Jonski Kanali Enzimi Transporteri 2010-11

7/25/2019 Jonski Kanali Enzimi Transporteri 2010-11

1/26

1

Jonski kanali. Enzimi. Transporteri.

Doc. dr Aleksandra Novakovi

Lekovi se vezuju za 4 vrste regulatornih proteina:

Receptori

Jonski kanali

Enzimi

Molekuli nosai (transporteri)


2/26

2

JONSKI KANALI KAO CILJNA MESTADELOVANJA LEKOVA


3/26

3

Jonski kanali su makromolekularni, proteinski tuneli kojiprolaze kroz lipidni omota elijske membrane, iomoguavaju komunikaciju elija sa spoljanjom sredinom.

Predstavljaju "pore" kroz koje uz veu ili manjuselektivnost prolaze joni Na+, K+, Ca2+ i Cl- u pravcuelektrinog ili koncentracijskog gradijenta.

Otvaranje kanala (engl. gating) je regulisano na dva naina:1. vezivanjem odgovarajuih ekstracelularnih iliintraceulularnih liganda za svoja receptorska mesta (ligand-zavisni) ili 2. promenom membranskog potencijala(voltano-zavisni).

OMOV ZAKON

Ovim zakonom se moe izraunati sprovodljivost (i, pA) svakogkanala, tako to se membranski potencijal (V; mV) podeli saotporom (R; ) koji nastaje pri prolasku jona kroz kanal:

i= V/R

pA =mV/


4/26

4

Za svaki jon definisan je ekvilibrijumski potencijal, Ex, pri komejoni ne mogu da prolaze kroz membranu; Ex moe da se odrediiz Nernstove jednaine

Ex= -61 log Xo/Xi

Xo - ektracelularna koncentracija jona

Xi - intracelularna koncentracija jona

Potencijal mirovanja membrane srane elije od -90 do -80mV.

Ek= -94 mV

ENa= +65 mV

ECa= +150 Mv ECL= -30 do -65 mV


5/26

5

Srani akcioni potencijal jonske struje

NATRIJUMSKI KANALI

Voltano - zavisni Na+ kanali

Odgovorni za inicijaciju i propagaciju akcionog potencijalau ekscitabilnim elijama (nervne, miine, neuroendokrineelije).

Razlikujemo NaV1.1 - NaV1.9.

U miokardu NaV1.5


6/26

6

Voltano - zavisni Na+ kanal

CNS, miokard 1-4Skeletna muskulatura 1

Ciklus natrijumovog kanala

Antiaritmici Iklase

U isheminom tkivuelektrofizioloke osobine suizmenjene tako da se velikibroj Na kanala nalazi ufazi A i I.


7/26

7

Aktivatori NaV1.5: veratridin, batrakotoksin, akonitin, i sl.prirodni toksini.

Blokatori NaV1.5: tetrodotoxin, saksitoksin; lokalni

anestetici, antiepileptici i antiaritmici (EC50 = 16 mMfor lidocaine block of inactivated channels6).


8/26

8

Voltano-nezavisni epitelijalni Na-kanali (ENaC)

ENaC uestvuju u reapsorpciji Na u sabirnim tubulimabubrega, i tako kontroliu volumen krvi i arterijskipritisak.

Selektivni blokator ENaC - diuretik (amilorid)

Nikotinski (N) holinergiki receptori

N receptori

NN(ganglije, sr nadbubrene lezde)

(3

)2

(4

)3

NM(skeletni miii)

(deca (1)21, odrasli (1)21 )

Ligand zavisni jonski kanali


9/26

9

KALCIJUMOVI KANALI

Oni iniciraju miinu kontrakciju, omoguavajuoslobadjanje neurotransmitera sa presinaptikih nervnihzavretaka i hormona iz sekretornih elija, reguliuekspresiju gena, elijski ciklus i elijsku smrt.

Intracelularna koncentracija Ca2+ (10-7 M) je je znaajnonia od ekstracelularne koncentracije (1 2 mM), tako daprolazni skok Ca2+ u eliji, kao drugi glasnik dovodi doaktivacije brojnihelijskih funkcija.

