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前 言免疫系統為一極有效率且非常複雜的組成，包括

不同的淋巴樣器官、胸腺、骨髓、 脾臟、淋巴結，以及散在分布的淋巴樣細胞，聚集成塊狀 (Peyer's patches)存在於小腸黏膜層，腺樣增殖體，和扁桃腺等。

免疫系統之運作依賴許多不同的型態細胞和細胞

表面分子之間，以極複雜和高度特異性的相互作用來

完成其固有的 (innate)和適應的 (adaptive)免疫反應。其主要任務為防禦及消滅外來入侵的異物。

當產生自體抗體的B細胞(autoantibody-producing B lymphocytes)，和可與抗原呈現細胞［antigen-presenting cells (APCs)］表面的 self peptide + self MHC (major histocompatibility complex) 結合之T細胞與自體抗原(self antigen)發生反應 ，造成免疫細胞攻擊自體細胞或自體器官組織時，即為自體免疫

疾病(autoimmune diseases)。估計歐美國家，自體免疫疾病發生率約2-5%(1)。自體免疫疾病其發生之基

本原因為自體耐受性(self-tolerance)機轉失去作用，以及自體-反應性淋巴細胞(self-reactive lymphocytes)被活化，此種適應性免疫系統 (ad apt ive immune system)對自體抗原發生反應之情況即為自體免疫反應(autoimmunity)，因而促使細胞和組織傷害即稱為自體免疫疾病。深入瞭解自體免疫疾病之病因學和病理

發生，將可進一步避免或減低自體免疫疾病的發生，

和給予適當的治療。

胸腺細胞發育成熟過程

胸腺為重要的淋巴樣器官，T淋巴細胞皆在此處完成成熟的過程。胸腺之T淋巴細胞（稱為胸腺細胞，thymocyte）－是由骨髓來源的不具免疫能力的T細胞經血循環進入胸腺皮質周圍，開始增生及被教育成具

有免疫能力的T細胞。皮質也含有三種型態的上皮網狀細胞能隔絕皮質結構，因此使發育中的T細胞不會接觸到外來的抗原。皮質中第二、三型上皮網狀細胞

及骨髓來源的交互指狀細胞 (interdigitating cells，為一種APC)，呈現自體抗原 (self-antigens)，MHC I及MHC II分子給正在發育的T細胞，使淋巴細胞之TCR (T cell receptors)能認知的 self-antigens。其中含有CD4

或CD8之T細胞，無法認知MHC II或MHC I分子者，則會發生細胞自動凋亡 (apoptosis)。僅有2%存活下來進入胸腺髓質之T細胞即稱為naive T細胞，接著經由血循環到達周邊的淋巴樣器官 (2)。

細胞株選擇理論

骨髓來源的B細胞由一群未分化及無法區分的原始細胞發育而來，B細胞是經由DNA再重組的方式而被委以任務預備作為可產生一種抗體之功能，DNA重組可能產生數千種不同的結構，使體內具有生產許多

不同的抗體的潛力。體內擁有此種特殊的抗體 -生成細胞之基本戲碼，早在遭遇抗原刺激之前即已存在於

淋巴樣組織中。每一Ｂ細胞在細胞表面呈現其特殊的

受體且將其抗原反映部位朝外（即抗原受體 antigen receptors），可與具有互補結構之抗原互相結合。當體內有某一抗原進入時，此抗原會選擇那些於細胞表

面含有受體可與之相互結合的Ｂ細胞，刺激Ｂ細胞

轉變成免疫芽細胞 (immunoblasts)然後再分化成漿細胞 (plasma cells)而負責合成專門對應此抗原之特殊抗體。

T細胞也需遵從細胞株選擇之過程，T細胞擁有一細胞表面蛋白，稱為T細胞受體 (T-cell receptors, TCRs)可使細胞與一特殊抗原發生特異性結合，此TCR分子存在方式是以大數量不同形狀的結合部位作為與APC細胞表面之MHC-peptide complex結合之用，每一T細胞具有單一種類的TCR，估計人類T細胞約可展現大於107不同的TCR(3)。

