Liofilización

f l óLiofilizaciónEtapas

Control de calidad de un producto liofilizadoControl de calidad de un producto liofilizadoProblemas durante la liofilización

LIOFILIZACIONLa liofilización o secado en estado congelado es otro proceso de secado, en el cual elg p ,agua es sublimada directamente de un material previamente congelado; esta técnica seaplica cuando el producto en solución es químico, biológico, y térmicamenteinestable en condiciones normales de almacenaje.

Las ventajas de este proceso son: la relativa facilidad de procesar un líquido, laestabilidad mejorada de un polvo seco, y la rápida disolución que ocurre después de lareconstitución (reconstitución) de la pastilla liofilizada. Además de respetar en grado

l d d lé d l l dsumo las propiedades organolépticas y nutritivas del alimento procesado.

Otra ventaja asociada a esta técnica es la porosidad del producto tratado, que leconfiere una muy buena rehidratación.

La liofilización exitosa depende del conocimiento acerca del comportamiento delproducto, sus condiciones de manufactura, etc.

Cualquier aditivo, agente formador (relleno), estabilizador, etc. Altera lasq , g ( ), ,características de la etapa de congelación, la velocidad de liofilización (sublimación),los cambios de temperatura en todas las etapas del proceso y el contenido final dehumedad.

LIOFILIZACIONTodos aquellos productos medicamentosos que sean termolábiles, volátiles a lasq p q ,temperaturas empleadas en la desecación por calor o que alteren alguna de suscaracterísticas incluso organoléptica deben secarse a bajas temperaturas.

La liofilización se utiliza para secar disoluciones o suspensiones de fármacos muyLa liofilización se utiliza para secar disoluciones o suspensiones de fármacos muyinestables en presencia de agua con el fin de obtener un polvo liofilizado, constituidopor todas las sustancias sólidas existentes en el medio acuoso original.

Este polvo liofilizado suele ser un producto muy poroso puesto que la sublimación delhielo deja progresivamente libres los espacios intermoleculares sin provocarconcentraciones ni alteraciones, y es de muy rápida redisolución.

En la industria alimenticia se aplica al tratamiento de: café soluble, extractos de caféconcentrado, ciertas setas, algunas frutas y verduras, carne en determinados casos,jugos de naranjas, gambas o langostinos, etc.j g j , g g ,

Para llevar a cabo la liofilización es necesario aplicar bajas temperaturas para congelarel producto, y el agua que pueda llevar, luego efectuar un vacío que permita lasublimación del hielosublimación del hielo.

LIOFILIZACIONEsto puede ocurrir debido a que una vez que se alcanza el punto triple del aguap q q p p g(Presión = 4,8 mmHg y Temperatura = 0,008 °C), por debajo de ese punto esposible que el agua sublime, es decir pase de sólido a gas.

El límite del enfriamiento esta fijado por el punto eutéctico de la mezclaEl límite del enfriamiento esta fijado por el punto eutéctico de la mezcla.

El punto eutéctico es la temperatura a la que hay que enfriar para lograr lacongelación total de una suspensión o disolución.

El punto eutéctico debe determinarse para cada mezcla en concreto, pues cadaformulación es distinta (en sustancias disueltas y concentraciones) y presentarádistintos valores de temperatura eutéctica.p

La determinación del punto eutéctico de una mezcla puede determinarse pormétodos de resistividad o análisis térmico diferencial (DTA).

LIOFILIZACIONLas principales ventajas de la liofilización son:p p j

Daño mínimo de productos sensibles al calor

Formación de una estructura friable y porosa

Posibilidad de dosificación limpia y precisa del envase final

Rehidratación rápida y completa

Las principales desventajas son:p p j

Alto costo del equipo

Alto costo de energía

Tiempo largo para el proceso (24 horas por ciclo de secado)

í óCaracterísticas de la liofilizaciónA i d Ausencia de espuma.

Dispersión permanenteDispersión permanente.

Coagulación mínimaCoagulación mínima.

Endurecimiento.u ec e to.

Esterilidad.

Oxidación

LIOFILIZACIONAplicación de los diagramas de fasep g

P

SÓLIDO

LIQUIDOP

VAPORVAPOR

T

LIOFILIZACIONAplicación de los diagramas de fasep g

Tf

TfA

TfB

HIELO+SOLUCION

A ++SOLUCION

SOLUCION

PUNTO EUTECTICOEUTECTICO

XA0 1

LIOFILIZACIONLa construcción del diagrama de fase revela:g

La temperatura eutéctica del sistema

La solubilidad de los componentes a cierta temperatura

La presencia de complejos moleculares y formas cristalinas mixtas

E l li fili ió l i i t d l t t té ti i t tEn la liofilización el conocimiento de la temperatura eutéctica es muy importante.Para estar seguro que la disolución está completamente congelada se debe enfriarunos grados por debajo de su temperatura eutéctica

Por lo general, la temperatura de congelación se suele establecer pordebajo de -10 ºC y se trabaja por debajo de 2mmHg de presión absoluta.

