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〔総説〕 眼サルコイドーシスの診断と治療

サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎の診断と治療望月　學

【要旨】　サルコイドーシスは非乾酪壊死性の肉芽腫性病変を全身臓器に生じる原因不明の慢性炎症であるが，眼においても肉芽腫性炎症を来たし，肉芽腫性ぶどう膜炎を呈する代表的疾患である．本稿ではサルコイドーシスの特徴的といわれているぶどう膜炎の眼病変を解説し，眼科の立場から現行のサルコイドーシス診断基準と眼サルコイドーシス診断の手引きを再検討し，その問題点について考察する．

[日サ会誌　2004;24:11-19]

キーワード： 肉芽腫性ぶどう膜炎，眼サルコイドーシスの診断基準

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Diagnosis and Treatment of Uveitis Associated with SarcoidosisManabu Mochizuki

【ABSTRACT】　Sarcoidosis is a systemic granulomatous disease of unknown etiology. As granulomatous uveitis is frequently observed in thisdisease, I discribe some characteristic changes of uveitis associated with sarcoidosis and comment on the guidelines for the diag-nosis of ocular sarcoidosis.

[JJSOG 2004;24:11-19]

keywords ; Granulomatous uveitis, Diagnostic criteria for ocular sarcoidosis

…………………………………………………………………………………………………………………東京医科歯科大学眼科著者連絡先：望月　学

〒113-8519　文京区湯島1-5-45東京医科歯科大学視覚応答調節学TEL：03-5803-5296FAX：03-3818-7188E-Mail：m.manabu.oph@tmd.ac.jp

Department of Ophthalmology & Visual ScienceTokyo Medical and Dental University, Graduate School of Medicine

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日サ会誌 2004, 24(1)

I． 緒言

　サルコイドーシスは本邦におけるぶどう膜炎の主要原因疾患である．例えば，当科ぶどう膜炎専門外来の臨床統計ではサルコイドーシスが最も患者数の多い疾患であり全体の約15％を占め，次いでBehcet病（11％），Vogt-小柳 -原田病（6％），HLA－B27陽性急性前部ぶどう膜炎（6％）が続く（Table 1）．一方，サルコイドーシスという観点からみると，本症患者の約50％がぶどう膜炎を合併すると報告されており，ぶどう膜炎はサルコイドーシスという全身疾患の主要病変と言える．サルコイドーシスが発見され診断に至るきっかけとなる症状の中で眼症状が最も頻度が高いが，これはぶどう膜炎では霧視，眼の充血，視力低下など患者が鋭敏に感じる自覚症状が生じるためにほとんどの患者が眼科を受診すること，更にその眼内所見に特徴があるために眼科で本症が疑われ内科への紹介など全身検査がおこなわれ診断に至るケースが多いことなどが要因として挙げられる．　サルコイドーシスの診断には本学会が定めた診断基準（Table 2）があり，本邦では内科のみならず眼科でも広く用いられている．また，眼サルコイドーシスの診断の手引き（Table 3）も本学会で検討され，どのような眼所見があれば本症を疑い全身検査を進めて行くべきかのガイドラインがある．　本稿ではサルコイドーシスの特徴的といわれているぶどう膜炎の眼病変を解説し，眼科の立場から現行のサルコイドーシス診断基準と眼サルコイドーシス診断の手引きを再検討し，その問題点について考察したい．

II． サルコイドーシスの眼病変

　サルコイドーシスは非乾酪壊死性の肉芽腫性病変を全身臓器に生じる原因不明の慢性炎症であるが，眼においても肉芽腫性炎症を来たし，肉芽腫性ぶどう膜炎を呈する代表的疾患である．肉芽腫性ぶどう膜炎を呈する疾患はサルコイドーシスの他には結核，ハンセン病，Vogt-小柳 -原田病の慢性期，Ponser-Shlossman症候群，HTLV-Iぶどう膜炎などがあるので，その診断にあたっては眼病変だけでなく全身検査が非常に重要になってくる．以下にサルコイドーシスによくみられる眼病変について解説する．① 前部ぶどう膜炎