Ovaj skok intracelularnog Ca2+ se ostvaruje prekovoltanih i receptorskih Ca-kanala koji kontroliu influksCa2+ preko elijske membrane i ligand senzitivnih Ca-kanala preko kojih se oslobadja Ca2+ iz intracelularnihdepoa.


10/26

10

Voltano zavisni Ca 2+ kanali

4-5 subjedinica


11/26

11


12/26

12

NMDA receptor

Pentameri (NR1 i NR2) Blokatori: ketamin, fenciklidin.


13/26

13

KALIJUMSKI KANALI

Najraznovsrnija vrsta jonskih kanala.

Svaki tip K-kanala ima posebnu fizioloku ulogu.

Nalaze se u membrani razliitih vrsta glatkih miinih elija,srca, elija skeletnog miia, endokrinog pankreasa,pljuvanih lezda, hipofize, bubrega, jetre i razliitih tipovanervnih elija.


14/26

14

Voltani (kasno ispravljaki) K+ kanali (KV); KV1.x-12.x

Ca 2+ - zavisni K+ kanali (KCa); KCa1-5

Ulazno ispravljaki K+ kanali (KIR); KIR1-7- ATP- senzitivni K+ kanali (KATP) KIR6- vezani za G protein KIR3

Kanali sa 2 pore

Voltano zavisni K+ kanal (KV)

4+ 4


15/26

15

KCNQ kanali odgovorni za pojavu sindroma saproduenim QT intervalom.

HERG kanali

U srcu kroz njih protie IKr

struja (glavna izlazna jonskastruja za vreme plato faze).

Antiaritmici III klase delujusamo na ovaj tip kanala.

Copyright 2005 American Society for Clinical Investigation Ashcroft, F. M. J. Clin. Invest. 2005;115:2047-2058

Molecular structure of the KATP channel


16/26

16

ATP-zavisni kalijumovi kanali, koji se otvaraju kada sesmanji intracelularna koncentracija ATP; ovi kanali serazlikuju od onih koji uestvuju u ekscitatornom efektuekstracelularnog ATP-a, a nalaze se u mnogim nervnim imiinm elijama, kao i u elijama koje lue insulin, gde sudeo mehanizma koji povezuje sekreciju insulina sa

koncentracijom glukoze u krvi.

Brinkman et al. Nature Reviews Geneticsadvance online publication;published online 14 March 2006 | doi:10.1038/nrg1828


17/26

17

Stress without distress

Homeostatska uloga KATP kanalau adaptaciji na stres

KATP kanali odravaju balans izmedju odgovora organizma na stres imetabolikih potreba neophodnih za preivljavanje

KATP su jedinstveni molekularni koordinatorireakcije organizma na stres

STRESbekstvo ili borba

Neophodno je obezbediti energiju koja je potrebnada bi odogovor organizma na stres bio adekvatan

Stimulacija simpatikusa

Pozitivno inotropno i hronotropnodejstvo

Porast minutnog volumena

Porast koncentracije kalcijuma u

kardiomiocitima

Produenje AP

Otvaranje KATP

Smanjeno optereenjekalcijumom

Skraenje AP


18/26

18

Vazodilatatori

Diazoksidminoksidilnikorandil

Antiaritmici III grupe

Oralni antidijabetici

glibenklamid, glipizid, tolbutamidrepaglinid, nateglinid,

Otvarai K kanalaBlokatori K kanala

Vazodilatatori

Diazoksidminoksidilkromakalimpinacidilaprikalimnikorandiladenozin

Endogeni ligandi

MgADPPIP2prostaciklinsomatostatinVIPCGRPEDHFNOROS

Kardiovaskularni lekovi

Amiodaron, bretilijum,betanidin, klofilijum,sotalol, dofetilid,ibutilid, dizopiramid,flekainid, hindin,propranolol, verapamil,propafenon, derivati imidazolakarvedilol

Oralni antidijabeticiglibenklamid, glipizid, tolbutamidrepaglinid, nateglinid,meglitinid, mitiglinid

Antihistaminici

Terfenadin, astemizol

Endogeni ligandi

ATP, Mg, O2-

Otvarai K kanalaBlokatori K kanala


19/26

19

HipotenzijaRefleksnatahikardija

HipertrihozaPleuralne/perikardne efuzijeRefleksnatahikardijaRetencija tenosti

GlavoboljaPosturalna

hipotenzijaCrveniloStomatitis

eludane tegobe

GlavoboljaRetencija tenostiPosturalna hipot.Refleksna tahik.

