HORMONII DE STRES CA FACTOR PROGNOSTIC ÎN … Doctorat/Rezumat... · 3 INTRODUCERE Printre bolile în care stresul este unul dintre factorii etiologici importanţi sunt menţionate

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE „GR. T. POPA” IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ

DISCIPLINA DE FARMACOLOGIE - ALGEZIOLOGIE

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

HORMONII DE STRES CA FACTOR PROGNOSTIC ÎN URGENŢELE MEDICO-CHIRURGICALE

Conducător de doctorat: PROF. DR. CĂTĂLINA-ELENA LUPUŞORU

Doctorand: CĂTĂLIN DIACONU

IAŞI 2011

2

CUPRINS ORIGINAL AL TEZEI DE DOCTORAT

INTRODUCERE………………………………………………………………..5 STADIUL CUNOAŞTERII……………………………………….…………..5 CAPITOLUL 1. DATE GENERALE DESPRE URGENŢELE MEDICO-CHIRURGICALE …………………..………………………………………….8 CAPITOLUL 2. HORMONII DE STRES…….……………………………….41 CAPITOLUL 3. IMPLICAŢII ALE CITOKINELOR ÎN INFLAMAŢIE ŞI INTERACŢIUNEA CU DEZVOLTAREA COMPLICAŢIILOR ÎN HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ, SINDROMUL CORONARIAN ACUT ȘI BOALA ULCEROASĂ………………………………………………………..68 CONTRIBUŢII PROPRII…………………………………………………...76 Motivația alegerii temei……………………….……………………………….76 Obiectivele cercetărilor…………………………………….…………………..77 CAPITOLUL 4. CERCETĂRI EXPERIMENTALE ASUPRA VARIAŢIEI NIVELURILOR HORMONILOR DE STRES ȘI A ALTOR MARKERI BIOCHIMICI LA ANIMALE DE LABORATOR CU HIPERTENSIUNE INDUSĂ EXPERIMENTAL……………………………………….………….78 CAPITOLUL 5. STUDIU CLINIC ASUPRA UNOR BIOMARKERI ENDOCRINI ȘI IMUN/INFLAMATORI LA PACIENȚI CU CRIZA DE HIPERTENSIUNE ATERIALĂ…………………………………..…………116 CAPITOLUL 6. STUDIU ASUPRA UNOR BIOMARKERI ENDOCRINI ȘI IMUN/INFLAMATORI LA PACIENȚI CU CRIZA DE ULCER GASTRODUODENAL ……………….…………………………………...155 CAPITOLUL 7. CORELAȚII ÎNTRE STRES, PARAMETRII DEMOGRAFICI ȘI BIOLOGICI, COMPARATIV LA PACIENȚII CU CRIZĂ HIPERTENSIVĂ ȘI CEI CU CRIZĂ ULCEROASĂ……………………………………..…….182 CAPITOLUL 8. CONCLUZII GENERALE…………………………………193 ASPECTELE DE ORIGINALITATE ALE TEZEI DE DOCTORAT…..…..196 PERSPECTIVELE PE CARE LE DESCHIDE TEZA DE DOCTORAT……197 BIBLIOGRAFIE……………………………………….………………….….208 LISTA LUCRĂRILOR PERSONALE PUBLICATE……………………….221

3

INTRODUCERE

Printre bolile în care stresul este unul dintre factorii etiologici importanţi

sunt menţionate afecţiunile cardiovasculare (angor, infarct miocardic, hipertensiune arterială), digestive (tulburări de tranzit, colite, ulcere), dermatologice (eczema, alopecie sau căderea părului), endocrine (risc de decompensare gravă a unei insuficienţe suprarenaliene cronice), ginecologice (tulburări ale ovulaţiei şi/sau ale fluxului menstrual). (Vinner R.et al, 1999)

În epoca actuală, bolile cardiovasculare constituie principala cauză de deces la nivel mondial, numărul cazurilor înregistrate devansând cele de cancer, insuficienţă respiratorie acută şi diabet zaharat însumate. Totodată, bolile cardiovasculare constituie o cauză majoră de handicap şi afecţiuni cronice, cu un impact enorm asupra sistemelor medicale şi economice.

Statisticile privind bolile cardiovasculare sunt îngrijorătoare: în fiecare an, în lume mor 17 milioane de oameni din aceasta cauză. Din cele 10 milioane de persoane care supravieţuiesc anual unui accident vascular cerebral, peste 5 milioane rămân cu dizabilităţi permanente.

Statisticile întocmite în S.U.A. arată că, în fiecare an, circa 1,5 milioane de americani suferă „atacuri de cord”, iar 500 de mii dintre aceştia mor. Opt milioane de americani suferă de ulcer, 12 milioane sunt alcoolici, 37 de milioane sunt hipertensivi şi anual se emit 230 de milioane de reţete pentru anxiolitice- sedative. (Sparrenberger F et al., 2009) (Matthews KA et al., 2004) (Khoury MJ et al., 2004)

Bolile cardiovasculare sunt principala cauză a mortalităţii şi în Uniunea Europeană, unde se înregistrează aproximativ 40% dintre decese (2 milioane de decese pe an). Bugetul alocat de sistemele sanitare din Uniunea Europeană pentru această grupă de boli a fost estimat la aproape 110 miliarde de euro (în 2006), care realizează un cost anual de 223 de euro pe cap de locuitor, sumă ce reprezintă aproximativ 10% din totalul costurilor medicale din Uniunea Europeană.

Statisticile din România sunt cu atât mai alarmante, cu cât la fiecare 10 minute se înregistrează un deces din cauza afecţiunilor cardiovasculare. Din ce în ce mai mulţi români sub 45 de ani mor din cauza unor afecţiuni ale inimii, iar diabetul zaharat, care are un factor major de risc cardiovascular, afectează 5% din populaţia adultă.

Cele mai des întâlnite afecţiuni cardiovasculare sunt: hipertensiunea arterială, bolile coronariene, infarctul de miocard, afecţiunile cardiace (miocardita, endocardita, pericardita) şi atacul de cord.

Potrivit Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), există peste 300 de factori de risc asociaţi bolilor cardiovasculare şi accidentului vascular cerebral. O pondere însemnată în producerea bolilor cardiovasculare îl constituie comportamentul şi stilul viaţă. Prin urmare, strategiile de prevenţie eficiente trebuie să se concentreze pe factorii cheie, precum consumul de tutun, alimentaţia şi activitatea fizică, controlul greutăţii corporale, consumul de alcool

4

şi stresul psihosocial. În multe dintre statele bogate ale lumii se înregistrează o scădere a numărului deceselor de cauză cardiovasculară, pusă atât pe seama conştientizării şi evitării riscurilor de către populaţie, diagnosticului precoce, cât şi pe seama măsurilor ferme de tratament.

Hipertensiunea arterială constituie un de risc major pentru o multiple boli cardiovasculare şi afecţiuni asociate şi pentru complicaţii care determină creşterea marcată a riscului cardiovascular.

Potrivit datelor Societăţii Române de Cardiologie, un român din cinci, cu vârste de până în 50 de ani are hipertensiune arterială. Problema nu este neapărat diagnosticul de hipertensiune, fiindcă la vârste tinere ea poate fi ţinută sub control prin modificarea stilului de viaţă şi prin respectarea medicaţiei. Mai grav este faptul că aproape jumătate din cei afectaţi nu ştiu că au această problemă, arată statisticile SEPHAR realizate la noi în ţară. Dintre cei care au fost depistaţi, 60% nu urmează niciun tratament, mai arată studiile. Unul dintre principalele motive pentru care nu se cunoaşte predispoziţia la boli cardiovasculare este faptul că, în mod curent, nu se evaluează riscul cardiovascular global al persoanelor.

Această realitate a zilelor noastre şi faptul că prin natura specialităţii mele de Medicină de Urgenţă, mă confrunt zilnic cu pacienţi cu diferite boli cardiovasculare, cu urgenţe medico-chirurgicale, m-au determinat să aleg ca subiect al tezei de doctorat o temă atât de complexă, dar totodată deosebit de generoasă.

Interesul pentru studierea relaţiei dintre stres, hormonii de stres şi urgenţele medico-chirurgicale m-a orientat pentru alegerea unei astfel de teme de cercetare, pe care am aprofundat-o pe parcursul pregătirii doctorale.

Studierea datelor din literatura de specialitate atât din ţară, cât şi din străinătate mi-a relevat complexitatea mecanismelor şi a factorilor care intervin în fiziopatologia bolilor cardiovasculare, unde stresul are cu certitudine un rol determinant.

Motivaţia cercetărilor proprii şi justificarea alegerii temei Această lucrare abordează una dintre problemele de maximă actualitate în

literatura de specialitate, respectiv, urgenţele cardiovasculare şi bolile cardiovasculare, justificând tema atât prin încercarea de a elucida o parte din reacţia complexă a organismului la stres, cât şi prin evaluarea importanţei dozării hormonilor de stres în practica medicală.

În acest context, scopul tezei de doctorat, a constat în studiul variaţiei

nivelurilor hormonilor de stres la animale de laborator cu hipertensiune indusă experimental, dar şi a modificărilor concentraţiei acestora la pacienţi cu afecţiuni acute cardiovasculare, şi secundar, stabilirea de corelaţii între gradul de stres evaluat prin teste psihometrice şi parametri biologici, pentru identificarea de noi factori de prognostic în afecţiuni cardiovasculare.

