Inhibidores No Nucleósidos Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa de la Transcriptasa Reversa

del VIHdel VIH

R3 Alberto MendozaR3 Alberto Mendoza

UPCHUPCH

Junio del 2004Junio del 2004

OBJETIVOOBJETIVO

• Dar a conocer los aspectos Dar a conocer los aspectos farmacológicos más importantes de farmacológicos más importantes de los NNRTI utilizados actualmente en los NNRTI utilizados actualmente en la clínica.la clínica.

• Examinar la evidencia que sustenta Examinar la evidencia que sustenta su uso en la TARVsu uso en la TARV

• Revisar aspectos de resistencia y Revisar aspectos de resistencia y nuevos antivirales de este gruponuevos antivirales de este grupo

AGENDAAGENDA

• IntroducciónIntroducción• Aspectos FarmacológicosAspectos Farmacológicos• EEnsayos clínicos para el uso de NNRTI en TARVnsayos clínicos para el uso de NNRTI en TARV

– EfavirenzEfavirenz– NevirapinaNevirapina– DelavirdinaDelavirdina– ComparaciónComparación– Estudios de reasignaciónEstudios de reasignación

• Reacciones adversas más frecuentesReacciones adversas más frecuentes• Utilidad de Nevirapina en transmisión verticalUtilidad de Nevirapina en transmisión vertical• Resistencia en NNRTI Resistencia en NNRTI • Nuevos agentesNuevos agentes

IntroducciónIntroducción

• NNRTINNRTI fueron introducidas entre 1996-8 fueron introducidas entre 1996-8• Son piedra angular de HAARTSon piedra angular de HAART • Recomendados como terapia de primera Recomendados como terapia de primera

línea:línea:– Perfil farmacocinéticoPerfil farmacocinético– Mejor dosificaciónMejor dosificación– Salva a IPSalva a IP

• 3 agentes aprobados3 agentes aprobados• Químicamente diversos, igual mecanismo de Químicamente diversos, igual mecanismo de

acción, diferente perfil farmacocinético y RAMacción, diferente perfil farmacocinético y RAM

FarmacologíaFarmacología

• Mecanismo de acciónMecanismo de acción– Inhibe la transcripción Inhibe la transcripción

viralviral– Se une a un “bolsillo” Se une a un “bolsillo”

alostérico de la TR del alostérico de la TR del VIH 1VIH 1

– No es sitio del No es sitio del substratosubstrato

Nevirapina: Nevirapina: Presentación y dosisPresentación y dosis• Tabletas de 200 mgTabletas de 200 mg

Sol. oral. 50mg/5mlSol. oral. 50mg/5ml• Viramune, Viramune,

(Boeringher (Boeringher Ingelgheim)Ingelgheim)

• FDA: Jun 1996FDA: Jun 1996• Inicia 200 mg qd VO Inicia 200 mg qd VO

por 2 semanaspor 2 semanas• Luego aumentar a Luego aumentar a

200 mg bid200 mg bid

Efavirenz:Efavirenz:Presentación y dosisPresentación y dosis

• Cápsulas de 50, 100 Cápsulas de 50, 100 y 200 mg. Tableta y 200 mg. Tableta de 600 mgde 600 mg

• Sustiva (Dupont Ph, Sustiva (Dupont Ph, B-M-S) B-M-S)

• FDA Sep 1998FDA Sep 1998Stocrin (Merck)Stocrin (Merck)

• 600 mg qd antes de 600 mg qd antes de dormirdormir

Delavirdine:Delavirdine:Presentación y dosisPresentación y dosis• Tabletas de 100 y Tabletas de 100 y

200 mg200 mg

• Rescriptor Rescriptor (Pharmacia)(Pharmacia)

• FDA abril 1997FDA abril 1997

• 400 mg PO tid400 mg PO tid

FarmacocinéticaFarmacocinéticaDrogaDroga Efectos de Efectos de

comidacomidaOB yOB yTVMTVM

EliminacióEliminaciónn

EfavirenzEfavirenz Estómago vacíoEstómago vacíoDietas ricas en Dietas ricas en grasa grasa BO BO en un en un 50%, con mayor 50%, con mayor comp. del SNCcomp. del SNC

