Ipotermia terapeutica nella prevenzione della HIE: nuove categorie da arruolare

Paolo Gancia, Giulia Pomero

TIN-Neonatologia ASO S. Croce e Carle, Cuneo

Selezione dei pazienti

EG >36W

età < 5,5H

1 Criterio

Apgar 10’ <5

pH <7,00

BE -16

Necessità di ventilazione/rianimazione a 10’

Encefalopatia moderata/grave o convulsioni

Anormalità aEEG

Simbruner G, et Al. Pediatrics. 2010;126:e771-8

GdS Neurologia Neonatale SIN 2009

Criteri di Reclutamento

EG Indicatori EEG/aEEG Criteri di

esclusione

ICE 2011 ≥ 35 pH <7, BE ≥ 12 > 6 H < 2000 g

neo.nEURO

Network ≥ 36 pH <7, BE ≥ 16

anomalie moderate-

gravi > 5,5 H < 1800 g

Zhou 2010 ≥ 37 pH <7, BE ≥ 16 Infezioni,

altre encefalopatie

Toby Trial 2009 ≥ 36 pH <7, BE ≥ 16

attività di base normale

+ convulsioni

anomalie moderate o

gravi

> 6 H

NICHD 2005 ≥ 36 pH £ 7.0, BE ≥16 < 6H < 1800 g

Eicher 2005 ≥ 35 pH £ 7.0, BE ≥13 sepsi, IUGR

Cool Cap Trial

2005 ≥ 36 pH £ 7.0, BE ≥16

anomalie moderate o

gravi, convulsioni >5,5 H, IUGR, CC -2SD

HIE (apparentemente) lieve

• HIE grado 1: esclusa dai principali RCT – Scarsa evidenza di associazione con problemi di

neurosviluppo

– Non evidenza di benefici dell’ipotermia

• Una minoranza di neonati con asfissia perinatale significativa appare “normale” nelle prime ore

– Possibile deterioramento nel tempo da progressiva insufficienza energetica secondaria

• Raccomandata osservazione clinica e esame neurologico per almeno 12 H, con CFM in continuo per identificare l’eventuale deterioramento

Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Encefalopatia Ipossico-Ischemica nel Pretermine

Incidenza HIE perinatale non nota (difficoltà di definizione dei casi)

– Vanderbilt University - Nashville 2002-2008: 1325 EG 32-36W

– 52 Apgar a 5’ < 6 (3.9%), 12/52 con HIE (23%)

– Incidenza totale 12/1325 (0.9%, C.I. 0.5-1.6%)

Schmidt JW, et Al. J Neonat Perinat Med 2010; 3:277-84

Fattori antecedenti e outcome

– Hammersmith Hospital 1990 – 2005

– Non fattori prenatali precoci

– distacco di placenta (n=15)

– distocia (n= 5), preeclampsia (n = 3), trauma materno (n = 2), prolasso di funicolo (n = 2), convulsioni materne, altre emorragie antepartum (n = 3). Non fattori identificati in 20 neonati

Logitharajah P, et Al. Pediatr Res 2009;66: 222–9

Hypothermia (WHO Definitions)

• Normal range: 36.5–37.5 °C

• Potential cold stress: 36.0–36.5°; cause for concern

• Moderate hypothermia: 32.0–36.0°; danger, immediate warming of the baby needed

• Severe hypothermia: less than 32.0°; outlook grave; skilled care urgently needed.

World Health Organization (WHO). Thermal protection of the newborn: a practical

guide 1997, www.who.int/reproductive-health/publications/MSM_97_2_Thermal_

protection_of_the_newborn/index.htmAccessed 8/13/07

Pierre Budin

De l'Abaissement de température chez les enfants débiles, ses conséquences.

Levé, Paris 1899

Le Nourrisson, alimentation et

hygiène, enfants débiles,

enfants nés à terme, leçons

cliniques. Doin, Paris 1900

Influence of the thermal environment on

the survival of preterm newborns

Silverman WA, et Al. Pediatrics 1958;22:876-86

Thoresen M. Hypothermia after Perinatal Asphyxia:

Selection for Treatment and Cooling Protocol.