　炎症のために前房中に細胞が浮遊しフレアがみられれば臨床的には前部ぶどう膜炎或いは虹彩炎と呼ばれる．これはサルコイドーシスに限らず殆んど全てのぶどう膜炎疾患で出現する非特異的な病変である．しかし，前部ぶどう膜炎があるということは眼内に活動性炎症が存在することを示している．

Clinical Entity Patients (%)

Sarcoidosis 90 (14.7)

Behçet disease 71 (11.5)

Vogt-Koyanagi-Harada disease 38 (6.2)

Ankylosing spondylitis 36 (5.9)

Acute retinal necrosis 17 (2.8)

Herpetic iritis 17 (2.8)

Tuberculosis 14 (2.3)

Toxochariasis 12 (2.0)

Cytomegalovirus retinitis 9 (1.5)

HTLV-1uveitis 9 (1.5)

Toxoplasmosis 6 (1.0)

Others 65 (10.7)

Idiopathic 228 (37.4)

Total 612 (100.0)

Table 1. Clinical Survey of Uveitis at Tokyo Medical and Den-tal University Hospital (1999-2003)

Table 2.　Diagnostic Criteria for Clinical Sarcoidosis

Table 3.　Guidelines for Ocular Sarcoidosis

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〔総説〕 眼サルコイドーシスの診断と治療

② 角膜の病変（豚脂様角膜後面沈着物（mutton-fat keraticprecipitates； mutton-fat KP））

　ぶどう膜炎では角膜後面に炎症細胞が付着して角膜後面沈着物を形成する．サルコイドーシスなどの肉芽腫性ぶどう膜炎では，マクロファージなどの炎症細胞が集簇して大型の沈着物を形成し豚脂様角膜後面沈着物（豚脂様KP）（Figure 1）とよばれ，一方，Behcet病など非肉芽腫性ぶどう膜炎では細かな細胞が角膜後面沈着物全体に均一に付着する．

③ 虹彩の病変（虹彩結節（iris nodules））（Figure 2）

　サルコイドーシスでは瞳孔縁や虹彩実質に小さな類上皮細胞肉芽腫が形成され虹彩結節として観察される．瞳孔縁の結節はKoeppe結節と呼ばれ，虹彩実質の結節はBusacca結節と呼ばれる．④ 前房隅角の病変（隅角結節（trabecular meshwork nodules），

テント状周辺虹彩前癒着（tent-shaped peripheral anteriorsynechia， tent-shaped PAS））

　虹彩と角膜があわさる部分は前房隅角と呼ばれ，房水が眼内から眼外へ流出する線維柱帯という組織がある．隅角鏡という特殊なコンタクトレンズと用いて観察すると，肉芽腫性ぶどう膜炎の活動期には線維柱帯に小さな白色の隅角結節（Figure 3）がみられることが多い．また，これらの隅角結節が虹彩根部と癒着するとテント状あるいは台形状の小さな周辺虹彩前癒着（テント状PAS）（Figure 4）が形成される．生じた癒着はそのまま残存するのでテント状PASは炎症が消退しても観察される．⑤ 硝子体の病変（塊状混濁，雪玉状混濁（snow ball opacity），

数珠状混濁）（Figure 5）

　硝子体はコラーゲン線維と水分からなる無色透明なゲル状の組織で，眼球の中央に存在する．ぶどう膜炎には炎症細胞が房水中のみならず硝子体にも浸潤することが多い．

Figure 1. Mutton-fat keratic precipitate (KP)

Figure 2. Iris nodules

Figure 3.Trabecular meshwork (TM) nodules

Figure 4. Tent-shaped peripheral anterior synechia (PAS)

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日サ会誌 2004, 24(1)

