Kanserde Bireyselleştirilmiş

Tedavi ve İzlem

Prof. Dr. Ahmet Demirkazık

Ankara Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD

Tıbbi Onkoloji BD

Yanıt ve Toksisite

FARMAKOKİNETİK: Zaman ve plazma

konsantrasyonu (metabolizma ve atılım)

“Vücut ilaca ne yapacak?”

FARMAKODİNAMİK:

“İlaç vücuda ne yapacak?”

farmakogenomik, farmakogenetik

- Reseptörler

- İyon kanalları

- Enzimler

- İmmün moleküller

FARMAKOKİNETİK FARMAKODİNAMİK

-Taşıyıcılar(Transporter)

- İlaç metabolize eden

enzimler

Farmakodinamiğin değişmesi

Yoğun tedavi alan hastalarda direnç

gelişiyor

Etkinlik azalır

Toksisite aynen kalır

Dr. Can Atalay’ın doktora tezi. Meme kanserli 25 hastanın

tümör dokusunda prospektif MDR, MRP, pGp

Tıbbın bir çok alanında dar bir tedavi indeksi var

ANTİBİYOTİKLER Aminoglukozid, vankomisin

PSİKOTROP Lityum

ANTİKONVULSAN fenitoin, karbamaz., fenobarbital

İMMUNSUPRESİF Siklosporin A

ANTİARİTMİK Digoksin, kinidin

ANTİKOAGÜLAN Coumadin

Kemoterapinin Adaptif Kontrolü

Dar bir tedavi indeksi neden yok?

1. KT seyrek aralıkla ve genellikle

kombinasyon verilir

2. Daha yüksek dozlar daha etkili (MTD

hastalarda farklı)

Kanser İlaçlarını Metabolize Eden Bazı Enzimler

Sitoktom P450 Taksanlar, Topoizomeraz inh.,

Vinka alk., İfosfamid

Ketoreduktaz Antrasiklinler

DPD 5-FU

Sitozin Deaminaz Ara-C

UGT2B7 Morfin, epirubisin

Metil transferaz 6-MP

……….. …….

5-fluorouracil (5-FU) Metabolizmasında Polimorfizm

(detoksifikasyon)

5-FU (aktivasyon)

Aktif Metabolit

MTHFR polymorfizmi:

• MTHFR activitesinde azalma

• Folat profilinde değişiklik

• 5-FU etkililiğinde artış

TS polymorfizmi:

• TS aktivitesinde artış

• 5-FU etkililiğinde azalma

DPD polimorfizmi

• nörolojik toksisite

• GI toksisite

• hematolojik toksisite

0

50

100

150

200

250

300

5-F

U y

akla

şık

do

zu

(mg

/m2/g

ün

)

İnaktif metabolit

TRENDS in Pharmacological Sciences, 25 (2004)

MTHFR = Metilentetrahidrofolat redüktaz

TP = Timidilat fosfataz

DPD = Dihidropirimidin dehidrojenaz

TS = Timidilat sentaz

(TP) timidin fosforilaz

DPD

MTHFR

TS

Uracil analoğu,solid tümör

prodrug

5-floro 2 deoksiuridin

monofosfat (FdUMP)

5 fluorourasil ve DPD

DihidroPirimidin Dehidrogenaz defektli

hastalarda (%3-5) fatal toksisite görülebilir.

Tiyopürin metiltransferaz (TPMP) ve

6-MP

TPMP, 6-MP’nin S metilasyonunu katalize

eder

TPMP defisiti 1:300 otozomal resesif

Polimorfik : üç alleli var

Tiyopürin Metiltransferaz ve Merkaptopürin Tedavisi

6-Merkaptopürin

Tiyo pürin/ ALL,AML

tedavisi inaltif prodrug

TPMT 6-MeMP

(inaktif)

HP

RT

Tiyoguanin nükleotidleri

•Antitümör etki

•Myelosüpresyon

6-M

P d

ozu

m

g/m

2/h

aft

a

TPMT genotipi

TPMT = Tiyopürin metiltransferaz /

6-MeMP = 6-metil merkaptopürin

HPRT = Hipoksentin fosforibozil transferaz : Biochimica et Biophysica Acta, 1603 (2003)

*Polimorf.

