MAKALA biocomp

8/3/2019 MAKALA biocomp

1/26

MAKALA

INNATE IMMUNITY REACTION TRIGGERED BY THE INTERACTION BETWEEN

BLOOD AND BIOMATERIAL SURFACE

OLEH :

Yohana Maria Penga

NIM : 080917045

Program Studi Teknobiomedik

Fakultas Sains dan Teknologi

Universitas Airlangga

2011/2012


2/26

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

Dalam perkembangan dunia kedokteran saat ini, telah ditemukan berbagai jenis

material implan yang dapat digunakan sebagai material medis (biomaterial). Material-

material ini ada yang berasal dari alam maupun disintesis oleh manusia. Adanya material ini

sangat membantu para medis karena bisa diaplikasikan sebagai material implan, untuk

restorasi di bidang kedokteran gigi, material pada alat-alat medis, sebagai drug delivery dan

aplikasi lainnya. Untuk menjadi material medis, suatu bahan atau material harus memenuhi

beberapa syarat, dan salah satu syarat penting yang harus dimiliki oleh suatu material medis

adalah biocompatibilitas. Biocompatibilitas merupakan kemampuan biomaterial atau alat-alat

medis untuk melakukan sesuatu yang sesuai dengan respon tubuh pada

Saat ini biomaterial yang digunakan sudah sangat bervariasi dan hampir sebagian

besar biomaterial tersebut berkontak langsung dengan darah baik secara permanen maupun

sementara. Kontak antara biomaterial dengan sistem pertahanan tubuh di dalam darah dapat

menimbulkan efek samping

Dalam makala ini, penulis akan membahas khusus tentang interaksi antara material

dengan darah. Dalam interaksi antara material dengan darah, yang juga harus diperhatikan

adalah biocompatibilitas material yang digunakan oleh karena itu perlu ada penilaian

biocompatibilitas. Penilaian biocompatibilitas merupakan pengukuran besar dan lamanya

perubahan yang merugikan bagi mekanisme homeostatis (keseimbangan), yang ditentukan

oleh respon tubuh. Tujuan dari penilaian biocompatibilitas ini adalah untuk menilai apakah

biomaterial atau alat-alat medis mempunyai potensi membahayakan tubuh atau tidak. Adapun3 respon utama yang harus diperhatikan dalam penilaian biocompatibilitas adalah inflamasi,

penyembuhan luka, dan reaksi imunologi atau imunotoksitas. Pada makala ini juga, penulis

memfokuskan pada inflamasi (innate immunity).

1.2 tujuan

tujuan dari penulisan makala ini adalah untuk dapat mendeskripsikan tentang reaksi imun

bawaan yang dipicu oleh interaksi antar darah dengan permukaan biomaterial


3/26

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Darah (Blood)

2.1.1 Definisi dan fungsi

Darah dalam dunia medis dikenal dengan kata hemo atau hemato yang berasal dari

bahasa yunani. Darah merupakan gabungan dari cairan, sel-sel dan partikel yang menyerupai

sel, yangmengalir dalam arteri, kapiler dan vena; yangmengirimkan oksigen dan zat-zat gizi

ke jaringan dan membawa karbon dioksida danhasil limbah lainnya.

Darah manusia adalah cairanjaringan tubuh yang Fungsi utamanya adalah :

mengangkut oksigen yang diperlukan oleh sel-sel di seluruh tubuh.

menyuplai jaringan tubuh dengan nutrisi,

mengangkut zat-zat sisa metabolisme dan zat-zat yang mengandung berbagai bahan

penyusun sistem imun yang bertujuan untuk mempertahankan tubuh dari berbagai

penyakit.

Mengedarkan hormon-hormon dari sistem endokrin.

Darah manusia berwarna merah, antara merah terang apabila kaya oksigen sampai

merah tua apabila kekurangan oksigen. Warna merah pada darah disebabkan oleh

hemoglobin, protein pernapasan (respiratory protein) yang mengandung besi dalam bentuk

heme, yang merupakan tempat terikatnya molekul-molekul oksigen.

Manusia memiliki sistem peredaran darah tertutup yang berarti darah mengalir dalam

pembuluh darah dan disirkulasikan oleh jantung. Darah dipompa oleh jantung menuju paru-paru untuk melepaskan sisa metabolisme berupa karbon dioksida dan menyerap oksigen

melalui pembuluh arteri pulmonalis, lalu dibawa kembali ke jantung melalui vena

pulmonalis. Setelah itu darah dikirimkan ke seluruh tubuh oleh saluran pembuluh darah aorta.

Darah mengedarkan oksigen ke seluruh tubuh melalui saluran halus darah yang disebut

pembuluh kapiler. Darah kemudian kembali ke jantung melalui pembuluh darah vena cava

superior dan vena cava inferior.
http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Jaringan_tubuh&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Oksigenhttp://id.wikipedia.org/wiki/Sistem_imunhttp://id.wikipedia.org/wiki/Sistem_endokrinhttp://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Jaringan_tubuh&action=edit&redlink=1http://id.wikipedia.org/wiki/Oksigenhttp://id.wikipedia.org/wiki/Sistem_imunhttp://id.wikipedia.org/wiki/Sistem_endokrin


4/26

2.1.1 Komponen darah

Plasma darah

Plasma darah merupakan komponen terbesar pada darah. Jumlahnya lebih dari

separuh bagian dari darah. Sebagian besar plasma mengandung garam-garam terlarut

dan protein Protein utama dalam plasma adalah albumin.Protein lainnya adalah

antibodi (imunoglobulin) dan protein pembekuan. Plasma juga mengandung hormon-

hormon, elektrolit,lemak, gula, mineral danvitamin.

Fungsi plasma darah adalah :

o menyalurkan sel-sel darah

o plasma juga merupakan cadangan air untuk tubuh

o mencegah mengkerutnya dan tersumbatnya pembuluh darah

o membantu mempertahankan tekanan darah dan sirkulasi ke seluruh

tubuh.

o Fungsi Penting : antibodi dalam plasma melindungi tubuh melawan

bahan-bahan asing (misalnya virus, bakteri, jamur dan sel-sel kanker).

o Selain menyalurkan hormon dan mengatur efeknya, plasma juga

mendinginkan dan menghangatkan tubuh sesuai dengan kebutuhan.

