JIA Tx-medikamentoes Elterninfotag2015 handout · 2018. 8. 15. · Uveitis anterior Pulstherapie Methylprednisolon 10 - 30 mg/kg/d KI (max. 1 g/d) für 1 - 3 Tage sJIA-Schübe Orale

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Medikamentöse Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis

(JIA) PD Dr. med. Markus Hufnagel, DTM&H

Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin

Sektion Pädiatrische Infektiologie und Rheumatologie

Kindliches Rheuma – Epidemiologie

JIA – medikamentöse Therapie, 2015

•  15.000 Kinder in Deutschland haben Rheuma

- Prävalenz 1 : 1.000

•  jedes Jahr erkranken 1.500 Kinder neu an Rheuma

- Inzidenz 1 : 10.000

Juvenile idiopathische Arthritis – Definition


Ø  Durban-Klassifikation 1997

1.  Arthritis:

a) Gelenksschwellung oder

b) Gelenksschmerzen plus Funktionseinschränkung

2.  Erstmanifestation vor dem 16. Lebensjahr

3.  Symptomdauer mind. 6 Wochen

4.  unklarer Ursache (d.h. andere Ursachen müssen ausgeschlossen sein)

Normales Immunsystem


•  Balance zwischen Immunzellen, die

Wraith DC, Lancet 2003

Erkennen von krankmachenden Fremd-Antigenen (z.B. Bakterien, Viren)

Vermeiden von Angriff gegen Selbst-Antigene (z.B. DNA)

Entstehung von Rheuma


•  defekte Balance zwischen Immunzellen, die

Wraith DC, Lancet 2003

Erkennen von krankmachenden Fremd-Antigenen (z.B. Bakterien, Viren)

Vermeiden von Angriff gegen Selbst-Antigene (z.B. DNA)

Gelenk-Rheuma – Anhaltende Entzündungsreaktion


Choy EHS et al., N Engl J Med 2001;344:907-16

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Gelenk-Rheuma – Therapieansätze


Blockade von Entzündungs- Eiweißen durch Medikamente

Choy EHS et al., N Engl J Med 2001;344:907-16

JIA – Formen (ILAR Klassifikation 1993)


1.  Oligoarthritis (oJIA) 40-60%

2.  seronegative Polyarthritis (RF– -pJIA) 15-20%

3.  seropositive Polyarthritis (RF+ -pJIA) 1-5%

4.  systemische Arthritis (sJIA; M. Still) 5-15%

5.  Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) 15-20%

6.  Psoriasis-Arthritis (PsA) 5-10%

7.  nicht-klassifizierte Arthritis < 5%

JIA – Oligoarthritis (Oligo-JIA; oJIA)


•  1 - 4 Gelenke innerhalb der ersten 6 Monaten

v.a. große Gelenke; v.a. asymmetrischer Befall

„kleine Mädchen“ in 75%

ANA-positiv in 2/3

chronische Uveitis in 20%

Persistierende Oligo-JIA

-  kumulativ max. 4 Gelenke -  selten erosiver Verlauf

Extended Oligo-JIA

-  nach 6 Mo > 4 Gelenke -  bis 1/3 erosiver Verlauf

Spaltlampenuntersuchungen bei JIA


JIA-Typ Alter bei ED

Risiko-kategorie Intervall

Oligo-JIA, RF-neg. Poly-JIA, Psoriasis-A. (Beginn im Kleinkindalter)

<= 6 Jahre (und / oder ANA-pos.)

hoch

alle 6-8 Wo für 1 Jahr, alle 3 Mo für 4 Jahre, alle 6 Mo für 6 Jahre, danach 12-monatlich

> 6 Jahre (und / oder ANA-neg.)

moderat alle 6 Monate für 4 Jahre,

danach alle 12 Monate

Enthesitis-ass. A., Psoriasis-A. (Beginn im Schulalter)

jedes Alter hoch;

geringe Komplikation

alle 12 Monate

RF-pos. Poly-JIA, sJIA jedes Alter niedrig alle 12 Monate

Ø  Untersuchungsintervalle:

S2-AWMF-Leitlinie Dezember 2011

JIA – Therapieziele


1.  Elimination von Schmerz und Entzündung

2.  Normalisierung der Gelenkfunktion

3.  normales Wachstum und normale altersgerechte Entwicklung

JIA – multimodale Therapie


1.  Aufklärung über Gelenkschutz

2.  Physiotherapie / Manuelle Therapie, inkl. Hydrotherapie

3.  Ergotherapie

4.  (orthopädische) Hilfsmittel für Gelenke

5.  Pharmakotherapie

6.  Psychologische Schmerzverarbeitung

7.  Ernährungstherapie

8.  Sozialberatung

9.  [Chirurgische Synovektomie; Gelenkersatz]

10.  ? Rolle der Phytotherapie / anderer naturheilkundlicher Therapien

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JIA-Therapie – Stufe 1


Medikament Dosierung Anzahl der Gaben Applikation Evidenz

Ibuprofen (ab 6 Mo zugelassen)

20 – 45 mg/kg/d 3 Saft / Tabletten IA

Naproxen (ab 1 J zugelassen) 10 – 20 mg/kg/d 2

Saft / Tabletten

IA

Indomethacin (ab 2 J zugelassen) 2 – 3 mg/kg/d 2 - 3

Saft / Tabletten

IIA

Diclofenac (ab 6 J zugelassen) 2 – 3 mg/kg/d 2 - 3 Tabletten IA

Ø  NSAID (nicht-steroidale antiinflammatorische "drugs")

S2 Leitlinie, Klin Pädiatr 2011;223:386-494

→ Indikation: initiale Therapie (IA)

NSAID – Wirkweise

JIA – medikamentöse Therapie, 2015 FitzGerald GA et al., N Engl J Med 2001;345:433-42

Pharmakotherapie der JIA: NSAID


Nebenwirkungen im Kindesalter sehr selten !

•  evtl. Kopfschmerzen

•  selten Müdigkeit oder Hyperaktivität

•  sehr selten Gastritis (Magenschleimhaut-Entzündung)

→ keine routinemäßiger Magenschutz notwendig (z.B. H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer)

•  regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte

→ ausreichende Trinkmenge achten !

Therapieeskalierung


•  kein ausreichendes Ansprechen auf NSAID

•  intraartikuläre Steroidtherapie mit Triamcinolonhexacetonid

Wirksamkeit der intraartikulären Steroidtherapie


Wahrscheinlichkeit

Remission 1 Monat nach IAST 90%

Remission 6 Monate nach IAST 70%

Nebenwirkung nach IAST 1%

Padeh S, et al., Arthritis Rheum 1998;41:1210-4

IAST = intraartikuläre Steroidtherapie

JIA – Polyarthritis (Poly-JIA; pJIA)


•  > 4 Gelenke innerhalb der ersten 6 Monaten

große und kleine Gelenke; v.a. symmetrischer Befall

v.a. Mädchen, v.a. > 10 Jahre

evtl. ANA-positiv

selten Uveitis

seronegative Poly-JIA

-  Rheumafaktor negativ -  erosiver Verlauf in 40-80%

seropositive Poly-JIA

-  Rheumafaktor positiv -  erosiver Verlauf in > 90%

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JIA-Therapie – Stufe 2


Ø  DMARD ("Disease-Modifying Antirheumatic Drugs")


Medikament Dosierung Anzahl der Gaben Applikation Evidenz

Methotrexat 10 – 15 – (20) mg/m2KO/Wo 1 Tabletten / s.c. IA

Sulfasalazin 30 – 50 mg/kg/d 2 - 3 Tabletten IIB für EAA

Leflunomid (keine Zulassung)

100 mg/d initial, 10 – 20 mg/d 1 Tabletten IIB

Azathioprin (keine Zulassung) 2 – 3 mg/kg/d 1 - 2 Tabletten

IIB

Mycophenolat-mofetil (MMF) (keine Zulassung)

