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ImmunooncologiaLa rivoluzione terapeuticacontro i tumori
Indice
3 Perché questo opuscolo
5 Immunità e tumori
8 Breve storia dell’immunooncologia
9 L’immunooncologia,lanuovafrontieraterapeutica
13 Melanoma, il caso scuola
17 Gli approcci comuni nell’immunoterapia
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1. Perché questo opuscolo?
Una più approfondita conoscenza della biologia tumorale,
raggiuntaconladecodificazionedelgenomaumanonel
2003econiprogressisullaregolazionefisiologica,haportato
all’identificazionedigeni,proteineeviecellularicoinvolti
nellacrescitadellecelluleneoplasticheenelprocessodi
metastatizzazione.Questohadeterminatolosviluppodiagenti
abersagliomolecolarecheindividuanoinmodospecifico
alcunirecettorie/oenzimisituatisullamembranaoall’interno
dellacellula.
Lostudiodelleterapietargetneglianni‘90hacondottoalla
scopertaditrastuzumab,cetuximab,dasatinib,bevacizumab
edimoltialtriagentichehannodeterminatosignificativi
miglioramentideitassidisopravvivenzaedelprofilo
ditossicità.Questohasignificatoidentificareipazienti
conspecificheanomaliecellulari,conlapossibilitàdi
prescrivereloroiltrattamentopotenzialmentepiùefficace.
Di conseguenza, è stato possibile risparmiare alle persone
noneleggibilicurenonnecessarieeicorrispondentieffetti
collaterali;tuttociòhaaiutatoadefinirel’eradellamedicina
personalizzata.
Piùrecentemente,ulteriorisignificativiprogressinella
comprensione del sistema immunitario hanno portato allo
sviluppo di nuove immunoterapie, capaci di potenziare la
rispostaimmunitariadeipazienti.Questosignificachetutti
imalati,indipendentementedallealterazionigenetiche
ometaboliche,possonotrarrepotenzialebeneficiodal
4 Immunooncologia,larivoluzioneterapeuticacontroitumori
trattamento,poichèiltargetèilsistemaimmunitariodel
pazienteenonlacellulatumorale.
Il nostro ‘network di sorveglianza immunitaria’ è un
sistemapotenteedefficacepercombattereleinfezioni,
potenzialmente in grado di distruggere anche le cellule
neoplastiche.L’immunooncologiasibasapropriosulla
consapevolezza che una risposta immunitaria mirata ed
efficacecontrounospecificotipodicancropossapermettere
diottenerebeneficiclinicisignificativineipazienti.
L’immunooncologia ha dato inizio ad una nuova era nel
trattamentodeitumori,percuièimportanteconoscere
afondoimeccanismid’azionediquestanuovatipologia
ditrattamento,chesivaadaffiancarealle‘classiche’armi
finoraadisposizione(chirurgia,chemioterapia,radioterapia,
terapietarget).Comesisomministranoitrattamenti
immunooncologici?Qualisonoibeneficiattesi?Cheeffetti
collateralicisipossonoaspettare?Qualisonoicosti?Sono
alcunedelledomandecheciponiamo.
Questoopuscolo,firmatodaAIOM,provaachiarirealcuni
aspettifondamentalidell’immunooncologia,conunfocus
obbligatosullatipologiadeltumorechehasvoltoilruolo
di apripista di questa branca: il melanoma, una neoplasia
maligna diventata modello sperimentale per un nuovo
farmacoimmunooncologico,ipilimumab,approvatodall’AIFA
asettembre2014periltrattamentoinprimalineadeipazienti
affettidallamalattiainfasemetastatica.
L’obiettivo,quindi,èfornireaicliniciulterioristrumentiper
orientarsiinquestinuoviaspettidellaterapiaoncologica,in
mododaaiutarlinellapraticaquotidiana.