TPMT geni 6 nolu Kromozomda

13 alelinden özellikle 3 tanesi (TPMT*2 ,

TPMT*3A, TPMT*3C) predis.sorumlu

İlaç ve doz seçiminde

bireyselleştirme

Yüksek doz mtx sonrası mtx düzeyi, folinik

asit “rescue” MTHFR ?

DPD inhibisyonu ve 5-FU

Genomdaki diğer farklılıklar

• Eklenmeler (insertions)

• Eksiklikler (deletions)

• Arka arkaya gelen tekrarlar (tandem repeats)

• Mikrosatelitler (microsatellites)

BİREYLER ARASINDAKİ GENETİK FARKLILIKLAR

İnsan genomundaki genetik farklılığın %90’dan fazlası

tek nükleotid polimorfizmler

(Single Nucleotide Polymorphisms-SNPs) Polimorfizm % 1>

Metabolizma tipleri

Yaygın Metabolizörler (EM’s) :

normal gen tipi

standard doz

standard ilaç dozuna iyi cevap Orta Seviyede Metabolizma (IM’s)

enzim aktivitesinde azalma

standard doz

dar terapötik indeksi olan ilaçlarda doz ayarı gerekir Yavaş Metabolizörler (PM’s)

çok yavaş veya hiç metabolize edemez

ADR sık gözlenir

ilacın kan düzeyi artar

ciddi ADR

İlaç dozu azaltılmalıdır Ultra Hızlı Metabolizörler (UM’s)

hızlı metabolize eder

yarar sağlayamaz

ilaç dozu arttırılmalıdır

.

Faz I ve II enzimleri

CYP2B6

Siklofosfamid

Ifosfamid

Tamoksifen

CYP2D6

Tamoxifen

Ondansetron CYP2C9

Siklofosfamid

Ifosfamid

Tamoksifen

CYP2C8

Paklitaksel

Tegafur

CYP2C19

Teniposid

Talidomid

CYP2A6

Tegafur

CYP3A4 / 5

Siklofosfamid

Ifosfamid

Doketaksel

Doksorubisin

Etoposid

Paklitaksel

Teniposid

Vinkristin

Vinblastain

FAZ I ENZİMLERİNDEKİ POLİMORFİZMLER

PACLITAXEL

CYP3A4 CYP2C8

p-OH Phenyl -P

6 OH-Paclitaxel

Dihydroxy-Paclitaxel

HEPATOCYTE

İnsanda paklitaksel metabolizmasında insan sitokrom P450

varyasyonları (faz I örnek)

CYP3A4 CYP2C8

.

UDP-glukuroniltransferaz 1A1 (UGT1A1) Polimorfizmi;

İrinotekan Tedavisi (FAZ II Örnek)

İrinotekan

Topoizomeraz 1 inhibitörü

Prodrug formunda solid

tümör tedavisi

CE

UGT1A1

CE = Karboksiesteraz

UGT1A1 = UDP-glukroniltransferaz UGT1A1*28 Krom 2

ADR = Nötropeni (sepsi → ölüm), kusma, bulantı, diare, alopesi

SN-38-G (inaktif)

Safra

SN-38 (aktif)

(Polimorf.)*

(SN-38, topoizomeraz 1

inhibisyonu 100 misli)

Antitümör aktivite

İlaç: İrinotekan

Epirubisin

Etoposid

*FDA

Serious Adverse Drug Events Reported to the Food and

Drug Administration, 1998-2005

According to the FDA report;

Serious adverse drug events

1998 2005

34,966 89,842 2.6-fold

Fatal adverse drug events 5,519 2.7-fold 15,107

:Arch Intern Med. 2007;167:1752-1759

ADR / GENETİK FAKTÖRLER

2227 ADR

% 50 genetik faktörler

(% 59 Polimorfik enzimler)

% 42 doz hatası

İLAÇ TAŞIYICI ENZİMLERDEKİ POLİMORFİZMLER

ABCB1 (P-glikoprotein-MDR1)

ABCG2 (Meme kanser direnç protein-BCRP)

Organik anyon taşıyıcılar (OAT 1- 3)

