Hepatitis Ec Drug Induce

FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA

(UNIVERSITAS KRISTEN KRIDA WACANA)

Jl. Terusan Arjuna No.6 Kebon Jeruk – Jakarta Barat

KEPANITERAAN KLINIK

STATUS ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA

SMF PENYAKIT DALAM

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH TARAKAN

Nama : Edward Suryadi Tirta Tanda tangan

Nim : 11.2012.101

……………..

Dr. Pembimbing : dr. Endah Sp.P

IDENTITAS PASIEN

Nama : Tn. Marsono

Usia : 53 tahun

Agama : islam

Jenis kelamin : Laki-laki

Status perkahwinan : Menikah

Pekerjaan : wiraswasta

Alamat : GG. EDDY X RT 014/06

ANAMNESIS

Diambil dari Autoanamnesis pada Tanggal 5 oktober 2013 Jam 16.00 WIB

Keluhan utama:

lemas sejak 1 hari SMRS

Riwayat Penyakit Sekarang:

1 hari SMRS OS lemas karena tidak nafsu makan. Mual dirasakan pasien sejak

mengkonsumsi OAT sejak 3 hari SMRS. Selama 1 hari OS tidak bisa makan dan segera

dirujuk oleh puskesmas untuk dirawat di RSUD tarakan.

1 | P a g e

OS batuk sejak 2 bulan SMRS. Batuk tidak berdahak. OS juga tidak mengeluh adanya

darah saat batuk. OS tidak demam, sesak nafas tidak dialami OS. OS tidak mengeluh adanya

sakit pada dada. Terdapat penurunan berat badan dalam 2 bulan terakhir ini. OS tidak pernah

mengkonsumsi OAT sebelumnya. Di keluarga OS, tidak ada yg menderita sakit paru-paru.

OS merokok sejak lebih kurang 20 tahun yang lalu. 1 hari OS menghabiskan 2 bungkus

rokok. Rokok yang dikonsumsi OS adalah rokok kretek (tanpa filter).

Riwayat Penyakit Dahulu

( - ) Cacar ( - ) Malaria ( - ) Batu ginjal / saluran kemih

(+) Cacar air ( - ) Disentri ( - ) Burut (hernia)

( - ) Difteri ( - ) Hepatitis ( - ) Penyakit prostat

( - ) Batu rejan ( - ) Tifus abdominalis ( - ) Wasir

( +) Campak ( - ) Skrofula ( - ) Diabetes

( +) Influensa ( - ) Sifilis ( - ) Alergi

( - ) Tonsilitis ( - ) Gonore ( - ) Tumor

( - ) Korea ( - ) Hipertensi ( - ) Penyakit pembuluh

( - ) Demam rematik akut ( - ) Ulkus ventrikuli ( - ) Perdarahan otak

( - ) Pneumonia ( - ) Ulkus duodeni ( - ) Psikosis

( - ) Pleuritis ( - ) Gastritis ( - ) Neurosis

( - ) Tuberkulosis ( - ) Batu empedu ( - ) Lain-lain:( - ) Operasi

( - ) Kecelakaan

Riwayat Keluarga

Hubungan Umur (tahun) Keadaan kesehatan Penyebab meninggal

Kakek Meninggal Sakit tua

Nenek Meninggal Sakit tua

Ayah Meninggal SKA

Ibu Meninggal Sakit tua

Adakah kerabat yang menderita:

Penyakit Ya Tidak Hubungan

Alergi √

Asma √

Tuberculosis √

Arthritis √

Rematisme √

2 | P a g e

Hipertensi √ Ayah

Jantung √

Ginjal √

Lambung √

Anamnesis sistem (review of system)

Kulit : tidak ada keluhan

Kepala : Pasien tidak mengeluh sakit kepala dan tidak pernah mengalami

trauma sebelumnya

Mata : Pasien tidak memakai kaca mata dan tidak ada keluhan gangguan

atau penurunan penglihatan

Telinga : Tidak ada keluhan gangguan pendengaran

Hidung : Fungsi penciuman pasien baik, tidak ada keluhan pilek dan nyeri

Mulut : Tidak ada keluhan

Tenggorokan : Pasien mengeluh nyeri saat menelan makanan, tidak ada perubahan

suara menjadi serak, tidak ada keluhan gatal pada tenggorokan

Leher : Pasien mengeluh terdapat benjolan di leher kanan, benjolan terasa

panas, sakit dan gatal, leher dirasakan mengganjal

Dada : Tidak ada keluhan batuk, sesak napas, nyeri dada dan berdebar

Abdomen : Nafsu makan pasien baik, tidak ada keluhan mencret atau wasir

Saluran kemih : Tidak ada keluhan, BAK pasien lancer

Saraf dan otot : Tidak ada keluhan

Ekstremitas : Tidak ada keluhan

Berat badan

Berat badan rata-rata : 50 kg

Berat tertinggi : 52 kg

Berat badan sekarang : 50 kg

( bila pasien tidak tahu dengan pasti)