5

Contribuţiile personale în legătură cu domeniul ales au constat în studii experimentale şi investigaţii clinice pentru cercetarea hormonilor de stres ca factor prognostic în urgenţele hipertensive.

Experienţa în cercetările experimentale de laborator, pe care am dobândit-o la Disciplina de Farmacologie m-a ajutat în realizarea şi derularea, împreună cu d-na Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, conducătorul ştiinţific al tezei de doctorat, a modelelor de hipertensiune indusă la animale de laborator, căreia îi sunt recunoscător şi îi aduc mulţumiri pentru îndrumarea competentă.

Studiul clinic l-am efectuat în scopul de a stabili existenţa unor corelaţii între stres, unii factori neuro-imunoendocrini şi prognosticul evoluţiei hipertensiunii arteriale (HTA) şi unora dintre posibilele sale complicaţii.

Obţinerea rezultatelor care constituie contribuţiile proprii la teza de doctorat nu ar fi fost posibilă fără ajutorul colectivului didactic şi de cercetare al Disciplinei de Farmacologie-Algeziologie a Facultăţii de Medicină a UMF ’’Gr.T. Popa, şi a colegilor mei de la Unitatea de Primire Urgenţe din cadrul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţe ’’Sfântul Spiridon’’, Iaşi, cărora le aduc mulţumiri pe această cale.

6

STADIUL CUNOAȘTERII CAPITOLUL 1. DATE GENERALE DESPRE URGENŢELE MEDICO-CHIRURGICALE

În acest capitol sunt prezentate date recente din literatura de specialitate referitoare la urgențele medico-chirurgicale și modalitățile de abord terapeutic: Hipertensiunea arterială, Sindromul coronarian acut, Boala ulceroasă peptică. O clasificare a urgenţelor medicale şi chirurgicale este imperios necesară pentru înțelegerea complexității abordării pacientului care se prezintă în serviciile clinice de primire a acestor cazuri. CAPITOLUL 2. HORMONII DE STRES. Al doilea capitol face o trecere în revistă a fenomenului de stres și o clasificare succintă a tipurilor de stres, date referitoare la reglarea răspunsului organismului la stres, efecte biologice/ farmacodinamice ale hormonilor de stres, influenţa factorilor de stres asupra valorilor tensiunii arteriale sau asupra apariţiei şi evoluţiei ulcerului peptic. O atenţie particulară este acordată metodelor de determinare a concentraţiei hormonilor de stres în lichidele biologice. CAPITOLUL 3. IMPLICAŢII ALE CITOKINELOR ÎN INFLAMAŢIE ŞI INTERACŢIUNEA CU DEZVOLTAREA COMPLICAŢIILOR ÎN HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ, SINDROMUL CORONARIAN ACUT ȘI BOALA ULCEROASĂ.

Al treilea capitol al părţii generale a tezei definește inflamația ca reacţie nespecifică de apărare a organismului, alături de etiologia și modul de declanșare a acesteia. Sunt definite și prezentate citokinele implicate în procesele inflamatorii precum și influența acestor citokine asupra HTA, sindromului coronarian acut sau ulcerului peptic

7

CONTRIBUŢII PROPRII

Motivația alegerii temei Principala cauză a creşterii numărului bolilor cardiovasculare în România

o reprezintă modificarea stilului de viaţă din ultima perioadă, creşterea consumului de alimente cu conţinut caloric mare, ceea ce favorizează creşterea impresionantă a cazurilor de obezitate şi de tulburări metabolice. Totodată, incidenţa mare a fumatului, sedentarismul şi accentuarea stresului cotidian constituie factori care îşi pun amprenta asupra sănătăţii inimii.

Hipertensiunea arterială poate fi considerată cel mai frecvent factor de risc pentru multe dintre bolile cardiovasculare, dar şi pentru unele afecţiunile asociate sau pentru complicaţiile care cresc semnificativ riscul de apariţie a bolii cardiace ischemice, a insuficienţei cardiace sau renale.

Potrivit datelor Societăţii Române de Cardiologie, un român din cinci, cu vârste de până în 50 de ani are hipertensiune arterială. Problema nu este neapărat diagnosticul de hipertensiune, fiindcă la vârste tinere ea poate fi ţinută sub control prin modificarea stilului de viaţă şi prin respectarea medicaţiei. Mai grav este faptul că aproape jumătate din cei afectaţi nu ştiu că au această problemă, arată statisticile SEPHAR realizate la noi în ţară. Dintre cei care au fost depistaţi, 60% nu urmează niciun tratament, mai arată studiile. Unul dintre principalele motive pentru care nu se cunoaşte predispoziţia la boli cardiovasculare este faptul că, în mod curent, nu se evaluează riscul cardiovascular global al persoanelor. Mai mult, stresul este unul dintre factorii cu impact important asupra apariţiei şi evoluţiei bolii.

Boala ulceroasă peptică este o afecţiune cronică ce se manifestă prin ulceraţii recurente ale stomacului şi duodenului proximal. Deşi cunoștințele actuale despre cauzele ulcerului peptic sunt incomplete, informaţiile disponibile stabilesc rolul central al H. pylori şi rolul necesar al acidului clorhidric şi al pepsinei. Dezvoltarea ulcerului depinde de balanţa dintre factorii agresivi (în principal secreţia de acid clorhidric) şi factorii care realizează apărarea sau rezistenţa mucoasei faţă de ulceraţie. Ulcerul peptic apare atunci când efectele corozive ale acidului şi pepsinei depăşesc efectele protectoare ale mecanismelor de apărare ale mucoasei gastroduodenale. În trecut, conceptele privind patogenia ulcerului peptic s-au concentrat asupra rolului acidului şi pepsinei, dar observaţii recente sugerează că multe dintre tulburările secreţiei acide gastrice înregistrate la pacienţi cu ulcer peptic pot fi o consecinţă directă a infecţiei cu H. pylori. Aceste tulburări sunt agravate în condiţii de stres.

Această realitate a zilelor noastre şi faptul că prin natura specialităţii mele de Medicină de Urgenţă, mă confrunt zilnic cu pacienţi cu diferite urgenţe medico-chirurgicale, m-au determinat să aleg ca subiect al tezei de doctorat o temă atât de complexă, dar totodată deosebit de generoasă.

8

Interesul pentru studierea relaţiei dintre stres, hormonii de stres şi urgenţele medico-chirurgicale m-a orientat pentru alegerea unei astfel de teme de cercetare, pe care am aprofundat-o pe parcursul pregătirii doctorale.

Studierea datelor din literatura de specialitate atât din ţară, cât şi din străinătate mi-a relevat complexitatea mecanismelor şi a factorilor care intervin în fiziopatologia bolilor cardiovasculare, unde stresul are cu certitudine un rol determinant.

Obiectivele cercetărilor constau în:

a. realizarea unui studiu experimental, pe şobolani Wistar, cu hipertensiune arterială indusă cu endotelină-1şi supuşi unor factori de stres, pentru a evalua implicarea hormonilor de stres în evoluţia HTA şi a riscului în dezvoltarea complicaţiilor sale cardiovasculare şi /sau metabolice, cu stabilirea importanţei nivelului cortizolului seric drept factor de prognostic; b. realizarea unui studiu clinic în cazul pacienţilor cu criză HTA pentru a stabili existenţa unor corelaţii între factorii de stres, factorii de risc cardiovascular, markerii neuroendocrini și markerii imuni-inflamatori. Pentru acest studiu clinic s-a urmărit:

1. evaluarea riscului cardiovascular prin determinarea valorilor tensiunii arteriale și anamnestic;

2. evaluarea stării de stres general prin teste psihometrice (testul Daily Hasseles);

3. determinarea nivelelor cortizolului seric ca marker neuroendocrin; 4. determinarea unor markeri imuni – inflamatori (formulă

leucocitară, capacitatea de fagocitoză a PMN din sângele periferic, evaluarea citokinelor pro și antiinflamatorii);

5. studiu de corelație între parametrii studiați c. realizarea unui studiu clinic în cazul pacienţilor cu criză de ulcer gastroduodenal (UGD) pentru a stabili existenţa unor corelaţii între factorii de stres, factorii de risc cardiovascular, markerii neuroendocrini și markerii imuni-inflamatori. Pentru acest studiu clinic s-a urmărit:

1. evaluarea stării de stres general prin teste psihometrice (testul Daily Hasseles);

2. determinarea nivelelor cortizolului seric ca marker neuroendocrin; 3. determinarea unor markeri imuni – inflamatori (formulă

leucocitară, capacitatea de fagocitoză a PMN din sângele periferic, evaluarea citokinelor pro și antiinflamatorii);

4. studiu de corelație între parametrii studiați d. realizarea unui studiu de corelație între stres, parametrii biologici și demografici în cazul pacienţilor cu criză HTA şi criză de ulcer gastroduodenal (UGD).