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2. Immunità e tumori
L’ipotesi dell’esistenza di un processo di
immunosorveglianza, analizzata inizialmente in modelli murini,hatrovatoconfermeanchenell’uomo.Studidifollow-upinpazientisottopostiatrattamentiimmunosoppressivioaffettidaimmunodeficienzaindicanounamaggioreprobabilitàdisviluppareuntumore,rispettoallepersoneimmunocompetenti,siaperscarsaprotezioneversoagentiinfettivicausadiunamaggioreincidenzaditumoriindottidavirus, che per la più alta frequenza di neoplasie a eziologia nonvirale.Adesempio,dopountrapiantod’organoèstatoriportatounincrementodibenquattrovoltenell’incidenzadimelanomi.Il sistema immunitario è in grado di controllare, con discreta efficacia,laprogressionetumorale,malecellulemalatepossonoattivaremolteplicimeccanismidievasione,adesempioattraversolaperditadiespressionediantigeni
6 Immunooncologia,larivoluzioneterapeuticacontroitumori
associatialtumore(Tumor-AssociatedAntigens,TAA)e/o
antigenidelsistemamaggiorediistocompatibilità
(MajorHistocompatibilityComplex,MHC),oppureattraverso
lasecrezionedicitochineelaneo-espressionedimolecoledi
membranaadattivitàinibitoria.Lacapacitàstessadituttoil
network immunitario di controllare la crescita della patologia
puòrisultareinuncontinuorimodellamentomolecolaree
fenotipicodellecelluletumorali,chepossonocosìsopravvivere
ancheinunospiteperfettamenteimmunocompetente.
Per descrivere questo fenomeno è stata coniata una nuova
definizione:cancer immunoediting, che comprende tre fasi
principali e sequenziali tra loro:
•eliminazione,puòdeterminarelacompletadistruzionedel
tumore da parte del sistema immunitario dell’ospite;
• equilibrio,incuilecelluletumorali,attraversounprocesso
diselezioneoperatodailinfocitiT,diventanoresistential
controllo del sistema immunitario;
•escape o evasione,incuilecellulemalatesidiffondono
in modo incontrollato, originando neoplasie clinicamente
rilevabili.
Questoconcettofornisceinsintesiunavisionedinamicadelle
complesse interazioni tra ‘sorveglianza’ e cancro per cui le
celluletumorali,sottoposteallapressioneselettivadelsistema
immunitario,tendonoacaratterizzarsiinmodosemprepiù
aggressivo, riuscendo al termine del processo a sfuggire al
controllo.
Tuttequesteosservazioni,ancoraparziali,permettono
comunque di comprendere come in futuro potremmo disporre
diulterioriterapie,semprepiùefficaci,percontrollarela
crescitatumoralemanipolandoilsistemaimmunitario.
Ovviamente,apattocheleconoscenzeinquestosettore
venganoulteriormentesviluppate.
7
Tipo di tumore
Presenza di cellule
immunitarie infiltranti
Evidenza di immunosoppressione
associata al tumore
Interazioni tumore-sistema immunitario che correlano con la
prognosi clinica
Vescica • • •
Mammella • • •
Colon-retto • • •
Esofago • • •
Stomaco • • •
Testa-collo • • •
Fegato • • •
Leucemia •
Polmone • • •
Linfoma •
Melanoma • • •
Ovaio • • •
Pancreas • •
Prostata • •
Rene • • •
Sono state osservate interazioni tra il sistema immunitario emolte tipologie di tumori
8 Immunooncologia,larivoluzioneterapeuticacontroitumori
BREVE STORIA DELL’IMMUNOONCOLOGIA
1798EdwardJennerpubblicalostudiochedimostral’efficaciadelvaccino del vaiolo
1891WilliamColeyusal’infezionebattericaconlatossinaColeyper curare il cancro
1900Paul Ehrlich suggerisce che alcune molecole all’interno dell’organismopossonoessereingradodicombattereitumori
