages validés

Defendi et coll Ann Dermatol Venereol 2014

En fait, c’est certainement plus compliqué …

Il y a probablement des interférences entre l’histamine et le métabolisme de la bradykinine

Les mastocytes activés libèrent de l’histamine mais aussi de l’héparine qui active le facteur XII, celui-ci intervenant dans la kininoformation…

Oschatz et al Immunity 2011

Depuis 3 ans, urticaire chronique par poussées, fièvre ,douleurs

articulaires

Anti-H1 de 2ème génération inefficaces

même à quadruple dose

Corticoïdes efficaces de façon transitoire

Depuis 1 an, asthénie ++ et perte de poids

de 7 kgs

Mr F, 62 ans

Sur le plan biologique,

- GB: 17300 /mm3 dont 80% de PN

- CRP : 175 mg/l

- IgM biclonale kappa et lambda

���� Syndrome de Schnitzler ?

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Infiltrat dermique, périvasculaire et interstitiel, de

polynucléaires neutrophiles leucocytoclasiques, sans

vasculite

Depuis, nombreuses observations rapportées permettant de mieux connaître cette maladie qui n’est pas toujours reconnue

���� Délai de diagnostic de + de 5 ans après le

premier symptôme

Henry

Rev Med interne 2013

Ce n’est pas vraiment une urticaire … Sur le plan histologique, un aspect particulier

Il n’y a pas de vasculite

���� infiltrat dermique interstitiel de PN avec leucocytoclasie

���� dermatose urticarienne neutrophilique

Kieffer

Medicine 2009

Une éruption d’allure urticarienne associée à …

Simon

Allergy 2013

Des critères diagnostiques

Simon

Allergy 2013

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Sur le plan thérapeutique

Très nombreux TT proposés , pas ou peu efficaces (anti-H1, AINS, dapsone, colchicine, corticoïdes, interféron, thalidomide, pefloxacine…)

Depuis 2005, Anakinra (Kineret®)

Antagoniste du récepteur de l’Il1

Résultats « dramatiques » sur les différents symptômes

En cas d’arrêt, récidive rapide après la dernière injection.

Le syndrome de Schnitzler,

un syndrome auto-inflammatoire acquis ?

Quel est le rôle de l’interleukine 1 ?

Maladies Auto-inflammatoires : classifications

Ozen S, Bilginer Y. A clinical guide to autoinflammatory diseases: familial Mediterranean fever and next-of-kin. Nat Rev Rheumatol. 2014 Mar;10(3):135-47.

Physiopathologie Clinique

Syndrome de Schnitzler

- Fièvre récurrente

- Infiltrat Dermique Neutrophilique

- Réponse anti-IL-1

MAIS Syndrome de Schnitzler

- NON familial

- Début Tardif > 40 ans

- IgM ou IgG monoclonale

Almeida de Jesus A, Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: concept and clinical manifestations. Clin Immunol. 2013 Jun;147(3):155-74. Crédit Photo/ Schéma : Pr Dan Lipsker

Urticaire neutrophilique*CINCA/NOMID [Chronic Infantile Neurological CutaneousArticular syndrome/Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disorder]

Urticaire Neutrophilique : CAPS / Cryopyrinopathies

���� Mutations de NLRP3

Inflammasomes

Mutations (CIAS-1/NLRP3)

���� CAPS

Muckle WellsCINCA/NOMIDUrticaire Familiale au froid

Sd d Schnitzler ?

≠ Apoptose

Pyroptose

Syndrome de Schnitzler : mutations de NLRP3 restreintes à la

lignée myéloïde (mosaïcisme somatique)

séquençage « Next-Gen » (deep targeted MiSeq resequencing), ADN de sang total de 11 patients

� Mutations de NLRP3 chez 2 patients (c.1303A > G & c.1569A > G )

� Limitées aux Granulocytes et aux Monocytes (lignées prépondérantes dans l’infiltrat)� Production constitutive IL-6 & IL-1ββββ (≠ Schnitzler sans muta`ons iden`fiée),

abolie par IL-1RA� Maladie sévère ++ / réponse IL-1RA ++; Absence d’histoire familiale; Début tardif ; IgG

transitoire à taux faible

Autres Patients (n=9) ? : - % des lignées cellulaires présentant la mutation trop faible pour permettre la détection (sévérité

moins marquée chez les autres patients) ?- Autres mutations (mosaïcisme) sur la voie NLRP3-IL-1b ?

Mutations NLRP3 CAPS et SchC

de Koning HD, et al. J Allergy Clin Immunol. 2014 Sep 16.