ETAPAS DE LA LIOFILIZACION1. La congelación del producto en solucióng p

2. El secado primario (sublimación) para reducir la humedad hasta 4% en elproducto seco.

l d d d d l h d d l d h l l3. El secado secundario (post secado), para reducir la humedad ligada hasta el valorfinal requerido.

1.- Congelación:

Durante la congelación de una solución acuosa binaria diluida consistente de unl t l hi l l l ió id l (fl id i t ti i l)soluto en agua, el hielo puro se separa y la solución residual (fluido intersticial) se

vuelve mas concentrado con respecto al soluto, hasta que se forma unacomposición en la cual el agua y el soluto solidifican.

En algunos casos debe considerarse que muchos materiales tienen un rango detemperatura eutéctica en vez e un punto eutéctico.

ETAPAS DE LA LIOFILIZACIONLa congelación puede efectuarse de diferentes maneras:g p

a. Congelación lenta

b. Enfriamiento muy rápido

c. Introducción del tratamiento termal durante la congelación: caso de materialesque requieren congelamiento y calentamiento.

d Congelación seriada (en capas)d. Congelación seriada (en capas)

e. Congelación en esferas

ETAPAS DE LA LIOFILIZACION2.- Sublimación o desecación primaria:p

Después de la congelación la presión parcial del vapor de agua debe reducirse pordebajo del punto triple del agua para permitir la sublimación. El aporte de calor alproducto se efectúa de dos maneras:p

Calefacción por resistencias eléctricas

Circulación de un fluido térmico.

3.- Desorción o desecación secundariaLa etapa de secado primario finaliza con la sublimación total del hielo. Ap pcontinuación comienza la etapa de secado secundario o desorción con eliminacióndel agua ligada que puede ser agua de cristalización, agua intracelular o aguaadsorbida.

Esta humedad se puede remover calentando el producto con vacío entreaproximadamente 15 a 30 °C por un periodo de tiempo de un tercio del periodoprimario.

ETAPAS DE LA LIOFILIZACIONMuchos productos biológicos se deterioran por secado excesivo y mantienep g p ymejor su calidad con un contenido de humedad entre 1% y 2%.

Algunas vacunas y otros materiales requieren condiciones de humedad tan bajascomo 0 1%como 0,1%.

Los materiales liofilizados son higroscópicos y deben almacenarse en atmósferasinertes.

Proceso completo en forma sinópticaProcedimiento Operación Modos de realización y equipo

E f i i

RefrigeraciónEquipo común: congelación efectuada

CongelaciónEnfriamiento -40 hasta -60ºC

q p : gfuera o dentro de la cámara de liofilización.Con N2 líquido.

Vacío: de hasta 0,001 torrBomba de vacío de 2 etapasCalefacción: para suministrar el calor de

LiofilizaciónSublimación del hielo

formadoDesecaciónhasta 0,5-0,1%

Calefacción: para suministrar el calor de sublimaciónBaño calefactor con intercambiador de calor y circulación forzada; calentamiento eléctrico; calentamiento por microondaseléctrico; calentamiento por microondasCondensaciónEquipo común: hasta -60ºC

Medición de las condiciones

Control

Intensidad de vacío; capacitancia, McLeodTemperatura en el producto y su uniformidad: termocuplaTemperatura en el calefactor y su Temperatura en el calefactor y su uniformidad.

Técnica a escala industrial en Procesamiento de Alimentos

A efectos prácticos esta técnica comprende una serie de A efectos prácticos, esta técnica comprende una serie de operaciones:

Pretratamiento del alimentoPretratamiento del alimento

Congelación del agua

V í d l i (1 4 H i 5 10 i )Vacío del sistema (1-4mmHg en un tiempo corto:5-10 min)

Sublimación del hielo

Condensación del vapor de agua eliminado

Desorción de la fracción de agua no congelada

Ruptura del vacío

EXCIPIENTES A UTILIZAR EN LIOFILIZACION

Normalmente en la liofilización se trabaja conNormalmente en la liofilización se trabaja condisoluciones acuosas de uno o mas principios activosmedicamentosos que normalmente darán lugar amedicamentosos, que normalmente darán lugar amedicamentos inyectables, los productos liofilizadospueden contener dos tipos de excipientes favorecedorespueden contener dos tipos de excipientes favorecedoresde la liofilización: Las sustancias de carga y losestabilizantesestabilizantes.

EXCIPIENTES A UTILIZAR EN LIOFILIZACION

SUSTANCIAS DE CARGA:

Se utilizan con el fin de darle rigidez y consistencia a la estructura sólida que quedaSe utilizan con el fin de darle rigidez y consistencia a la estructura sólida que quedadespués de la liofilización.