9

CAPITOLUL 4. CERCETĂRI EXPERIMENTALE ASUPRA VARIAŢIEI NIVELURILOR HORMONILOR DE STRES ȘI A ALTOR MARKERI

BIOCHIMICI LA ANIMALE DE LABORATOR CU HIPERTENSIUNE INDUSĂ EXPERIMENTAL

Scopul cercetării Cercetarea a avut drept scop evaluarea influenţei factorilor de stres pe un

model experimental de sindrom HELLP indus la şobolan. Material şi metodă: Pregătirea animalelor de experiență Au fost utilizate 6 loturi de câte 6

şobolani Wistar, cu greutate cuprinsă între 180-200g, cu repartiţie uniformă pe sexe, proveniţi de la Institutul de Sănătate Publică din Iaşi.

Administrarea tratamentului. Animalele din lotul martor au primit ser fiziologic, iar toate substanţele folosite în experiment au fost solvite, de asemenea în apă distilată. Substanţele au fost administrate pe aceeaşi cale (subcutanat), în acelaşi volum, conform schemei: L1 = SF = Ser fiziologic, L2 = SF+s = Ser fiziologic + stres indus de imobilizare şi imersie în apă; L3 = ET-1 = Endotelină-1; L4 = ET-1+s = Endotelină-1 + stres indus de imobilizare şi imersie în apă; L5 = ET-1+col = Endotelină-1 + dietă cu colesterol; L6 = ET-1+col+s = Endotelină-1 + dietă cu colesterol + stres indus de imobilizare şi imersie în apă Substanţele au fost administrate timp de 28 zile. Parametrii urmăriți

Inițial și după 28 zile de tratament s-au determinat valorile absolute ale tensiunii arteriale cu ajutorul unui sfigmomanometru cuplat cu oscilometru HAMEG. Au fost determinaţi următorii parametri:

- Nivelul cortizolului sangvin - Formula leucocitară - Capacitatea de fagocitoză a PMN din sângele periferic - Activitatea complementului seric - Valorile enzimelor TGO (transaminaza glutamică oxaloacetică sau aspartat aminotransferaza, ASAT sau GOT), TGP (transaminaza glutamică piruvică sau alanin-aminotransferaza, ALAT sau GPT), LDH (lactat dehidrogenaza), valorile bilirubinei serice totale, colesterolului total, LDL-colesterolului şi HDL-colesterolului, trigliceridelor şi glicemiei, precum şi nivelurile globulelor roşii, hemoglobinei, hematocritului, globulelor albe şi trombocitelor.

10

Rezultate Evaluarea modificărilor valorilor tensiunii arteriale

Fig. 1. Valorile absolute ale tensiunii arteriale după 28 de zile

Evaluarea modificărilor nivelului cortizolului seric

Fig. 2. Nivelurile cortizolului sanguin după 28 de zile

Modificări ale capacităţii de fagocitoză a PMN din sângele periferic

Fig. 3. Valorile testului NBT după 28 de zile

11

Modificări ale colesterolului total din sângele periferic

Fig. 4. Valorile colesterolului total după 28 de zile

Modificări ale trigliceridelor total din sângele periferic

Fig. 5. Valorile trigliceridelor după 28 de zile

Concluzii Administrarea repetată de Endotelină-1 determină creşterea valorilor

tensiunii arteriale la şobolanii Wistar. Aceste valori sunt semnificativ statistic crescute în condiţiile expunerii la stres comparativ cu animalele care nu au fost menţinute în aceste condiţii experimentale. Cele mai ridicate valori ale tensiunii arteriale au fost înregistrate la şobolanii Wistar cărora li s-a administrat Endotelină-1, dietă cu colesterol şi au fost expuşi unui stres cronic.

Condiţiile de stres cronic în care au fost menţinute animalele cu HTA indusă experimental cu Endotelină-1 şi supuse unei diete cu colesterol au condus la scăderea cortizolului sanguin, corelată cu creşterea valorilor tensionale, sindrom dislipidemic şi alterarea funcţiilor hepatice. Scăderea cortizolului plasmatic se datorează probabil incapacității axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian de adaptare la condițiile cronice de stres.

12

În condiţiile experimentale ale stresului cronic realizat, s-a constatat o scădere a valorilor cortizolului plasmatic, comparativ cu lotul martor, acest efect fiind semnificativ statistic mai puternic la animalele cu HTA indusă experimental, cu dietă cu colesterol plus menţinerea în condiţii de stres.

În condiţiile experimentale realizate, s-a constatat o scădere a numărului total de leucocite, rezultată din scăderea polimorfonuclearelor neutrofile (PMN), precum şi o scădere a capacităţii de fagocitoză a PMN din sângele periferic, comparativ cu lotul martor. Astfel, stresul cronic a indus nu numai scăderea nivelului sanguin a cortizolului, ci şi o scădere semnificativă statistic a numărului şi funcţiei PMN. Administrarea repetată de endotelină asociată sau nu cu dieta cu colesterol nu a determinat modificări semnificative statistic ale acestor parametri.

Cele mai reduse valori ale PMN au fost înregistrate la şobolanii Wistar cărora li s-a administrat Endotelină-1, dietă cu colesterol şi au fost expuşi unui stres cronic.

Cele mai reduse valori ale limfocitelor au fost înregistrate la şobolanii Wistar cărora li s-a administrat Endotelină-1, dietă cu colesterol şi au fost expuşi unui stres cronic.

Cele mai crescute valori ale monocitelor au fost înregistrate la şobolanii Wistar cărora li s-a administrat Endotelină-1, dietă cu colesterol şi au fost expuşi unui stres cronic.

Cele mai crescute valori ale eozinofilelor au fost înregistrate la şobolanii Wistar expuşi unui stres cronic.

Cele mai crescute valori ale bazofilelor au fost înregistrate la şobolanii Wistar tratați cu Endotelină-1 și dietă cu colesterol.

Cele mai reduse valori ale testului NBT au fost înregistrate la şobolanii Wistar tratați cu Endotelină-1, cu dietă cu colesterol și expuşi unui stres cronic

Nu s-au constatat modificări semnificative statistic ale activităţii complementului seric.

În cursul experimentelor, s-a constatat însă creşterea TGO şi TGP la toate loturile analizate, comparativ cu lotul martor. Creşterea transaminazelor este efectul alterării permeabilităţii membranei celulare datorată dezechilibrului masiv indus de stres. Nu s-au înregistrat modificări semnificative statistic ale bilirubinei serice totale comparativ cu lotul martor.

Cele mai mari valori ale TGO au fost înregistrate la şobolanii Wistar tratați cu Endotelină-1, cu dietă cu colesterol și expuşi unui stres cronic.

Cele mai mari valori ale TGP au fost înregistrate la şobolanii Wistar tratați cu Endotelină-1, cu dietă cu colesterol și expuşi unui stres cronic.

Pe de altă parte, s-a constatat scăderea trigliceridelor şi creşterea colesterolului total, pe seama creşterii LDL colesterolului şi scăderea HDL colesterolului.

Cele mai mari valori ale valorile LDL-colesterolului au fost înregistrate la şobolanii Wistar tratați cu Endotelină-1, cu dietă cu colesterol și expuşi unui stres cronic.

13

Cele mai mici valori ale HDL-colesterolului au fost înregistrate la şobolanii Wistar tratați cu Endotelină-1, cu dietă cu colesterol și expuşi unui stres cronic.

Cele mai mici valori ale trigliceridelor au fost înregistrate la şobolanii Wistar tratați cu Endotelină-1, cu dietă cu colesterol și expuşi unui stres cronic.

Efectele cele mai puternice au fost înregistrate la animalele cu HTA indusă experimental, cu dietă cu colesterol plus menţinerea în condiţii de stres.

Cele mai mari valori ale colesterolului au fost înregistrate la şobolanii Wistar tratați cu Endotelină-1, cu dietă cu colesterol și expuşi unui stres cronic.

CAPITOLUL 5. STUDIU CLINIC ASUPRA UNOR BIOMARKERI ENDOCRINI ȘI IMUN/INFLAMATORI LA PACIENȚI CU CRIZA DE

HIPERTENSIUNE ATERIALĂ Scopul studiului

În condiţiile unui stres prelungit au loc o serie de perturbări manifestate prin creşterea tensiunii arteriale, accelerarea ritmului cardiac, reducerea răspunsului din partea sistemului imun, scăderea gradului de oxigenare a creierului, afectarea sistemului gastrointestinal, mărirea posibilităţii de apariţie a infecţiilor, a cancerului şi a bolilor autoimune etc. (Bilbo SD et al., 2003)

În acest context, scopul acestei cercetări a fost de a stabili existenţa unor corelaţii între stres, unii factori neuro-imuno-endocrini şi criza de HTA. Obiectivele cercetării

Obiectiv principal: cercetarea nivelurilor unuia dintre hormonii de stres (cortizolul) la pacienţi care s-au adresat Unităţii de Primire Urgenţe din cadrul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţe „Sfântul Spiridon” Iaşi, pentru afecţiuni acute la nivelul aparatului cardiovascular (criza de hipertensiune arterială).

