高橋 淳

パーキンソン病に対する幹細胞治療

iPS細胞研究所 京都大学

資料1-1

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中脳黒質のドパミン神経細胞が進行性に脱落することにより、手足のふるえやこわばり、運動低下などが生じる疾患。

パーキンソン病とは？

多くは50歳以降に発症し、日本には約16万人の患者さんがいると言われる。

2

電気的刺激

遺伝子治療

薬

パーキンソン病に対する治療法

細胞移植

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健康なとき…

ドパミン

ドパミン神経細胞4

パーキンソン病になると…

ドパミン神経細胞の減少

脳内のドパミンの量が少なくなる

5

薬を飲む…

ドパミンを直接飲んでも脳に届かない

ドパミン

L-ドパからドパミンを作るのにドパミン神経細胞が必要

L-ドパ

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神経細胞の減少が根本原因

7

ドパミン神経細胞移植

局所でドパミン産生フィードバックあり

L-ドパからドパミン合成を助ける

移植された細胞は脳内でドパミン神経細胞として働く

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ヒトiPS細胞

神経細胞誘導

ドパミン神経前駆細胞選別

様々な細胞が混じっている可能性

ドパミン神経前駆細胞

神経以外の細胞

未熟な神経細胞

他の神経細胞

ドパミン神経前駆細胞だけを選別！

ラット脳への細胞移植

移植片は大きいが、生着したドパミン神経細胞は少ない。

移植片は小さく、多くのドパミン神経細胞が生着。

合成ラミニン・フラグメント上での大量培養

(Doi et al., Stem Cell Reports 2014)

ドパミン神経前駆細胞の製造法

[有効性、安全性、品質管理] 9

カニクイザルPDモデルへの移植

(Kikuchi et al., Nature 2017)

(n=11)

カニクイザルは大きなマウスではなく、小さなヒト。単なるスケールアップではなく、臨床試験のシミュレーション 10

大日本住友製薬との共同研究

2014年5月より、2名派遣（研究員）2016年4月より、1名派遣（PM）2017年5月より、1名派遣（CMC担当）

チャートシートの作成

・作業項目をすべて書き出す・それぞれの責任者を決める・タイムスケジュールを設定・毎月の会議で進捗状況を確認

将来の製造・販売の準備

・自動大量培養・先駆け審査指定制度の活用

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医薬品医療機器総合機構（PMDA）との戦略相談

2015年1月より計22回2018年6月4日、治験計画届提出

• 造腫瘍性試験、一般毒性試験• 非臨床試験評価項目• 治験デザイン妥当性• 品質規格/管理の妥当性• 生物由来原料の適切性• 製造工程由来不純物管理の妥当性• ウイルス評価• 未承認薬の取り扱い• 治験薬（タクロリムス）について• 医療機器（移植用針）について など

臨床用細胞株を用いて

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2018年8月1日：患者募集開始2018年10月 ：第１例目手術

パーキンソン病に対するヒト iPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞の細胞移植時におけるタクロリムスの安全性及び有効性を検討する医師主導治験(第Ⅲ相)

パーキンソン病に対するヒトiPS 細胞由来ドパミン神経前駆細胞の細胞移植による安全性及び有効性を

検討する医師主導治験(第 Ⅰ/Ⅱ相)

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治験実施体制

京都大学医学部附属病院

治験の実施・評価

自ら治験を実施する者/ 治験責任医師： 脳神経内科 髙橋 良輔

脳神経内科（髙橋 良輔）

脳神経外科（宮本 享）

放射線診断科（富樫 かおり）

モニタリング データマネジメント 統計解析 安全性情報管理

大日本住友製薬 効果安全性評価委員会監査

治験実施中の外部評価

移植細胞の製造・評価、提供

京都大学 iPS細胞研究所

主任研究者：髙橋 淳

東和薬品 治験薬（免疫抑制剤）の提供

トップ 細胞投与機器の製造・提供

日本メジフィジックス PET薬剤の製造

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治験デザイン概要

✓ 単施設（京都大学医学部附属病院）

✓ 非盲験

✓ 非対照（術前 vs. 術後比較）

✓ 7症例（ただし1例目は、片側ずつ）

✓ 観察期間は術後24か月

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iPS細胞 ドパミン神経前駆細胞

再生医療用iPS細胞ストック

移植

分化誘導

提供

・ iPS細胞作製・ 品質評価

・ 純化・ 品質評価

CiRA 京大病院

健常人ドナー

安全性と有効性の評価

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対象疾患：パーキンソン病

主な選択基準：１）パーキンソン病である２）薬物での症状コントロールが不良である３）同意取得時の年齢が50才以上70才未満である４）罹病期間が5年以上である５）オン時のHoehn&Yale重症度分類がstageⅠ～Ⅲ６）オフ時のHoehn&Yale重症度分類がstageⅢ～Ⅴ７）投薬中止後のL-ドパ反応性が30％以上である