750 – 1000 mg/m2KO/d 1 - 2 Saft /

Tabletten –

Ciclosporin A (keine Zulassung) 3 – 5 mg/kg/d 1 -2 Saft /

Tabletten –

JIA – Therapieoptionen / Ansatzpunkte


modifizert nach: van Vollenhoven RF Nat Rev Rheumatol 2009;5:531-41

Immunzellen

Hydroxychloroquin =

Sulfasalazin =

Methotrexat = Leflunomid =

Entzündungseiweiße

Effekt von Methotrexat bei JIA


•  verzögerter Wirkeintritt nach 6-12 Wochen

•  Verbesserung der Krankheitssymptome

•  Verhinderung von Knochenarrosionen

•  Ansprechraten: - 60-70% bei Oligo-JIA, Poly-JIA - 30-50% bei sJIA (nur auf Gelenke!)

•  in Kombination mit: - NSAID - andere DMARDs - IAST

•  plus Folsäure 2,5 – 5 mg/Wo p.o.

•  Therapiedauer über klinische Remission hinaus (6 Monate – 2 Jahre ?)

Nebenwirkungsprofil von Methotrexat bei JIA


+ Folsäure

+ Kontrazeption!

evtl. s.c. Applikation

Niehues T et al., Monatsschr Kinderheilkd 2003;151:881-90

JIA-Therapie – Stufe 2 + 3


Ø  Cortikosteroide


Therapieform Präparat Dosierung Bemerkung Indikation

Intraartikulär (IAST)

Triamcinolon-hexacetonid

Dexamethason

0,5 - 1 mg/kg pro große Gelenke ½ Ampulle pro kleine Gelenke

max. 3-monatlich

Evidenz IIA

alle JIA-Formen

Augentropfen Dexamethason +/- Mydiatrikum 1 Tropfen pro Auge 1 – 5 x/d (bis

zu stündlich) Uveitis anterior

Pulstherapie Methylprednisolon 10 - 30 mg/kg/d KI (max. 1 g/d) für 1 - 3 Tage sJIA-

Schübe

Orale Hoch-dosis-Therapie Prednison 1 - 2 mg/kg/d p.o. 3 ED pro Tag

Evidenz IIIA

sJIA-initial, Uveitis

Orale Niedrig-dosis-Therapie Prednison < 0,2 mg/kg/d 1 – (2) ED pro

Tag

sJIA, Poly-JIA

("bridging")

Nebenwirkungsprofil von Steroiden


Gewebe Nebenwirkung

Nebenniere Cushing-Syndrom, Nebennierenrindenatrophie

ZNS Verhaltensauffälligkeiten, Appetitsteigerung

Kardiovaskulär Hypertension, Thromboseneigung, Dyslipidämie, Blutungsneigung, Ventrikelseptumhypertrophie

Gastrointestinal Ulzera, Blutungen, Pankreatitis

Immunsystem Immunsuppression

Haut Hautatrophie, Striae distensae, Wundheilungsstörung, Akne Hypertrichosis

Muskulo-skelettal Knochennekrosen, Osteoporose (bis 10%), Kleinwuchs (20-40%), Muskelatrophie

Auge Katarakt, Glaukom

Niere Ödeme (Na-Retention), Hypokaliämie, Amyloidose

Endokrinologisch verzögerte Pubertät, Hypogonadismus

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Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA)


•  Arthritis + Enthesitis oder

•  Arthritis + mind. 2 Kriterien

1. Druckschmerz über ISG, entzündlicher Rückenschmerz

2. akute anteriore Uveitis

3. Junge > 6 Jahre

4. HLA-B27-positiv

5. HLA-B27-assoziierte Erkrankung bei Verwandten 1./2. Grades (EAA, ankylosierende Spondylitis, Sakroiliitis bei CED, Reiter-Syndrom, akute anteriore Uveitis)

ISG = Iliosakralgelenk; CED = chronisch-entzündliche Darm-Erkrankung

JIA – Therapieoptionen


modifizert nach: van Vollenhoven RF Nat Rev Rheumatol 2009;5:531-41

Immunzellen Entzündungseiweiße

= TNF-Blocker

= IL-1 Blocker

= IL-6-Blocker

Biologika

Effektivität von Biologika bei JIA


•  Biologika sind unsere effektivsten Medikamente

→ gutes bis sehr gutes Ansprechen bei 70-75% der JIA- Patienten mit schweren Verläufen