Obiective secundare: o stabilirea de corelaţii între gradul de stres evaluat prin teste

psihometrice şi parametrii biologici, pentru identificarea de noi factori de prognostic în afecţiunile cardiovasculare acute (criza de hipertensiune arterială).

o stabilirea de corelaţii între gradul de stres evaluat prin teste psihometrice şi biomarkeri imuni / inflamatori, pentru identificarea de noi factori de prognostic în afecţiunile cardiovasculare acute (criza de hipertensiune arterială).

o stabilirea de corelaţii între gradul de stres evaluat prin teste psihometrice şi factorii de risc cardiovascular, pentru identificarea de noi factori de prognostic în afecţiunile cardiovasculare acute (criza de hipertensiune arterială).

14

Rezultate Date epidemiologice privind criza HTA

Afluxul de pacienți în serviciul UPU al Spitalului Universitar Sf Spiridon Iași a fost de 38128 pacienți în perioada 1 ianuarie 2010 – 1 ianuarie 2011. Din acest total, 58,26% au fost pacienți de sex masculin iar 41,74% persoane de sex feminin.

Fig. 6. Distribuția pe sexe a numărului total de pacienți prezentaţi pe o perioadă

de 12 luni Incidenţa HTA la pacienţii care s-au prezentat în a fost extrem de crescută,

cu un număr de 3378 pacienți în aceeași perioadă. Dintre aceștia am remarcat un procent crescut de pacienți (60,89%) față de procentul de paciente (39,11%). Distribuția pe medii de proveniență a pacienților cu HTA a fost echilibrată.

Având în vedere că 51,07% dintre pacienții care se adresează unui serviciu UPU pe o perioadă de 12 luni, fiind diagnosticați cu HTA sunt internați iar 41,56% (Fig. 7) sunt tratați la domiciliu, apare ca importantă evidențierea unor factori neuro-imuno-endocrini pentru a influența printr-un tratament adecvat, prognosticul evoluţiei afecţiunilor cardiovasculare.

Fig. 7. Situaţia tratamentului pacienților cu diagnostic de criză HTA pe o

perioadă de 12 luni

15

Caracteristicile demografice ale subiecţilor cu hipertensiune arterială incluși în studiu

În studiu au fost incluși 30 de bărbaţi (7 în lotul martor și 23 pacienți cu vârsta cuprinsă între 40 de ani şi 68 de ani, care s-au prezentat la serviciul de urgenţă al spitalului Sf. Spiridon Iaşi, pentru simptomatologie încadrată drept criză hipertensivă). Vârsta medie a pacienţilor incluşi în lotul de studiu a fost 54,39 ± 8,3 ani. Majoritatea pacienţilor cu hipertensiune arterială care s-au adresat serviciului de urgenţă au provenit din mediul rural (64 %), numai 36 % aparţinând mediului urban.

Studiul factorilor de risc cardiovascular la care sunt expuşi pacienţii care s-au prezentat la serviciul de urgenţă şi au fost incluşi în lotul cu hipertensiune arterială a relevat că majoritatea (o proporţie de 69%) sunt fumători (cel puțin 5 țigări / zi, declarativ).

Studiul factorilor de risc cardiovascular la care sunt expuşi pacienţii care s-au prezentat la serviciul de urgenţă şi au fost incluşi în lotul cu hipertensiune arterială a relevat că majoritatea (o proporţie de 65%) sunt consumatori de cafea (peste 2 ceşti de cafea / zi, declarativ).

În ceea ce priveşte consumul de alcool, 39% dintre pacienţi au declarat consumul mediu zilnic a peste 100 ml de băuturi alcoolice (consum de vin), 26% dintre pacienţi au declarat un consum mediu zilnic de aproximativ 30-40 ml băuturi alcoolice de tip vin, iar restul de 35% dintre pacienţi au declarat că nu sunt consumatori de băuturi alcoolice. Studiul indicelui de masă corporală a evidenţiat că doar un procent de 60% dintre pacienţi au valori ale acestui parametru peste 25, deci se încadrează în status supraponderal sau diferite grade de obezitate. Valorile medii, deviaţia standard, valoarea minimă, maximă şi mediana sunt prezentate in tabelul de mai jos. Rezultatele evaluării psihometrice (testul Daily Hassles) Studierea rezultatelor obţinute la evaluarea psihometrică prin aplicarea unui test pentru evaluarea stării de stres general a concluzionat că majoritatea persoanelor care au fost incluse în studiu consideră, declarativ, că sunt supuse unui stres general de intensitate medie şi accentuată (Fig. 8).

Fig. 8. Rezultatele evaluării psihometrice prin testul Daily Hassles,

la pacienţii incluşi în studiu

16

Un procent de 42,5 % au declarat că sunt supuşi unui stres accentuat, iar 42,5% că sunt supuşi unui stres mediu.

Aceste rezultate pot fi puse şi pe seama nivelului educaţional redus al populaţiei luate în studiu, al nivelului socioeconomic redus (majoritatea pacienţilor incluşi în studiu sunt agricultori).

Tabelul 1. Greutatea, talia şi indicele de masă corporală ale pacienţilor cu

hipertensiune arterială incluşi în studiu G [kg] T[m] IMC[kg/m2]

media 77.8 171.2 26.6 deviaţia standard 14.43 8.90 5.38

minim 54 153 16.1 maxim 98 187 36.0

mediana 77.8 171.2 26.6 Date privind biomarkerii neuroendocrini

Cortizolul are valori normale cuprinse între 60-230 ng/ml între ora 8 si 10 şi valori normale cuprinse între 30-150 ng/ml la ora 16, dar toți pacienții incluși în studiu s-au prezentat în cursul dimineții.

Studiul nivelul cortizolului total plasmatic a relevat că 25 % din pacienţii incluşi în studiu au avut valori normale ale cortizolului plasmatic total, în timp ce restul pacienţilor au prezentat valori crescute ale acestui parametru (Fig. 9).

Valoarea medie a cortizolului plasmatic la pacienţii hipertensivi luaţi în studiu a fost de 254,5 ng/ml ± 109,08 (valorile minime au fost 120 ng/ml, iar maxima a fost 482 ng/ml).

Fig. 9. Variaţiile nivelului cortizolului plasmatic

Valorile cortizolului au prezentat o medie de 254,52 ng/ml, crescute în raport cu lotul martor (medie=165,98 ng/ml)

17

Formula leucocitară Studiul valorilor formulei leucocitare nu au demonstrat existenţa de

modificări semnificative comparativ cu valorile normale Numărul total de globule albe a fost modificat doar la 12,5% din pacienţi Citokine proinflamatoare: IL-1beta, IL-6, TNF-alfa

Valorile IL-1beta comparativ cu lotul martor sunt prezentate în Fig. 10. Diferențele dintre loturi sunt semnificative statistic (p<0.05).

Valorile IL-6 comparativ cu lotul martor sunt prezentate în Fig. 11. Diferențele dintre loturi sunt semnificative statistic (p<0.05).

Fig. 10. Valorile IL-1beta comparativ

cu lotul martor Fig. 11. Valorile IL-6 comparativ cu

lotul martor

Citokine antiinflamatoare: IL-2, IL-4, IL-10, IL-13

Valorile IL-2 comparativ cu lotul martor sunt prezentate în Fig. 12. Diferențele dintre loturi sunt semnificative statistic (p<0.05). Valorile IL-4 comparativ cu lotul martor sunt prezentate în Fig. 13. Diferențele dintre loturi sunt semnificative statistic (p<0.05). Valorile IL-10 comparativ cu lotul martor sunt prezentate în Fig. 14. Diferențele dintre loturi sunt semnificative statistic (p<0.05). Valorile IL-13 comparativ cu lotul martor sunt prezentate în Fig. 15. Diferențele dintre loturi sunt semnificative statistic (p<0.05).

Fig. 12. Valorile IL-2 comparativ cu

lotul martor Fig. 13. Valorile IL-4 comparativ cu

lotul martor

18

Fig. 14. Valorile IL-10

comparativ cu lotul martor Fig. 15. Valorile IL-13 comparativ cu

lotul martor

Corelații între stilul de viață și parametrii biologici la pacienții cu HTA Au fost analizate posibilele corelații parametrice între stilul de viață și variați parametri biologici, anume nivelele de cortizol, IL-10, IL-6, TNFα, IL-1b, IL-2, IL-4, IL-13 S-au remarcat următoarele corelații parametrice:

- Consumul de alcool la pacienții hipertensivi se corelează cu markerii biologici și anume :

o Consumul de alcool este corelat accentuat și negativ cu nivelele IL-10 (indice Pearson -0,502, cu un p=0,015, semnificativ statistic)

o Consumul de alcool este corelat accentuat și negativ cu nivelele IL-4 (indice Pearson -0,495, cu un p=0,016, semnificativ statistic)

- Consumul de cafea la pacienții hipertensivi se corelează numai cu nivelul de cortizol și anume :

o Consumul de cafea este corelat accentuat și pozitiv cu nivelele de cortizol (indice Pearson 0,427, cu un p=0,042, semnificativ statistic)

- Fumatul nu se corelează semnificativ cu modificările parametrilor biologici

Corelații între indicii demografici și parametrii biologici la pacienți cu HTA

Au fost analizate posibilele corelații parametrice între indicatorii demografici, nivelul de stres și variați parametri biologici, anume nivelele de cortizol, IL-10, IL-6, TNFα, IL-1b, IL-17, IL-2, IL-4, IL-13.