Plasma terdiridari:

o Air. terdapat 91-92% air dalam plasma yang diabsorbsi dari instestinal.

Fungsinya adalah sebagai media transport dan keseimbangan volume.

o Organik

Komponen organik pada plasma merupakan komponen yang terdiri dari

protein yang 5 % terbentuk di hati. Protein ini terdiri dari: albumin 50-60%,

globulin 38%, dan fibrinogen 7%.

Albumin


5/26

mempunyai peranan untuk mempertahankan volume darah =

tekosmotik koloid, pH, kesimbangan elektrolit serta transport ion-ion

logam, asam lemak, steroid, hormon, dan obat.

Globulin

dibentuk di jaringan limfoid. Mempunyai peranan untuk pembentukan

antibodi dan protrombin. Globulin terdiri dari:

o alfa dan beta (faktor pembeku, prekusor inaktif )

o Gama (antibodi)

Fibrinogen

Pada saat diperlukan, fibrinogen dapat berubah menjadi fibrin. Pada

kondisi trauma pembuluh darah, fibrin membentuk jaring-jaring untuk

menangkap platelet dan membentuk sumbatan pada daerah luka.

Protein lainnya (C-reactive protein).

Komponen Darah

Sel darah.

o Sel dmerah (Eritrosit)

Gambar sel darah merah


6/26

Sel darah merah atau yang juga disebut sebagai eritrosit berasal dari

Bahasa Yunani, yaitu erythros berarti merah dan kytos yang berarti

selubung/sel. Sel darah merah meliputi 45% dari volume darah yaitu

berkisar antara 4,8-5,4 juta/ml. Sel darah merah tidak memiliki inti dan

bentuknya bikonkaf (cekung pada kedua sisinya). Fungsi utama sel darah

merah adalah transport dan pertukaran gas oksigen dan karbon dioksida

yang dilakukan oleh hemoglobin. Hemoglobin akan mengambil oksigen

dari paru-paru dan oksigen akan dilepaskan saat eritrosit melewati

pembuluh kapiler. Warna merah sel darah merah sendiri berasal dari warna

hemoglobin yang unsur pembuatnya adalah zat besi. Sel darah merah

berumur sangat pendek, yaitu hanya 120 hari. Pada manusia, sel darah

merah dibuat di sumsum tulang belakang, lalu membentuk kepingan

bikonkaf. Di dalam sel darah merah tidak terdapat nukleus.

o Sel darah putih (Leukosit)

Gambar sel darah putih

Sel darah putih merupakan sel darah yang jumlahnya 1% dari volume

darah, yaitu 5.000-10.000 /ml. Fungsi utama sel darah putih adalah untuk

membantu tubuh melawan berbagai penyakit infeksi sebagai bagian dari

sistem kekebalan tubuh. Sel darah putih tidak berwarna, memiliki inti,

dapat bergerak secara amoeboid, dan dapat menembus dinding kapiler

(diapedesis). Di dalam tubuh, leukosit tidak berasosiasi secara ketat

dengan organ atau jaringan tertentu, mereka bekerja secara independenseperti organisme sel tunggal. Leukosit mampu bergerak secara bebas dan


7/26

berinteraksi dan menangkap serpihan seluler, partikel asing, atau

mikroorganisme penyusup. Selain itu, leukosit tidak bisa membelah diri

atau bereproduksi dengan cara mereka sendiri, melainkan mereka adalah

produk dari sel punca hematopoietic pluripotent yang ada pada sumsum

tulang. Leukosit turunan meliputi: sel NK, sel biang, eosinofil, basofil, dan

fagosit termasuk makrofaga, neutrofil, dan sel dendritik.

o Keping darah (Trombosit)

Keping darah atau trombosit (en:platelet, thrombocyte) adalah sel anuclear

nulliploid (tidak mempunyai nukleus pada DNA-nya), dengan bentuk tak

beraturan dan ukuran diameter 2-3 m yang merupakan fragmentasi dari

megakariosit. Keping darah tersirkulasi dalam darah dan terlibat dalam

mekanisme hemostasis tingkat sel dalam proses pembekuan darah dengan

membentuk darah beku. Rasio plasma keping darah normal berkisar antara

200.000-300.000 keping/mm. Nilai dibawah rentang tersebut dapat

menyebabkan pendarahan, sedangkan nilai di atas rentang yang sama

dapat meningkatkan risiko trombosis. Trombosit memiliki bentuk yang

tidak teratur, tidak berwarna, tidak berinti, berukuran lebih kecil dari

eritrosit dan leukosit, dan mudah pecah bila tersentuh benda kasar. Pada

saat pembekuan darah, trombosit akan saling menggumpal dan agregasi di

tempat trauma, untuk menutup luka.

2.2 Biomaterial

2.2.1 biocompatibilitas

Istilah biocompatibility mengarah pada kemampuan suatu material untuk tampil

dengan respon hostyang sesuai pada aplikasi spesifik. Kebanyakan biomaterial muncul pada

kontak dengan darah, secara kontinyu dan sepanjang implantasi. Akibatnya, biomaterial akan

terlindung dan diidentifikasi oleh molekul-molekul pengenal dari sistem kaskade yang

berbeda. C1q, mannose binding lectin (MBL), dan properdin dari sistem komplemen; FXII

dan high molecular weight kininogen (HMWK) dari sistem aktivasi kontak, dan FVII dan TF

dari sistem koagulasi.


8/26

Kontak awal ini menyebabkan munculnya generasi dari mediator-mediator protein;

anaphylatoxin C3a dan C5a, serta kompleks sC5b-9 lytic (sistem komplemen), bradykinin

(sistem aktivasi kontak), dan thrombin (sistem koagulasi). Mediator- mediator tersebut

memicu leukosit (PMNs dan monocyte ) dan platelet-platelet, menimbulkan reaksi inflamasi

dan thrombotic. Proses-proses yang boleh dimanifest Atau pada beberapa kasus secara

sistemik dan menyebabkan inflamasi di seluruh tubuh yang mungkin mengganggu atau

bahkan fatal untuk pasien.