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20

An activating NLRC4 inflammasome mutation causes autoinflammation with recurrent macrophage activation syndrome

Rash Dermographisme et Urticaire

Accompagnent poussée de SAM

NLRC4 upregulé dans sJIA (Still de l’enfant)

Khameneh HJ, Mortellaro A. NLRC4 gets out of control. Nat Genet. 2014 Oct;46(10):1048-9.

La famille de l’IL-1 Activation & inhibition de l’inflammation

IL-1 / IL-1RA

NF-kB, MAP kinases

Transcription

IL-1α, IL-6, IL-8, TNF

Effecteur pléiotrope Régulation

Aksentijevich I et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin- 1-receptor antagonist. N Engl J Med 2009 ; 360 : 2426-37.

Maladie auto-inflammatoire, AR �mutations du gène IL1RN

GB des patients / hétérozygotes stimulés par l’IL1β : ���� production IL1αααα, MIP1αααα, TNFαααα, IL6, IL8

Hypertrophie épiphysairedes os longs

Périostite diaphysaire

Osté

olyse

+

scléro

se p

érip

h.

Elargissement des clavicules

Pustuloselocalisée

Elargissement des extrémités ant. des côtes

Pustulosegénéralisée

Début néonatal :

détresse fœtale Rash pustuleuxlésions muqueuses oralesdouleurs à la mobilisationgonflements articulairesManifestation évolutives :

pustulose parfois généraliséeshyperkératose Anomalies unguéales (pits)VasculiteLésions osseuses

Ostéomyélite plurifocalePériostite

� VS CRP +++

Peau des patients: ���� IL17 (l’IL1 peut favoriser le développement des Th17)

Anakinra (Scut /j) ,IL-1Ra recombinant (inhibe l’IL1α & β)

Clinique : os et peau

Biologique : �������� CRP, VS, GB, plqRéponse rapide chez tous les patients traités.

J0 J7

J0 M5

DIRA: déficit en IL-1 Récepteur Antagoniste

Mme M, 50 ans

Lésions pustuleuses palmo-plantaires évoluant par

poussées depuis 3 ans

Antécédents

- un grand-oncle qui aurait eu du psoriasis …

- Diabète de type 2 traité par metformine

- Tabagisme actif à 30 paquets/année

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21

Puis trois ans ses poussées cutanées sont associées à

des douleurs du rachis lombaire et du bassin

Bilan biologique et radiographies normales

A chaque poussée, traitement par dermocorticoïdes +

analogues de la vitamine D et AINS

Chaque fois , tout régresse mais…

Quand on la voit,

-Depuis 3 semaines, récidive de la pustulose palmo-plantaire

-Douleurs articulaires

-Syndrome inflammatoire biologique (CRP: 55 mg/l)

Dans ces pustuloses palmo-plantaires récidivantes, ou

généralisées parfois associées à des manifestations

articulaires (psoriasis? SAPHO?) , y-a-t-il de nouveaux

mécanismes immunologiques (et de nouveaux

traitements…) ?

Pustuloses palmo-plantaires récidivantes,

Psoriasis Pustuleux Généralisé :

- nouveaux mécanismes immunologiques

- nouveaux traitements ?

IL-36 / IL-36RA

Transcription

IL-1α, IL-6, IL-8, TNF

Effecteur pléiotrope Régulation

NF-kB, MAP kinases

CXCL1, CXCL8, CCL3, CCL5, CCL20

Recruitment

mDC, PNN, CD4+

DITRA: déficit en IL-36 Récepteur Antagoniste

PPG F Familiales (AR) & F Sporadiques �mutations du gène IL36RN

f

F déclenchant :

infections, règles, grossesse

Peau des patients : ���� IL36α/β/α/β/α/β/α/β/γγγγ

Kératinocytes des patients vs HK normaux

+ IL36α/β/γ OU + Poly(I:C) agoniste TLR3 ~ infection�� IL8, IL36γ γ γ γ

F Familiales (AR)

F Sporadiques PBMCs des patients vs PBMCs normaux

+ IL36α� � IL1αααα, IL6, IL8, TNFαααα

Marrakchi S, N Engl J Med 2011; 365 : 620-8. Onoufriadis A, et al. Am J Hum Genet. 2011 ; 89 : 432-7. Dinarello CA. Blood, 2011, 117 : 3720-32; Capon F. J Invest Dermatol. 2013 Nov;133(11):2503-4; Setta-Kaffetzi N, et al. 2013. J Invest Dermatol 133:1366–9; Li M, et al. (2013). J Invest Dermatol 133:2637–9;

• Confirmation de la présence de mutations de IL-36RN dans le PPG dans des populations

géographiques distinctes. PPG/DITRA = Maladie auto-inflammatoire

• PPG SANS mutation d’IL-36RN 51%-84% � hétérogénéité génétique du PPG

1) Setta-Kaffetzi N, et al. 2013. J Invest Dermatol 133:1366–9; 2) Berki D, et al. (2013). J Invest Dermatol; 3) Li M, et al. (2013). J Invest Dermatol 133:2637–9; 4) Sugiura K, et al. (2013) . J Invest Dermatol 133:2514–21; 5) Korber A, et al. (2013) J Invest Dermatol 133:2634–7; Capon F. J Invest Dermatol. 2013 Nov;133(11):2503-4.