S-au remarcat următoarele corelații parametrice: - Nivelul de stres evaluat la pacienții hipertensivi se corelează relativ

puternic pozitiv cu nivelele cortizol (indice Pearson 0,684, cu un p<0,05, semnificativ statistic);

- Mediul de proveniență la pacienții hipertensivi se corelează accentuat pozitiv cu:

o nivelul de stres (indice Pearson 0,493, cu un p=0,017, semnificativ statistic);

o nivelele de cortizol (indice Pearson 0,497, cu un p=0,016, semnificativ statistic);

19

- Mediul de proveniență la pacienții hipertensivi se corelează accentuat negativ cu nivelul de IL-6 (indice Pearson 0,684, cu un p=0,009, semnificativ statistic);

Concluziile studiului Bolile cardiovasculare reprezintă o cauză importantă de deces, atât

în ţările dezvoltate, cât şi în ţările în curs de dezvoltare. Secreţia de cortizol reflectă activitatea axului hipotalamo-hipofizo-

corticosuprarenalian. Această activitate este dependentă de activitatea diurnă şi metabolică, dar şi de răspunsul la stres. Cortizolul este un factor important, cu rol în procesele fiziopatologice care contribuie la apariţia aterogenezei, cum ar fi tulburarea metabolismului, adipozitatea abdominală, rezistenţa la insulină, răspunsul protrombotic, răspunsul inflamator vascular. Există date care sprijină ipoteza conform căreia persoanele cu boală coronariană acută şi depresie prezintă valori reduse ale cortizolului plasmatic.

Valorile cortizolului plasmatic au fost crescute comparativ cu valorile normale la majoritatea pacienţilor luaţi în studiu, realizându-se corelaţii cu factorii de risc aparţinând stilului de viaţă (consumul de alcool, de cafea sau stresul cotidian).

De asemenea, la toţi pacienţii luaţi în studiu, s-a constatat asocierea între leucocitoză (cu neutrofilie) şi cu prognosticul pacienţilor, dar fără semnificaţie clinică privind severitatea afecţiunii.

Am remarcat o creștere semnificativă a nivelelor cortizolului seric alături de valori crescute ale IL-10. Se deschide astfel perspectiva modelării unui pattern de evoluție a citokinelor corelat cu simptomatologia și valorile markerilor clasici.

Datele obţinute prin testul Daily Hassles arată o frecvenţă crescută a implicării factorilor de stres cotidian mediu şi o a factorilor de stres cotidian accentuat.

CAPITOLUL 6. STUDIU ASUPRA UNOR BIOMARKERI ENDOCRINI ȘI IMUN/INFLAMATORI LA PACIENȚI CU CRIZA DE ULCER

GASTRODUODENAL

Scopul studiului Scopul acestei cercetări a fost de a stabili existenţa unor corelaţii între

stres, unii factori neuro-imuno-endocrini şi prognosticul evoluţiei afecţiunilor de tip ulcer peptic gastroduodenal criză. Obiectivele cercetării

Obiectiv principal: cercetarea nivelurilor unuia dintre hormonii de stres (cortizolul) la pacienţi care s-au adresat Unităţii de Primire

20

Urgenţe din cadrul Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţe „Sfântul Spiridon” Iaşi, pentru afecţiuni acute la nivelul aparatului digestiv (criza de ulcer gastroduodenal).

Obiective secundare: o stabilirea de corelaţii între gradul de stres evaluat prin teste

psihometrice şi parametrii biologici, pentru identificarea de noi factori de prognostic în afecţiunile digestive acute (criza de ulcer gastroduodenal).

o stabilirea de corelaţii între gradul de stres evaluat prin teste psihometrice şi biomarkeri imuni / inflamatori, pentru identificarea de noi factori de prognostic în afecţiunile digestive acute (criza de ulcer gastroduodenal).

o stabilirea de corelaţii între gradul de stres evaluat prin teste psihometrice şi factorii de risc digestiv, pentru identificarea de noi factori de prognostic în afecţiunile digestive acute (criza de ulcer gastroduodenal).

Rezultate Date epidemiologice privind criza de ulcer gastroduodenal la pacienții care s-au prezentat în Unitatea primire Urgențe a Spitalului Universitar Sf. Spiridon Iași

În perioada 1 ianuarie 2010 – 1 ianuarie 2011, în serviciul UPU al Spitalului Universitar Sf Spiridon Iași s-au prezentat 268 pacienți cu criză de ulcer gastroduodenal. Dintre aceștia, 35,82% au fost pacienți de sex feminin iar 64,18 % pacienți de sex masculin..

Fig. 16. Distribuția pe sexe a pacienților prezentați pentru criză de ulcer

gastroduodenal pe o perioadă de 12 luni Incidenţa crizelor de ulcer gastroduodenal a variat și în funcție de mediul

de proveniență astfel: 54,85% dintre pacienți au provenit din mediul urban iar 45,15% din mediul rural.

Se observă că majoritatea pacienților sunt internați sau direcționați spre alte unități medicale pentru investigații suplimentare și tratament (55,2%).

Se observă că majoritatea pacienților internați au fost de sex masculin. Având în vedere că 49,63% dintre pacienții care se adresează unui

serviciu UPU pe o perioadă de 12 luni, pentru o criză de ulcer gastroduodenal

21

sunt internați iar 44,78% sunt tratați la domiciliu, apare ca esențială evidențierea unor factori neuro-imuno-endocrini pentru a influența printr-un tratament adecvat, prognosticul evoluţiei urgențelor gastroduodenale. Caracteristicile demografice ale subiecţilor cu ulcer gastroduodenal incluși în studiu

În studiu au fost incluși 23 bărbaţi, cu vârsta cuprinsă între 40 de ani şi 68 de ani, care s-au prezentat la serviciul de urgenţă al spitalului, pentru simptomatologie încadrată drept criză de ulcer gastroduodenal.

Majoritatea pacienţilor cu ulcer gastroduodenal care s-au adresat serviciului de urgenţă au provenit din mediul urban (52 %), numai 48 % aparţinând mediului urban.

Studiul factorilor de risc la care sunt expuşi pacienţii care s-au prezentat la serviciul de urgenţă şi au fost incluşi în lotul cu ulcer gastroduodenal a relevat că majoritatea (o proporţie de 74%) sunt fumători (cel puțin 5 țigări / zi, declarativ).

Studiul factorilor de risc la care sunt expuşi pacienţii care s-au prezentat la serviciul de urgenţă şi au fost incluşi în lotul cu ulcer gastroduodenal a relevat că majoritatea (o proporţie de 52%) sunt consumatori de cafea (peste 2 ceşti de cafea / zi, declarativ).

În ceea ce priveşte consumul de alcool, 13% dintre pacienţi au declarat consumul mediu zilnic a peste 100 ml de băuturi alcoolice (consum de vin), 52% dintre pacienţi au declarat un consum mediu zilnic de aproximativ 30-40 ml băuturi alcoolice de tip vin, iar restul de 35% dintre pacienţi au declarat că nu sunt consumatori de băuturi alcoolice.

Indicele de masă corporală mediu a fost de 20,87, inclus în categoria greutate normală. Rezultatele evaluării psihometrice (testul Daily Hassles) Studierea rezultatelor obţinute la evaluarea psihometrică prin aplicarea unui test pentru evaluarea stării de stres general a concluzionat că majoritatea persoanelor cu UGD care au fost incluse în studiu consideră, declarativ, că sunt supuse unui stres general de intensitate medie şi accentuată (Fig. 17).

Fig. 17. Rezultatele evaluării psihometrice prin testul Daily Hassles, la pacienţii

incluşi în studiu

22

Un procent de 40 % au declarat că sunt supuşi unui stres accentuat, iar 44 % că sunt supuşi unui stres de intensitate moderată. Un procent de 8 % au declarat că sunt supuşi unui stres extrem. Date privind biomarkerii neuroendocrini

Valorile normale ale cortizolului sunt cuprinse între 60-230 ng/ml între ora 8 si 10 şi valori normale cuprinse între 30-150 ng/ml la ora 16, dar au fost selectați și incluși în studiu pacienții care s-au prezentat în Unitatea de primire Urgențe în cursul dimineții.

Studiul nivelul cortizolului total plasmatic a relevat că 25% din pacienţii incluşi în studiu au avut valori normale ale cortizolului plasmatic total, în timp ce restul pacienţilor au prezentat valori crescute ale acestui parametru (Fig. 18).

Valoarea medie a cortizolului plasmatic la pacienţii luaţi în studiu a fost de 254,07 ng/ml ± 90,72 (valorile minime au fost 121 ng/ml, iar maxima a fost 484 ng/ml).

Fig. 18. Variaţiile nivelului cortizolului plasmatic

Valorile cortizolului au prezentat o medie de 254,07 ng/ml, crescute în

raport cu lotul martor (medie=165,98 ng/ml) Citokine proinflamatoare: IL-1b, IL-6, TNF-α

Valorile medii ale IL-1beta comparativ cu lotul martor sunt prezentate mai jos. Diferențele dintre loturi sunt semnificative statistic (p<0.05).