胸腺教育

以下過程即是所謂的胸腺教育 ( t h y m i c education)，包括兩個步驟：最初進入胸腺皮質之胸腺細胞其細胞表面沒有CD4及CD8之受體，屬於double-negative cells (DN cells)，當這些細胞從皮質移行到包被下區前細胞進行DNA再重組產生TCR及得到CD4和CD8兩個標記皆表現於細胞表面成為double-positive cells (DP cells)。接著胸腺細胞接受“胸腺教育＂包括正性選擇(positive selection)和負性選擇(negative selection)兩步驟。DP cells再通過皮質跨過皮髓質交界進入髓質。與細胞分化平行的進行CD4和CD8標記之分離而成為具有免疫能力之single-positive

玉山皮膚科診所 中國醫藥大學附設醫院皮膚科﹡文、圖∕李聰亮 周宛儀﹡黃建仁﹡

自體免疫疾病之致病機轉

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CD4（大多數為T-helper cell）及CD8T細胞（大多數為T-cytotoxic）之前驅細胞（圖1）(2)。

胸腺組織提供適當的環境使發育中的T細胞取得接觸許多蛋白質所含有的龐大排列的，且是體內獨

特的抗原決定性結合部位(epitopes)之機會。T細胞其表面TCR（T-cell receptor, T細胞受體）與自體內源自蛋白質之胜肽呈高親和力結合時，這些T細胞會被摧毀，此過程即稱為negative selection，這是免疫系統必需充分的減低日後T細胞攻擊自體組織所演化而成的一種細胞株刪除(clonal deletion)。除外，當T細胞之TCR與APC細胞表面之MHC凹槽所攜帶的外來胜肽 (foreign peptides) 發生作用時，T細胞必需認知MHC分子以及胜肽。免疫系統會篩選出某些T細胞能認知self-MHC-self-peptide complex，且為低親和力結合的。那些無法認知self-MHC complex之T細胞會因缺乏生長訊息而死亡，此過程即稱為“因忽略死

亡＂(“death by neglect＂)。T細胞其TCR能與APC之self-MHC-peptide complex呈現低親和力認知時細胞株會接受到刺激而存活下來，此過程即稱為positive selection。估計經負性及正性篩選過程約少於2~5%之胸腺T細胞能認知MHC I分子則分化成細胞毒性

(cytotoxic) T細胞；而能認知MHC II分子的則分化成輔助性(helper)T細胞。然後細胞離開胸腺進入體循環及淋巴

樣組織中，此階段的T細胞皆未曾遭遇特殊抗原之作用稱為naive T細胞。在正常生理狀況時，自體-反應淋巴細胞(autoreactive lymphocytes)是經由一連串不易瞭解的機轉使其避免被活化而攻擊

自己體內的組織。如果體內防止自體免

疫反應之機轉被破壞時，導致自體抗體

的產生，以及自體-反應性T細胞會造成慢性組織和細胞損害(4)。

免疫耐受性

免疫耐受性(immunologic tolerance)定義為免疫系統對抗原不發生免疫反

應，當一特殊的淋巴細胞遭遇抗原時，

此細胞可被活化而進行免疫反應；但

也可能不活化而被消滅掉，導致對此

抗原發生耐受性。抗原卻可誘導耐受性稱為耐受原

(tolerogen)，以作為與致敏原(immunogen)區分。一種抗原暴露於體內時，會因體內環境是否出現炎症及固

有的免疫反應(innate immunity)之情況而影響抗原之作用。體內淋巴細胞在分化過程已被設定成可對自體

組織（或抗原）為自體耐受性(self-tolerance)，這是正常免疫系統之基本性質。當自體耐受性機轉失去功能

時將導致免疫系統對自體抗原發生反應稱為自體免疫

反應，其所導致的疾病就是所熟知的自體免疫疾病。

免疫耐受性之一般特性

正常個體因可認知自體抗原的淋巴細胞已在發育

階段被刪除或設定成不活化狀態，使淋巴細胞對自體

抗原呈現耐受性。

成熟的Ｂ細胞之戲碼（全體成員）是由所有未成

熟的Ｂ細胞經由正性選擇出來的，這是用以確認Ｂ細

胞已成功完成其抗原受體基因重組 (antigen receptor gene rearrangement)事項。一般共識認為僅有那些表現出功能性細胞膜免疫球蛋白 (immunoglobulin, IG)分子之B細胞會接受來自BCR(B cell receptor)－來源的生存訊息，此即是所謂的“tonic＂BCR signals。