IL36RN / Psoriasis :

Corrélations entre génotype et phénotype

mutations d’IL36 RN Homozygote

ou double Hétéroztgote

Ref

Psoriasis Pustuleux Généralisé (PPG) OUI (13 variants) 40-82%Dont F à révélation tardive > 65 ansIl y a des F avec UNE SEULE mutation

1,4, 5 …

Acrodermatite continue d’Hallopeau OUI 1

Psoriasis Pustuleux Palmoplantaire OUI / Rare 1

PPG associé au P en plaque (PV) Rare 10-17% 4,5

P en plaque isolé NON 2,3

Témoins sains OUI Chinois porteurs de la Mutation (c.115 +6 T>C) à l’état Homozyote 1:2400 ( vs 1:100 000 PPG en asie)

3

� PPG & PV : entités cliniques distinctes HLA-Cw6 associé à PV mais pas à PPG

� Nécessité de f. environnementaux / variants additionnels

02/12/2015

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IL-36RA

� CARD14 porteur de la susceptibilité au PV au sein de PSORS2

� Nombreux variants « gain de fonction » de CARD14� susceptibilité à différents phénotypes « psoriasiques » :- GPP de novo

- GPP + PV

- PV- PV Autosomique Dominant- PRP AD- PsA AD

Sugiura K,et al. J Invest Dermatol. 2014 Jan 29. Sugiura K. J Dermatol Sci. 2014 Jun;74(3):187-192.

Psoriasis Médié par CARD14 (CAMPS):

Différents variants associés à ≠ phénotypes

�

Milora KA, et al. J Invest Dermatol. 2015 Dec;135(12):2992-3000.

Modèles murins de « PSORIASIS » - IMQ

IL36a et IL-1 ���� Lésions

Inhibiteurs

Inhibiteurs

Inhibiteurs

PG / SpA / SAPHO / HS

- Quel lien immunologique ?PAPA syndrome : Pyogenic Arthritis, PG, Acne Kysytique

� mutations PSTPIP1 � Arthrite récurrente non Axiale destructrice, infiltrat PNN

++ synoviale, PG et acne kystique prend le dessus à la puberté

� Efficacité anti-TNF, Anti-IL-1β, IL1-RA

PASH syndrome : PG, Acne K, Suppurative Hidradenitis

� Absence mutations PSTPIP1 mais � nb CCTG microsatellite repeats dans la région promotrice de PSTPIP1 (associée au syndrome des abcès profonds et à la maladie de Crohn)

� Absence Arthrite� IL1-RA efficace

PAPASH syndrome : PA, PG, Acne k, SH

� mutations PSTPIP1

PAPA, PASH, PAPASH, PASS, PsAPASH, …

PASS syndrome : PG, Acne K, SH, axial Spa

� mutations ? / Réponse IFX (mais pas ETN)

PsAPASH , …

Hedrich CM, et al. Pediatric Rheumatology Online Journal 2013;11:47. doi:10.1186/1546-0096-11-47.

Polymorphisme clinique

- Type de mutation- Cofacteurs

mutations PSTPIP1

� � fixation Pyrine� inhibition NLRP3

Inflammasome� � IL1-β (PN et Monocytes)

PAPA, PASH, PAPASH, … – déséquilibre PRO/ANTI-inflammationPAPA

Efficacité Anakinra

Brenner M, et al. Targeted treatment of pyoderma gangrenosum in PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) syndrome with the recombinant human interleukin-1 receptor antagonist anakinra. Br J Dermatol. 2009 Nov;161(5):1199-201.

PAPA : � IL-1β► Anakinra 100 mg/jJ5 amélioration +++M1 guérison Traitement quotidien jusqu’à M6 puis 3x/sem jusqu’à M8 puis arrêt. Pas de récidive 3 mois après arrêt.