2.2.2 biomaterial sebelumnya

Beberapa penemuan telah membentuk pengobatan pada cara yang dramatis sebagai

biomaterial, menentukan kembali penggunaan glass eyes dan aplikasi dari emas pada

kedokteran gigi 2000 tahun yang lalu. Revolusi pertama pada evolusi biomaterial dipicu oleh

kemunculan polimer sintetik pada awal abad ke 20, yang diikuti oleh material dengan sifat

istimewa tiruan pabrik. Sementara itu, material asli beradaptasi untuk aplikasi medis dari

sumber-sumber lainnya (contohnya tekstil plastik commodity), ini menjadi jelas bahwa

polimer harus disesuaikan secara teliti untuk mengoptimalkan tampilanny. Kenbnyak

keuksesan awal adalah hasil dari kesanggupan lebih dari design. Teknisi implan menerapkan

yang umum dan material yang dipinjam dari bidang lain, dikembangkan melalui kolaborasi

dari ahli fisika dan teknisi, telah mendapatkan keuntungan dari kemajuan dalam ilmu

material. Umumnya digunakan biomaterial dari era ini termasuk kain parasut dan darkon

untuk implan vaskular, titanium alloy untuk implan dental dan orthopedi, dan UHMW

bantalan permukaan polyethylene untuk penggantian total sendi, katub jantung, dan

pacemaker.

Suatu hal yang menarik adalah bahwa salah satu komplikasi klinis yang pertama

dilaporkan aktivasi pada permukaan biomaterial dilakukan sehubungan dengan hemodialisis

menggunakan selulosa-yang diderivatisasi membran. Daerah yang relatif luas dari membran

menyebabkan aktivasi komplemen yang besar yang menyebabkan peningkatan tingkat C3A

dan C5a dalam darah pasien dan agregasi granulosit. Dalam laporan terdahulu lainnya,

prosedur pengobatan extracorporeal lainnya seperti leukapheresis filtrasi serat nilon, yang

ditemukan untuk menginduksi aktivasi komplemen mendalam. Sejak itu, pemilihan kontak

darah dan polimer yang telah dibuat dilakukan dengan lebih berhati-hati telah dibuat.


9/26

2.2.3 Biomaterial sekarang

Bersamaan dengan kemajuan yang terjadi dalam ilmu material, perkembangan pesat

dalam biologi molekular, mikro-manufaktur, dan nanoteknologi telah menghasilkan suatu

revolusi kedua yang berkelanjutan yang telah memperkenalkan biomaterial untuk bidang

yang tak terbayangkan sampai sekarang. Saat ini kita mendefinisikan suatu biomaterial

sebagai "zat-zat lain selain makanan dan obat-obatan yang terkandung dalam sistem

terapeutik atau diagnostik yang berada dalam kontak dengan cairan jaringan atau biologis".Kisaran aplikasi dari sistem pengiriman obat dan perangkat implan (misalnya pompa insulin)

untuk sirkuit extracorporeal digunakan selama menjalani operasi bypass kardio-pulmoner.

Biomaterial saat ini terdiri dari implan buatan menggunakan bahan buatan dan beberapa

perangkat polimer dimodifikasi dan baru, dengan beberapa contoh di pasar tapi banyak dalam

pengembangan. Cutting-edge contoh yang termasuk implan -rekayasa jaringan yang

dirancang untuk menumbuhkan kembali daripada mengganti jaringan kulit buatan prosedur

sel tulang rawan semen tulang resorbable perbaikan, dan rekayasa genetika "biologis"

komponen.


10/26

Meskipun kebanyakan dari biomaterial tersedia, penggunaannya yang efektif masih

sulit karena biomaterial merangsang kedua aplikasi-yang diarahkan dan berpotensi

merugikan reaksi yang dilakukan oleh tubuh manusia, setelah itu, biomaterial adalah benda

asing yang dapat menginduksi sistem pertahanan in vivo. Dengan dampak dan potensinya

yang sangat besar, kebutuhan mendesak untuk mengembangkan polimer dengan peningkatan

biokompatibilitas dan metode untuk pengujian efek mereka pada tubuh kini telah diakui.

Penjelasannya, pencegahan, dan modulasi aktif dari reaksi merugikan dimediasi oleh

kekebalan tubuh dan kontak-sistem dianggap sebagai aspek yang sangat penting dari

pengembangan biomaterial.


11/26

BAB III

ISI

3.1. Hemocompatibility

Saat ini, penggunaan berbagai macam biomaterial dalam pengobatan sudah sangat

luas. Sebagian besar biomaterial tersebut berkontak dengan darah baik secara permanen

ataupun sementara. Di Amerika Serikat saja, diperkirakan bahwa lebih dari 25 juta pasien

memiliki beberapa jenis perangkat implan. Bahkan sebagian pasien diperlakukan dengan cara

non-implan dan biomaterial sementara (termasuk 400 juta kateter, 25 juta dialyzer ginjal, dan

lebih dari 2 juta per tahun stent) . Pada tahun 2007, aplikasi gabungan dalam pengiriman obat

dan peralatan medis telah diperkirakan menghasilkan pasar sebesar $ 200 miliar di Amerika

Serikat saja.

Meskipun dalam rekayasa biomaterial dan pengembangan klinis telah mengalami

kemajuan, banyak bahan dan prosedur yang masih berhubungan dengan efek samping yang

tidak diinginkan. Sebagai contoh, hemodialisis dapat berkontribusi pada cepatnya inflamasi

sistemik dan arteriosclerosis, dan pengobatan dengan stent berhubungan dengan trombosis.

Reaksi-reaksi yang merugikan diprakarsai oleh kontak antara biomaterial dan sistem

pertahanan dalam darah, terutama sistem kaskade, yang menyebabkan aktivasi selular.

Dengan demikian, tujuan kompatibilitas darah belum tercapai .