Actinomycin D, Daunorubisin, Doketaksel, Doksorubicin,

Etoposid,Gefitinib,Irinotecan,Paklitaksel, Teniposide, Topotesan,

Vinblastin, Vinkristin,Diflomotesan , Epirubisin, Flavopiridol,

Imatinib

İLAÇ HEDEFLERİ İLE İLGİLİ POLİMORFİZMLER

Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR)

Metotreksat

DNA ONARIMI İLE İLGİLİ POLİMORFİZMLER

(DNA lezyonlarının tamiri Baz kesip-çıkarma onarımı, Nükleotid kesip-

çıkarma onarımı, DNA yanlış eşleşme onarımı, Çift iplikçik kırık

onarımı)

XRCC1 enzimi: Oksaliplatin+5-FU tedavisi

ERCC1 ve ERCC2 enzimleri (excision repair cros complementing gene)

Doketaksel+platin , 5-FU+oksaliplatin

Klinik Onkolojide Kullanılan Genotipleme testleri

I-Kemoterapötiklerin toksisitesinin belirlenmesinde kullanılan

gen polimorfizm test örnekleri 5-FU,irrinotekan,tiopurin ,DPD,

UDP glukuroniltransferaz,tiopurin S metil Transferaz vb.

testler pürin-pirimidin analoglarını metab. enzimleri,

folat met..enzimleri,CYP enz(CYP2B6 ,CYP2C8 ,

CYP3A) ,transferazlar,taşıyıcı proteinler,reseptörler

2-Moleküler terapötiklere yanıtı belirleyen test örnekleri

İmatinib-BCR- ABL gen mutasyonları,

Rituksimab- FCGR3A and FCGR2A gen mutasyonları

Gefitinib-EGFR gen mutasyonları

Trastuzumab-HER2 ekspresyonu

Cisplatin- ERCC1 ve BRCA1 mutasyonu

Gen polimorfizmi ve mutasyonları

EGFR tirozin kinaz blokörü gefitinib (iressa) tümöründe bazı mutasyonu olan hastalarda etkili (N Engl J Med 2005;352:786-92)

INTACT 1 ve 2, ISEL, INTEREST çalışmaları

Baş boyun Tümörlerinde GSTM1 ve GSTT1 ( AÜ Eczacılık Fak Doç. Dr Sinan Süzen!in projesi Ecz

Gülçin Güvenç’in yüksek lisans tezi). Heparinli alınan hasta ve kontrol kanlarında, beyaz kürelerde gen polimorfizmi

Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels

Reference is made to the requirement of testing for the genomic

biomarker:

1 = Test required

2 = Test recommended

3 = Information only

Genomic biomarkers can play an important role in identifying responders and

non-responders, avoiding toxicity and adjusting the dosage of drugs to

optimize their efficacy and safety.

Biomarker

Label Context

Representative Label Test Drug

Her2/neu Over-

expression

Overexpresion of Her2/neu necessary for

selection of patients appropriate for drug

therapy

1 Trastuzumab

(Herceptin)

UGT1A1

Variants

UGT1A1 mutation in patients, exposure to

drug and hence their susceptibility to

toxicity

2 Irinotecan

(Campto)

EGFR

expression Epidermal Growth Factor Receptor

presence or absence- 3

Cetuximab

Gefitinib(Iressa)

Erlotinib (Tarceva)

Examples of Valid Genomic Biomarkers

Erken evre (T≤1 cm, aksiller lenf

nodu metastazı bulunmayan) ER +

tümörlerde adjuvan kemoterapi

kararı

ONCOTYPE®

21 GEN MUTASYONU

Rutine girebilecek yeni testler

Meme kanserlerinde tamoksifen kullanımı

için CYP2D6 polimorfizmi

Glial tümörlerde temozolomide kullanımı için

1p/19q delesyonu and MGMT

inaktivasyonunun prognostik faktör ve

kemosensitiviteyi belirleyici olduğu

gösterilmiştir.

AmpliChip CYP450

FDA tarafından onay almıştır. Advers ilaç reaksiyonlarının

önlenmesi ve ilaç etkililiğinin arttırılması için CYP2D6 ve

CYP2C19 genlerindeki 31 alelin analizine olanak sağlamaktadır.

Kan Örneği

VEYA

Tümör örneği

DNA Analizi

Mutasyonun

tanımı

Hasta Kartı

Doğru

dozda

Doğru ilaç