サルコイドーシスなどの肉芽腫性ぶどう膜炎では硝子体中に類上皮肉芽腫を形成し雪玉状硝子体混濁，それが連なって数珠状あるいは真珠の首飾りと呼ばれる独特の硝子体混濁を形成する．⑥ 網 脈 絡 膜 の 病 変（網 脈 絡 膜 滲 出 物 お よ び 結 節

（chorioretinal exudates），広範囲萎縮病巣（chorioretinalatrophic lesions））

　サルコイドーシスでは網膜と脈絡膜に類上皮細胞肉芽腫が形成され，多発性の黄白色斑状病巣として観察され（Figure 6），下方の眼底周辺部によく出現する．また，結節が網膜血管周囲，或いは視神経乳頭上（Figure 7）に出現することもしばしばある．これらの網脈絡膜滲出病巣は炎症が活動性の時期にみられるが，これらの病巣が瘢痕化すると広範囲の網脈絡膜萎縮病巣（Figure 8）となる．⑦ 網膜静脈周囲炎（periphlebitis）（Figure 9）

　サルコイドーシスでは網膜血管炎，特に静脈周囲炎がみられる．網膜静脈に沿って竹の節のように白色の細胞浸潤が生じる（Figure 9）．同様の所見は結核性の網膜血管炎でもみられる．

Figure 5.　Snowball vitreous opacity

Figure 6.　Chorioretinal exudates Figure 9.　Retinal periphlebitis

Figure 8.　Chorioretinal atrophic lesions

Figure 7.　Optic disc nodules

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〔総説〕 眼サルコイドーシスの診断と治療

III． サルコイドーシス診断基準および眼サルコイドーシス診断の手引きの再評価

　サルコイドーシスの診断基準に挙げられている検査項目と，眼サルコイドーシス診断の手引きに挙げられている眼臨床所見について，ぶどう膜炎を有するサルコイドーシス患者（組織診断群）とその対照としてサルコイドーシス以外のぶどう膜炎患者の間で比較検討した．サルコイドーシス患者は当院呼吸器内科で経気管支肺生検などで診断が確定した組織診断群の67名で，対照群はベーチェット病，Vogt-小柳-原田病，結核によるぶどう膜炎患者111名である．

（1）眼サルコイドーシスの眼所見

　『眼サルコイドーシス診断の手引き』に挙げられている眼所見（前部ぶどう膜炎，隅角結節，テント状PAS，硝子体の数珠状，雪玉状混濁，網脈絡膜滲出斑，網脈絡膜の広範囲萎縮病巣）の他に，豚脂様角膜後面沈着物と虹彩結節も解析対象に加え，サルコイドーシス患者群と対照群でこれらの各所見の陽性率を調査した（Figure 10）．Figure 10から明らかなように，前部ぶどう膜炎はサルコイドーシスでも対照群でも陽性率が高く，ぶどう膜炎であればほぼ全例にみられる非特異的所見でありことがわかる．一方，隅角結節，テント状PAS，塊状硝子体混濁，広範囲網脈絡膜萎縮病巣はサルコイドーシス患者群での陽性率は対照群に比べて極めて高く，統計的有意差も非常に大きくサルコイドーシスに特異的な眼所見と考えられる．また，眼サルコイドーシス診断の手引きでは取り上げられていない豚脂様角膜後