J Pediatr 2011;158:e45-9

Neonati <36 settimane

I neonati pretermine possono tollerare

periodi prolungati di ipotermia?

Ipotermia e NEC

• 15 pretermine 27W (26 -30), peso 1,1 kg (1,0 -1,7), età 31 gg (12- 45) con NEC e MODS (almeno 3 organi)

• Tre gruppi: 35,5°C (±0,5°C), 34,5°C e 33,5°C per 48 H Controlli (n=10) con NEC chirurgica avanzata

• Differenze significative tra T° core e frequenza cardiaca (P <0 ,0001), pH (P <0,0001), BE (P =0,003) e formazione del coagulo (P <0,001). Non effetti avversi maggiori in raffreddamento e riscaldamento

• Non differenze di mortalità, emorragie, infezioni, fabbisogno di inotropi vs gruppo in normotermia

Hall NJ, et Al. Pediatrics 2010;125:e300-e308

Head Cooling in Preterm Infants With Hypoxic Ischemic Encephalopathy

Criteri di inclusione: 32-36 W

Almeno 1 criterio standard di HIE: – Apgar 0-3 a 1,5,10 min

– pH < 7.0, BE - 15

– Necessità di rianimazione protratta a 10 minuti

AND

• ipotonia o letargia o convulsioni (HIE in evoluzione)

• Intubati

• età < 6 ore

Vanderbilt University NCT00620711 Status: Recruiting (n: 5)

Estimated Completion Date: February 2013

Selective Head Cooling: Limiti teorici

• Condizioni normali: T° delle regioni profonde poco maggiore della T° del sangue arterioso

• Regioni superficiali: T° varia a causa dello scambio termico con l’ambiente

• Effetto isolante del flusso ematico che minimizza le variazioni di T°

Limiti teorici di SHC

• Ipotermia efficace con SHC se:

1. CBF relativamente basso

2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo e

cooling device)

• Condizione 1: criterio di eleggibilità

• Condizione 2: specifiche tecniche

Sukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 41–9

Neonati 33-36W

While awaiting publication of further data, we

consider that where there is a clear history of a

hypoxic-ischaemic insult (eg, placental abruption)

in an encephalopathic infant between 33 and

36 weeks gestation who meets appropriate HIE

screening criteria it would not be unreasonable to

offer cooling in full discussion with the parents.

Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Neonati <33W

• Oggi non è raccomandata l’ipotermia

terapeutica nei neonati di EG <33 W

• Differenti meccanismi del danno cerebrale

dopo ipossia-ischemia

• Scarse prove di efficacia

• Maggiori rischi vs benefici ipotetici nel

neonato asfittico very preterm

• …hypothermia and other innovative therapies should

first be tested in older preterm infants, at 31 to 36

weeks, who have metabolic acidosis and clinical

encephalopathy.

• These infants present the closest clinical parallel to

term infants who have acute encephalopathy and thus

are the most likely to benefit while being least at risk

for intracranial hemorrhage.

• It is now time to consider careful safety studies and then large randomized trials in this highly vulnerable population.

Gunn AJ, Bennet L. Clin Perinatol 2008; 35: 735-48

Neonati >6 H

• Studi sperimentali: raffreddamento immediato dopo l’insulto ipossico-ischemico

• Finestra arbitraria di 6 H

• Ipotermia precoce vs tardiva: differenza di outcome NS nella finestra di 6 ore ma trend a favore dell’early cooling

• “Ragionevole” iniziare l’ipotermia tra 6 e12 H

Austin T, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012 Jul 21

Late Hypothermia for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy

Criteri di inclusione

• Età postnatale 6-24 ore

• Alta probabilità di compromissione emodinamica acuta:

– Evento perinatale acuto (abruptio placentae, prolasso di cordone, grave anomalia FCF)

– Apgar ≤ 5 a 10’

– Ventilazione/rianimazione a 10’

– pH cordonale o primo EGA a ≤ 1 H ≤ 7.0 BE ≥ -16 mEq/L

– Encefalopatia moderata - grave

• Ipotermia sistemica (T° target 33.5°C) per 96 H

NICHD- NCT00614744 Status: Recruiting (n: 168)