Tetap (√)

Naik ( )

Turun ( )

3 | P a g e

RIWAYAT HIDUP

Riwayat kelahiran

Tempat lahir : Di rumah

Ditolong oleh : Bidan

Riwayat imunisasi

Pasien pernah mendapatkan imunisasi hepatitis, campak, DPT, BCG dan polio. Namun

kelengkapannya diragukan

Riwayat makanan

Frekuensi : 3 kali per hari

Jumlah : 1 porsi setiap kali makan

Variasi : Bervariasi – ayam, ikan, nasi, sayur

Nafsu makan : Baik

Pendidikan

( + ) SD ( ) SLTP ( ) SLTA ( ) Akademi ( ) Universitas

( ) SMU ( ) Kursus ( ) Tidak sekolah

Kesulitan

Keuangan : ada

Pekerjaan : ada

Keluarga : Tidak ada

PEMERIKSAAN JASMANI

Pemeriksaan umum

Keadaan umum : tampak sakit sedang

Kesadaran : compos mentis

Tinggi badan : 155 cm

Berat badan : 50 kg

Tekanan darah : 130/70 mmHg

4 | P a g e

Nadi : 102x/menit

Suhu : 37,0 oC

Pernapasan : 22x/menit

Keadaan gizi : kurang

Sianosis : tidak ada

Udema umum : tidak ada

Habitus : atletikus

Cara berjalan : normal

Mobilisasi : aktif

Aspek kejiwaan

Tingkah laku : wajar

Alam perasaan: biasa, tidak sedih atau cemas

Proses fikir : wajar, tidak ada gangguan seperti waham, obsesi, fobia

Kulit : Warna sawo matang, Suhu raba normotemi, Turgor cukup,

Tidak ada ikterus, edema, pigmentasi

Kelenjar getah bening : KGB submandibula, supraklavikula dan leher tidak teraba

membesar

Kepala : Rambut hitam, tidak mudah cabut; Wajah simetris, tidak ada

udema

Mata : Konjungtiva tidak anemis, Sklera tidak ikterik, Pupil isokor,

refleks cahaya positif, tidak ada eksoftalmos, tidak ada tremor kelopak mata

Telinga : Tidak ada sekret

Mulut : Faring tidak hiperemis, Tonsil tenang T1-T1, Bibir tidak

sianosis dan kering

Leher : tidak teraba pembesaran KGB

Dada : pergerakan dada simetris

Paru-paru

Inspeksi : Simetris pada saat statis dan dinamis

Palpasi : Fremitus kiri dan kanan sama, benjolan (-), nyeri (-)

Perkusi : Sonor di semua lapang paru

Auskultasi : Suara napas vesikuler, Wheezing -/-, Ronki -/-

Jantung

Inspeksi : Ictus cordis terlihat di ICS 5 linea mid-klavikularis

5 | P a g e

Palpasi : Ictus cordis teraba di sela iga V garis midklavikula kiri,

diameter +- 2cm, regular, kuat angkat.

Perkusi : Batas kanan : sela iga V garis sternalis kanan

Batas kiri : sela iga V garis midklavikula kiri

Batas atas : sela iga II garis parasternal kiri

Auskultasi : Bunyi jantung I-II murni regular, murmur (-), gallop (-)

Pembuluh darah

Arteri Temporalis : Teraba pulsasi

Arteri Karotis : Teraba pulsasi

Arteri Brakialis : Teraba pulsasi

Arteri Radialis : Teraba pulsasi

Arteri Poplitea : Teraba pulsasi

Arteri Tibialis Posterior : Teraba pulsasi

Arteri Dorsalis Pedis : Teraba pulsasi

Perut

Inspeksi : Datar, simetris, tidak ada benjolan

Palpasi

Dinding perut : Nyeri tekan (-), Benjolan (-)

Hati : Tidak teraba membesar

Limpa : Tidak teraba membesar

Ginjal : Ballotement (-)

Perkusi : Timpani pada seluruh abdomen, Shifting dullness (-)

