FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI LEUCOCITARLeucocitele:sunt celule sanguine normale

cu morfologie heterogena

implicate in procesele de aparare ale organismului (fagocitoza si imunitatea)

se formeaza prin hematopoieza cu exceptia limfocitului si a macrofagului

Celulele sanguine mature nu se pot divide.Celulele hematopoietice situate la adult in M.O. sau in sistemul limfatic se pot imparti in 2 grupe mari:Celule stem cu morfologie neprecizata.

Celule precursoare ce pot fi identificate morfologic apartinand numai uneia din liniile sanguine.

Celulele stem au 2 caracteristici principale:diferentierea spre una din seriile sanguine

autoreplicarea pentru mentinerea constanta a numarului celulelor stem.

D.p.d.v. functional se disting:celule stem pluripotente (mielo-limfopoietice)

celule stem unipotente (ce genereaza o singura serie celulara sanguina).

Seria EritroblastuluiProeritroblastul deriva Macroblastul ce se divide in Eritroblast bazofil mai departe Eritroblast Policromatofil si din ele Eritroblastul Oxifil prin pierderea nucleului ia nastere Reticulocitul.

Sistemul mononuclear fagocitarCelula stem: eritrocitetrombocitegranulocitelimfocitemonoblastulpromonocitulmonocitulhistocitulcelule Kuphermacrofagele tisularealveolareCinetica elementelor figurate ale sangelui si al precursorilor este in unele situatii bidirectionala:celule stem limfopoietice cu sens unic (M.O.-organe limfatice)

celule stem ce migreaza spre sau dinspre un segment sau altul al M.O.

Motivele acestei migrari sunt:interventia celulelor stem in sectoarele M.O. supuse unei solicitari intense.

cautarea unor noi sedii pentru colonizare hematopoietica

mentinerea unei rezerve de celule stem in circulatie pentru cazurile de lezare a M.O.

Functiile majore ale leucocitelor (fagocitoza=apararea nespecifica; si imunitatea=apararea specifica) sunt realizate in grade diferite de toate cele 5 tipuri de leucocite:granulocite polimorfonucleare (neutrofile)

granulocite polimorfonucleare (eozinofile)

granulocite polimorfonucleare (bazofile)

monocite

limfocite

A. Seria granulocitara (polimorfonucleare)Cuprinde granulocite,neutrofile,eozinofile,bazofile din sange si tesuturi precum si precursorii lor din M.O.Toate iau nastere din M.O.au origine comuna

evolutie unica pana la stadiul de promielocit

Maturatia de aici se face pe cai separate in final ajungand celule complet diferite morfologic si fundamental.

Neutrofilele:constituie majoritatea leucocitelor sanguine circulante (65-75%)

circula in sangele periferic 10 ore dupa care migreaza in tesuturi unde isi exercita functiile 1-2 zile

primele care migreaza in tesuturi la nivelul focarelor inflamatorii

neutrofilul este o celula cu nucleu multilobat si citoplasma bogata in granulatii

Sunt repartizate in 3 compartimente:medular

circulant

tesut

Neutrofilele contin 2 tipuri de granule diferite prin dimensiune si continut (azurofile,sferice).Grupa azurofile: sferice,cu diametrul de 400-800 nm.Contin:enzime microbicide -mieloperoxidaza-lizozimulenzime proteolitice neutre: -elastaza-catepsina G-proteaza 3hidrolaz acide -N-acetil-beta-glucozaminidaza-catepsinele B si D-beta-glicuronidaza-alfa-manozidazaAceste granule participa la distrugerea bacteriilor si degradarea diferitelor substante biologice.Granulele specifice secundare au dimensiuni mai reduse si contin:lizozim

colagenaza

lactoferina

Rolul lor:fagocitoza

distrug bacteriile prin generarea de radicali liberi si eliberarea enzimelor stocate in bacterii

Ele sunt considerate celule terminale d p d v al diferentierii.Modificari cantitative ale neutrofilelor periferice:Neutrofilia