Dalam kondisi fisiologis, kontak langsung dengan darah terbatas pada lapisan sel

endotel utuh pembuluh darah, permukaan yang benar-benar hemocompatible hanya

ditemukan di alam. Aktivasi komplemen dan pembekuan ini dipicu oleh gangguanpermukaan ini atau dengan pengenalan bahan asing, non-sel darah, atau mikroorganisme ke


12/26

dalam sirkulasi. Kaskade yang terdiri dari plasma komplemen, koagulasi, aktivasi kontak

(atau kallikrein/kinin), dan sistem fibrinolisis semuanya bertindak sesuai prinsip-prinsip yang

sama, dan interaksi antara sistem-sistem, baik langsung dan tidak langsung (yaitu cell

mediated) yang telah lama diketahui terjadi. Selain itu, ada crosstalk yang erat antara sistem

kaskade dengan trombosit dan leukosit selama induksi pembekuan dan peradangan. Selain

itu, sel-sel endotel memainkan peran aktif tidak hanya dalam propagasi suatu peristiwa

inflamasi/ trombotik tetapi juga dengan menyediakan senyawa penghambat platelet

3.2 Complement

Sistem komplemen adalah kontributor utama untuk sistem kekebalan tubuh bawaan dari

suatu host, membersihkan tubuh dari sel-sel asing dan organisme melalui lisis secara

langsung atau dengan perekrutan leukosit yang mendorong fagositosis. Kaskade terdiri dari

sebuah jaringan protein plasma yang rumit serta reseptor dan regulator yang terikat pada

permukaan sel. Aktivasi melibatkan empat tahap yaitu :

o Pengenalan pola permukaan non-self melalui inisiasi jalur yang berbeda, jalur

klasik dan lektin (CP dan LP) yang diinduksi oleh kompleks antigen-antibodi

dan karbohidrat tertentu, masing-masing, dan jalur alternatif (AP), mungkin

dipicu langsung oleh permukaan asing (misalnya biomaterial buatan manusia );

o Aktivasi komplemen komponen C3 ke C3A dan C3b opsonizing (membuat

bakteri atau sel-sel lain yang lebih rentan terhadap aksi fagosit) oleh dua

molekul kompleks multi enzim yang disebut C3 convertases (Convertase

merupakan enzim yang mengubah substrat ke kondisi aktif mereka);

o Inisiasi dari sebuah loop amplifikasi oleh AP, yang mengarah pada sebagian

besar dari aktivasi C3, karena permukaan yang disimpan C3b memulai

pembentukan kompleks convertase AP yang lebih banyak (C3bBb);

o Generasi convertases yang dapat mengaktifkan komponen C5 ke C5a

anaphylatoxin yang kuat dan fragmen C5b yang dapat menginduksi

pembentukan kompleks melengkapi terminal (TCC atau C5b-9).Anaphylatoxins (C3A dan C5a) mengaktifkan dan merekrut fagosit dan sel


13/26

kekebalan lainnya, sementara target yang terikat fragmen C3 memfasilitasi

pengikatan dan aktivasi sel-sel yang direkrut.

Overview of the complement system, with emphasis on activation pathways, potential

therapeutic targets and membrane- and fluid-phase inhibitors.


14/26

Secara In vivo, sistem komplemen dikendalikan oleh beberapa zat yang terlarut dan

regulator yang terikat membran yang melindungi sel itu sendiri. Kerusakan disebabkan oleh

produk aktivasi komplemen autologous. Sebagian besar modulator adalah golongan pengatur

aktivasi komplemen (RCA) superfamily, yang bertindak ditingkat convertases. Protein

Plasma Faktor H (regulator dari AP) dan protein C4b pengikat protein (C4BP, regulator

CP), serta protein dan regulator yang terikat pada permukaan sel, membran kofaktor protein

(MCP), kerusakan faktor akselerasi (DAF), dan reseptor komplemen 1 (CR1 atau CD35)

merupakan kelompok ini. C4BP dan Faktor H tidak hanya melemahkan produk aktivasi

komplemen dalam sirkulasi tetapi juga mengenali pola tertentu misalnya, glikosaminoglikan

dan asam sialic (GAG) pada sel host dan dengan demikian melengkapi dukungan

penghambatan pada permukaan yaitu, pengenalan sel itu sendiri.

3.3 Crosstalk antara sistem kaskade darah dan sel-sel pada saat inflamasi

Telah dikenal selama beberapa dekade bahwa aktivasi hasil dari sistem aktivasi

kontak Faktor XIIa (FXIIa) dan kallikrein, serta trombin dan plasmin, mampu melekat

melengkapi komponen yang telah dimurnikan atau fragmen campurannya secara in vitro.

Baru-baru ini, pengamatan dini telah dikonfirmasi dan diperluas, dan FXIa, FXA, serta FIXa

telah ditambahkan ke daftar protease yang berpotensi mampu melewati convertases dan

langsung menghasilkan masing-masing C3A dan C5a. Selain itu, trombin yang dimediasi

generasi C5a telah ditunjukkan untuk mengambil tempat di C3KO tikus, yang tidak dapat

membentuk C5 convertases dan dengan demikian tidak dapat mengaktifkan C5 dengan

mekanisme konvensional.

Sebuah koneksi timbal balik dimana aktivasi komplemen akan menyebabkan aktivasi

koagulasi, juga telah dijelaskan dalam kasus C5a-yang dimediasi upregulasi dari faktor

jaringan (TF), inisiator poten dari jalur ekstrinsik (jalur TF) dari koagulasi, pada kedua sel

endotel dan polimorfonuklear leukosit yang bersirkulasi (PMN). Selain itu, telah ditunjukkan

bahwa aktivasi komplemen terjadi secara in vivo selama hemodialisis pasien dengan

penyakit ginjal stadium akhir mengarah pada generasi C5a dan ekspresi TF aktif fungsional

pada PMN, sehingga mengakibatkan keadaan procoagulative yang mungkin berkontribusi

pada peningkatan risiko trombosis pada pasien ini.

Aktivasi platelet selama peristiwa trombotik sangat erat hubungannya dengan aktivasi

komplemen dan sistem kontak, yang pada gilirannya menyebabkan peradangan. Chondroitin


15/26

sulfat A (CS-A), dibebaskan dari butiran alfa selama aktivasi trombosit, adalah mediator

poten dari crosstalk antara trombosit dan sistem komplemen. Reseptor trombosit yang

diaktifkan trombin adalah promotor yang kuat pada peradangan sejak dilepaskan, CS-A

mengaktifkan komplemen dalam fase cair dan menghasilkan anaphylatoxin yang memicu

aktivasi leukosit. Selain itu, aktivasi platelet menyebabkan aktivasi kontak sistem enzim

FXIIa dan FXIa, yang secara khusus dihambat oleh antitrombin (AT) bukan oleh C1INH,

seperti kasus ketika aktivasi kontak dipicu oleh permukaan material.