Auskultasi : Bising usus normal

Anggota gerak

o Lengan

Otot : Normotonus, massa normal

Sendi : Tidak nyeri

Gerakan : Aktif

Kekuatan : +5 / +5

Lain-lain : Tidak ada udema, tangan hangat

o Tungkai dan kaki

Luka : Tidak ada

Otot : Normotonus, massa normal

6 | P a g e

Sendi : Tidak ada nyeri

Gerakan : Aktif

Kekuatan : +5 / +5

Edema : - / -

Refleks

LABORATORIUM

Lab Darah 21-9-2013

Hemoglobin 12.8 g/dL

Hematokrit 38.8 %

Eritrosit 4.86 juta/uL

Leukosit 9.170/mm3

Trombosit 296.000

GDP 191 mg/dL

AST 25 U/L

ALT 46 U/L

Ureum 160 mg/dL

Kreatinin 1.57 mg/dL

Natrium 130 mEq/L

Kalium 4.6 mEq/L

Lab Darah 24 September 2013

7 | P a g e

Kanan Kiri

Refleks Tendon Positif Positif

Bisep Positif Positif

Trisep Positif Positif

Patela Positif Positif

Achiles Positif Positif

Kremaster Tidak dilakukan Tidak dilakukan

Refleks Patologis Negatif Negatif

HbsAg negative

Anti HCV negative

Hba1c 6.9, Gula darah rata2 3 bulan terakhir 151

AST 139 U/L

ALT 86 U/L

Bilirubin total 1.18 mg/dL

Bilirubin direk 0.73 mg/dL

Protein total 4.69 g/dL

Albumin 2.11 g/dL

Lab Darah 30 September 2013

AST 227 U/L

ALT 106 U/L

Ureum 28 mg/dL

Kreatinin 0.58 mg/dL



Lab darah 4 Oktober 2013

GD 2jam PP 108 mg/dL

AST 51 U/L

ALT 75 U/L



Protein total 5.00g/dL

Albumin 2.08 g/dL

Pemeriksaan foto toraks PA 21 September 2013

8 | P a g e

EKG ( 20 April 2013)

Sinus ritme, HR 106x/menit, LAD, QRS < 0,12s, PR interval normal, T waves normal,

LVH/RVH/BBB (-)

RINGKASAN

Seorang pria 53 tahun datang dengan keluhan lemas dan mual sejak 1 hari SMRS. OS

mengkonsumsi OAT 3 hari SMRS. OS batuk sejak 2 bulan SMRS. Batuk tidak berdahak.

Sesak (-). Penurunan berat badan 2 bulan terakhir (+). Riwayat konsumsi OAT (-). Riwayat

merokok (+).

Pada pemeriksaan fisik didapatkan jantung dan paru dalam batas normal. Hepar dan

limpa tidak teraba pembesaran. Sclera tidak ikterik, konjungtiva tidak anemis.

Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan kenaikan ALT dan AST. (AST 227 U/L,

ALT 106 U/L).

DAFTAR MASALAH

1. Hepatitis ec drug induce

2. TBC paru kasus baru

PENGKAJIAN MASALAH DAN RENCANA TATALAKSANA

9 | P a g e

1. Hepatitis ec drug induce

Dipikirkan adanya hepatitis drug induce oleh karena riwayat konsumsi obat anti

tuberculosis yang diketahui dapat mengganggu fungsi hati. OS mengeluh mual 2 hari sejak

mengkonsumsi OAT. Pemeriksaan fungsi hati pada

tanggal 21-9-2013 AST 25 U/L, ALT 45 U/L

tanggal 24-9-2013 AST 139 U/L, ALT 86 U/L

tanggal 30 -9-2013 AST 227 U/L, ALT 106 U/L.

Tanggal 4-10-2013 AST 51 U/L , ALT 75 U/L

Rencana diagnostic: pemeriksaan lab fungsi hati berkala untuk memonitor fungsi hati.

Rencana pengobatan:

Konsumsi OAT diberhentikan sementara setelah perbaikan hati.

Curcuma 2x1

HP pro 2x1

Lesichol 2x300mg

Rencana edukasi: istirahat yg cukup , diet tinggi kalori tinggi protein

2. TBC paru kasus baru

Dipikirkan adanya tuberculosis paru oleh karena keluhan pasien berupa batuk yang

dialami pasien selama 2 bulan terakhir ini yang tidak membaik. Batuk tidak berdahak. Tidak

demam. Tidak ada darah waktu batuk. Terdapat penurunan berat badan dalam 2 bulan

terakhir ini.

Rencana diagnostic : rontgen thorax, mikroskopik sputum pewarnaan BTA, lab

darah rutin.

Rencana pengobatan :

Obat anti tuberculosis kategori 1 selama 6 bulan terapi (fase intensif 2 bulan, diikuti

fase lanjutan 4 bulan secara teratur sampai dinyatakan sembuh dengan pemeriksaan

pewarnaan sputum BTA 3x). Saat ini OS berada dalam fase intensif pengobatan tuberculosis

paru.

o Rifampisin 1x 450mg

10 | P a g e

o INH 1x 300mg

o Pirazinamid 1x 1000mg

o Etambutol 1x1000mg

Rencana Edukasi :

Diet tinggi kalori tinggi protein

Mengkonsumsi OAT secara teratur hingga sembuh

Berhenti merokok

Membuang dahak pada tempatnya

Memakai masker

Menutup mulut apabila batuk

Memprhatikan ventilasi dan masukanya sinar matahari di tempat tinggal

PROGNOSIS

- Ad vitam : dubia ad bonam

- Ad functionam : dubia ad bonam

- Ad sanationam : dubia ad bonam

TINJAUAN PUSTAKA

11 | P a g e

Pendahuluan

Penyebab Tuberkulosis (TB) diketahui lebih dari satu abad dan selama hampir 50

tahun sudah ditemukan berbagai macam obat yang efektif untuk mengatasinya. Namun,

masalah TB dunia sekarang lebih besar dari sebelumnya. Penyebab pasti ini tidak diketahui.