圖1 T細胞在胸腺皮質可經由TCR（T細胞受體）α-chain及TCR β-chain genes共同作用而產生細胞表面之TCR，和CD4及CD8分子，此時為

double-positive(DP) cells。胸腺上皮細胞負責拯救T細胞表面之TCR能

與 "self" MHC相互以低親和性結合之細胞株， 使其避免發生凋亡，T細

胞TCR會以高親和性結合到self MHC或self MHC+self peptides則遭受 negative selection。終於再平行的分化成single-positive(SP) cells，或

含有CD4或CD8之T precursor cells(2)。

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此 signals可促使未成熟Ｂ細胞之Rag gene關閉不再表現，和使所有Ｂ細胞活化其存活路徑。自體抗原可影

響BCR signals之強度，因此在Ｂ細胞成熟階段可選擇出周邊Ｂ細胞株出線。未成熟Ｂ細胞中那些會認知自

體抗原且可與之高度親和力結合的細胞必需經由受體

再編輯 (receptor editing)的過程，以改變其特異性。此涉及Rag genes再活化，使進行額外的 light chain V-J重組而產生新的 Ig light chain，使此細胞表現不一樣的BCR，且此BCR不會與自體抗原發生反應。未成熟Ｂ細胞如果 receptor editing失敗時，在骨髓或脾臟中遭遇體內自體抗原，這些可與自體抗原表現出高度親

和力結合的細胞亦會發生細胞凋亡 (negative selection)(5,6)。經過這兩道過程把關後，留下來成熟Ｂ細胞經

由體循環到達周邊淋巴樣組織，當與外來抗原接觸時

會被活化即發生高親和性結合，此為體液性免疫反應

(humoral immune response)。而淋巴結中之濾泡Ｂ細胞 (follicular B cells)執行大多數helper T cell-依賴的抗體反應，此主要針對蛋白質抗原。

中心耐受性和周邊耐受性

自體耐受性可分為中心耐受性 (central tolerance)及周邊耐受性 (peripheral tolerance)兩種不同的機轉。在生產的淋巴樣器官時（指胸腺：T細胞；骨髓：B細胞），自體耐受性可在未成熟的自體 -反應性淋巴細胞被誘導出來，此為中心耐受性。胸腺髓質之上

皮細胞會表現AIRE (autoimmune regulator) gene，作為主要的開啟許多器官特異性自體抗原基因之轉訊活

化，於是出現在胸腺組織的自體抗原會導致那些相對

應的自體反應胸腺細胞被消滅掉。但此步驟並非完美

的，因在中心淋巴樣器官無法囊括所有體內的抗原，

仍有少數抗原僅能在周邊組織才出現，致使少數自體

反應細胞株未被刪除。因此免疫系統可能經由長期演

化而形成周邊耐受性機轉，當成熟的T細胞遭遇到周邊組織的 self antigens且此種 antigens不曾在胸腺組織中出現，或是少數在成人後才出現的 self antigens會維持不反應性。這是因為自體反應T細胞遭遇自體抗原但因缺乏適當水平的共同刺激訊息，而無法活化。此

種周邊耐受性機轉是作為支援中心耐受性無法刪除所

有自體反應性淋巴細胞之輔助作用。動物實驗以基因

選殖法將老鼠細胞AIRE gene 剔除，會發生多器官自

體免疫疾病稱為 autoimmune polyendocrine syndrome (APS)。間接證明AIRE在維持T細胞正常發育，以及避免不正常自體免疫疾病之發生佔極重要的角色 (7)。

成熟的特異性淋巴細胞對於外來抗原呈現耐受

性之機轉與對於自體抗原呈耐受性是相似的。外來

抗原與特異性淋巴細胞結合，但缺乏共同刺激訊息

(costimulatory signal)，仍無法活化淋巴細胞而對此外來抗原呈現耐受性。Costimulatory signal是由T細胞表面之CD28分子與APC細胞表面之B7-1或B7-2結合所提供的活化訊息 (signal II)，先前TCR對抗原之認知為 signal I。