Ocurre que cuando empieza la sublimación la estructura final es porosa, hueca formadasolo por el fármaco o los fármacos y otras sustancias que se encontraban disueltas. Si elsolo por el fármaco o los fármacos y otras sustancias que se encontraban disueltas. Si elfármaco está en gran cantidad la estructura es lo suficientemente rígida para mantenersede lo contrario la estructura no se mantiene, es allí donde se hace necesario añadir unasustancia de carga.

Las sustancias de carga a utilizar deben cumplir con las siguientes características:

Ser compatibles con el fármaco al que acompañaran.Se co pat b es co e á aco a que aco pa a a .

Ser inertes para el organismo humano

Ser solubles en el disolvente del medicamento (H2O)

C li l f ió l i dCumplir con la función que se le encomienda

Algunas de las sustancias de carga mas utilizadas son la glicina o glicocola, la gelatina, elmanitol, la lactosa, la dextrosa, y la polivinilpirrolidona.

EXCIPIENTES A UTILIZAR EN LIOFILIZACIONESTABILIZANTES:

Su función es la de mejorar las características físicas, químicas y microbiológicasdel preparado medicamentoso.

íFísicas:

Las sales minerales aumentan la conductividad propia de la disolución y por tanto,mejoran la transmisión de calor, variando la temperatura y acelerando el proceso.j p y p

Químicas:

Los antioxidantes evitan oxidaciones del fármaco y los reguladores de pH evitanhid óli isu hidrólisis.

Microbiológicas:

A veces es necesario añadir antisépticos a la disolución para evitar posiblesp p pcrecimientos microbiológicos durante el proceso.

CONTROL DEL PROCESO DE LIOFILIZACIONEs imprescindible efectuar un control del proceso de liofilización con el fin de conocer en todop pmomento como transcurre y asegurar, por tanto su correcto funcionamiento y realización.

Todas las fases del proceso pueden ser controladas, pudiéndose representar cada fase en funciónde la temperatura del proceso, temperatura de las bandejas de la cámara de liofilización y delgrado de vacío existente en el liofilizador.

La medición de la temperatura del producto durante el proceso es posible mediante termocuplasp p p p psumergidas en el producto, sin embargo también presenta desventajas como las siguientes:

El contacto entre el hielo en el producto y la termocupla se pierde después de algún tiempo deestar secando lo que genera una fuente de sublimación secundaria.

La medición de temperatura se hace solo en pocas muestras, por lo que no puede serrepresentativa para el lote total.

Otros caminos alternativos para el control del proceso son:

Registro remoto de humedad total sobre el producto

d ó d d l fl d dMedición directa del flujo de vapor de agua.

PROBLEMAS DURANTE LA LIOFILIZACION1. Degradación causada por fusióng p2. Degradación causada por morfología defectuosa3. El uso de agentes protectores contra la degradación4. Desnaturalización debida a sobresecado o secado insuficiente.4. Desnaturalización debida a sobresecado o secado insuficiente.5. Hinchamiento o abombamiento.6. Formación de espuma y pastilla esponjosa7 Fusión eutéctica7. Fusión eutéctica8. Colapso9. Mala reconstitución

T d d d l óTemperatura inadecuada de congelaciónUna velocidad de congelación muy rápidaUna inadecuada temperatura y presión de sublimaciónUn intensivo secado secundarioUna capa muy gruesa de pastilla para liofilizar

LiofilizadoresLas principales diferencias entre los liofilizadores existentes en elLas principales diferencias entre los liofilizadores existentes en elmercado son el tipo de fuente de calor utilizada y la disposicióndel sistema de condensación.La transmisión de calor más extendida es por conducción y poruna sola cara del producto.Liofilización por contacto directo: el producto se coloca enLiofilización por contacto directo: el producto se coloca enbandejas, que pueden incorporar resistencias eléctricas o placascalefactoras, por cuyo interior circula el fluido térmico.También se usan fuentes de calor radiante. El calentamiento pormicroondas es una de las fuentes de calor con mayor futuro en elcampo de la liofilizacióncampo de la liofilización.Se tienen equipos que operan en discontinuo (cabinas conectadas avacío))

úLiofilizadores de túnelLa operación se efectúa en continuoLa operación se efectúa en continuo.

Consiste en una cámara cilíndrica de unos 2 m de diámetro que incorpora en toda su longitud las placas calefactoras que incorpora en toda su longitud las placas calefactoras, dispuestas a diferentes alturas. Las bandejas se transportan en vagonetas que circulan sobre unos raíles. Presenta un sistema vagonetas que circulan sobre unos raíles. Presenta un sistema de condensador.

Liofilizadores