Hal ini diperkirakan karena hubungan antara TB dengan infeksi HIV serta terjadinya Multiple

Drug Resistant Tuberkulosis (TB-MDR). Setiap tahun diperkirakan ada satu juta

kasus baru dan dua juta kematian terjadi akibat TB di dunia. Selain itu, efek samping dan

toksisitas obat juga memiliki sebuah ancaman baik untuk dokter dan pasien dalam

melanjutkan terapi. Di antara berbagai efek yang disebabkan oleh obat TB, kerusakan hati

yang paling banyak. Kerusakan hati disebabkan oleh sebagian besar obat lini pertama dan hal

ini tidak hanya menjadi sebuah tantangan serius dalam menghadapi pengobatan dan

perawatan TB tetapi juga menimbulkam kesulitan dalam memulai pengobatan. Regimen

pengobatan untuk TB Nasional yang direkomendasikan yakni Isoniazid (INH), Rifampisin

(R), Etambutol (E), pirazinamid (P) dan Streptomisin (S) (3 obat pertama bersifat

hepatotoksik). Factor risiko hepatotoksisitas: Faktor Klinis (usia lanjut, pasien wanita, status

nutrisi buruk, alcohol, punya penyakit dasar hati, karier HBV, prevalensi tinggi di negara

berkembang, hipoalbumin, TBC lanjut, pemakaian obat tidak sesuai aturan dan status

asetilatornya) dan Faktor Genetik. Risiko hepatotoksisitas pasien TBC dengan HCV atau HIV

yang memakai OAT adalah 4-5 x lipat. Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya

keterkaitan antara HLA-DR2 dengan tuberculosis pada berbagai populasi dan keterkaitan

variasi gen NRAMPI dengan kerentanan terhadap tuberculosis. 1

Manifestasi Klinis

Presentasi klinis hepatitis akibat Obat Anti Tuberkulosis (OAT) terkait mirip dengan

hepatitis virus akut. OAT bisa menyebabkan hepatotoksisitas dengan tingkat gejala yang

bervariasi dari asimtomatik hingga simptomatik seperti mual, muntah, anoreksia, jaundice,

dll. Enzim hati transaminase mengalami kenaikan seperti pada kegagalan hati akut. Jika

dalam pasien tuberculosis yang sedang dalam pengobatan OAT dan memberikan gejala

hepatitis akut seperti di bawah ini, maka hal ini dapat dijadikan acuan diagnose

hepatotoksisitas imbas OAT telah terjadi. Disfungsi hati dapat didefinisikan sebagai

peningkatan enzim hati alanine transaminase (ALT) hingga 1,5 kali di atas batas atas normal

atau paling tidak terdapat peningkatan dua kali dalam empat minggu pengobatan tuberculosis.

Kenaikan progresif ALT dan kadar bilirubin jauh lebih berbahaya. Beberapa penulis

12 | P a g e

menyarankan menghentikan obat-obatan hepatotoksik jika tingkat ALT meningkat tiga kali

atau lebih dibandingkan dengan normal, sementara yang lain merekomendasikan lima kali.

Drug-Induced Hepatitis dapat diklasifikasikan berdasarkan potensi masing-masing OAT

yang menyebabkan hepatotoksisitas.1,2

Epidemiologi

Isoniazid (INH)

Sekitar 10-20% dari pasien selama 4-6 bulan pertama terapi memiliki disfungsi hati

ringan yang ditunjukkan oleh peningkatan ringan dan sementara serum AST, ALT dan

konsentrasi bilirubin. Beberapa pasien, kerusakan hati yang terjadi dapat menjadi progresif

danmenyebabkan hepatitis fatal. Asetil hidrazin, suatu metabolit dari INH bertanggung jawab

atas kerusakan hati. INH harus dihentikan apabila AST meningkat menjadi lebih dari 5 kali

nilai normal. Sebuah penelitian prospektif kohort, sebanyak 11.141 pasien yang menerima

terapi pencegahan INH dilaporkan memiliki tingkat terjangkit hepatitis lebih rendah.