淋巴細胞之活化需要二種不同刺激訊息

刺激訊息

T細胞必定需要 signal I和 signal II同時存在時，才會被活化以啟動免疫反應，因T細胞如僅有TCR與MHC-peptide complex之認知（例如體內正常細胞表面皆會表現出MHC I分子），在缺乏 signaI II共同刺激訊息時，T細胞不會活化。此機制可保護正常細胞免於受到自體免疫反應之攻擊 （圖2）(3) 。

Ｂ細胞之活化，除了細胞表面BCR與相對應的

圖2 Th淋巴細胞活化－成熟的樹枝狀細胞呈現peptide給Th細胞，特異性的細胞－細胞之交互作用是經由Th細胞表

面的TCR認知樹枝狀細胞表面之MHC class II-peptide complex，再加上樹枝狀細胞之B7蛋白與T細胞之CD28相互結合而提供一非特異性的共同刺激訊息才能促成Th細胞活化 (3)。

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抗原結合外亦需要另一共同刺激訊息 。T－依賴的B細胞於完成BCR與抗原結合後，會將此BCR及外來抗原融入到細胞質內進入endosome，經過處理成特殊的peptide，再結合到MHC II之凹槽而呈現給T細胞，T細胞表面之CD40L(L:ligand)會與B細胞表面之CD40結合，後者即為共同刺激訊息。B細胞才能開啟此細胞株之增生，以及分化成作用細胞（圖3）(3)。此Th細胞TCR所認知結合的MHC-peptide complex，peptide之來源即是由同一抗原蛋白分解而來的(2)。

CTLA-4—CD28家族之原始形態抑制受體

T細胞認知自體抗原時，如其CD28家族另一具有抑制作用之成員CTLA-4與APC表面B7結合時，此CTLA-4具有比CD28更高的親和力，且會避免APC表面B7與T細胞CD28結合。CTLA-4產生抑制訊息會否定由TCR與MHC-peptide complex結合所引發的訊息，使T細胞無法活化。CTLA-4之功能維持T細胞對於自體抗原之耐受性佔極重要角色。CTLA-4基因之多形性，在人體會引發數種自體免疫疾病，例

如第一型糖尿病和 Graves' disease(8)。

Treg細胞之功能與作用機轉T細胞在胸腺時，有一亞組C D 4 T細胞（約佔

5-10%）會分化成自然發生的T調節細胞 (naturally occurring T regulatory cell, nTreg)，此細胞表面會表現出FOXP3；T細胞到達周邊組織時其中一亞組可表現出CD4+ CD25－之前軀細胞，當被誘導時會活化而表現出FOXP3+，及CD25+之特性。Treg 細胞主要功能為抑制自體反應性T細胞，以維持對自體抗原之耐受性，以及限制炎症反應。

Tr e g細胞之前軀細胞離開胸腺到周邊淋巴組織時，其特徵仍為F OX P 3－，C D 2 5－，必需利用FOXP3（一種transcription factor）促使轉訊基因活化，FOXP3結合到CD25，CTLA-4，以及GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor family related molecele)等基因之促進部位(promoter regions)；因

而分化成可誘導的Treg FOXP3+ CD25+ cell。Foxp3和

CD25對Treg細胞之產生以及功能而言，是很重要的分子。當FOXP3基因突變時，會發生－罕見的嬰兒自體免疫疾病，稱為IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome)。Treg細胞與Th細胞之間呈現緊密的刺激與抑制免疫作用關係，其間的平衡狀態可以維持免疫系統運作之相

對穩定性。

Treg細胞製造IL-10及TGF-β，此兩細胞激素以不同機轉對於免疫反應呈現抑制作用。TGF-β主要為抑制T細胞的分化和增殖，除外也抑制macrophages之活化。TGF-β經由抑制中性白血球和血管內皮細胞之活化，而控制免疫及炎症反應。當CD4+ CD25－前軀T細胞在組織出現TGF-β和IL-2細胞激素時，會分化成可誘導的iTreg細胞。 IL-10可抑制已活化的macrophages及dendritic cells，經由此方式可控制固有的免疫反應(innate immunity)和細胞介入(cell-mediated)免疫反應間之相對恆定性。IL-10由許多免疫細胞製造，包括已活化的macrophages，dendritic cells，Treg細胞，以及Th1和Th2細胞。IL-10會抑制已活化的macrophages 和 dendritic cells製造IL-12（此激素刺激NK細胞，以及已活化T細胞使合成IFN-γ，IFN-γ又再加強dendritic cells製造更多的IL-12），因缺乏IL-12，使Th1細胞促成的免疫反應受到抑制，IL-10對