OB 42%OB 42%

TVM: 40 a TVM: 40 a 55 hrs55 hrs

Citocromo Citocromo P450 enzima P450 enzima (CYP3A4) (CYP3A4) acción acción mixta:ind/inhmixta:ind/inhElim: orina y Elim: orina y hecesheces

NevirapinNevirapinaa

No efectoNo efecto OB: >90%OB: >90%

TVM: 25 a TVM: 25 a 30 hrs30 hrs

Induce(CYP3AInduce(CYP3A4)4)Elim: Orina Elim: Orina 80%80%Heces: 10%Heces: 10%

DelavirdinDelavirdinee

No efectoNo efecto OB:85%OB:85%TVM:5,8 TVM:5,8 hrshrs

Induce(CYP3AInduce(CYP3A4)4)Elim: Orina Elim: Orina 51%51%Heces: 44%Heces: 44%

Interacciones más Interacciones más importantesimportantes

NevirapinNevirapinaa

EfavirenzEfavirenz DelavirdinDelavirdinee

Contra-Contra-indicadoindicado

AnticonceptivoAnticonceptivos oraless orales

Anticonceptivos Anticonceptivos orales aztemizol, orales aztemizol, terfena-dina, terfena-dina, midazolammidazolam

RFPRFP

No No recomenrecomen-dados-dados

KetoconazolKetoconazol, , RFPRFP

Claritromicina Claritromicina (rash)(rash)

RifabutinaRifabutina

No No cambio cambio de dosis:de dosis:

Rifabutina, Rifabutina, claritromicinaclaritromicina

RFPRFPAumentar dosis de Aumentar dosis de RifabutinaRifabutina

OtrosOtros

Disminuye Disminuye metadonametadona

Disminuye Disminuye metadonametadonaWarfarina, Warfarina, monitoreomonitoreo

No usar No usar sinvastatina sinvastatina lovastatinalovastatina warfarina warfarina

Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Efavirenz:Efavirenz:• Combinación con PI:Combinación con PI:

– DMP-003: EFV + IDV,74% < 50 cps/ml 48 sDMP-003: EFV + IDV,74% < 50 cps/ml 48 s– DMP-024: 53% < 50 cps/ml 24 sDMP-024: 53% < 50 cps/ml 24 s

Resultados inferiores a EFV+2 NRTI(DART II)Resultados inferiores a EFV+2 NRTI(DART II)

• DART II: EFV/3TC/d4TXR qd:DART II: EFV/3TC/d4TXR qd:– 24 s: 78% CV<400c/ml24 s: 78% CV<400c/ml– Bien toleradoBien tolerado

• Gilead 903: 600 p, nuevos Gilead 903: 600 p, nuevos TDF/EFV/3TC vs d4T/EFV/3TC,TDF/EFV/3TC vs d4T/EFV/3TC,– 96 s: demostró potencia y durabilidad de EFV96 s: demostró potencia y durabilidad de EFV

Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Efavirenz:Efavirenz:

• EFV vs. PIEFV vs. PI– BMS 034: BMS 034: 805 p nuevos: ATZ vs EFV805 p nuevos: ATZ vs EFV

ATZ(404): 48 s: 70% <400c; 32% <50 cATZ(404): 48 s: 70% <400c; 32% <50 cEFV(401): 48 s: 64% <400c; 37% <50 cEFV(401): 48 s: 64% <400c; 37% <50 c

– Dupont 006:Dupont 006: 1266 p, 3 esquemas: 48 s <50c/ml 1266 p, 3 esquemas: 48 s <50c/mlEFV/AZT/3TC: 70%. A las 144 s: Rebote: 8, 7 y EFV/AZT/3TC: 70%. A las 144 s: Rebote: 8, 7 y 3,5%3,5%EFV/IDV: 48 %EFV/IDV: 48 %IDV/AZT/3TC: 43%IDV/AZT/3TC: 43%Abandonaron IDV 43% vs 27% en EFVAbandonaron IDV 43% vs 27% en EFV

Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Efavirenz:Efavirenz:• The CLASS: 297 p, nuevos. Abacavir+3TC The CLASS: 297 p, nuevos. Abacavir+3TC

+:+:– EFV: 48 s: <50 copias: 93%EFV: 48 s: <50 copias: 93%– APV/rtv: 48 s: <50 copias: 73%APV/rtv: 48 s: <50 copias: 73%– d4T:48 s: <50 copias: 73%d4T:48 s: <50 copias: 73%

En pacientes con CV de base >100,000:En pacientes con CV de base >100,000:– EFV: 48 s: <50 copias: 77%EFV: 48 s: <50 copias: 77%– APV/rtv: 48 s: <50 copias: 53%APV/rtv: 48 s: <50 copias: 53%– d4T:48 s: <50 copias: 55%d4T:48 s: <50 copias: 55%

Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Nevirapina:Nevirapina:• The INCAS: NVP + AZT + ddI, pacientes The INCAS: NVP + AZT + ddI, pacientes

nuevosnuevos– 52 s: 52% CV <400 c/ml52 s: 52% CV <400 c/ml

• The Atlantic: 298 p n, (48 sem) ddI/d4T +:The Atlantic: 298 p n, (48 sem) ddI/d4T +:– NVP: CV < 50 c/ml: 49% (mejor perfil lipidico)NVP: CV < 50 c/ml: 49% (mejor perfil lipidico)– IDV: 49%IDV: 49%– 3TC: 40%3TC: 40%

• The COMBINE: 142 p n,(12 m) AZT/3TC +:The COMBINE: 142 p n,(12 m) AZT/3TC +:– NVP: 75% (< 200 c/ml)NVP: 75% (< 200 c/ml)– NFV: 60% Tuvo mala adherencia.NFV: 60% Tuvo mala adherencia.

Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Efavirenz vs Nevirapina:Efavirenz vs Nevirapina:• Meta análisis:Meta análisis: HIV Clin Trials 2001:HIV Clin Trials 2001:

Demostró efectividad similar en respuesta virológicaDemostró efectividad similar en respuesta virológica

• Estudio retrospectivo de 3 cohortesEstudio retrospectivo de 3 cohortes::AIDS 2001, AIDS AIDS 2001, AIDS 2002 y HIV Clin Trials 2002:2002 y HIV Clin Trials 2002:Mostraron superioridad virológica de EFV sobre NVPMostraron superioridad virológica de EFV sobre NVP

• The 2NN,The 2NN, 1216 p n. 4 brazos: d4T/3TC + : 48 s 1216 p n. 4 brazos: d4T/3TC + : 48 s– NVP qd: < 50 c/ml: 56%NVP qd: < 50 c/ml: 56%– NVP bid: 56%NVP bid: 56%– EFV: 62%EFV: 62%– EFV + NVP: 47%EFV + NVP: 47%NVP: Hepatoxicidad + rushNVP: Hepatoxicidad + rushEFV: SNCEFV: SNCAbandonaron por RAM NVP >EFV (p<0,001)Abandonaron por RAM NVP >EFV (p<0,001)2 fallecieron por NVP2 fallecieron por NVP

Ensayos clínicos más Ensayos clínicos más importantes:importantes:Switch Switch • De IP a NNRTI, son virológicamente De IP a NNRTI, son virológicamente

efectivosefectivos– NVP: se logra mejoría en perfil lipídico, NVP: se logra mejoría en perfil lipídico,

resistencia ainsulina, mínimo en resistencia ainsulina, mínimo en lipodistrofialipodistrofiaThe ATHENA, 125 p, The ATHENA, 125 p,

– EFV: Una revisión de 14 estudios con 910:EFV: Una revisión de 14 estudios con 910:•Falla virológica en sólo un 6%Falla virológica en sólo un 6%•Efectos en TGC y colesterol fueron variables y Efectos en TGC y colesterol fueron variables y

la distribución grasa raramente cambió.la distribución grasa raramente cambió.