•  Biologika sind keine „Wundermittel“

→ „dauerhafte“ Remissionen sind in 30-40% erreichbar

•  Verbesserung der Lebensqualität in den meisten Fällen erreichbar

Nebenwirkungsprofil Biologika bei JIA


•  lokale Hautausschläge (v.a. Anakinra)

•  selten Kopfschmerzen, Fieber

•  selten Blutbild-Veränderungen, Leberwert-Erhöhungen (reversibel)

•  andere Autoimmun-Erkrankungen (reversibel)

•  gering erhöhte Infektanfälligkeit im Kindesalter

•  Tumorrisiko ?

•  Autoimmunitätsrisiko ?

Ø  kurzfristig als günstig anzusehen:

Ø  aber langfristige Folgen nicht abzusehen:

Voraussetzungen für Biologika bei JIA


•  gesicherte Diagnose einer JIA

•  aktive Erkrankung mit - Polyarthritis - systemischer Inflammation

•  refraktär gegen bzw. Unverträglichkeit einer Kombi-nation aus NSAID, IAST, sowie Methotrexat und evtl. einem weiteren Basismedikament

•  Betreuung durch einen kinderrheumatologisch erfahrenen Arzt

•  Evidenzgrad IB (höher als für DMARDs)

JIA – im Kindesalter zugelassene Biologika

JIA – medikamentöse Therapie, 2015 modifiziert nach S2 Leitlinie; Klin Pädiatr 2011;223:386-394

JIA = Juvenile idiopathische Arthritis; EAA = Enthesitis-assoziierte Arthritis; PsA = Psoriasis-Arthritis; sJIA = systemische JIA

Indikation Zugelassenes Biologikum (D) Eingesetztes Biologikum

Poly-JIA

Etanercept (ab 2 Jahre) (IB) Adalimumab (ab 2 Jahre) (IB) Abatacept (ab 6 Jahre) (IB) Tocilizumab (ab 2 Jahre) (IB)

Rituximab in Einzelfällen Certolizumab in Einzelfällen Golimumab in Einzelfällen

Oligo-JIA bei extended Oligo-JIA: Etanercept (ab 2 Jahre) (IB) Tocilizumab (ab 2 Jahre) (IB)

Adalimumab (ab 4 Jahre)

EEA / PsA Etanercept (ab 12 Jahre) (IB) Adalimumab (ab 6 Jahre) (IB)

Etanercept (ab 2 Jahre) Adalimumab (ab 4 Jahre)

sJIA Tocilizumab (ab 2 Jahre) (IB) Canakinumab (ab 2 Jahre) (IB)

Etanercept (ab 2 Jahre) Adalimumab (ab 4 Jahre) Anakinra (ab 2 Jahre) (IIIA) Rituximab in Einzelfällen

Uveitis Adalimumab (ab 4 Jahre) Infliximab (IIIB) Golimumab / Certolizumab in Einzelfällen

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Therapie-Algorithmus



Ø Oligoartikuläre JIA:




Ø Polyartikuläre JIA:




Ø Systemische JIA:

Zusammenfassung – Therapie bei JIA


•  Es stehen keine direkt "heilenden" Medikamente zur Verfügung

•  Rheuma-Medikamente helfen, dass eine "Selbst-heilung" eintreten kann (v.a. bei frühzeitigem Einsatz)

•  Therapiemodalitäten abhängig vom Subtyp der JIA, Gelenkbefall und immer individualisiert

•  Restriktiver Einsatz der Biologika weiterhin zu fordern, da Langzeitfolgen derzeit nicht abzusehen sind (Einsatz seit max. 16 Jahren)

•  Neue Therapieoptionen durch Fortschritte im Verständnis der Krankheitsentstehung zu erwarten

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JIA Tx-medikamentoes Elterninfotag2015 handout · 2018. 8. 15. · Uveitis anterior Pulstherapie Methylprednisolon 10 - 30 mg/kg/d KI (max. 1 g/d) für 1 - 3 Tage sJIA-Schübe Orale