Neutropenia

1.Neutrofilia: -cresteri mai mari de 7000-8000/mm3-cresteri moderate (10000-20000/mm3) prin:a) mobilizarea rezervelor medulareb) cresterea productiei de granulociteDe mare importanta este si examinarea morfologiei neutrofilului:-prezenta: -granulatiilor toxice indica un -vacuolelor prognostic-citoplasmei bazofile sever

Cauze:infectii acute

inflamatii

stari fiziologice

factori fizici

intoxicatii metabolice (ureea = in I.R. ,acid uric = in guta) cu substante chimice si medicamente

hemoliza acuta

tumori

boli de sange

Neutrofilia cronica idiopatica (nu stim cauza)

Patogenia Neutrofiliilor:

Neutrofilia din: -arsuri-infarct miocardic-in primele 24h de la o interventie chirurgicala (se datoreaza leziunilor tisulare cu resorbtie de pirogeni)-hernia strangulata complicata cu peritonitaTumori maligne: -necroze intratumorale-incriminate metastaze intramedulare-producerea de catre tumora a unor substante cu actiune stimulatoare asupra M.O.Cristalele de acid uric,ingerate de neutrofilele bolnavilor gutosi provoaca ruperea membranei fagozomilor cu revarsarea enzimelor hidrolitice in celule si in jurul acesteia atragand alte neutrofile spre focarul gutos.UremieTraumatisme leziuniReactii alergice tisulareIntoxicatiiCreste numarul de neutrofile in contextul unei leucocitoze (30000-40000/mm3) = ,,R. Leucemoida'' = este caracterizata prin FAL intens pozitiva diferentiata de LGC in care FAL este absenta.

2.Neutropenia: mai mica de 1500/mm3

Pericolul infectiilor apare la un numar mai mic de 1000/mm3 si este sever la 500/mm3.

Neutropenia poate fi:falsa (printr-o marginire exagerata a neutrofilelor)

adevarata : 1. productie scazuta de neutrofile: proliferare medulara redusa granulocitopoieza ineficienta2. reducerea duratei de supravietuire in circulatie a neutrofilelor prin: accelerarea trecerii lor in tesuturi in infectii si inflamatii distrugerea neutrofilelor de catre Ac in hipersplenism sau ca urmare a defectelor de maturatie.

Cauze:infectii

agenti fizici,chimici,medicamente

boli cu scaderea numarului de neutrofile: in infiltrarea M.O. aplazii medulare congenitale granulocitopoieza ineficienta

boli asociate cu cresterea distructiei de neutrofile: imuna mecanica hipersplenism

stari casectice cu debilitate (MPC,alcoolism)

Anomaliile calitative ale neutrofilelorPot fi: -congenitale-dobandite

Eozinofilele:reprezinta 3-5%din leucocitele circulante

sunt mai abundente in tesutul gastro-intestinal,respirator,genito-urinar.

Nu se cunoaste durata de viata dar se pare ca persista 6-12 h dupa care migreaza in tesut unde pot supravietui mai multe saptamani.

D p d v morfologic: sunt celule cu nucleu bilobat si granulatii specifice citoplasmatice plus alte tipuri de granulatii primare (apare in primele stadii de diferentiere).Granulele specifice contin:hidrolaze lizozomale

proteine cationice caracteristice (MBP,o neurotoxina,peroxidaza)

Dupa stimulare eozinofilele au o capacitate de a secreta o serie de factori solubili cu rol imunomodulator (IL-3,IL-5,IL-6,TGF).Eozinofilele nestimulate nu au aceasta proprietate.Eozinofilelor mai mult de 5% (peste 700/mm3)= EozinofilieCauza:boli alergice,parazitare,dermatologice,de sange,maligne,dupa iradiere,diverse (ARJ,boli renale cronice),eozinofilia ereditara.

Eozinopeniile sunt intalnite in:importanta clinica redusa

in cursul traumatismelor

eforturi fizice mari

tratamente cu corticosteroizi

mecanism: scaderea mobilizarii rezervelor medulare

Bazofilele: 0,5-1,5% din FL din sangele periferic

Bazofilia (cresteri mai mari de 150/mm3).Intalnita in:boli mieloproliferative

LGC

dupa splenectomie

boala Hodgkin

mixedem

colita ulceroasa

varicela

variola

anemii hemolitice

Scaderea numarului de bazofile nu are nici o semnificatie.Se observa in:stari de stres

infectii acute

hipertiroidie

administrare de corticoizi

B. Seria agranulocitara (mononucleare)Reprezentata de monocite si limfocite.

Monocitelecele mai mari celule din sange (12-15 ym) si reprezinta 3-8% din totalul leucocitelor.