M1

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SAPHO:

Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis

Associé à : PG, SpA, HS, Crohn

SAPHO :

synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis, Associé à : PG, SpA, HS, Crohn

� Mécanismes ? : - 2 modèles murins Ostéomyélite Multifocale chronique ~ SAPHO (cmo, lpo) : mutations PSTPIP1 mais SAPHO non associé aux variants connus de PSTPIP1, LPIN2 (Majeed Sd),

NOD2/ CARD15

- SAPHO : �sérum IL8, 18 (IL-1F4), vs PR, PsA; production RO par PNN �������� P. acnes

défaut de réponse immune ?

- P. acnes présent dans biopsies osseuses � ���� Immunité Innée (TLRs ?, …) � Maladie « neutrophilique»

� Réponse aux anti-TNF, anti-IL-1 et aux AB

Hidradénite Suppurée :

- Que sait-on ?

Glande apocrine

Génétiqueγγγγ-sécrétase(presenilin-1, presenilin enhancer-2, nicastrin) / trisomie 21� Notch ?

� KE / hyperkératose infund.

�� Immunité innée

� E-caderin ; CD44 ?

SpA, CD, PASH, …

Obésité���� Occlusion folliculaire

Stress mécanique (mécanorécepteurs)

� Inflammation bas grade

�TNFα

Tabac nicotine, dioxine, hydrocarbomes polyaromatiques, …Récepteurs nicotinnique à l’AC & AhR

� Occlusion folliculaire

Prolifération HK infundibulaires

� Inflammation �TNFα, IL1a/b, IL8, … � PNN, Th17

PAM, Notch signaling, dysbiose infundibulum

Hormones (?)� Occlusion folliculaire

Prolifération HK infundibulaires

Peptides

Antimicrobiens ?

� IL20/22 vs .����

Inflammation

(infra)cliniqueRéponse HK anormale à Flore commensale (?)� NLRP3 / Caspase 1

� S100A8/S100A9 (& serum)

Occlusion FolliculaireHyperplasie psoriasiforme

Mast cellNeutrophil

ILC3γδ T-cells

Macrophage

Th-17 LB

Abcès ���� Destruction unité pilosébacée et annexes,

Epithélium Folliculaire rompu ���� Sinus tunnélisés

Inflammation/Granulomes ���� Fibrose

���� TNFαααα (peau et sérum)

���� IL1ββββ, IL-23, IL-17

���� IL-10

Prens E, et al. J Am Acad Dermatol. 2015 Nov;73(5 Suppl 1):S8-S11. Lima AL, et al. Br J Dermatol. 2015

Immunité innée & adaptative

Altération réponse

Immune Innée

IL-17

Psoriasis en plaque 2015 :

- Quel modèle ?

- De nouvelles populations cellulaires ?

02/12/2015

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IL1ββββ, IL36αααα, IL-6

AMPsLL37/sRNA

LL37/sDNA

Genotype ����

Environmental Triggers

StressMicroorganisms

DrugsTrauma

pDCs

IFNα

Activated Myeloid

Dendritic cell

Innate

IL-23TNFααααNO

Mast cellNeutrophil

ILC3γδ T-cells

Macrophage

IL-17A/FTNFαααα

AMPs, S100s

CXCL8-11, CCL20

IL1ββββ, …

IL-17C

Adaptative + Innate

LL37Th/c17

Th1LL37

IL-17A

TNFααααTc17

Adapted from Lynde CW, et al. J Am Acad Dermatol. 2014 ;71(1):141-50. Martin DA, et al. J Invest Dermatol. 2013 ;133(1):17-26. Becher Bet al. Nat Med. 2012 ;18(12):1748-50. Nestle FO, et al. N Engl J Med. 2009;361(5):496-509; Lai Y, et al. . Iimmunity. 2012 Jul 27;37(1):74-84. Villanova F, et al. J Invest Dermatol. 2014 Apr;134(4):984-91. Teunissen MB, et al. J Invest Dermatol. 2014 Mar 21. Dyring-Andersen B, et al. Br J Dermatol. 2014 Mar;170(3):609-16. TRM : Cheuk S, et al. Epidermal th22 and tc17 cells form a localized diseasememory in clinically healed psoriasis. J Immunol. 2014 Apr 1;192(7):3111-20.

IL-17A/FIL21/22/26TNFαααα

IL-23Th17 cell

Tc17

p40

p19

CCR6

CCR4

Th1 cell

IL-12

IFNγTNFαααα

p40

P35?

CXCR3

Inflammatory

loop

TRMTc17

TRMTh22

Mémoire Tissulaire

In psoriasis, IL-17 acts on skin keratinocytes (KC) to produce innate defense proteins and chemokinesthat promote inflammation. The effects are amplified through TNF.

Adapté d’après Garber K. Anti-IL-17 mAbs herald new options in psoriasis. Nat Biotechnol. 2012 Jun 7;30(6):475-7

AmplificateurAnti-TNF