Valorile medii ale IL-1beta comparativ cu lotul martor sunt prezentate mai jos

Valorile IL-6 comparativ cu lotul martor sunt prezentate în acelaşi tabel. Diferențele dintre loturi sunt semnificative statistic (p<0.05)

23

Fig. 19. Valorile IL-1beta comparativ

cu lotul martor Fig. 20. Valorile IL-6 comparativ cu

lotul martor

Citokine antiinflamatoare: IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, 1L-17

Valorile IL-2 comparativ cu lotul martor sunt prezentate în figura de mai jos. Diferențele dintre loturi sunt semnificative statistic (p<0.05).




Fig. 21. Valorile IL-2 comparativ cu

lotul martor Fig. 22. Valorile IL-4 comparativ cu

lotul martor

Fig. 23. Valorile IL-10

comparativ cu lotul martor Fig. 24. Valorile IL-13 comparativ cu

lotul martor

24

Corelații între stilul de viață și parametrii biologici la pacienții cu UGD

S-au realizat corelații parametrice între nivelele cortizolului la pacienții cu UGD și variați parametri biologici – rezerva alcalină, creatinina, ureea plasmatică, IL-10, IL-6, TNFα, IL-1b, IL-17, IL-2, IL-4, IL-13

Statistica parametrică pentru pacienții din lotul UGD a demonstrat că: - Nivele sangvine ale cortizolului nu se corelează cu nici unul dintre ceilalţi

parametri biologici luaţi în calcul. - Se remarcă o corelație accentuată și negativă între nivelele rezervei

alcaline și o nivelele ureei serice (indice Pearson 0,432, cu un p=0,039,

semnificativ statistic) o nivelele IL-17 (indice Pearson 0,432, cu un p=0,040, semnificativ

statistic Concluzii de etapă Bolile digestive, în special boala ulceroasă – criză, reprezintă o cauză

importantă de adresare la medic, atât în ţările dezvoltate, cât şi în ţările în curs de dezvoltare.

Secreţia de cortizol reflectă activitatea axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Această activitate este dependentă de activitatea diurnă şi metabolică, dar şi de răspunsul la stres. Cortizolul este un factor important, cu rol în procesele fiziopatologice care contribuie la apariţia aterogenezei, cum ar fi tulburarea metabolismului, adipozitatea abdominală, rezistenţa la insulină, răspunsul protrombotic, răspunsul inflamator vascular.

Valorile cortizolului plasmatic au fost crescute comparativ cu valorile normale la majoritatea pacienţilor luaţi în studiu, realizându-se corelaţii cu factorii de risc aparţinând stilului de viaţă (consumul de alcool, de cafea sau stresul cotidian).

O mică parte dintre pacienții internați cu criză UGD a avut un pronostic nefavorabil datorită apariției HDS.

Datele obţinute prin testul Daily Hassles arată o frecvenţă crescută a implicării factorilor de stres cotidian mediu şi a factorilor de stres cotidian accentuat.

CAPITOLUL 7. CORELAȚII ÎNTRE STRES, PARAMETRII DEMOGRAFICI ȘI BIOLOGICI, COMPARATIV LA PACIENȚII CU

CRIZĂ HIPERTENSIVĂ ȘI CEI CU CRIZĂ ULCEROASĂ Corelații între diferiți parametri demografici la pacienți cu criză hipertensivă și la cei cu criză ulceroasă

Corelații intre parametrii demografici si ai stilului de viață si testele psihometrice, cortizol, respectiv IL – pentru pacienții cu HTA comparativ cu cei cu UGD.

25

Rezultatele aplicării testului pentru evaluarea existenței de corelații între pacienții cu criză HTA și cei cu criză UGD în ceea ce privește fumatul sunt prezentate în Tabelul 2.

Am observat o corelație puternic pozitivă între numărul de pacienți fumători din cele două loturi de pacienți cu HTA și UGD (indice Pearson 0,775, p<0,05)

Nu există corelații între indicele de masă corporală la cele două loturi de pacienți cu HTA și UGD Corelații între testul Daily Hassles în funcție de afecțiune Am observat o corelație puternic pozitivă între indicele de stres la două loturi de pacienți cu HTA și UGD (indice Pearson 0,674, p<0,05). În ambele afecțiuni, nivelul de stres este mediu și accentuat. Corelații între testul Daily Hassles în funcție de afecțiune Nivelele cortizolului sunt corelate cu gradul definit de stres, astfel:

- Pentru lotul HTA, există o corelație relativ puternică, pozitivă (indice Pearson 0,674, p<0,05)

- Pentru lotul UGD, există o corelație accentuată, pozitivă, însă mai redusă decât în cazul lotului HTA (indice Pearson 0,479, p=0,021)

Corelații între citokine proinflamatoare: IL-1beta, IL-6, TNF-alfa și parametrii biologici Am remarcat corelații între parametrii biologici doar în cadrul loturilor individuale, nu și între parametrii similari ai loturilor HTA și UGD. Corelații între IL-1beta și parametrii biologici la pacienți cu HTA și UGD

- Nivelele IL-1b în lotul HTA se corelează cu: o Nivelele IL-17 (indice Pearson 0,927, p<0,05) - corelație foarte

puternică, pozitivă o Nivelele IL-2 (indice Pearson 0,889, p<0,05) - corelație puternică,

pozitivă o Nivelele IL-4 (indice Pearson 0,828, p<0,05) - corelație relativ

puternică, pozitivă o Nivelele IL-13 (indice Pearson 0,967, p<0,05) - corelație foarte

puternică, pozitivă - Nivelele IL-1b în lotul UGD se corelează cu:

o Nivelele IL-17 (indice Pearson 0,891, p<0,05) - corelație foarte puternică, pozitivă

o Nivelele IL-2 (indice Pearson 0,529, p=0,009) - corelație relativ puternică, pozitivă


o Nivelele IL-13 (indice Pearson 0,544, p=0,007) - corelație foarte puternică, pozitivă

Corelații între IL-6 și parametrii biologici la pacienți cu HTA și UGD

26

- Nivelele IL-6 în lotul HTA se corelează cu: o Nivelele TNFα (indice Pearson 0,521, p=0,011) – corelație relativ

puternică, pozitivă - Nivelele IL-6 în lotul UGD se corelează cu:

o Nivelele IL-1b (indice Pearson 0,477, p=0,021) - corelație accentuată, pozitivă



Corelații între TNF-alfa și parametrii biologici la pacienți cu HTA și UGD - Nivelele TNFα în lotul HTA se corelează cu:

o Nivelele IL-1b (indice Pearson 0,856, p<0,05) - corelație puternică, pozitivă

o Nivelele IL-17 (indice Pearson 0,699, p<0,05) - corelație puternică, pozitivă




- Nivelele TNFα în lotul UGD se corelează cu: o Nivelele IL-17 (indice Pearson 0,489, p=0,018) - corelație moderată,

pozitivă o Nivelele IL-4 (indice Pearson 0,628, p=0,001) - corelație relativ

puternică, pozitivă o Nivelele IL-13 (indice Pearson 0,608, p=0,002) - corelație puternică,

pozitivă Corelații între citokine antiinflamatoare: IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, 1L-17 și parametrii biologici

Am remarcat corelații între parametrii biologici doar în cadrul loturilor individuale, nu și între parametrii similari ai loturilor HTA și UGD. Corelații între IL-2 și parametrii biologici la pacienți cu HTA și UGD

- Nivelele IL-2 în lotul HTA se corelează cu: o Nivelele IL-4 (indice Pearson 0,985, p<0,05) - corelație foarte

puternică, pozitivă o Nivelele IL-13 (indice Pearson 0,948, p<0,05) - corelație foarte

puternică, pozitivă - Nivelele IL-2 în lotul HTA se corelează cu:


Corelații între IL-4 și parametrii biologici la pacienți cu HTA și UGD - Nivelele IL-4 în lotul HTA se corelează cu:

27


- Nivelele IL-4 în lotul HTA se corelează cu: o Nivelele IL-13 (indice Pearson 0,538, p=0,008) - corelație relativ

puternică, pozitivă Corelații între IL-10 și parametrii biologici la pacienți cu HTA și UGD

- Nivelele IL-10 în lotul HTA se corelează cu: o Nivelele TNFα (indice Pearson 0,442, p=0,035) – corelație

accentuat pozitivă o Nivelele IL-1b (indice Pearson 0,746, p<0,05) - corelație puternică,

pozitivă o Nivelele IL-17 (indice Pearson 0,843, p<0,05) - corelație puternică,




pozitivă - Nivelele IL-10 în lotul UGD se corelează cu:

o Nivelele IL-1b (indice Pearson 0,791, p<0,05) - corelație puternică, pozitivă




o Nivelele IL-13 (indice Pearson 0,505, p=0,014) - corelație puternică, pozitivă

Corelații între IL-17 și parametrii biologici la pacienți cu HTA și UGD - Nivelele IL-17 în lotul HTA se corelează cu:




- Nivelele IL-17 în lotul UGD se corelează cu: o Nivelele IL-2 (indice Pearson 0,624, p=0,001) - corelație puternică,

pozitivă o Nivelele IL-4 (indice Pearson 0,926, p<0,05) - corelație foarte

puternică, pozitivă o Nivelele IL-13 (indice Pearson 0,513, p=0,012) - corelație relativ

puternică, pozitivă

28

Concluzii de etapă

Se observă o corelație puternic pozitivă între numărul de pacienți fumători din cele două loturi de pacienți cu HTA și UGD (indice Pearson 0,775, p<0,05)

Nu există corelații între numărul de pacienți consumatori de alcool din cele două loturi de pacienți cu HTA și UGD

Nu există corelații între numărul de pacienți consumatori de cafea din cele două loturi de pacienți cu HTA și UGD

Nu există corelații între indicele de masă corporală la cele două loturi de pacienți cu HTA și UGD

Se observă o corelație puternic pozitivă între indicele de stres la două loturi de pacienți cu HTA și UGD (indice Pearson 0,674, p<0,05). În ambele afecțiuni, nivelul de stres este accentuat.