Alergija na lekSkoranjiinfarkt miokarda

Alergija na lek

Alergija na lekHipotenzija

Defekt sprovodnogsistema

Skoranjiinfarkt miokarda

Alergija na lekSkoranjiinfarkt miokarda

Hipertenzija(maligna, kod trudnica)Hipoglikemija

Alopecia androgenica

Hipertenzija(maligna, rezistentna), kao

dodatak blokatoru idiuretiku

Hipertenzija

Koronarna bolest

Hipertenzija

Diazoksid

Minoksidil

Nikorandil

Pinacidil

Neeljena dejstvaKontraindikacijeTerapijske indikacijeLek

HLORIDNI KANALI

Voltano zavisni Cl kanali

Ligand zavisni Cl kanali (GABA, glicin)

Cistina fibroza trans-membranski regulator (CFTR)


20/26

20

Voltano zavisni Cl kanali

Identifikovano 9 voltano-zavisnih Cl kanala.

U miokardu otkriveni CLC-3 i CLC-4.

Sdrae 8-12 transmembranskih domena, jedan

ekstracelularni (D4) i jedan intracelularni (D13) domen.

Sadre dve pore.

Fizioloka uloga nije poznata.

GABAAreceptor


21/26

21

GABAA receptor kao ciljno mesto delovanja benzodiazepina, barbiturata,etanola, ali i optih anestetika i neurosteroida


22/26

22

Simvastatin

ACE inhibitori

Citarabin

Karbidopa

Neostigmin

Aspirin

INHIBITORI

Acetilholinesteraza

Ciklooksigenaza

HMG-CoA reduktaza

ACE

DNK polimeraza

Dopa dekarboksilaza

ENZIMI

Acetylcholinesterase and Reversible inhibitors

Ach very fast0.15msec

Neostigmineundergoesmetabolism

0.5 6 hr

Enzymebecomesoperationalagain

ACH Neostigmine


23/26

23

Acetylcholinesterase & Irreversible Inhibition

Isoflurophate

P

OR1

R2 X

2-PAMPralidoximeNo CNS action

Lekovi, takoe, mogu da deluju kao lani substrati, tepodleu hemijskoj transformaciji u cilju formiranjaabnormalnog proizvoda koji ulazi i unitava normalnimetaboliki put.

Primer za to je antikancerogeni lek, fluorouracil, kojizamenjuje uracil kao meuproizvod u biosintezi purina, aline moe da se konvertuje u timidilat, pa na taj na

in blokira

sintezu DNA i spreava deobuelija.

Neki lekovi zahtevaju enzimsku degradaciju, da bi izinaktivnog oblika (pro-drug), preli u aktivan oblik(enalapril enalaprilat, azatioprin merkaptopurin).


24/26

24

Nosai molekula

Za transport jona i malih organskih molekula krozelijskemembrane neophodni su proteinski nosai s obzirom da sute molekule obino i suvie polarne (nedovoljno rastvorljiveu lipidima) da bi same prole kroz lipidne membrane.


25/26

25

Postoji mnogo primera takvih nosaa:

transport glukoze i amino kiselina u elije,

transport jona i mnogih organskih molekula kroz bubrenetubule,

transport Na+ i Ca2+ iz elija i preuzimanje prekursoraneurotransmitera (kao to je holin) ili samih neurotransmitera(kao to su noradrenalin, 5-hidroksitriptamin (5-HT) od stranenervnih zavretaka.

Nosai molekula predstavljaju mesto prepoznavanja za odredjenesubstance koji penetriraju u eliju i mogu biti ciljna mesta zalekove koji blokiraju transportne sisteme.


26/26

26

Amfetamin, metildopa

Hemiholinijum

Triciklini AD,kokain

Rezerpin

Omeprazol

Digitalis

Nosa holina

Preuzimanjenoradrenalina 1

Preuzimanjenoradrenalina 2

Protonska pumpa

Na/K pumpa

LANI SUPSTRATINHIBITORINOSAI

Documents

Jonski Kanali Enzimi Transporteri 2010-11