Numarul lor variaza intre 150-650 mm3

Morfologie: -forma neregulata -cateva vacuole -nucleu mare central,ovoid sau reniform-in jurul nucleului sunt proteine contractile (actina,miozina)-numeroase granule azurofileCircula in sange 12-32 h pana la 70 h dupa care intra in tesuturi.Au mare capacitate de fagocitoza.Rol in prezenta antigenelor.Prin secretia de citokine intervin in reglarea raspunsului imun.In cursul unor stari infectioase sau neoplazice procentul lor poate ajunge pana la 90%.

Monocitoza poate fi asociata cu:infectii bacteriene : -TBC-Bruceloza-Febra tifoida-Endocardita

Ricketsioze si infectii cu protozoare

Scaderea numarului de monocite in insuficienta medulara.

Macrofagelecelule fagocitare localizate in tesuturi histiocitare provenite din monocitele circulare

durata de viata: cateva saptamani (luni,ani)

activitatea : dau nastere la celulele cu viata lunga

Ansamblul sistemului de celule fagocitare macrofage cuprinde:celule ce formeaza stroma organelor hematopoietice (M.O.,pulpa splenica,timus,ggl limfatici,formatiuni limfatice,anexa tubului digestiv)

celulele ce marginesc sinusurile sanguine ale maduvei osoase,ficatului (celule kupfer,splina,MSR)

celule histocitare fixe sau mobile din tesut (conjunctivite,astrocite,celulele Langerhans din piele)

Macrofagele sunt principalele celule implicate in:rezistenta antiinfectioasa

apararea antitumorala

hipersensibilitate de tip intarziat

Macrofagul:are potential secretor (enzime,proteine,factori de crestere,citokine proinflamatorii, cu rol in repararea tisulara)

are capacitatea de a functiona ca celula prezentatoare de antigen

Limfocitele:Variatiile patologice ale Lf (25-35%) pot genera: Limfocitoze: ( Nr mai mare de 3000/mm3):Mononucleoza infectioasa

Tuse convulsiva

Oreion

Rujeola

Infectii cronice (LUES sec si congenital,TBC,Bruceloza)

Leucemii

Limfopenii: ( Nr mai mic de 1500/mm3):stres

Insuficienta cardiaca severa

TBC miliara

Uremie crescuta

Boala Cushing

Boala Hodgkin Les

Imunitatea d p d v functional:I.Celulara (realizata de Lf T)I.Umorala (realizata de Lf B)Stimularea antigenica a Lf T determina producerea de limfokine.Stimularea Lf B duce printr-un proces de diviziune la formarea unei clone de celule (plasmocite) care secreta ig,intre cele 2 exista situatii de cooperare functionala.

Limfocitul BStadii de diferentiere : celula stem (multipotenta) celula pro B,celula B angajata celula pre B Lf B imatur Lf B matur Limfoblastul B plasmocitul Lf cu memorie.Plasmocitul -este stadiul final al evolutiei Lf B.celula mare cu diametrul de 20 ym,cu nucleu excentric,in spita de roata, citoplasma abundenta,bogata in organite celulare adecvata unei sinteze proteice intense

poate produce 5000-10000 de molecule de ig/sec cu o durata de viata de cateva zile

poate fi gasit in organele limfoide periferice: splina,ggl limfatici,diferite tesuturi

rar intalnit in sangele periferic

markerii de suprafata pt stadiul de plasmocit sunt:CD34,CD45,PCA-1,PCA-2

In 1992,Klimman si Colab propun existenta a 3 populatii de Lf B diferentiate fenotipic si functional:Lf B clasice (B2 sau AFC)

Lf cu memorie (5-10%) din Lf splenice

Lf CD+ (numite si B) prezente in cavitatea peritoneala si in sangele periferic (2-6%) din Lf circulante.