圖3 Th細胞和B細胞相互作用 -Th細胞之TCR可認知B細胞表面之MHC class II-peptide complex，此peptide是本就已結合於BCR上之蛋白

質，此抗原物質被B細胞吞噬 (endocytosis)，再經細胞質內之溶解小體

(lysosome)分解產生 (3)。

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macrophages及dendritic cells而言為一負回饋機制(3)。

訊息傳遞路徑可能與自體免疫疾病導致的組織

傷害有關

研究資料的堆疊逐漸發現一些分子訊息路徑及可

能與自體免疫疾病之病理發生有關，P38MAPK(P38 mitogen activated protein kinase)訊息於調節免疫促成的炎症反應扮演重要角色，且與某些自體免疫疾病可

連結在一起。尋常性天疱瘡(pemphigus vulgaris)，此疾病之特徵為針對desmogleins之自體抗體，發生自體抗體—抗原結合後，誘使發炎細胞進入皮膚之上皮層

所造成的自體免疫水疱性疾病。動物實驗發現上皮細

胞之P38MAPK路徑已被活化，此活化的P38 kinase轉運到細胞核內，啟動炎症有關的細胞激素之基因轉訊

作用，因此與調節細胞及體液的自體免疫反應有關。

P38MAPK主要與細胞生存、增生、分化及計劃的死亡有極大的關聯。是否自體抗體—抗原相互作用能

引起此訊息路徑活化而緊密連結到炎症調節物質的分

泌，更使得炎症反應不斷的進行而造成組織傷害，這

一連串反應與造成天疱瘡之病理發生究竟是否具關聯

性，仍需進一步釐清(9)。

免疫系統負責防禦功能之細胞與體內其他生理系

統相互合作與協調以表現適當的功能。一部分是依賴

訊息傳遞過程、免疫細胞與HSP (heat shock proteins)之間可雙向的溝通。HSP家族為分子監護者(molecular chaperon)，以及維護細胞遭遇壓力，例如高溫、或細胞受到物理的、和化學的傷害時，可救援細胞使免

於壞死。這是一種系統發生高度保留的生物反應，可

在細菌、植物細胞以及動物體內發現此HSP家族。當HSP60增加時使其配體結合能力增大，HSP60與Treg細胞表現之TLR2 (toll-like receptor 2)結合，再將細胞外訊息傳遞到細胞內，可增加Treg細胞抑制免疫反應之功能。HSP70則是結合到Treg細胞上之TLR4受體，可誘導FOXP3之表現，及遽增Treg細胞抑制炎症反應之作用。FOXP3（一種轉訊因子）與CD25為促使分化、持續以及發揮Treg細胞功能所必需的重要分子。免疫系統與體內微環境中成份之相互作用以使其維持

適當的免疫反應，似乎與體內避免自體免疫疾病之發

生有某種程度的關係(10)。

MHC allele與自體免疫性反應之關聯性Dendritic cells及macrophages能夠呈現龐大不同

排列的胜肽給T細胞，但並不是每一個人在呈現每一可能胜肽序列皆能以有效的方式而使T細胞活化。這就是一極重要因素(MHC alleles)可能決定某些人是否易罹患某種感染性疾病，以及自體免疫疾病發生之

頻率。 在一族群中逐漸保留一些alleles，皆會經由自然選擇的方式而形成，許多有益於族群生存延續的

alleles大多會留存於下一代的染色體中。一些自體免疫疾病可在DNA序列檢查時聯結到

MHC (人類為HLA complex)，MHC分子之功能為將與其特殊結合之peptide呈現給T細胞。自體耐受性失去作用時，自體反應性T細胞活化，經由細胞促成的免疫反應而導致自體免疫疾病。造成自體免疫疾病極重

要因子為遺傳的易感受性(genetic susceptibility)，和環境引發者(environmental triggers)例如感染及局部組織受傷害。

罹患僵直性脊椎炎(ankylosing spondylit is)之病人可能與class I HLA allele B27有關(odds ratio = 1 0 0 ~ 2 0 0，表示增加的風險 )；類風溼性關節炎(rheumatoid arthritis)則與DRB1,1(4)，DRB1,2(12)有關；