1957SirFrankMacfarlaneBurnetsuggeriscechelecelluletumorali possono causare una risposta immunitaria in grado di distruggere il tumore senza alcuna manifestazione clinica
1968Primotrapiantodimidolloosseoallogenico(ABMT);daglianni‘80l’ABMTdiventadiventatrattamentostandardperlemalattieematologiche
1970
DonaldMortondescriveunaregressionetumoralesignificativadopoiniezionedivaccinoBCG(BacilloCalmette-Guerin)inpazientiaffettidamelanoma;piùtardiilBCGdiventaterapiastandardperiltumoresuperficialedellavescica
1975GeorgeKöhlereCésarMilsteinsviluppanolatecnologiaperlaproduzionedianticorpimonoclonali
1986-2000Garantiteleapprovazioniperl’utilizzodiinterferoni(IFNs)eIL-2neltrattamentodelleneoplasie
2010LaFoodandDrugAdministration(FDA)approval’usodelvaccinosipuleucel-Tneltrattamentodelcarcinomaprostaticometastaticoresistenteallacastrazione
2011L’FDAapprovaipilimumabperiltrattamentodelmelanomametastatico
2011L’EMA(EuropeanMedicinesAgency)approvaipilimumabperiltrattamentodelmelanomametastatico
2014L’AIFA(AgenziaItalianadelFarmaco)approvaipilimumabperiltrattamentoinprimalineadeipazientiaffettidamelanomametastatico
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3. L’immunooncologia, la nuova frontiera terapeutica
L’immunooncologia è il nuovo strumento a disposizione dell’oncologomedicoperlacuradeitumori,cheaffianca
lestrategieterapeutichetradizionaliecontrastalamalattianeoplasticaattraversolastimolazionedelsistemaimmunitariodelpaziente.Seunbatterio,unvirusounantigenetumoraleinvadonol’organismo,ilsistemaimmunitariosiattivapereliminare il corpo estraneo e, una volta esaurito il suo compito,si‘spegne’.Nelcancro,lecellulemaligneagiscono‘arrestando’larispostaimmunitariaecontinuanoareplicarsi.Conl’immunooncologiaèquindipossibilebloccareunodeimeccanismididisattivazioneemanteneresempreaccesalarispostadifensiva,inmodotaledacontrastareiltumore.
10 Immunooncologia,larivoluzioneterapeuticacontroitumori
Differenze con la chemioterapiaRispettoaglischemiditrattamentochemioterapico,cisitrovadifronteadueevidentidifferenze:
•l’immunoterapia,primadiessereefficace,mostraunperiodo di latenza
•glieventi avversi sono diversi dalla chemioterapia classica e sidevonoidentificareegestireinmodoappropriato.
Il tempo di latenzaRispettoaltrattamentoconterapietarget,unfarmacoimmunooncologiconongenerarisultativisibilinell’immediato,poichénoncolpiscedirettamentelecelluletumorali,mavaadattivareilsistemaimmunitarioperottenerelarisposta
desiderata.Ilrealebeneficiocliniconondevequindi essere valutato nei tempi e con le metodiche standard della terapia oncologica “classica”.Infattièpossibilenotareuniniziale aumento della massa tumorale, seguito solo in un secondo tempo da una riduzione.Ingenerale,possonotrascorrereanche16-20settimaneperchésipossaevidenziareradiologicamenteunarisposta.Unavoltache
ciòèavvenuto,però,siinstaurauna“memoriaimmunologica”,percuilerisposteolestabilitàdimalattiapossonoessereduratureneltempo,conunchiaroimpattosullasopravvivenzadeipazienti.Un’altradifferenzaimportanterispettoalleterapie“classiche”è che, col tempo, esse possono selezionare ceppi di cellule tumorali con una maggiore resistenza ai farmaci, con una conseguenteevoluzionerapidadellaneoplasia.Nelcasodell’immunoterapia,invece,nonagendodirettamentesulla cellula tumorale, ma sul sistema immunitario, nonavvienetaleselezionee,anchequandolamalattiaprogredisce,l’evoluzionetendeadesserepiùlenta.