Exista 5 clase de Ig ( M,G,A,E,D).

Functiile biologice ale anticorpilor

IgG:cea mai bine reprezentata in ser

preparatele comerciale de gama globuline contin IgG

transferul transplacentar de IgG sta la baza concentratiei ridicate ale acestei Ig la nou-nascut

principala functie:neutralizarea toxinelor si a agentilor patogeni

serurile antitoxice selectionate (antitetanic,antibotulinic,antidifteric) contin IgG.

IgA:functia principala: protectia antiinfectioasa

in secretiile exocrine : lapte,secretiile digestive,mucoasa respiratorie,urina

IgM:primul model de anticorpi ce apare pe scara onto si filogenetica

nu strabat placenta,dar sunt secretate in colostru si lapte de unde pot trece in sangele noului-nascut

nivelul ridicat de IgM la noul-nascut este un indiciu de infectie intrauterina (toxoplasmoza,virus citomegalic,rubeola,lues)

activeaza complementul

IgE:activitatea reaginica de mediere a reactiilor alergice de ordinul I

cantitatea circulanta este foarte mica fiind repede si puternic fixata pe suprafata mastocitelor

IgD:mai putin cunoscuta

reprezinta 0,2% din masa de Ig serice

nu se fixeaza pe moleculele de mastocite sau neutrofile

nu strabat placenta

nu activeaza complementul

Limfocitul Toriginea in celulele stem multipotente (MO adult,ficat,splina fetala)

dezvoltarea Lf T se face pentru majoritatea acestor celule cu participarea timusului (timo-dependente)

factorii care determina migrarea precursorilor limfoizi din MO in timus sunt primii cunoscuti

functionarea acestor celule T este dependenta de 2 proprietati ale TCR:

Capacitatea de a recunoaste Ag non-self doar in asociere cu propriile molecule MHC (complexe majore de histocompatibilitate)

Toleranta fata de Ag self.

Lf T care nu respecta aceste criterii sunt eliminate fizic (prin deletie clonala) sau anergic (prin inactivare functionala).

Selectia pozitiva : este procesul prin care se asigura supravietuirea si maturarea acestor clone de Lf T a caror TCR este capabil sa recunoasca propriile molecule de MHC (restul de 80-90% mor prin apoptoza). Cele ce recunosc MHC se salveaza si continua maturarea.

Selectia negativa: este procesul prin care sunt eliminate acele clone de Lf T a caror TCR interactioneaza cu agentii proprii.

Din totalul Lf circulante Lf T reprezinta 70-80%.Pe baza markerilor de suprafata Lf T mature au fost clasificate in 2 subpopulatii principale:TCD4+; CD8 (numite Lf helper) -reglatoare

TCD8+;CD4 (citotoxice/supresoare) -efectoare

Celulele T sunt producatoare de Limfokine (intra in compozitia citokinelor) si sunt implicate in fazele efectoare ale raspunsului imun.

Imunitatea umorala : poate fi transmisa pasiv prin ser sau fractiuni globulinice.Imunitatea celulara : poate fi transferata numai prin Lf,celule splenice,celule din exudatul peritoneal.

IL - 1Macrofage,celule endotelialeActiveaza celulele T , activeaza si prolifereaza celulele B , stimularea producerii PGE, febra (in inflamatie),activeaza chemotactismul PMN.

IL - 2Ly TProlifereaza celulele T si B, activitatea citotoxica a celulelor T,K,NK.

IL - 3Ly TStimuleaza diferentierea celulei stem din MO.

IL - 4Ly TStimuleaza celulelor T,B si a mastocitelor

IL - 5Ly TIn diferentierea Ly B in celulele producatoare de Ac.

IL - 6Ly T,monocite, fibroblaste si celule tumorale.Implicate in maturarea Ly T,B, stimuleaza ficatul pentru producerea de faza acuta,inhiba fibroblastele, stimuleaza celulelor precursoare hematopoietice.

IL - 7Celulele stromale din MO si timus.Stimuleaza celulelor precursoare hematopoietice.

IL - 8Macrofage,celule endotelialeActiveaza chemostatismul PMN.

IL - 9Ly T,macrofageSupresia functiei macrofage.