16/26

3.4. Model untuk darah-biomaterial interaksi

Karena sistem kaskade berbagai jenis sel dalam darah dikenal untuk berinteraksi, efek

sebenarnya dari permukaan biomaterial pada darah hanya dapat diketahui ketika darah

keseluruhan digunakan untuk studi interaksi (Gorbet dan Sefton, 2004). saat ini kami

menggunakan dua dalam sistem in vitro, loop Chandler dan ruang model, untuk mempelajari

urutan peristiwa yang terjadi ketika permukaan biomaterial datang ke dalam kontak dengan


17/26

darah. Dalam rangka meminimalkan penghambatan melengkapi dan koagulasi, kita

menggunakan salah satu jumlah yang rendah heparin (kurang dari 0,5 IU / mL), atau inhibitor

trombin spesifik seperti melagatran atau lepuridin.

Chandler loop terdiri dari potongan pipa diisi dengan darah; bagian-bagian tabung

ditutup ke dalam loop dengan cara konektor logam heparinized dan dibiarkan berputar pada

37 C dalam bak air. Dengan menggunakan model ini kita telah mendokumentasikan bahwa

berbagai biomaterial berperilaku berbeda sehubungan dengan aktivasi komplemen pada fase

padat dan dalam fase cairan, dan kedua fase karena itu perlu dipertimbangkan ketika

mengevaluasi aktivasi komplemen oleh biomaterial (Gong dkk, 1996;. Mollnes et al, 1995;.

Nilsson et al, 1998)..

Model ruang dibuat dengan memperbaiki dua cincin polimetilmetakrilat (PMMA) ke

slide mikroskop (juga dari PMMA), menciptakan dua sumur. Seluruh perangkat dilapisi

dengan heparin untuk menghindari non-spesifik aktivasi. Sebuah slide mikroskop kedua (dari

bahan apapun [bio]) terpasang, menciptakan dua kamar melingkar yang diputar pada 37 C

dalam penangas air (Hong et al, 1999;.. Nilsson et al, 1998). Setelah inkubasi darah di kedua

model, sel-sel yang melekat, protein atau produk aktivasi dapat dianalisis.

3.5. Contoh modifikasi permukaan untuk meningkatkan darah kompatibilitas

Bahan dimaksudkan untuk digunakan dalam kontak dengan darah keseluruhan harus

idealnya inert untuk kedua komplemen dan aktivasi koagulasi, sehingga darah untuk lolos

tanpa dipengaruhi oleh materi. Sifat bahan yang dimaksudkan untuk implantasi dan integrasi

telah hati-hati diteliti selama bertahun-tahun dan dioptimalkan pada tingkat material. Namun,

sifat biologis yang diperlukan untuk integrasi jaringan belum sepenuhnya didefinisikan.

Pelapis heparin telah banyak digunakan untuk menjamin kompatibilitas dari

biomaterial dengan darah berkaitan dengan aktivasi dari koagulasi, kontak dan komplemen

biomaterial yang ter induksi aktivasi sistem. Hipotesis diterima yang mendasari penggunaan

heparin yang turun-regulasi dicapai oleh regulator mengikat seperti faktor H (Videm et al.,

1999), Cl inhibitor dan antithrombin. Sistem koagulasi dihambat oleh heparin larut pada

konsentrasi jauh lebih rendah daripada yang sistem komplemen (Gong et al., 1996). Oleh

karena itu wajar untuk mengasumsikan bahwa konsentrasi optimal permukaan-terikat heparin

dioptimalkan untuk menghambat aktivasi sistem koagulasi tidak cukup untuk down mengatur

komplemen biomaterial yang ter induksi. Kami telah menunjukkan bahwa kompatibilitas


18/26

darah permukaan berkaitan dengan aktivasi koagulasi, komplemen dan trombosit dapat

ditingkatkan dengan meningkatkan konsentrasi heparin permukaan. Pengikatan faktor H

adalah tidak dipengaruhi oleh konsentrasi heparin permukaan meningkat, menunjukkan

bahwa faktor ini bukan pengatur utama dari komplemen biomaterial yang ter induksi pada

permukaan heparin (Andersson et al., 2003).

Permukaan dilapisi dengan polietilen oksida (PEO) telah terbukti memiliki non-

spesifik protein yang rendah protein adsorpsi dan thrombogenicity, tapi sayangnya,

permukaan ini juga komplemen biomaterial yang ter induksi aktivator kuat (Amiji dan Park,

1992;. Hansson et al, 2005; Kidane dan Park, 1999

3.6 model aktivsi komplemen pada permukaan biomaterial

Selama paparan tak terhindarkan dari biomaterial terhadap darah, baik secara

sementara selama pemberian atau implantasi maupun terus-menerus selama hidup mereka di

dalam tubuh, permukaan buatan mereka dengan segera menjadi tertutup oleh lapisan protein

plasma yang pada dasarnya monolayer. Adsorpsi ini dapat digambarkan sebagai fase

pengakuan, yaitu sebuah proses pasif yang mungkin atau tidak mungkin termasuk dalam

perubahan konformasi dalam protein individu dalam lapisan ini (Gambar 2A, B).

Contoh protein yang muncul sangat peka terhadap mengalami perubahan

konformasiyang dialami pada pengikatan lapisan permukaan adalah komponen komplemen

C3 dan IgG, yang keduanya dapat menginduksi aktivasi sistem komplemen pada permukaan

biomaterial melalui AP atau CP, masing-masing. Contoh lain yang teradsorpsi FXII, yang

memicu aktivasi kontak, dan fibrinogen, yang mengikat GPIIb / IIIa pada trombosit, sehingga

mendorong aktivasi mereka. Deposisi lapisan protein utama memicu aktivasi komplemen,

koagulasi, dan sistem kontak dalam cara yang bergantung pada komposisi dan konformasi

dari protein teradsorbsi. Molekul pengakuan dari sistem kaskade ini dapat mengikat protein

yang disimpan atau menjadi tidak digabungkan ke film protein awal. Karena tidak adanya

regulator spesifik pada permukaan biomaterial dan kurangnya pengakuan diri, aktivasi

kaskade setiap sistem biasanya mengarah ke amplifikasi cepat dari respon masing-masing