Nivelele cortizolului sunt corelate cu gradul definit de stres, astfel: - Pentru lotul HTA, există o corelație relativ puternică, pozitivă (indice

Pearson 0,674, p<0,05) - Pentru lotul UGD, există o corelație accentuată, pozitivă, însă mai redusă

decât în cazul lotului HTA (indice Pearson 0,479, p=0,021)

CAPITOLUL 8. CONCLUZII GENERALE Concluziile finale ale tezei de doctorat evidenţiază următoarele aspecte: pe modelul animal de HTA indusă experimental: condiţiile de stres cronic în care au fost menţinute animalele de laborator

cu HTA indusă experimental cu endotelină-1 şi supuse unei diete cu colesterol au condus la scăderea cortizolului seric, la niveluri ce pot fi corelate cu creşterea valorilor tensionale, sindromul dislipidemic şi alterarea funcţiilor hepatice; Efectele cele mai puternice au fost observate la animalele cu HTA indusă experimental cu endotelină-1 și supuse cronic concomitent stresului fizic (prin imobilizare și imersie în apă) și dietei bogate în colesterol;

valorile scăzute ale numărului PMN și capacității de fagocitoză a PMN, scăderea valorilor trigliceridelor în sângele periferic la şobolanii Wistar, cu HTA indusă cu endotelină-1 şi expuşi stresului prin imobilizare şi imersie în apă evidenţiază implicarea acestor parametri în patogenia afecţiunilor cardiovasculare, precum şi în evoluţia complicaţiilor acestora;

după realizarea studiilor clinice la pacienții cu criză HTA sau criză UGD: fumatul cronic, consumul cronic de alcool, IMC crescut şi, într-o măsură

mai mică, consumul cronic de cafea sunt factori prezenţi într-o proporţie crescută în anamneza subiecţilor din lotul de studiu, atât la cei cu HTA, cât şi la cei cu durere de tip gastric;

antecedentele familiale de afecţiuni cardiovasculare, diabet zaharat, dislipidemii, afecţiuni hepatice, sunt frecvente la pacienţii cu urgenţe cardiovasculare, iar antecedentele familiale de ulcer gastric / ulcer peptic sunt frecvente la pacienţii cu durere de tip ulcer gastric, care s-au

29

prezentat la UPU, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţe „Sfântul Spiridon“, Iaşi;

factorii de stres cotidian mediu și accentuat au fost implicaţi cu o frecvenţă crescută ca factori de risc la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare şi la pacienţii cu criză de ulcer gastric;

cortizolul seric la niveluri ridicate a fost în concordanţă cu valorile ridicate ale HTA, dar şi cu valorile crescute ale citokinelor implicate în inflamaţie, trigliceridelor, LDL-colesterolului, TGO, TGP, LDH, cu leucocitoza (aceasta din urmă fiind, însă, evidenţiată la un număr redus de cazuri);

în mod similar, la pacienții cu criză de tip UGD cortizolul seric la niveluri ridicate, la pacienţii cu durere de tip ulcer gastric, a fost în concordanţă cu valorile ridicate ale citokinelor implicate în inflamaţie, precum şi cu leucocitoza (aceasta din urmă fiind, însă, evidenţiată la un număr redus de cazuri);

cortizolul seric şi citokinele implicate în inflamaţie pot constitui un marker de predictibilitate privind evoluţia afecţiunilor cardiovasculare, respectiv, evoluţia ulcerului gastric, precum şi posibilitatea apariţiei complicaţiilor acestora.

Se observă o corelație puternic pozitivă între numărul de pacienți fumători din cele două loturi de pacienți cu HTA și UGD (indice Pearson 0,775, p<0,05). Nu există corelații între numărul de pacienți consumatori de alcool din cele două loturi de pacienți cu HTA și UGD. Nu există corelații între numărul de pacienți consumatori de cafea din cele două loturi de pacienți cu HTA și UGD.

Nu există corelații între indicele de masă corporală la cele două loturi de pacienți cu HTA și UGD. Se observă o corelație puternic pozitivă între indicele de stres la două loturi de pacienți cu HTA și UGD (indice Pearson 0,674, p<0,05). În ambele afecțiuni, nivelul de stres este accentuat. Nivelele cortizolului sunt corelate cu gradul definit de stres, astfel: Pentru lotul HTA, există o corelație relativ puternică, pozitivă (indice Pearson 0,674, p<0,05), Pentru lotul UGD, există o corelație accentuată, pozitivă, însă mai redusă decât în cazul lotului HTA (indice Pearson 0,479, p=0,021).

Identificarea unor noi factori de prognostic a evoluţiei şi complicaţiilor şi adoptarea unui stil de viaţă cu efecte protectoare cardiovasculare au un impact major asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare. Am remarcat o creștere semnificativă a nivelelor cortizolului seric alături de valori crescute ale IL-10. Se deschide astfel perspectiva modelării unui pattern de evoluție a citokinelor corelat cu simptomatologia și valorile markerilor clasici.

Stresul obligă organismul să fie într-un continuu proces de adaptare, producând modificări hormonale, precum şi la nivelul sistemului imunitar, cardiac şi al funcţiei gastrointestinale. Stresul prelungit are ca urmare efecte predictibile asupra organismului, iar consecinţele fiziologice şi

30

psihologice ale stresului acut şi cronic pot persista mult dincolo de încheierea efectivă a unui eveniment stresant. De asemenea, stresul are două faţete: puţin stres este deopotrivă bun şi necesar, dar stresul excesiv, sau cronic poate fi dăunător. El nu este în exclusivitate legat de dificultăţi şi evenimente neplăcute.

Eliberarea neurohormonilor corespunde mecanismului de supravieţuire de tip "luptă sau fugi" şi este firească pentru organismul uman (Sparrenberger F et al., 2009). Starea de stres experimentată în mod regulat, pentru perioade lungi de timp, este cea care poate produce hipertensiunea arterială, prin accelerarea bătăilor inimii şi prin vasoconstricţia indusă de eliberarea neurohormonilor. Acest fond predispune la HTA. Iar dacă stresul este asociat cu alţi factori de risc – fumat, alimentaţie dezechilibrată, consum de alcool, consum crescut de sare –, atunci hipertensiunea se va instala cu siguranţă (Jones DW et al, 2008)

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Bagby G. Jr, Heinrich M., Growth Factors, Cytokines and the Control of

Hematopoiesis. In: Hoffman R (eds.) Hematology. Basic Principles and Practice, 3rd Ed. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000, 154-202.

2. Baudin B, Berthelot-Garcias E, Meuleman C, Dufaitre G, Ederhy S, Haddour N, Boccara F, Cohen A, Biologie de l’hypertension artérielle, Revue francophone des laboratoires, Février 2009, n°409, 65-74.

3. Baynes J., Dominiczak M., Medical Biochemistry. Elsevier Limited; Third Edition, 2009.

4. Bădescu M, Roşca M, Bohotin C. Fiziopatologie generală, Ediţia a II-a. Ed. Cantes, Iaşi, 2000, p. 50-96.

5. Bădila E, Bartos D, Gheorghe S, Tirziu C, Dorobantu M, Insuficienţa cronică avansată – o problemă reală într-un spital de urgenţă, Revista Română de Cardiologie, vol XXIV, Suplimentul A,2009, A129-130.

6. Boldizsar F, Palinkas L, Bartis D, Nemeth P, Berki T. Antigen and glucocorticoid hormone (GC) induce positive selection of DP thymocytes in a TcR transgenic mouse model. Immunol Lett. 90(2-3):97-102, Dec. 2003.

7. Boldt J, Clinical review: hemodynamic monitoring in the intensive care unit. Crit Care, 6: 52; 2002.

8. Bolog M, Marzan L, Dumitrescu M, Pacuraru E, Romanoschi F, Badea G, Ursu G, Tudose M, Albu M, Acidul uric- marker al riscului cardiovascular, Revista Română de Cardiologie, vol. XXIV, Suplimentul A, 2009, A134-135.

9. Bostaca I, Vademecum de practică în clinica medicală; Ed. Universitas XXI, 2005.

10. Cardiovascular Disease in Europe: Euro Heart Survey and National Registers of Cardiovascular Disease and Pacient Managenent, 2004.

31

11. Cato A.C., Nestl A., Mink S., Rapid actions of steroid receptors in cellular signaling pathways, Sci. STKE, 2002, (138): RE9.