Reacciones adversasReacciones adversas

• EfavirenzEfavirenz– Efectos transitorios del SNC: debiliad, insomnio, Efectos transitorios del SNC: debiliad, insomnio,

incapacidad para concentración, somnolencia y incapacidad para concentración, somnolencia y sueños anormalessueños anormales

– Se presentan al principio, resuelven dentro de las Se presentan al principio, resuelven dentro de las primeras 2 a 4 sprimeras 2 a 4 s

– Luego de 4 sem la prevalencia es de 5 a 9%Luego de 4 sem la prevalencia es de 5 a 9%– 2 a 5% requieren descontinuación. Más en 2 a 5% requieren descontinuación. Más en

farmacodependientesfarmacodependientes– Se tolera más si se toma en la nocheSe tolera más si se toma en la noche– Rash en 15 a 27%, no requiere descontinuaciónRash en 15 a 27%, no requiere descontinuación– Trastorno del perfil lipídico y ginecomastiaTrastorno del perfil lipídico y ginecomastia

Reacciones adversasReacciones adversas

• Nevirapina:Nevirapina:– Más común rash: 17%, 7 % descontinuaciónMás común rash: 17%, 7 % descontinuación– Reacciones dérmicas severas: SJ, NETReacciones dérmicas severas: SJ, NET– Hepatoxicidad: hepatitis fulminante y falla Hepatoxicidad: hepatitis fulminante y falla

hepáticahepática• FR: VHC(+) y consumo de >40 g/d de alcoholFR: VHC(+) y consumo de >40 g/d de alcohol

– Rash y comp hepático asociado a rash ocurren Rash y comp hepático asociado a rash ocurren en primeras 6 semen primeras 6 sem

– Cualquier evento hepático puede producirse en Cualquier evento hepático puede producirse en cualquier momentocualquier momento

Rash y NevirapinaRash y Nevirapina

NVP y transmisión verticalNVP y transmisión vertical

• The HIVNET 012 trial: Uganda 1997 y The HIVNET 012 trial: Uganda 1997 y 1999: AZT vs NVP: 25% vs 13% (riesgo 1999: AZT vs NVP: 25% vs 13% (riesgo estimado de transmisión) 14 a 16 sem.estimado de transmisión) 14 a 16 sem.

• Se detectó gen K103N en 19% de los que Se detectó gen K103N en 19% de los que recibieron NVP y en 46% de niños recibieron NVP y en 46% de niños infectadosinfectados

• Tal mutación tendió a desaparecer a los Tal mutación tendió a desaparecer a los 12 a 24 meses.12 a 24 meses.

• Actualmente es de mucha utilidad.Actualmente es de mucha utilidad.

Aspectos de resistenciaAspectos de resistencia

• El mismo sitio de acciónEl mismo sitio de acción• Cualquier mutación produce reacción cruzada Cualquier mutación produce reacción cruzada

en los demás NNRTIen los demás NNRTI• 2 codones de TR: 179 a 190 y 100 a 1082 codones de TR: 179 a 190 y 100 a 108• Mutaciones: Mutaciones:

– Y18C: NVP y DLV Y18C: NVP y DLV – K103N: EFV, NVP y DLVK103N: EFV, NVP y DLV

• Un estudio en Sn Fco. Resistencia primaria a Un estudio en Sn Fco. Resistencia primaria a NNRTI:NNRTI:– 1996: 0%1996: 0%– 2001: 17% (p<0,003)2001: 17% (p<0,003)

Nuevos NNRTINuevos NNRTI

• Más de 30 Más de 30 estructurasestructuras

• Emivirine

• Tthiocarboxanilide UC-781

• Capravirine

• DPC 083

• TMC 125 (etravirine)