Sebanyak 11 dari mereka (0,10% dari mereka yang memulai, dan 0,15% dari mereka yang

menyelesaikan terapi) terjangkit hepatitis. Dilaporkan juga dari bulan Januari 1991 sampai

Mei 1993, oleh Pusat Transplantasi Hati di New York dan Pennsylvania bahwa terkait

hubungan antara pasien hepatitis dengan terapi INH. Terdapat 8 pasien yang sedang

menjalankan monoterapi INH dg dosis biasa 300 mg per hari (untuk mencegah TB) terjangkit

hepatitis. Hepatotoksisitas jarang terjadi pada anak-anak yang menerima INH. Dalam 10

tahun analisis retrospektif, kejadian hepatotoksisitas pada 564 anak yang menerima INH (10

miligram per kilogram per hari (mg / kg / hari) dan dosis maksimum 300 mg / hari) untuk

profilaksis pada pengobatan TB adalah 0,18% . Namun demikian, kejadian hepatotoksisitas

pada anak-anak yang menerima INH dan rifampisin untuk TB adalah 3,3% di lain Studi

retrospektif (14 dari 430 anak-anak). 2

Rifampisin

Rifampicin dapat mengakibatkan kelainan pada fungsi hati yang umum pada tahap

awal terapi. Bhakan dalam beberapa kasus dapat menyebabkan hepatotoksisitas berat, lebih

lagi pada mereka dengan penyakit hati yang sudah ada sebelumnya, sehingga memaksa

dokter untuk mengubah pengobatan dan memilih obat yang aman untuk hati. Rifampicin

menyebabkan peningkatan transient dalam enzim hati biasanya dalam 8 minggu pertama

terapi pada 10- 15% pasien, dengan kurang dari 1% dari pasien menunjukkan rifampisin

terbuka-induced hepatotoksisitas. Sebanyak 16 pada 500.000 pasien yang menerima

13 | P a g e

rifampisin dilaporkan meninggal berkaitan dengan hepatotoksisitas Rifampicin. Insiden

hepatotoksisitas yang lebih tinggi dilaporkan terjadi pada pasien yang menerima rifampisin

dengan anti TB lain terutama Pirazinamid, dan diperkirakan sebanyak kurang dari 4%. Data

ini telah merekomendasikan bahwa rejimen ini tidak dianjurkan untuk pengobatan laten

tuberculosis. 2

Pirazinamid

Efek samping yang paling utama dari obat ini adalah hepatotoksisitas.

Hepatotoksisitas dapat terjadi sesuai dosis terkait dan dapat terjadi setiap saat selama terapi.

Di Centre Disease Control (CDC) Update, 48 kasus hepatotoksisitas yang dilaporkan pada

pengobatan TB dengan rejimen 2 bulan Pirazinamid dan Rifampisin antara Oktober 2000 dan

Juni 2003. 37 pasien pulih dan 11 meninggal karena gagal hati. Dari 48 kasus yang

dilaporkan, 33 (69%) terjadi pada kedua bulan terapi. 2

Diagnosis

Kriteria yang Dapat Digunakan Untuk Menentukan Perkembangan Hepatotoksisitas

Imbas OAT.

Periksa kimia normal hati sebelum memulai rejimen obat OAT

Tidak ada penggunaan alkohol atau penyalahgunaan obat sebelum memulai

pemberian OAT

Pasien harus menerima INH, Rifampicin atau Pirazinamid dengan dosis standar,

sendiri atau dalam kombinasi untuk minimal sebelum pengembangan kimia hati yang

abnormal.

Saat menerima pengobatan OAT, harus ada peningkatan ALT dan / atau untuk AST>

120 IU / L (normal <40 IU / L) dan kadar bilirubin total. 1,5 mg / dl (normal, 1,5 mg /

dl).

Tidak ada penyebab jelas lainnya untuk peningkatan chemistries hati.

Penghapusan obat mengakibatkan normalisasi atau setidaknya peningkatan 50% dari

kimia hati yang abnormal.

Patogenesis

14 | P a g e

1. Mekanisme awal toksisitas : Direct cell stress, Direct mitochondrial impairment, dan

reaksi imun spesifik.

Baik metabolit obat ataupun obat induk dapat menyebabkan direct cell

stress, dan mengganggu fungsi mitokondria serta menstimulaasi suatu respon

imun. Enzim pemetabolisme obat yang sangat berperan dalam pembentukan suatu

metabolit reaktif yang toksik adalah kelompok sitokrom P450 (CYP450), yang

berperan pada metabolisme obat fase 1. Akan tetapi metabolisme fase II juga dapat

menghasilkan metabolit yang bersifat hepatotoksik seperti asil glukoronida yang

telah diketahui menyebabkan DILI. Metabolit reaktif dapat menyebabkan stress

pada sel melalui banyak mekanisme termasuk diantaranya deplesi dari glutathione

(GSH) atau berikatan dengan suatu enzim, lemak, asam nukleat, dan stuktur sel

lain. Selanjutnya metabolit reaktif atau parent drug mungkin dapat spesifik

menghambat fungsi hepar tertentu seperti apical (canalicular) bile salt efflux pump

(BSEP ABCB 11 gene) yang dimana akan menimbulkan penumpukan substratnya

di dalam sel yang menyebabkan kerusakan sekunder pada sel hepar.