12. Cinteză M, Pană M, Prevalance and control of cardiovascular risk factors in Romania- Cardio-Zone National Study; Medica – A Journal of Clinical Medicine; vol.2 , nr. 4, 2007: 277- 288.

13. Cohen J, Venkatesh B. Relativ adrenal insufficiency in the intensive care population; background and critical appraisal of the evidence. Anaesth Intensive Care. 2010 May;38(3):425-36.

14. Compendiu de Ghiduri ESC Prescurtate, Medicină Cardiovasculară, Comisia ESC pentru ghiduri clince în vederea îmbunătăţirii calităţii practicii clinice şi îngrijirea pacientului în Europa, Hipertensiune, secţiune II, European Society of Cardiology, Media MED Publicis, 2009, 30.

15. Darabont R, Corlan A, Stefania M, Mincu R, Cinteza M, Relaţia dintre scorul de risc cardiovascular şi parametri hemodinamici intrarenali. Revista Română de Cardiologie. Vol XXIV. Suplimentul A, 2009; A16;

16. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Thomson S, Oh PI, Van Uum S, Koren G, Lanctôt KL. Relationship between hair cortizol concentrations and depressive symptoms in patients with coronary artery disease. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010 Sep 7;6:393-400.

17. Etgen A.M., Pfaff D.W., Molecular Mechanisms of Hormone Actions on Behavior, Academic Press/ Elsevier Science USA, San Diego, California, 2009.

18. Fischbach F., Chemistry Studies. In A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests. Lippincott Williams & Wilkins, USA, 8 Ed., 2009a, 390-391.

19. Fischbach F., Effects of the Most Commonly Used Drugs on Frequently Ordered Laboratory Tests. In A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests. Lippincott Williams & Wilkins, USA, 8 Ed., 2009b, 1234.

20. Gherasim L., Iosifescu D, Aterogeneza. Factorii de risc. În Gherasim L. Medicină Internă- Boli cardiovasculare şi boli metabolice, vol.2, 1996, Ed. Medicală, 519- 47.

21. Haulică I., Fiziologie umană, Editia a II-a, Editura Medicală, 2000, 771-774. 22. Husaka J.F., Moore I.T., Stres hormones and mate choice, Trends in

Ecology & Evolution, Volume 23, Issue 10, October 2008, Pages 532-534. 23. Hwang SJ, Ballantyne CM, Sharrett AR, Smith LC, Davis CE, Gotto Am,

Circulating Adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1 and E- selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases: the Atherosclerosis Risk in comunities (ARIC) study, Ciculation, 1997; 96:4219-25.

24. Iamandescu I.B. – Stresul psihic din perspectiva psihologică şi psihosomatică, 2002, Editura Infomedica, Bucureşti.

25. Kaplan NM, Systemic Hypertension: Mechanisms and diagnosis in Braunwald’s Heart Disease: A textbook of Cardiovascular Medicine, seventh edition, p 959- 987, Elsevier Saunders Philadelphia Pennsylvania, 2005.

26. Lupuşoru C.E., Farmacologie, Ed. Moldova, Iaşi, 1994.

32

27. Lupuşoru CE. Imunofarmacologie. Ed Alfa, Iaşi, 2001, p. 4-19, 27-28, 291-292, 299-302.

28. Mihăilescu A., Năstase S., Matei V., Greabu M., Totan A., Investigation of emotional distres and salivary cortizol inyoung healthy subjects in the period of acute stres, Revista Medicală Română, Volumul LVIII, Nr. 1, 2011, pp. 45-50.

29. Parv F, Avram R, Balint A, Malaescu A, Pascut D, Jenariu L, Pasztori M, Particularităţi ale funcţiei endoteliale la femei cu/ şi fără patologie cardiovasculară, Revista Română de Cardiologie, vol. XXIV, Supliment A, 2009, A23

30. Patrick Lilja G., Tintinalli E, Gabor D, Stapczynski JS, Servicii medicale de Urgenţă. Asistenţa medicală prespitalicească, Editura Alpha MDN, 2008, vol I.

31. Pavelescu M., Durerea în inflamaţie- o abordare farmacologică, în Tratat de Algeziologie, sub redacţia Ostin C. Mungiu, Editura Polirom, Iaşi, 2002, pp. 162-188.

32. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Cannon RO, Criqui M, Markers of inflammation and cardiovascular disease. AHA/ CDC Scientific Statement Circulation. 2003; 107, 499- 511.

33. Percek, A - Stresul şi relaxarea, Editura Teora, Bucureşti, 1993. 34. Ron de Kloet E., Joels M., Holsboer F., Stres and the brain: from adaptation

to disease, Nature Reviews Neuroscience, 2005, 6 (6): 463–475. 35. Sayre MR, White LJ, Brown LH, National EMS research agenda. Prehosp

Emerg Care 6 (3 suppl): S1; 2002. 36. Sparrenberger F., Cichelero F.T., Ascoli A.M., Does psychosocial stres

cause hypertension? A systematic review of observational studiesStres and hypertension, Journal of Human Hypertension, 2009, 23, 12-19.

37. Stoica E, Carp E, Ghioncel O, Stanescu Cioranu R, Piser Tapes I, Macarie C, Relaţia dintre indicele de masă corporală şi factorii de prognostic la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, Revista Română de Cardiologie, vol. XXIV, supliment A, 2009, A40.

38. Strickland P.L., Deakin J.F.W., Percival C., Dixon J., Gater R.A., Goldberg D.P. – The bio-social origins of depression in the community. Interactions between social adversity, cortizol and serotonin neurotransmission. British Journal of Psychiatry 2002; 180: 168 – 173.

39. Touw I.P., Cytokine Receptor Signaling Perturbances in Hematopoietic Disorders-Educational Program Book of ISH-EHA Combined Haematology Congress, Amsterdam, 4-8 July, 1998, 57-59.

40. Tsigos C., Chrousos G.P., Hypothalamic-pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors, and stres. Journal of Psychosomatic Research, 2002, 53, 865-871.

41. Van Eeden S.F., Terashima T., Interleukin 8 (IL-8) and the Release of Leukocytes from the Bone Marrow, Leukemia & Lymphoma, 2000, vol. 37, nr. 3/4, 259-271.

33

42. Viner R., Putting Stres in Life: Hans Selye and the Making of Stres Theory Social Studies of Science, 1999, Vol. 29, No. 3 (Jun., 1999), pp. 391-410.

43. Vlădescu C, Pascu O, Astărăstoaiei V, - Un sistem sanitar centrat pe nevoile cetăţeanului, Raportul Comisieie Prezindenţiale pentru analiza şi elaborarea politicilor din domeniul sănătăţii publice din România, Bucureşti, 2008, 1: 15-17.

44. Walker R.F., Riad-Fahrny D., Read G.F. – Adrenal status assessed by direct radioimmunoassay of cortizol in whole saliva or parotid saliva. Clin Chem 1978; 24:1460-1461.

45. Wallach J., Afecţiuni endocrine. Interpretarea testelor de diagnostic. Editura Ştiinţelor Medicale, România, Ed. 7, 2001, 866-868.

46. Wolfe M., Stres-related erosive syndrome. In: Bayless T, ed. Current Therapy in Gastroenterology and Liver Disease. 4th ed. St Louis, Mo: Mosby; 1994:139-43.

47. Wood D., Kotseva K., Should cardiovascular disease prevention be undertaken by doctors, policymarkers an politicians? Dialogues in Cardiovascular medicine, 2009; 14: 83- 98.

48. World Health Oragnization (1999) Health 21: The health for all policy framework for the WHO European Region, European Health for All Series, no.6, Copenhagen

49. World Health Organization Statistical Information System, 2004. 50. Yi S.J., Choi HJ, Jung HI, Arachidonic acid activates tissue transglutaminase

and stres fiber formation via intracellular reactive oxygen species, Biochem Biophys Res Commun, 2004, 325(3) pp. 819-26.

51. Zghibeh C.M., Raj Gopal V, Poff CD, Determination of trans-arachidonic acid isomers in human blood plasma. Anal Biochem, 2004, 332(1) pp. 137-44.

52. Zijlstra F.J., Heuskamp ZJ, Wilson JHP, Mediators of inflammation, Hindawi Publishing Corporation, 2009.

53. Zlate M. Psihologia mecanismelor cognitive. Iaşi, Editura Polirom, 2000, p.192-20

LISTA LUCRĂRILOR PERSONALE PUBLICATE

Lucrări publicate in extenso, în calitate de prim autor

Diaconu C, Tarţău L, Lupuşoru CE. The influence of stress factors on liver function and lipid metabolism in an animal model of arterial hypertension. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2011 Apr-Jun; 115(3): 871-75 [PubMed, CNCSIS B+]. Diaconu C, Tarţău L, Lupuşoru CE. Experimental research on the influence of stres factors in an animal model of hypertension. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2011 Apr-Jun; 115(2):349-53 [PubMed, CNCSIS B+].

Documents

HORMONII DE STRES CA FACTOR PROGNOSTIC ÎN … Doctorat/Rezumat... · 3 INTRODUCERE Printre bolile în care stresul este unul dintre factorii etiologici importanţi sunt menţionate