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Eventi avversiGlieventiavversiriscontratineipazientitrattaticonfarmaciimmunoterapicisonocoerenticonilmeccanismod’azioneeparagonabiliaquellidipazientiaffettidamalattieautoimmuni,poichéderivanodaunaiperstimolazionedelsistemaimmunitario.Ipiùfrequentisonoacaricodelsistemagastroenterico,endocrino,delfegatoedellacute.Lagestionedeglieffettiindesideratidevequindidifferenziarsidaquelladeglialtritrattamentioncologicierichiedeprincipalmentel’utilizzodifarmaciimmunosoppressori,conicorticosteroidiinprimalinea.Adesempio,seunpazientepresentadiarrea,verràtrattatoconsteroidi;unasceltacompletamentedifferenterispettoallagestionedelmedesimoevento avverso conseguente alla chemioterapia, che non prevedequestaopzione.Neicasipiùgravisipuòinvecefarericorsoadimmunosoppressoripiùpotenti.Inognicaso,seidentificatiintempibreviegestitiinmanieraappropriata,glieffetticollateralisonogeneralmenteinferioririspettoaitrattamenti‘classici’.L’altroaspettofondamentale,legatoal
12 Immunooncologia,larivoluzioneterapeuticacontroitumori
L’immunoterapia ha aperto una nuova area di discussione in ambito medico: ilproblemadeicosti,soprattuttoperpatologiechefinoapochimesifa“costavanozero”,proprioperchénonesistevanoterapieadeguate.Sièpassatiaesborsiimportanti,chesonoperòdavalutareconsiderandoilbeneficioinsalutepermalattieoncologichefinoaqualchetempofaconsiderateorfane.Siscopreallora che le spese sono in linea con quelle sostenute per altri tumori, come quellodellamammellaodelpolmone.
meccanismo d’azione dell’agente immunoterapico, riguarda iltempodiinsorgenzadeglieventiavversi.Nelcasodeichemioterapici possono insorgere anche dopo poche ore o qualche giorno, mentre per i farmaci immunooncologici abbiamo una latenza decisamente più lunga e possono trascorrereanche6-7settimanedall’iniziodellaterapiaprimachesiverifichiilpiccodieventiavversi.
Esistono eventuali controindicazioni all’immunoterapia?Sostanzialmentenonesistonocontroindicazioniassolute,masideveprestareattenzioneparticolareneipazientiaffettidamalattieautoimmuni,conconseguentiproblemilegatiallastimolazionedelsistemaimmunitario,comeilmorbodiCrohn,l’artritereumatoide,lapsoriasi,l’HIV,l’epatite,ecc.
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4. Melanoma, il caso scuola
Neltrattamentodelmelanoma,l’immunooncologiarappresentasicuramenteuncasounico,chehafatto
scuola.Questotumoreèdiventatoilmodellosperimentaleidealeperlosviluppodiunnuovofarmacoimmunooncologico.Le cellule del melanoma mostrano una sensibilità generalmente limitata ai farmaci citotossici convenzionali e alla radioterapia.Questohaincisoinmodomoltomarcatosulleopzioniterapeutichedisponibiliperipazientiaffettidaquestaneoplasiamaligna(dacarbazina,temozolomide,fotemustina),mainotevoliprogressicompiutinellacomprensionedell’immunobiologia,unitiallerecentiscopertesuimeccanismifisiologicicheregolanol’attivitàdelsistemaimmunitarioelesue interazioni con il tumore, hanno permesso di sviluppare unanuovaclassediagentiterapeuticirappresentatadaicosiddettianticorpimonoclonaliimmunomodulanti.
14 Immunooncologia,larivoluzioneterapeuticacontroitumori
Ilcapostipitediquestifarmacièipilimumab,cheagiscesulrecettoreCTLA-4(antigene4associatoailinfocitiTcitotossici)
mantenendo ‘in allerta’ in modo permanente il sistema immunitariocontrol’antigenecheloha‘acceso’.