Pada tahap penyerangan mitokondria, maka metabolit reaktif ataupun parent

drug melepaskan atau menghambat jalur respiratory dari mitokondria yang

menyebabkan deplesi ATP sehingga meningkatkan jumlah reactive oxygen species

(ROS), menghambat β-oksidasi yang mengarah pada steatosis, merusak DNA

mitokondria atau menyisip di proses replikasinya, atau secara langsung

menyebabkan mitochondria permeability transition (MPT) yaitu dengan membuat

lubang di “MPT pore” yang letaknya ada dibagian dalam membran. Inilah yang

mungkin merupakan awal terjadinya kerusakan yang melibatkan penghambatan

transport elektron mitokondria sampai tahap kritis dan peningkatan aktivasi ROS

dan JNK di sitosol diatas batas yang ditentukan hingga menimbulkan kerusakan

hepar. Inhibisi awal dari transport elektron mitokondrial tidak dapat ditentukan dari

nilai ALT yang tinggi, sehingga dibutuhkan suatu marker yang bisa mendeteksi

kerusakan mitokondrial sejak dini.

15 | P a g e

Respon imun spesifik yang melibatkan sel T sitotoksik yang bersamaan

dengan lepasnya sitokin inflamasi yang ditimbulkan oleh metabolit reaktif yang

berikatan secara kovalen dengan protein yang kemudian dikenali sebagai suatu

antigen baru (pembentukan hapten). Selanjutnya munculnya major

histocompatibility complex (MHC) –dependent pada antigen presenting cells akan

mengaktifkan proses terbentuknya suatu antibodi against haptens atau

autoantibodies against cell structure seperti enzim CYP450.

Dalam beberapa kasus kerusakan awal juga menargetkan nonparenchymal

liver cells. Contohnya adalah adanya toksisitas yang terhadap sel epitel empedu

oleh metabolit flucloxacillin atau aktivasi langsung sel steallate oleh methotrexate

yang menyebabkan fibrosis. Hepatotoksin yang berbeda memiliki pola yang

khusus dalam mekanisme kerusakan awalnya. Namun satu yang harus disadari

bahwa satu obat bisa saja melalui banyak mekanisme yang terjadi bersamaan, dan

bahwa banyak obat yang masih belum diketahui mekanismenya seperti apa dalam

menimbulkan kerusakan hepar. Mekanisme kerusakan awal yang spesifik ini juga

bisa disebut “upstream events” yang pada tahap selanjutnya akan berlanjut ke

“downstream events” yang tidak spesifik yang melibatkan innate immune system

yang tugasnya menyeimbangkan respon pro dan anti inflamasi yang menentukan

proses lanjutnya untuk kerusakan yang makin parah ataukah pemulihan.3

2. Mekanisme kematian sel diperantarai oleh reseptor yang menyebabkan perubahan

permeabilitas mitokondria

Munculnya cell stress dan reaksi imun spesifik menyebabkan MPT. Jika

mekanisme awal ini tidak terjadi secara langsung pada target dan merusak fungsi

mitokondria, maka mekanisme ini terjadi melalui dua jalur, salah satunya melalui

jalur langsung yang diinisiasi oleh cell stress yang parah (intrinsic pathway) atau

melalui cara tidak langsung dengan death receptor amplified yang dipicu oleh cell

stress ringan dan/atau reaksi ion imun spesifik (extrinsic pathway). Pada jalur

intriksik, stress intraselular yang parah mengaktivasi jalur reticulum endoplasmic,

16 | P a g e

permeabilitas lisosom, atau c-jun–N-terminal kinase (JNK) yang kemudian

mengaktivasi pro apoptotic (Bax, bak, bad) dan menghambat anti apoptotik (bel-2,

belxL) yang merupakan anggota protein bel2, kemudian mengaktivasi MPT.

Sedangkan jalur extrinsik, kerusakan awal yang ringan dapat terjadi jika response

inflmasi karena mild stress dan faktor tambahan memodulasi system imun

bawaan ,dimana sinyal dari sitokin (IL-12) yang memicu atau mencegah (IL4,

IL10, IL13, MCP-1) luka biasanya seimbang. Sebagai konsekuensinya, sel liver

yang sensitif menjadi lebih rentan terhadap efek letal dari tumor necrosis factor

alpha (TNFα), fas lingand (fasL), dan interferon gamma (IFγ). Hal ini sangat

penting jika memikirkan bahwa hati sebagai organ utama dalam detoksifikasi

secara konstan terpapar hingga membuat selnya menjadi stress yang akan

mengaktifkan TNFα dan fasL. Jika awalnya sebuah reaksi imun spesifik, maka

MHC-dependent antigen yang terbentuk akan merelease TNFalfa dan FasL dari

Kupffer cell (hepatic macrofag) dan sel T sitotoksik. Sesuai dengan hipotesis bagi