19/26

Aktivasi komplemen yang terus-menerus mengarah ke generasi dan menumpuk

endapan fragmen C3b dan degradasi (iC3b, C3dg) di atas lapisan protein yang pada awalnya

teradsorpsi dan pelepasan yang serupa dengan anaphylatoxins ke tingkat yang bergantung

pada eksposur konformasi dari lokasi akseptor untuk C3 (Gambar 2C). Peningkatan melaluiloop amplifikasi AP (Gambar 2D) akhirnya dapat menyebabkan penyembunyian total lapisan

protein awal oleh fragmen aktivasi C3. C3A dihasilkan dan C5a anaphylatoxins bertindak

sebagai kemo-atraktan yang kuat yang merekrut PMN dan monosit ke tempat biomaterial-

diinduksi aktivasi komplemen. Urutan peristiwa diringkas dalam Gambar. 3. Selain itu, efek

proinflamasi mengerahkan anaphylatoxins yang kuat, yang dapat menyebabkan peradangan

sistemik, akut dan/atau kronis. Sedangkan opsonisasi permukaan asing oleh C3b dan iC3b

biasanya memfasilitasi pengurangan fagositosis partikel non-self melalui pengakuan oleh

reseptor komplemen seperti CR3 (CD11b/CD18) pada leukosit yang teraktivasi. Peralatan

biomaterial yang berukuran besar untuk penggunaan klinis, sering mencegah penyerapan

tersebut; akibatnya, aktivasi yang tidak terselesaikan dapat menyebabkan perubahan dalam

status dari sel kekebalan yang direkrut, sebagaimana telah dicontohkan oleh peningkatan fusi

makrofag untuk sel-sel raksasa benda asing.

Selain itu, pengaktifan aktivasi kontak/koagulasisistem akhirnya menghasilkan

trombin, yang merupakan penggerak trombin yang kuat. Trombin-trombosit teraktivasimelepaskan CS-A, yang mengaktifkan fase cair komplemen, lebih menguatkan reaksi


20/26

inflamasi yang berlangsung. Bersama dengan induksi C5a-dimediasi TF pada PMN dan

monosit, peristiwa ini menyebabkan peningkatan yang ditandai pada koagulopati. aktivasi

sistem kontak juga menghasilkan bradikinin, peptida vasoaktif yang kuat (Gambar 1).

Singkatnya, komplemen-terkait opsonisasi permukaan dan pelepasan anaphylatoxins dan

rekrutmen berikutnya serta aktivasi populasi leukosit, dalam kombinasi dengan aktivasi

trombin yang dimediasi dari trombosit, menyebabkan reaksi inflamasi dan reaksi thrombotic

yang dapat merugikan peralatan biomaterial dan/ atau pasien. Dengan demikian, hasil dari

pengobatan medis adalah untuk sebagian besar ditentukan oleh komposisi dan konformasi

dari lapisan protein plasma yang awalnya terbentuk pada permukaan bio-buatan.

3.7 Dampak permukaan matrix pada biomaterial yang diinduksi oleh aktivasi

komplemen

secara umum seperti permukaan polimer, permukaan logam atau permukaan keramik ,darah yang diserap atau protein jaringan sebagai fenomena umum. Adsorpsi protein biasanya

terjadi sebagai adsorpsi awal yang cepat dalam milidetik pertama sampai lapisan

monomolecular protein telah diformat. Setelah pembentukan sedikit atau banyak monolayer

stabil, adsorpsi dihambat. Pola-pola protein individu yang teradsorpsi dipengaruhi oleh

konsentrasi protein dalam cairan biologis (misalnya darah) serta kimia permukaan

biomaterial. Aktivasi sistem kaskade plasma, (komplemen, koagulasi / kontak aktivasi) juga

diprakarsai oleh interaksi protein langsung dengan permukaan biomaterial, tetapi berbeda


21/26

dengan protein yang teradsorpsi pada awal, efek dari sistem kontak aktivasi diperpanjang

untuk waktu yang lama dan melibatkan sel yang keterlibatannya di permukaan.

Faktor-faktor yang mempengaruhi jumlah, komposisi, dan konformasi protein dalam

lapisan awal termasuk hidrofobisitas / hidrofilisitas dari permukaan, serta biaya distribusi

kelompok. Secara umum, protein lebih rentan untuk menjalani substansial konformasi

perubahan ketika mengikat permukaan hidrofobik daripada permukaan hidrofilik. Ini

merupakan ikatan tingkat yang lebih tinggi sehingga menghasilkan kerapatan yang lebih

tinggi dari protein disimpan pada permukaan hidrofobik. Salah satu protein yang telah

banyak dipelajari adalah komponen komplemen C3, yang dikenal untuk menjalani perubahan

konformasi yang mendalam ketika mengikat permukaan hidrofobik, seperti yang ditunjukkan

menggunakan antibodi monoklonal spesifik untuk neo-epitop denaturasi atau pengaktivanbiologis. Dalam penelitian yang lebih baru, telah menunjukkan bahwa komplemen lebih

mudah diaktifkan pada hidrofobik dibandingkan dengan permukaan hidrofilik.

Banyak laporan telah menunjukkan bahwa permukaan yang dilapisi dengan polietilen

glikol (PEG) umumnya fitur spesifik protein rendah adsorpsi, dan karena itu aktivasi

menurun dari sistem koagulasi dan adhesi trombosit dan seluler berikutnya, namun, aktivasi

sistem komplemen masih substansial pada PEG-dilapisi permukaan [52,53] (Tabel 1). Para

proteinrepellent sifat PEG telah dikaitkan dengan banyak faktor, termasuk hidrofilisitastolakan sterik permukaan dan. Berat molekul, dan kepadatan permukaan rantai polimer

mempengaruhi pengikatan protein, dan yang memahami dan memodifikasi faktor-faktor ini

adalah subjek dari penelitian besar di seluruh dunia. Lain, terdokumentasi dengan baik,

strategi untuk desain "nonfouling" inert atau permukaan dengan mengikat protein rendah

melibatkan konjugasi poli (2 -methacryloyloxyethyl phosphorylcholine) misalnya [62,63].

Selain itu, baru-baru ini, permukaan dilapisi dengan poli (akrilamida carboxybetaine)

dilaporkan menunjukkan pengikatan protein sangat berkurang bila terkena serum darah atauplasma murni manusia.