Estimated Primary Completion Date:March 2014

Stroke ischemico perinatale

• Causa più comune di CP nei neonati a

termine o prossimi al termine

• Più frequente nel neonato che nelle età

pediatriche successive

• Lo stroke insorto nei 3 giorni intorno alla

nascita è responsabile del 50% - 70% delle

CP emiplegiche congenite

Modelli animali di stroke

Effect of target temperature on the efficacy of hypothermia

in improving infarct volume in animal models of stroke

Effect of duration of cooling on the efficacy of hypothermia

in improving infarct volume in animal models of stroke

Effect of delay to initiation of treatment on the efficacy of hypothermia

in improving infarct volume in animal models of stroke

van der Worp HB, et Al. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30, 1079-93

Stroke Neonatale

15/315 (5%) neonati “HIE”: casi di stroke

– 5 trattati con ipotermia terapeutica

– Convulsioni 0/5 trattati, 7/ 10 non trattati

Outcome migliore nei trattati

Harbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:1126–30

Effetti dell’ipotermia sull’attività convulsiva

• Effetto desincronizzante in vitro Motamedi GK, et Al. Neurotherapeutics 2012:9:199–209

• Attività convulsiva ridotta vs non trattati

nella HIE moderata Low E, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F267−F272

Stroke Neonatale

Diagnosi precoce problematica

– Eco non indicativo

– CFM biemisferico: sospetto se asimmetria marcata

e convulsioni monolaterali

– RMN: spesso eseguita dopo 6 ore

Neonato trattato per HIE, diagnosi successiva di

stroke: “ragionevole” continuare per 72 H

Harbert MJ, et Al. J Child Neurol 2011;26:1126–30

Postnatal collapse

…postnatal hypoxic-ischemic event with oxygen

desaturation <70% or arterial oxygen tension <35 mmHg

for 20 minutes with evidence of ischemia

• Senza impegno respiratorio: encefalopatia grave, danno ai gangli della base e talami, outcome sfavorevole

• Con impegno respiratorio: anomalie lievi/moderate della sostanza bianca, outcome favorevole

Eicher DJ, et Al. Pediatr Neurol 2005;32:11-7

Foran A, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009;94:F168-77

Postnatal collapse

Dati scarsi (26 casi descritti fino al 2008)

Incidenza 0.03–0.5‰

Eicher 2005: 2 soggetti (controlli)

Foran 2009: 12 casi (1993–2006)

2006-2007: 2 casi (0,032‰) Dageville 2008

2008-2009: 45 casi (0.05 ‰) Becher 2012

Fattori di rischio:

– Madre primipara – Skin-to-skin – Posizione prona – Assente sorveglianza in sala parto

Becher JC, et Al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F30−F34

Postnatal collapse

• Mancano trial clinici sull’ipotermia dopo EPC

• Danno ipossico-ischemico al neuroimaging

possibile beneficio dell’ipotermia

• Altre condizioni associate con danno

ipossico-ischemico cerebrale (near-miss,

near-drowning) potrebbero beneficiare del

trattamento

• Ruolo del CFM nel reclutamento e nella

valutazione della risposta

Neonati con pH arterioso ombelicale <7,0

in buone condizioni cliniche

• pH Ao<7,0: correla con rischio di danno ipossico-ischemico cerebrale e CP

• Alcuni neonati con grave acidosi metabolica rispondono bene alla rianimazione e possono non presentare encefalopatia

• Mancano dati di outcome a breve e lungo termine

• È “ragionevole” non trattare questi neonati ma è raccomandata una stretta osservazione per almeno 24 ore, possibilmente con CFM

Altre situazioni cliniche

Neonati con HIE, condizioni cliniche in miglioramento entro 6 H di vita

– Valutazione neurologica (escludere encefalopatia)

– Se ha iniziato ipotermia, può essere indicato il riscaldamento

– Necessaria osservazione stretta per almeno 24 h, preferibilmente con CFM

Attenzione:

– Neonato in rapido miglioramento ma CFM

indisponibile

Altre situazioni cliniche

Neonati con HIE, condizioni cliniche in

miglioramento dopo 6 H di vita:

• Continuare il trattamento per 72 h

• Eleggibili, buona prognosi se trattati

Abbreviare un trattamento validato non è

indicato e può essere dannoso

Convulsioni rebound in riscaldamento

• Possibile riattivazione dell’insufficienza energetica secondaria

• Limitazione teorica del danno cerebrale con + 24 h di cooling

• Mancano prove di un miglioramento

dell’outcome con una durata totale di 96 h

Shankaran S, Higgins RD. Optimizing (longer, deeper) cooling

for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy.

http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01192776

Optimizing (longer, deeper) cooling for neonatal HIE

36 W con HIE: 4 gruppi in ipotermia sistemica

1. cooling per 72 H e 33.5°C

2. cooling per 120 H a 33.5°C

3. cooling per 72 H a 32.0°C

4. cooling per 120 H a 32.0°C

• Obiettivo: valutare se l’ipotermia per 120 H

e/o a T° 32.0°C riduce mortalità e disabilità

a 18-22 mesi di età corretta

NCT01192776

Status: Recruiting

Estimated Enrollment:726

Estimated Study Completion Date:March 2017

Diagnosi incerta di HIE

Altre encefalopatie (metaboliche, infettive…)

possono simulare una HIE

Continuare l’ipotermia nelle encefalopatie non-

HIE?

– Spesso i neonati encefalopatici tollerano male il

travaglio e il parto

– Può essere presente un danno ipossico-ischemico

che risponde al cooling

– L’ipotermia può continuare, tenuto conto della

diagnosi e della prognosi complessiva

Further trials to determine the

appropriate method of providing

therapeutic hypothermia, including

comparison of whole body with selective

head cooling with mild systemic

hypothermia, are required

Jacobs S, et Al. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003311

NPI

GRUPPONE EEG FISIOTERAPISTE

INFERMIERE TIN MEDICI TIN

NEURORADIOLOGO

Pieter Bruegel il Vecchio: Cacciatori nella neve (1565)

Slide 36

Arctic Ground Squirrel body temperature of the arctic ground squirrel drops from 98.6°F to

26.4°F - that's below the freezing point of water and is the lowest

known body temperature of any living mammal

have developed a unique mechanism that allows their body fluids to

become supercooled - to fall below the freezing point without

crystallizing into ice and damaging cell tissue.

ADF&G Wildlife Conservation www.wildlife.alaska.gov

Advanced Hypothermic Life Support Dr. Eric Harrison, MD. – American Society of Hypothermic Medicine

AHA Guidelines 2010

• Therapeutic hypothermia and treatment of the

underlying cause of cardiac arrest impacts survival

and neurological outcomes

• Programs should include as part of structured

interventions therapeutic hypothermia

• Because therapeutic hypothermia is the only

intervention demonstrated to improve neurological

recovery, it should be considered for any patient who

is unable to follow verbal commands after ROSC

American Heart Association. Circulation. 2010;122:S768-S786

Arresto cardiaco e ipotermia

Canadian Critical Care Trial Groups: 79 pazienti in 5 centri (4 Canada, 1 UK) 2001 - 2003

– Soggetti in ipotermia: maggiore gravità vs normotermici (durata CA: 30 min vs. 10 min)

– non differenze di mortalità nei due gruppi

Doherty DR, et Al. Circulation 2009;119;1492-500

Retrospettiva di 181 pazienti 2000 - 2006 in un singolo centro USA

– ipotermia (n=40) o normothermia (n=141)

– non differenze di mortalità nei due gruppi

Fink EL, et Al. Pediatr Crit Care Med 2010

Limiti teorici di SHC

• Ipotermia efficace con SHC se:

1. CBF relativamente basso

2. Alto valore di h (scambio termico tra scalpo e

cooling device)

• Condizione 1: criterio di eleggibilità

• Condizione 2: specifiche tecniche

Sukstanskii AL, et Al. Eur J Appl Physiol 2007; 101: 41–9