penyakit autoimun, haptenisasi sendiri tidak cukup untuk memicu terjadinya frank

allergic hepatotoxicity, karena membutuhkan stimulasi tambahan yang disebut

“danger-signal”. Jika metabolit reaktif menyebabkan stress sel ringan atau

munculnya inflamasi, bersamaan dengan lepasnya sitokin akan dibentuk sebuah

“danger signal” yang dapat meningkatkan keberadaan MHCII-dependent antigen,

membuat hepatosit lebih mudah luka, sehingga menyebabkan autoimmune

hepatotoxicity. Terlepas dari bagaimana extrinsic pathway dimulai, pada akhirnya

TNF α dan FasL berikatan pada intracellular death receptors, serta TNF dan Fas

reseptor-associated death domain proteins (TRADD/FADD) akan mengaktivasi

inisiator caspase 8. Aktivasi kompleks death-receptor juga disebut sebagai death-

inducing signaling complex (DISC). Walaupun caspase 8 dapat memulai apoptosis

melalui aktivasi langsung dari efektor caspase 3, 6, dan 7, namun aktivasi langsung

ini tampak terlalu lemah dalam hepatosit untuk memperantarai apoptosis.

Olehkarenanya diperlukan sebuah mekanisme amplifikasi: caspase 8 dapat

mengaktivasi protein pro-apoptitik Bcl-2 (seperti Bid), serta signaling ceramides.3

17 | P a g e

3. Apoptosis dan nekrosis

MPT menyebabkan influx proton besar-besaran melalui membrane dalam

mitokondria, yang menghentikan sintesis ATP oleh mitokondria. Menipisnya ATP

mitokondria yang disebabkan oleh MPT menyebabkan terjadinya pelebaran

matriks dan permeabilisasi membran luar mitokondria serta pecahnya membran

dengan melepaskan sitokrom C dan protein mitokondria pro-apoptotik lainnya dari

ruang intermembran menuju ke sitosol. Pada apoptosis, sitokrom C kemudian

berikatan pada sebuah cytoplasmic scaffold (apaf-1) dan pro-caspase 9,

membentuk sebuah kompleks yang disebut apoptosome, yang mengaktivasi

signaling procaspase 9. Proses ini membutuhkan ATP dan hanya dapat dimulai bila

MPT tidak muncul dengan cepat dan bersama-sama di seluruh mitokondria. Hanya

jika beberapa mitokondria tertinggal utuh dan melanjutkan sintesis ATP, aktivasi

pro-caspase 9 dan memungkinkan protein mitokondrial pro-apoptotik lainnya

mengaktivasi caspase 3. Kemudian caspase 3 akan memecah protein sel spesifik

dan lebih jauh lagi akan mengaktivasi pro-caspase 6, 7, dan 2, yang memiliki

protein targetnya masing-masing. Nekrosis, sebaliknya, berkembang jika luka awal

yang terjadi sangat parah sehingga MPT secara cepat terbentuk di seluruh

mitokondria, atau jika mekanisme lain menyebabkan menipisnya ATP mitokondria

secara cepat dan parah, menghalangi jalur apoptosis. Ini sangat khas untuk

hepatotoksin yang secara langsung menyebabkan inisiasi stress sel yang sangat

besar. Bagaimanapun, ketiadaan ATP juga aktivasi jalur ekstrinsik akan

menghantarkan kepada kematian sel nekrotik. Kesimpulannya, mitokondria

merupakan tokoh penting dalam kematian dan kehidupan sel dalam

hepatotoksisitas: mereka dapat menjadi target dari inisiasi toksisitas langsung,

MPT memegang peran penting dalam signaling dari jalur ekstrinsik dan intrinsik.3

Penatalaksanaan Tuberkulosis pada Hepatotoksisitas Imbas Obat

18 | P a g e

Hepatitis imbas obat adalah kelainan fungsi hati akibat penggunaan obat-obat

hepatotoksik (drug induced hepatitis). 4

Penatalaksanaan:

- Bila Klinis (+) (Ikterik, gejala mual, muntah), maka OAT distop

- Bila gejala (+) dan SGOT, SGPT > 3 kali, maka OAT distop

- Bila gejala klinis (-), laboratorium terdapat kelainan (Bilirubin>2), maka OAT

distop

- SGOT dan SGPT >5 kali nilai normal, maka OAT distop

- SGOT dan SGPT> 3 kali, maka teruskan pengobatan dengan pengawasan

Paduan obat yang dianjurkan

- Stop OAT yang bersifat hepatotoksik (RHZ)

- Setelah itu monitor klinis dan laboratorium, bila klini dan laboratorium kembali

normal (bilirubin, SGOT dan SGPT), maka tambahkkan Isoniazid (H)

desensitisasi sampai dengan dosis penuh 300 mg. selama itu perhatikan klinis dan

periksa laboratorium saat Isoniazid dosis penuh. Bila klinis dan laboratorium

kembali normal, tambahkan Rifampicin, desensitisasi sampai dengan dosis penuh

(sesuai berat badan). Sehingga paduan obat menjadi RHES.