IlCTLA-4èunamolecolachiavenellarispostaimmunitaria perché svolge una funzione importantenellaprotezionedallemalattieautoimmuni e nell’immunosoppressione durantelatumorigenesi.QuandoCTLA-4silegaallamolecolaB7siattivaunsegnaleinibitoriocheinterrompel’attivazionedelsistemaimmune.Diconseguenza,il
bloccodellamolecolamedianteunanticorpomonoclonaleanti-CTLA-4impedisceillegame
B7-CTLA-4che,rimuovendoilsegnaleinibitorio,riattivaepotenzialarispostaimmunitaria.Ipilimumab
ha completato il programma di sviluppo clinico ed è stato inizialmenteapprovatoinEuropaaluglio2011dall’EMA,perl’utilizzoneipazientiaffettidamelanomametastaticocheavevanoricevutounaprecedenteterapia.Aottobre2013ipilimumabhaottenutodall’autoritàregolatoriaeuropeal’estensionedell’autorizzazioneperl’usoneltrattamentodelmelanomaavanzato(nonoperabileometastatico)inpazientiadultichenonhannoricevutoalcunaterapiaprecedente(primalinea).Nelsettembre2014,l’approvazionedell’AIFAdella rimborsabilità di questa indicazione ha permesso ai pazientiitalianidiaccedereaipilimumabfindallaprimalineaditrattamento.Seconichemioterapiciclassiciiltassodipazientiviviad1anno era del 25%, ipilimumab in prima linea ha dimostrato unapercentualedisopravvivenzaad1annodicircail60%.Inoltre,duranteilcongressoECCO2013,èstatapresentatauna“Pooledanalysis”sucirca5000pazientitrattaticonipilimumab,che ha mostrato un tasso di sopravvivenza superiore al 20% a 3 anni,conalcunipazienticonunfollowupfinoa10anni.Unodegliaspettipiùimportanti,ancoraoggettodi
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approfondimento,èlamancatacorrelazionetraibeneficiosservatiinterminidisopravvivenzaalungoterminedeipazientitrattaticonipilimumabelarispostaradiologica.Quandosianalizzailtassodirisposte(includendoanchelerispostevalutateconinuovicriteriimmuno-correlati)ilvaloresolitamentenonsuperail20-25%,afrontediun46%dipazientipretrattatieun59.2%dipazientiinprimalineaviviad1anno.Questopuòsignificarecheancheipazienticonstabilitàdimalattiao,addirittura,inprogressionepossonoavereunbeneficiointerminidisopravvivenza.Inoltre,poichégliimmunoterapicinonmodificanolanaturadeltumore(comespiegatoinprecedenza),ancheleterapieeffettuatedopounaprogressionepossonobeneficiaredella“memoriaimmunologica”chesièinstaurata.Ilconcettochestaallabasedell’immunooncologiavaoltreiltrattamentodelmelanomaesipuòesportareadaltritipidicancro, proprio perché il target non è la cellula tumorale ma il sistemaimmunitario.Inquestaotticasistannosperimentandoanche nuove molecole, come nivolumab, inibitore del checkpoint immunitarioPD-1(programmeddeath-1),interamenteumano,chesilegaalrecettoredicheckpointPD-1espressosullecelluleTattivate.Èincorsounvastoprogrammadisviluppoclinicopervalutarenivolumabindiversitipiditumore–inmonoterapiaoincombinazioneconaltreterapie–checoinvolgepiùdi7.000pazientiintuttoilmondoinpiùdi35studi.NivolumabèilprimoinibitoredelcheckpointimmunitarioPD1chehadimostratounsignificativobeneficioinsopravvivenzarispettoallachemioterapianeipazienticonmelanomaavanzatononprecedentementetrattatiinunostudiodifaseIII,presentatonelnovembre2014alCongressointernazionaledella“SocietyforMelanomaResearch”.Ilfarmacohadimostrato una sopravvivenza globale superiore a dacarbazina conuntassodisopravvivenzaaunannodel73%vs42%eunariduzionedel58%delrischiodimorte.Risultatipositivisonostatiottenutiancheinneoplasiefrequenticomequelledelpolmoneedelrene,che,infaseavanzata, fanno registrare percentuali di sopravvivenza
16 Immunooncologia,larivoluzioneterapeuticacontroitumori
moltobasse,inferiorial20%.Neltumoredelpolmonenonapiccolecellule,idatipresentatiall’ASCO2014hannoevidenziato percentuali di sopravvivenza globale a uno e
dueannidel42%e24%neipazientitrattaticonnivolumab.Questirisultatihannogiàportatoall’approvazioneFDAdinivolumabperipazientipretrattatiaffettidamelanomametastaticoecarcinomasquamosodelpolmonemetastatico. Modalità di somministrazioneIpilimumab viene somministrato in infusione endovenosaperquattrodosiaintervallidi21giorni.Laduratadell’infusioneèdi90minuti.Di solito non sono necessarie precauzioni particolari,inalcunicasipossonoessereassociatiantistaminici,masitrattadiunasceltanonnecessarianéobbligatoria.