主な除外基準：１）精神疾患や認知症、重篤な合併症がある２）パーキンソン病に対する外科治療を受けている

I

II

III

IV

V

適格基準

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定位的脳手術による細胞移植

全身麻酔下に両側穿頭術を行う

左右の被殻に、約240万個ずつ合計約500万個の細胞を移植

タクロリムス（免疫抑制剤）を1年間投与

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評価項目

<主要評価項目>

1) 有害事象の発現頻度と程度2) 移植後24ヶ月における脳内の移植片増大の有無

<副次評価項目>

1) MDS-UPDRS2) 一日平均オン時間、オフ時間3) Hoehn & Yahr重症度4) PDQ-39スコア5) EQ-5D-5L など

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PET (Positron Emission Tomography)

[18F]FDOPAドパミン合成を検知移植細胞の生着、成熟、機能発現を評価

[18F]FLT細胞増殖能を検知移植細胞の異常増殖、腫瘍化の有無判定に有効

移植前 移植後

高橋研データ

[18F]GE180炎症によるミクログリアの活性化を検知移植後の拒絶反応や神経炎症の有無判定に有効

FLTによる脳腫瘍の評価

左：MRI右：PET

http://www.cambridgecancercentre.org.uk/users/fia20

PETによる移植細胞・免疫反応の評価

多発性硬化症患者でのGE180 PETVomacka らEJNMMI Res. 2017

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１）高血圧性疾患 1010.8２）歯肉炎、う蝕 516.1３）糖尿病 316.6４）高脂血症 206.2５）心疾患（除：高血圧性） 172.9６）悪性新生物（がん） 162.6７）脳血管疾患 117.9８）喘息 117.7９）気分障害（含：躁うつ病） 111.6

アルツハイマー病 53.4てんかん 25.2パーキンソン病 16.3認知症 14.4

総患者数（万人） （厚生労働省 H26）

１）脳血管疾患（脳卒中） 30.8２）認知症 20.4３）骨折・転倒 10.2４）高齢による衰弱 6.7５）悪性新生物（がん） 5.5６）脊髄損傷 4.4７）パーキンソン病 3.5８）呼吸器疾患 2.3

要介護５の原因（％） （厚生労働省 H28）

１）認知症 24.8２）脳血管疾患（脳卒中） 18.4３）高齢による衰弱 12.1４）骨折・転倒 10.8５）関節疾患 7.0６）心疾患（心臓病） 3.8７）パーキンソン病 3.4８）悪性新生物（がん） 2.8

要介護の原因（％） （厚生労働省 H28）

日本における患者調査結果

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要介護

ADL自立

ほぼ無症状

Transplantation

Pre-Op 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

10

0

20

30

40

50

60

Post implantation period (years)

UPD

RS

mot

or s

core

Wenning et al. Ann. Neurol 1997/Hagell et al. Brain 1999Hauser et al. Arch. Neurol. 1999Piccini et al. Nat. Neurosci. 1999Brundin et al. Brain. 2000Freed et al. N.E.J.M. 2001 (Transplant group)Olanow et al. Ann. Neurol. 2003Mendez et al. Brain. 2005

移植

移植前移植後（年）

神経症状スコア

胎児細胞移植の効果

要介護からADL自立へ

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Nat Rev Neurol. 2016 Oct 27;12(11):622-634

Subs

tant

ia n

igra

neur

ons

rem

aini

ng (%

)

Time

パーキンソン病の病態と症状の進行

Lancet. 2015 Aug 29;386(9996):896-912

「良くする」から「悪くさせない」へ

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50人分／ロット → 低コスト、安定供給

現行手培養

商用原型

H27～H29

Step1

閉鎖型大面積自動培養装置

Step2ソーティング

Step3

工業用セルソーター抗体の品質

Step4

新規大量培養

Step5

最終製品の凍結保存

各工程のスケールアップ、同等性評価手法を開発、妥当性検証

商用完成

CPCへ実装

新規大量培養

一貫した全工程での同等性評価手法の開発、妥当性検証

凍結保存

手培養から産業化へ

閉鎖型大面積自動培養装置

工業用セルソーター

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