- Pirazinamid tidak boleh diberikan lagi

Pada pasien tuberculosis dengan hepatitis C atau HIV mempunyai risiko

hepatotksisitas terhadap obat aniti tuberculosis lima kali lipat. Sementara pasien dengan

karier HBsAg positif dan HBeAg negative yang inaktif dapat diberikan obat standard jangka

pendek, yakni Isoniazid, Rifampisin, Etambutol, dan/atau Pirazinamid dengan syarat

pengawasan tes fungsi hati paling tidak dilakukan setiap bulan. Sekitar 10% pasien

tuberculosis yang mendapatkan Isoniazid mengalami kenaikan konsentrasi aminotransferase

serum dalam minggu-minggu pertama terapi yang nampaknya menunjukkan respon adaptif

terhadap metabolit toksik obat. Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan

konsentrasi aminotransferase sampai batas normal dalam beberapa minggu. Hanya sekitar 1%

yang berkembang menjadi seperti hepatitis viral, 50% kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan

sisanya baru muncul beberapa bulan kemudian. 5,6

Pengelolaan OAT perlu diperhatikan agar kejadian hepatitis imbas obat dapat

diminimalisir sehingga pengobatan TB dapat berjalan efektif. Rekomendasi Nasional untuk

19 | P a g e

mengelola hepatotoksisitas imbas OAT antara lain:6

Jika pasien tediagnosis hepatitis imbas obat OAT, maka pemberian OAT

tersebut harus dihentikan

Tunggu sampai jaundice hilang atau sembuh terlebih dahulu. Jika jaundice

muncul lagi, dan pasien belum menyelesaikan tahap intensif, berikan dua

bulan

Streptomisin, INH dan Etambutol diikuti oleh 10 bulan INH dan Etambutol.

Jika pasien telah menyelesaikan tahap intensif, berikan INH dan Etambutol

sampai 8 bulan pengobatan untuk Short Course Kemoterapi (SCC) atau 12

bulan untuk rejimen standar.

Rekomendasi British Thoracic Society (BTS) untuk restart terapi pada pasien

hepatotoksisitas

INH harus diberikan dengan dosis awal 50 mg / hari, dinakikkan perlahan

sampai 300 mg / hari setelah 2-3 hari. Jika tidak terjadi reaksi, lanjutkan.

Setelah 2-3 hari tanpa reaksi terhadap INH, tambahkan Rifampisin dengan

dosis 75 mg / hari lalu naikkan menjadi 300 mg setelah 2-3 hari, dan

kemudian 450 mg (<50 kg) atau 600 mg (> 50 kg) yang sesuai untuk berat

badan pasien. Jika tidak ada reaksi yang terjadi, lanjutkan.

pirazinamid dapat ditambahkan pada dosis 250 mg / hari, meningkat menjadi

1,0 g setelah 2-3 hari dan kemudian ke 1,5 g (<50 kg) atau 2 g (> 50 kg).

Daftar Pustaka

20 | P a g e

1. Bayupurnama, Putut. Hepatotoksisitas Imbas Obat. Ajar Ilmu Penyakit Dalam

Universitas Indonesia Jilid I. Balai Penerbit FK-UI. Jakarta. 2006.

2. Kishore PV, Palaian S, Paudel R, Mishra P, Prabhu M, Shankar PR. Drug Induced

Hepatitis with Anti-tubercular Chemotherapy: Challenges and Difficulties in

Treatment. Kathmandu University Medical Journal (2007), Vol. 5, No. 2, Issue 18,

256-260

3. Russmann, Stefan., Kullak-Ublick, Gerd A., dan Grattagliano, Ignazio . 2009, Current

Concepts of Mechanisms in Drug-Induced Hepatotoxicity, Current Medicinal

Chemistry, 16:3041-3053.

4. Jaime, Ungo dkk. Antituberculosis Drug–induced Hepatotoxicity The Role of

Hepatitis C Virus and the Human Immunodeficiency Virus. The University of Miami

School of Medicine, Division of Pulmonary Diseases and Critical Care Medicine

5. Pedoman Nasional Penanggulangan Tuberkulosis Edisi 9. Jakarta : Departemen

Kesehatan Republik Indonesia ; 2005

6. Aditama, Yoga dkk. Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Tuberkulosis di

Indonesia. Indah Offset Citra Grafika. Jakarta: PDPI; 2006

21 | P a g e

Documents

Hepatitis Ec Drug Induce