Faktor yang harus dipertimbangkan saat mengevaluasi potensial-pengaktivan

komplemen dari permukaan buatan adalah kemungkinan bahwa aktivasi komplemen

(pengakuan, convertase perakitan, dan deposisi fragmen C3) dapat terjadi secara sementara

tetapi bahwa senyawa kemudian terlepas dari permukaan. Fenomena ini telah dilaporkan

terjadi pada permukaan hidrofilik. Akibatnya, seperti akan muncul sebagai aktivator rendah

bila evaluasi dibatasi untuk fragmen pada permukaan bahan, namun memang akan dapatmenjadi aktivator yang kuat kuat tentang fase cair-produk aktivasi seperti C3a/C5a dan sC5b-


22/26

9. Sebaliknya, permukaan sangat dibebankan dapat menginduksi aktivasi komplemen

substansial tetapi kemudian yang diserap senyawa kationik yang sangat tinggi penyusun C3A

dan C5a yang termediasi sehingga mengurangi tingkat mereka pada sirkulasi, dengan

demikian, potensial aktivasi material aka diabaikan jika penanda aktivasi yang diukur ini

hanya pada fase cair. Dalam kasus seperti itu, perkiraan yang lebih akurat akan diperoleh

dengan eluting permukaan anaphylatoxins dari material. Sebuah tingkat yang relatif tinggi

mengikat komplemen-inisiator seperti IgG dan C1q dapat dinetralkan oleh pengikatan tingkat

tinggi secara simultan dari inhibitor seperti C1INH, mengakibatkan aktivasi yang lebih

rendah dari pada permukaan yang mengikat secara identik dengan jumlah yang tinggi tetapi

aktivator lebih rendah dibandingkan jumlah inhibitor.

Sifat mengikat dan mengaktifkan dari permukaan asli dapat juga lebih lanjutdimodifikasi oleh perawatan plasma energi rendah. Sebuah Contoh terbaru adalah studi oleh

Andersen dkk, yang menunjukkan bahwa. modifikasi dari perangkat medis yang terdiri dari

karet silikon dengan plasma vinil pirolidon (ppVP) yang dipolimerisasi lapisan kuat dapat

menurunkan permukaan aktivasi sistem komplemen darah

3.8 Aktivasi komplemen oleh permukaan bio-artifisial

3.8.1. Contoh sirkulasi extracorporeal

sirkulasi Extracorporeal pengalihan darah dari sirkulasi pasien ke perangkat luar

tubuh, adalah fitur modalitas pengobatan, termasuk hemodialisis, hemofiltration, PBK,

oksigenasi membran extracorporeal (ECMO), plasmaferesis, leukapheresis dan

thrombapheresis. Prinsipnya, seluruh darah dipimpin melalui perangkat seperti darah atau

plasma yang tidak terpisahkan. Plasma diproduksi baik dengan memisahkan seluruh darah

menggunakan membran/filter, yang juga memicu reaksi ketidakcocokan, atau dengan

sentrifugasi. Di sini kita akan berkonsentrasi pada hemodialisis dan PBK, karena melengkapi

efek samping terkait diinduksi oleh modalitas pengobatan termasuk sebagian besar yang

terlihat dengan perawatan extracorporeal lainnya.

3.8.2 Hemodialisis

Komplemen-yang memediasi jaringan cedera yang berhubungan dengan pengobatan

extracorporeal sebagian besar telah dikaitkan dengan reaksi bioincompatibility. Secara


23/26

historis, hemodialisis berhubungan dengan reaksi anafilaktik berat, dan bahkan fatal. Aktivasi

komplemen tersebut terkait dengan "first use syndrome," yang disebut di mana pasien

mengalami reaksi anafilaktoid selama penggunaan pertama dari dialyzer, tetapi reaksi ini

dilemahkan dengan penggunaan kembali (Chenoweth, 1987). Saat ini masalah ini kurang

sering, namun reaksi yang merugikan masih terjadi. Perhatian yang sama pada pasien uremik

yang menjalani hemodialisis adalah amiloidosis dan percepatan arteriosclerosis (Amore dan

Coppo, 2002). Risiko infark miokard pada pasien ini adalah 5-10 kali lebih tinggi

dibandingkan pada orang sehat (Santoro dan Mancini, 2002). Banyak faktor yang

berkontribusi terhadap peningkatan risiko init: Kondisi uremik sendiri mengarah ke tingkat

lipoprotein yang terganggu, asidosis, racun, radikal bebas dan infeksi, semua yang dapat

menambah mempercepat arteriosklerosis.

Peradangan kronis, seperti yang ditemukan pada pasien dengan rheumatoid arthritis,

lupus eritematosus sistemik (SLE) atau penolakan kronis, telah terbukti berhubungan dengan

percepatan arteriosklerosis dan penyakit kardiovaskular. Sangat mungkin bahwa peradangan

kronis seluruh tubuh dipicu oleh hemodialisis selaku kontributor utama lain untuk

arteriosklerosis pada pasien uremik. Peradangan ini sebagian besar didorong oleh aktivasi

komplemen. Membran dialisis menggunakan activate complement saat ini untuk tingkat yang

bervariasi. Membran selulosa aktivator komplemen yang kuat, sedangkan polimer dan

campuran-campurannya (seperti polyarylethersulfone, poliamida dan polivinilpirolidon)

kurang mengaktifkan (Deppisch et al., 1998). Aktivasi komplemen menghasilkan fragmen

(C3b, iC3b dan C3dg) dan peptida larut (C3A dan C5a) yang mengikat membran

hemodialisis Meskipun mereka bukan ikatan kovalen, C3A anaphylatoxins dan C5a dapat

teradsorpsi ke permukaan pasif dikenakan biaya tertentu. Semua fragmen ini adalah ligan

untuk reseptor pada leukosit (PMN, monosit dan sel mast) yang dapat memicu peradangan

dan pelepasan sitokin proinflamasi seperti IL-1, TNF-, IL-6 dan kemokin sangat ampuh IL-8.