多發性硬化症(multiple sclerosis)與DRB1*1501(3)有關；

全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus)與DRB1*0301(2)，DRB1*1501(1.3)有關(11)。

大多數自體免疫性疾病為多基因性(polygenic)，及許多易感受性基因共同造成疾病的發生。一些non-HLA gene之多形性也與自體免疫性反應有關，這些基因皆會影響免疫反應的發展和調節作用。例如

PTPN22，當此基因為tryptophan變異型時，B和T細胞之中心及周邊耐受性皆會發生缺陷，而造成自體

免疫性疾病。NOD2，此基因多形性與Crohn's disease有關，此疾病關聯的多形性會減低NOD2之功能。NOD2為對於細菌細胞壁成分peptidoglycans之一種細胞質察覺器(sensor)，NOD2功能不足時，將使腸道上皮細胞無法對腸道微生物提供有效防禦。CD25基因多形性會影響IL-2 receptor之α鏈，此與多發性硬化症以及type I 糖尿病之發生有關。

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外傷造成解剖結構的改變及感染於自體免疫性

反應之角色

體內特殊的解剖結構，使某些部位身體抗原（精

子、眼球水晶體、心臟）形成隱退的方式。這些抗原

於正常生理狀況下不會暴露在免疫系統之監視，此等

自體抗原不會與自體反應細胞之受體結合，故被免疫

系統忽視而不引起反應。但當睪丸或眼球等組織遭受

外力撞擊受傷或炎症反應時，即可能使原本隱藏的抗

原暴露出來而有機會發生自體反應性細胞之作用(12)。

病毒和細菌等微生物侵入體內造成感染與促成

或加重自體免疫反應有某程度的關係。在個體自體免

疫疾病發生部位大多數不會發現微生物感染之徵兆，

從全身性紅斑性狼瘡(SLE)病人之皮膚狼瘡病灶取得標本做病理組織檢查，可發現上皮細胞異常變性，基

底細胞水泡樣變性；真皮層可見明顯的淋巴細胞沿

著皮膚與上皮交際處浸潤，以及排列於毛囊和腺體

周圍之組織，也可觀察到黏液素沉積於膠原纖維間之

間質。但病毒和細菌檢查項目則是陰性的。事實上

發生自體免疫疾病並非直接感染原所引起，而需解釋

為病毒和細菌感染時造成宿主本身產生失去調節的

免疫反應。當組織遭受感染時，首先誘發局部固有的

免疫反應，導致白血球被召喚到來，以及組織中原本

休止狀態的APC被活化，此時APC之細胞表面可表現出共同刺激訊息分子和釋放出T細胞-活化激素(T cell-activating cytokines)，導致本來會維持自體反應性T細胞耐受性機轉受到破壞，而對自體抗原發生反應，終

至導致自體免疫疾病發生。此種方式之T細胞反應即稱為旁觀者活化（bystander activation，俗稱的“掃到風颱尾＂）。除外，當感染的致病原其抗原所含的某

片斷核苷酸序列與體內自體抗原極類似時，造成因感

染所產生的�淋巴細胞對於某自體組織（胜肽）失去自體耐受性，而呈現交叉反應，可認知自體胜肽的�細胞會幫助細胞表面含有認知cross-reactive epitope之B細胞，使此種對於感染發生的免疫反應也能與自體抗原發生反應，此現象稱為molecular mimicry(13)。例

如在少部份鏈球菌感染病人會發生風濕熱 (rheumatic fever)，這是由於病人產生的抗鏈球菌抗體，可與心肌蛋白交叉反應，此抗體沉積於心臟組織而造成心

肌炎。鏈球菌以及心肌之分子序列檢測可知兩者在

某些片段具有同質性，病菌：Ltdqnknltten ；心肌：Ltsqraklqten。類風溼性關節病患約70%可証實anti-CCP (cyclic citrulline protein) antibody，極可能與環境因素，例如：感染，以及吸菸等有關。細胞外基

質，vimentin，fibronectin和collagen type II發生post-translation citrullination，因此產生新的epitopes，同時在某些遺傳易罹病之個人(HLA-DR4 haplotype)顯示出共同片段的peptides位於HLA-DR分子之凹槽處，因此使得某些個人易於與環境中浮現的致關節炎胜肽類