面沈着物と虹彩結節も，サルコイドーシスでの陽性率が対照群に比べて有意に高く，本症を特徴付ける眼所見といえる．しかし，網脈絡膜滲出物や網膜静脈周囲炎の陽性率は両群間で有意差がなかった．これは，対照群のベーチェット病でもサルコイドーシスとは多少違うものの網脈絡膜滲出物といえるものがしばしば観察されること，また結核ではサルコイドーシスと同じような網膜静脈周囲炎が高頻度に出現することが影響している．　サルコイドーシス群と対照群における各眼所見の陽性率に基づいて，それぞれの眼所見のサルコイドーシスにおける感度と特異度を解析した．隅角結節を例にとって感度と特異度の計算方法をTable 4に示す．感度は真の陽性率（truepositiveまたは positive in disease）を示し，具体的にはその疾患における所見或いは検査の陽性率を示すものである．一方，特異度は真の陰性率（true negative または negativein control）で，対照群でその所見や検査が陰性である確率を示すものである．当然，感度と特異度がともに高い所見や検査が疾患の診断に有用であることになる．　サルコイドーシスにおける各眼所見の感度と特異度を算出した（Table 5）．Figure 11には，これらの感度と特異度を二次元座標にプロットしたReceiver Operating Curve（ROC）を示す．前述のように，感度と特異度がそれぞれ100％の原点が最も診断に有用な所見ということになり，その原点からの距離が離れるほど診断における有用性が低いと考えられる．また，この図で感度0％と特異度0％を結ぶ

Retinal

periphrebitis

Chorioretinal

atrophy

Chorioretinal

exudates

Vitreous opacity

Tent-shaped PAS

TM nodules

Iris nodules

Anterior uveitis

Positivity (%)

20 40 60 80Ocular symptom

NS

P .0001

P=.018

P .0001

P .0001

P .0001

NS

P=.008

NS

Mutton-fat KP

Figure 10.　Ocular symptoms in patients with sarcoidosis (upper column) and controls (lower column)

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日サ会誌 2004, 24(1)

45度の線上あるいはそれよりも右下にプロットされる項目は，診断における有用性はないものと考えられる．このような方法で眼所見の解析結果をみると，テント状PASが最も原点から近く診断に有用と考えられ，次いで塊状硝子体混濁，隅角結節，広範囲網脈絡膜萎縮病巣，豚脂様角膜後面沈着物，虹彩結節，網脈絡膜滲出病巣と続き，前部ぶど

う膜炎は最も原点から離れた位置にある所見である．また，感度0％，特異度0％を結ぶ45度の線よりも右下にプロットされている眼所見は，解析した項目の中で前部ぶどう膜炎だけであった．このようなことからも，前部ぶどう膜炎をサルコイドーシスの特徴ある眼所見として診断の手引きに含むのは検討の余地があると考えられる．

（2）サルコイドーシスの診断基準の検査項目

　同様の解析をサルコイドーシス診断基準に挙げられている検査項目についておこなった（Figure 12）．しかし，67Gaシンチと気管支肺胞洗浄液検査は対照疾患患者で全くおこ

なわれていないので今回の解析対象から除外した．また，診断基準の検査項目には含まれていまいが，眼科を受診しているぶどう膜炎患者にとって胸部X線検査は重要な全身検査と考えられるので，BHLも解析対象に含めた．

Disease

TM nodules* Sarcoidosis Control

+ 35 4

32 107

Total 67 111

( *TM: trabecular meshwork)

Formula of sensitivity and specificity:

1. Sensitivity true positive (35 / 67)x100 53%

2. Specificity true negative (107 / 111)x100 94%

Symptoms Sensitivity Specificity

Anterior uveitis 81 11

Mutton-fat KP 36 94

Iris nodules 31 85

TM nodules 52 96

Tent-shaped PAS 67 87

Snow ball vitreous opacities 79 61

Chorioretinal exudates 58 42

Chorioretinal atropic lesions 52 68

Periphlebitis 45 62

1. Tent-shaped PAS

2. Snow ball vitreous opacities

3. TM nodules

4. Chorioretinal atrophioc lesions

5. Mutton-fat KP

6. Retinal periphrebitis

7. Iris nodules

8. Chrioretinal exudates

9. Anterior uveitis

100 80 60 40 20 0

100

80

60

40

20

0

Sensitivity (%)

Specific

ity (%

)1

3 57

46

2

8

9

Table 5.　Sensitivity and Specificity of Ocular SymptomsTable 4.　Sensitivity and Specificity