Va utilizzato in alcuni centri di riferimento o in tutti?InItalia,ben55repartioncologicihannofattousocompassionevolediipilimumab.Concentrarelasuasomministrazioneinalcuni centri diventerebbe una limitazione superflua.Essendounaterapianuova,
tuttavia,ènecessarioessereinformatisututtigliaspettideltrattamento,comelagestionedeglieffettiavversiol’eventuale progressione iniziale del tumore: in questo caso è fondamentale tranquillizzare il paziente, spiegando che si trattadiunamanifestazionetipicadelloschematerapeutico.Sicuramente,sevenisserointrodottialtriimmunoterapiciperneoplasiepiùdiffusedelmelanoma,comeadesempioilcarcinomapolmonare,saràopportunogestireipazientiincentridiriferimento.
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L’Italia ha svolto un ruolo molto importante nello sviluppo dell’immunoterapia,perchéèstataedètuttoracoinvoltaintuttiglistudiclinicisuipilimumab.Attraversol’usocompassionevole il nostro Paese è riuscito a creare una coortedicirca1.000pazienti,lapiùampiaalmondo,chehapotutogeneraredatiutilizzatiinpresentazioniaipiùimportanticongressinazionalieinternazionali.AlcongressoASCO2013sonostateinfattipresentatebenquattrorelazionisuipilimumab.Proprioperquestoelevatonumerodipazientisipuòdirecheglioncologiitalianisonotraipiùespertialmondonell’utilizzoenellagestionequotidianadiquestofarmaco.Lo stesso percorso si sta adesso compiendo con nivolumab, grazie all’elevato numero di studi in diverse patologie che coinvolgonoglioncologiitaliani.
Vaccini anticancroIvacciniantitumoralipossonoessereutilizzatiper‘allenare’ilsistemaimmunitarioariconoscereiTAAeattaccarecosìlecelluleneoplastiche.Neesistonoformedifferenti:
•Vaccineacelluletumoraliattenuate•VacciniacelluledendritichecaricateconTAAolisatidi
tumore
CitochineLe citochine sono molecole del segnale cellulare in grado di stimolareoreprimerelarispostaimmunitaria;svolgonounruolo fondamentale nel riconoscimento ed eliminazione delle celluletumorali.
5. Gli approcci comuni nell’immunoterapia
18 Immunooncologia,larivoluzioneterapeuticacontroitumori
EsempidiunutilizzoimmunoterapicodicitochineincludonolasomministrazionediIL-2andIFN-α,rispettivamentenelcarcinoma renale e nel melanoma maligno:
•IL-2andIFN-αcausanostimolazionenonspecificadelsistemaimmunitario.
Infusione di CTLIclonidilinfocitiTcitotossici(CTL)umaniautologhipossonoaumentarelarispostaimmune,aiutandocosìasuperarel’immunosoppressioneindottadaltumore.LecelluleCD8+eCD4+sonocandidateperl’utilizzoinquestaprocedura e possono potenzialmente:
•evocareunarispostacontrolecelluletumorali•aiutarenelsuperarel’immunosoppressioneindottadaltumore.
Anticorpi monoclonali contro la crescita di cellule tumoraliGlianticorpimonoclonalispecificiversolecelluletumoraliindividuali possono evocare meccanismi di risposta immunitaria, che alterano la sopravvivenza o la proliferazione dellecelluletumorali.Unesempioèrituximab,utilizzatoneltrattamentodeilinfominon-Hodgkin.Agisceattraverso:
•LisideilinfocitiBCD20+mediatadalcomplemento•Citotossicitàcellulo-mediatadipendentedaanticorpi.
Modulazione dei meccanismi immunitari regolatoriGlianticorpimonoclonalipossonointeoriamodularel’attivitàdeirecettoricellularicheregolanolarispostadelsistemaimmunitarioaitumori.Ipotenzialitargetincludono:
•CD-1372•PD13•CTLA-44•CD-405.
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