分子結合，再活化�細胞，終於造成類風濕性關節炎之病理發生(2)。

建立動物實驗模式有助於自體免疫疾病病理發

生之研究

RPL23A (60S ribosomal protein L23A) mRNA為存在於健康的人體內許多組織之成份，此RPL23A之胺基酸序列在人類及老鼠身上為完整 (100%) 保留的。但明顯較高比例的類風濕性關節炎病人其血清含有對

抗RPL23A之自體抗體。Ito之研究團隊利用基因轉殖技術建立R7-39老鼠模式經由 RPL23A-derived peptide-MHC class II complex (antigen-presenting cell 之 cell surface) 使刺激CD4 T細胞分化成致關節炎生成之作用�細胞 (arthritogenic e�ector � cells)，促使老鼠發生關節炎，其關節病理病變為明顯單核細胞浸潤，

滑液膜增生以及軟骨損傷。而從類風濕性關節炎病人

之滑液取得一亞組的CD4 T細胞使生長於培養皿中，以RPL23A刺激會使CD4 T細胞產生IFN-γ（此為已活化CD4 T細胞製造的cytokine, 具有極強，和放大的immune-mediated in�ammatory reaction 之作用）。再參考動物實驗RPL23A T細胞反應導致自體免疫關節炎之重要角色，暗示RPL23A在某些類風濕性關節炎病人扮演病理發生重要的角色(14)。

T細胞訊息分子之遺傳多形性，對於某些易罹患自體免疫疾病之病人為重要的決定性因素。T細胞在胸腺發育階段如其細胞表面TCR負責與體內配體結合所需訊息分子之DNA結構發生點突變(point mutation)，會改變其對胸腺負性選擇之敏感性，因而保留此對抗某一自體抗原之T細胞株。

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結 語徹底瞭解淋巴細胞發育過程後，不懷疑地個體仍

擁有發生自體免疫反應及所導致的自體免疫疾病之機

率。因淋巴細胞發育階段隨意產生的各種T及B特殊細胞株其所攜帶的抗原受體還是存在著少部分可認知自

體抗原之成員，且在發育階段，以及細胞成熟以後因

某些原因未被刪除，或未被不活化；以及組織中APC由於感染及其有關的發炎反應而活化，連帶使自體抗

原於免疫系統中被當成致敏原方式呈現而導致自體反

應性T細胞或自體抗體產生B細胞活化。除外，Treg細胞功能缺陷，或數量不足時，無法維持免疫調節（抑

制）功能。亦即當某些免疫反應之控制機轉喪失功

能，皆可能導致自體反應性淋巴細胞之活化和調節機

轉間的不平衡，使傾向於易罹患自體免疫疾病。

青壯年時期前較少發生自體免疫疾病，似乎意

謂此時期免疫系統對於自體抗原之耐受性機轉仍有

效的運轉。但隨著年齡增加，環境影響因素逐漸累

積，例如紫外線曝曬、感染、藥物使用等，或是與

自體反應性淋巴細胞之篩選或調節，以及補體清除

(complement clearance)有關的C1q，C2，C4等基因發生突變。此時體內會喪失自體抗原耐受性之功能，接

著發生促使發病的自體免疫性反應，已活化的自體反

應性淋巴細胞或經由產生自體抗體，或T細胞直接攻擊自體組織，終於發生自體免疫疾病。

釐清自體免疫疾病之病理發生機轉，有助於治療

策略的研發與創新。原則上在於阻斷自體反應性�細胞之活化，以免接下來的一連串不適當的免疫反應

之發生。臨床治療方面較常應用的免疫抑制劑及抗發

炎性藥物，再進展到用於治療類風濕性關節炎之TNF拮抗劑。較新進的細胞操作方式，可以做到大規模的

刪除致病性B和T細胞，以及誘導使自體反應性淋巴細胞再恢復其對自體抗原之耐受性，或缺陷的Treg細胞功能恢復成具有抑制免疫反應之作用細胞。嚴重及

衰弱的自體免疫疾病人者可考慮血球生成幹細胞移植

(transplantation of hematopoietic stem cells)治療法，使接受移植者或許有機會建立大致上新的免疫系統。

參考文獻

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