Figure 11.　Receiver Operating Curve of Ocular Symptoms

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〔総説〕 眼サルコイドーシスの診断と治療

　サルコイドーシス患者において最も陽性率が高かった検査はBHL（82％），次いでツベルクリン反応陰性（67％），リゾチーム上昇（64％），アンギオテンシン変換酵素上昇（62％），最も陽性率が低かった検査はγグロブリン上昇（24％）であった．しかし，いずれの検査も対照群の陽性率が非常に低く，統計的な有意差も高かった．感度は検査項目によりばらつきがあるものの，いずれの検査項目も特異度が非常に高く，また，すべての項目がROC曲線で感度0％，特異度0％を結ぶ45度の線よりも左上にプロットされている（Figure 13）．以上から，胸部X検査上BHL陽性を含むこれら全ての検査項目は診断に有用であると評価される（Table 6）．

Positive BHL

Increased

serum globulin

Incresed

serum lysozyme

Incresed

serum ACE

Negative

tuberculin test

Positivity (%)

20 40 60 80Examinations

P .0001

P .0001

P .0001

P .0001

P .0001

1. Positive BHL

2. Negative tuberculin test

3. Inreased serum lysozyme

4. Increaed serum ACE

5. Increased serum -globulin

100 80 60 40 20 0

100

80

60

40

20

0

Sensitivity (%)

Specific

ity (%

)

13

54

2

Figure 13. 　Receiver Operating Curve of Systemic Examinations

Figure 12. Systemic Examinations in patients with sarcoidosis (upper column) and controls (lower column)

Examinations Sensitivity Specificity

Negative tuberculin test 71 89

Increased serum ACE* 63 95

Increased serum lysozyme 67 94

Increased serum -globulin 27 96

Positive BHL** 82 97

* ACE: angiotensin converting enzyme

**BHL: bilateral hilar lymphademopathy

Table 6.　Sensitivity and Specificity of Systemic Examinations

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日サ会誌 2004, 24(1)

IV． 「サルコイドーシス診断基準」および「眼サルコイドーシス診断の手引き」の問題点

　サルコイドーシスの診断は依然として病理組織診断が診断の黄金律である．しかし，生検が出来ない場合や，生検が陰性の場合には臨床診断の検査項目が非常に重要になってくる．ぶどう膜炎を発病して眼科を受診する患者の多くは，たとえサルコイドーシスが強く疑われても経気管支肺生検や気管支肺胞洗浄液検査などの侵襲の大きい検査に同意する患者は多くなく，またそのような検査自体が出来ない施設も多い．一方，眼科領域のぶどう膜炎患者にとって，胸部X線検査はそれ自体が全身検査と位置付けられる．眼科領域におけるサルコイドーシスの診断には国際的な基準はない．生検が診断の黄金律であることは本邦と同じであるが，大きく異なる点は，海外ではサルコイドーシスが疑われるぶどう膜炎患者に対して，経気管支肺生検や気管支肺胞洗浄液検査はおこなわれることは殆んどなく，血清ACE値，胸部X線検査，67Gaシンチで済まされている．このような海外の診断法は安易に過ぎるとも考えられるが，しかし，眼科の立場からすると，本邦の診断基準の検査項目に胸部X線検査によるBHL陽性を加えてもよいのではないかと考える．　『眼サルコイドーシス』という用語は，海外で用いられている“ocular sarcoidosis”と混同され眼科の現場で誤解を招いている．海外では，肉芽腫性ぶどう膜炎の所見があり患者に血清ACE値，胸部X線検査，67Gaシンチのいずれかが陽性であれば，それ以上詳しい検査は何もしないで“ocular sarcoidosis”と診断している．一方，本邦の『眼サルコイドーシス』の手引きに記載されている眼所見は，あくまでもサルコイドーシス臨床診断群を疑って全身検査をおこなうきっかけとなる眼所見にすぎず，診断はあくまでも全身検査の結果に基づいてなされることになっている．それにもかかわらず，眼科医の多くは，全身検査で臨床診断群の診断基準を満たさないが肉芽腫性ぶどう膜炎を呈している患者に対して，海外の“ocular sarcoidosis”と混同して『眼サルコイドーシス』という呼び方をしている．一方で，サルコイドーシス組織診断群患者の中には，眼サルコイドーシス診断の手引きに記載されている眼所見を満たさない患者が少なからずいる．このようなことを考慮すると，診断基準の中から『眼サルコイドーシス』という誤解を招く用語自体をなくし，単に『サルコイドーシスに合併するぶどう膜炎』とした方がよいと考えられる．

V． サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎の治療

　サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎は眼内の炎症の主座がどこにあるかにより，前部ぶどう膜炎，中間部ぶどう膜炎（硝子体の炎症が主体），後部ぶどう膜炎（網脈絡膜炎が主体）に大別され，抗炎症治療はそれぞれ異なる．

（1）前部ぶどう膜炎

　サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎が前部ぶどう膜炎だけであれば，治療は余程強い前部ぶどう膜炎でない限りは，副腎皮質ステロイド薬点眼と散瞳薬点眼を中心とした局所治療でよい．まれに，隅角結節が多くある場合に，眼圧上昇がみられることがあるが，その場合には緑内障治療薬点眼を併用する．

（2）中間部ぶどう膜炎

　硝子体混濁が強い場合には，副腎皮質ステロイド薬点眼だけでは充分な治療効果が得られないことが多い．その場合は，副腎皮質ステロイド薬の局所注射（結膜下注射，テノン嚢内注射など）を併用する．

（3）後部ぶどう膜炎

　網膜，脈絡膜に軽度の炎症しかない場合は経過観察でよい．しかし，炎症が強い場合や病巣が眼底後極に近く視力低下を来たしている場合，あるいは眼底周辺の活動性病変が広範囲である場合には副腎皮質ステロイド薬の経口投与をおこなう．通常，成人でプレドニゾロン30mg/日を初期投与量として2～4週間連日投与し，その後ゆっくりと減量しんがら6～9ヶ月間で中止する．経口投与が副作用でおこなえない場合は，副腎皮質ステロイド薬のデポ製剤を後部テノン嚢内注射をおこなう．

（4）眼合併症の治療

　サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎は慢性の経過をとるので，種々の眼合併症を生じ，これらに対する治療も臨床的に重要である．①併発白内障：眼内の炎症，加齢，副腎皮質ステロイド薬の副作用など種々の要因が重なって生じる．薬物治療はできないので，ぶどう膜炎が鎮静化している時期に白内障手術と眼内レンズ挿入術を行う．

②続発緑内障：サルコイドーシスでは，隅角結節などの炎症によるもの，副腎皮質ステロイド薬治療が誘因となるもの（ステロイド緑内障），隅角癒着によるものなど色々な機序で眼圧上昇をきたす．治療法は，第一に薬物治療（βブロッカー薬点眼，プロスタグランディンズ製剤点眼，炭酸脱水酵素阻害薬など），それが無効であれば手術療法をおこなう．

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〔総説〕 眼サルコイドーシスの診断と治療

③黄斑浮腫：サルコイドーシスによる慢性のぶどう膜炎ではしばしは黄斑部の網膜に浮腫を生じ視力低下を来たし，嚢胞様黄斑浮腫，そして最終的に黄斑変性に至れば視力の回復は困難となる．黄斑浮腫に対しては副腎皮質ステロイド薬の経口投与かデポ製剤の局所注射が用いられる．

VI． 結語

　サルコイドーシスは眼科領域でも非常に重要な疾患である．本邦では本学会が検討した診断基準があり，また眼所見についても眼サルコイドーシス診断の手引きがある．本稿では，サルコイドーシスに伴うぶどう膜炎の眼所見について解説し，診断基準の各項目についてその感度と特異度を算出し，本症の診断における有用性に関する再評価を試みた．