Efek lain dari aktivasi komplemen adalah peraturan atas reseptor pada leukosit

(misalnya, CD11b/CD 18 dan CD35), yang bersama-sama dengan down-regulasi L-selectin

membuat sel yang sangat perekat dan rawan untuk berinteraksi dengan platelet dan endotel

sel-sel di vascularwalls (Moen et al, 1997;. Nilsson et al, 1998.). Aktivasi selular ini juga

menyebabkan peningkatan kadar protein fase-akut seperti CRP, yang memungkinkan

molekul untuk mengikat sel-sel endotel yang diaktifkan dan mengaktifkan komplemen. CRP

dan komponen pelengkap seperti C4, C3 dan C9 hadir dalam plak arteriosclerotic bersama-

sama dengan monosit / makrofag (Torzewski et al, 2000;.. Vlaicu et al, 1985).


24/26

3.8.3 Cardiopulmonary bypass (CPB)

Prosedur PBK telah meningkat secara dramatis selama beerapa dekade sebagai akibat

dari operasi bypass pembuluh darah. Prosedur PBK, bagaimanapun, terkait dengan sejumlah

efek samping yang berhubungan dengan trauma petugas, kontak yang dibuat oleh darah

dengan permukaan material dan permukaan gas, netralisasi heparin dengan protamine, dan

iskemia / reperfusi dipicu oleh darah dalam jaringan dilewati (paru-paru dan jantung). Reaksi

yang dihasilkan pertahanan seluler dan humoral yang disebut sindrom respon inflamasi

sistemik (Bown et al., 2003). Termasuk dalam sindrom ini adalah gangguan hemostatik yang

berupa perdarahan, aktivasi platelet dan generasi makro dan mikrotrombi. Konsekuensi dari

gangguan ini adalah tingginya insiden kejadian trombotik, termasuk infark miokard dan

stroke pasca operasi yang dapat menghasilkan serius gejala neurologis. Studi terbaru

menunjukkan bahwa insiden stroke berada pada kisaran 1-4% di antara pasien CPB

(Nussmeier, 2002). Masalah lain neurologis sering dikaitkan dengan PBK berkepanjangan

disfungsi kognitif, yang mungkin disebabkan oleh mikrotrombi (Mojcik dan Levy, 2001).

Banyak Hasil ini masalah dari aktivasi komplemen, efek yang didukung oleh penelitian in

vivo menggunakan anti-C5 antibodi dalam yang melengkapi penghambatan ditemukan untuk

melemahkan cedera miokard pasca operasi, defisit kognitif dan kehilangan darah (Fitch et al.,1999).

produk aktivasi komplemen, di C5a khususnya, cepat up-mengatur ekspresi CD35

pada CD11b/CD18 dan PMN dan C3A pada monosit (Rinder et al., 1999). Tanda-tanda lain

dari suatu respon inflamasi adalah pelepasan sitoplasmik dan kemokin dan kontribusi mereka

untuk reaksi fase akut. Hyporeactivity terhadap berbagai patogen telah dibuktikan secara in

vitro setelah PBK, dan kemungkinan bahwa respon inflamasi ekstensif dapat menjelaskan

peningkatan risiko infeksi pasca operasi (Hill et al, 1997;.. Marie et al, 1998). Modifikasi

permukaan dengan penambahan lapisan heparin telah meningkatkan biokompatibilitas

perangkat extracorporeal (Hsu, 2001). Meskipun pada awalnya dimaksudkan untuk

mengurangi persyaratan untuk heparinization sistemik, pelapisan heparin juga telah

ditunjukkan untuk nyata menipis reaksi inflamasi, termasuk aktivasi komplemen.

3.8.4 Pharmacological complement inhibition


25/26

Beberapa agen farmakologis yang mengatur atau memodulasi Aktivitasi komplemen

telah diidentifikasi pada uji in vitro, namun sampai saat ini tidak ada inhibitor spesifik dari

aktivasi komplemen dalam penggunaan klinis rutin. Namun protein, beberapa rekombinan

kandidat berada di bawah pengembangan: Salah satunya adalah bentuk rekombinan reseptor

komplemen 1 dikenal sebagai reseptor komplemen larut 1 (SCR1; TP-10). C3 convertase ini

memblokir agent yang pertama ditunjukkan untuk mengurangi infark miokard eksperimental

dan sekarang dalam percobaan klinis (Keshavjee et al, 2005;. Weisman et al., 1990). Lainnya

adalah manusiawi monoklonal antibodi anti-C5 (Pexelizumab, eculizumab) yang

menghalangi aktivasi C5 (Kaplan, 2002). Jadi, kedua inhibitor mencegah pembentukan dari

C5a dan C5b-9, tetapi antibodi anti-C5 tidak mempengaruhi aktivasi C3, menunjukkan

bahwa efek yang tidak diinginkan aktivasi C3 tidak terpengaruh, tetapi pertahanan

antimikroba utama terkait untuk C3 adalah diawetkan. Kedua derivatif telah diuji in vivo

pada model hewan penyakit dan dalam uji klinis pasien, dan efisien penghambatan

komplemen telah dikonfirmasi (Keshavjee et al, 2005;. Bukit et al, 2006).. Sebuah konjugat

dari SCR1 dan selektin yang ligan SLE (X), penghambatan menggabungkan komplemen dan

sel adhesi, ditemukan untuk menjadi lebih efisien daripada SCRL saja (Huang et al., 1999).

Penggunaan bentuk, pendek membran bertarget dari SCRL (APT070) juga telah digunakan

dalam surfacetarget terikat pendekatan untuk menghambat aktivasi komplemen (Smith,

2001). Perhatian juga telah dibayarkan kepada bentuk-bentuk rekombinan dari DAF dan

MCP, suatu konjugasi dari dua, aktivasi komplemen blocker-2 (CAB-2;. Higgins et al, 1997)

dan membran bertarget CD59 (Hill et al., 2006). Namun, tidak satupun dari reagen yang

mencapai uji klinis. Karena ukurannya yang besar molekul mereka (240 dan 26 kDa [scFv

fragmen], masing-masing) CR1, larut dan antibodi anti-C5 memiliki kekurangan bahwa

mereka harus diberikan parenteral.


26/26

BAB IV

PENUTUP

Simpulan

Berdasarkan analisis dan tinjauan pustaka, dapat ditarik kesimpulan bahwa interaksi

antara darah dan permukaan biomaterial dapat memicu reaksi inflamasi yang secara tidak

langsung menunjukkan bahwa biomaterial kurang kompatibel.

Documents

MAKALA biocomp