Presente y futuro de la inmunoterapia con alé · PDF filePosition Paper 2007. Alergomurcia – 14 Oct 2008 7 ... La eficacia clínica de la inmunoterapia sublingual es mejorada con

Presente y futuro de la inmunoterapia con alérgenos

Dr. José Luis Justicia RuanoDirector Médico

Murcia, 14 de octubre de 2008

Alergomurcia – 14 Oct 2008 2

Todo cambia


Todo cambia


Todo cambia


¿Todo cambia?

Noon L et al. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911; 1572-3


La línea cronológica de la inmunoterapia

DR Wilson(Cochrane Review)

2003L Noon1911

GK Scadding1986

IT sublingualIT subcutánea

DB Macaulay1965

1er Ensayo Clínico

M Calderon(Cochrane Review)

2007

MJ Abramson(Cochrane Review)

1995

EAACIPosition Paper

1988

EAACIPosition Paper

1993

OMSPosition Paper

1998

ARIAPosition Paper

2001

ARIAPosition Paper

2007


La inmunoterapia con alérgenos, hoy día

- Extractos acuosos, vacunas modificadas (depot, polimerizados).

- Vías de administración: subcutánea, sublingual.



- Indicaciones: rinitis, asma, anafilaxia por himenópteros…

Enrique E et al. J Allergy Clin Immunol 2005;116(5):1073-9

http://journals.elsevierhealth.com/periodicals/ymai/current



- Composición a elegir entre múltiples alérgenos.



- Estandarización (determinación de la potencia biológica).

- Cuantificación de los alérgenos principales.Extracto

experimentalExtracto de referencia

100 I.R.


¿Son importantes los logros de la ITE?



Fabricante Expresión de la potenciaALK BU, HEP, STU, SQ-UAllerbio IRAllergopharma SBUAllegy Therapeutics DU/TU, SUHAL Allergy (B)AUIPI-ASAC UBELeti HEPL

Stallergenes IR



- Extractos acuosos, vacunas modificadas (depot, polimerizados).



- Composición a elegir entre múltiples alérgenos.






LA INMUNOTERAPIA DEL FUTURO

1. La inmunoterapia con alérgenos como medicamento registrado:

• Inmunoterapia sublingual en comprimidos


La inmunoterapia como medicamento registrado

Dosis óptima del fármaco

Garantía de CALIDAD, SEGURIDAD y EFICACIA


Programa de desarrollo clínico de ORALAIR


Oralair gramíneas: VO34 – Estudio fundamental

• Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

• 10 países, 45 centros.• Eficacia y seguridad de 3 dosis de ITSL

administrada en forma de comprimidos.• Pacientes con rinoconjuntivitis alérgica

por polen de gramíneas.

Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45


VO34 – 3 grupos de tratamiento activo

628 pacientes aleatorizados



VO34 – Disminución de síntomas frente a placebo

-2.5

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

1

Res

ult

mea

n+

/-9

5%

CI

p=0.0014

RTSS: Diferencias de medias versus placebo e IC95%Población por intención de tratar

Pico polínico

Estación polínica

500 IR300 IR100 IR

p=0.0001 p=0.0006

p=0.0005



Oralair gramíneas: VO52 – Estudio pediátrico

• Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

• Eficacia y seguridad de la inmunoterapia sublingual administradaen forma de comprimidos a una dosis de 300 IR.

• Niños (5-17 años) con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas.

• Criterio principal: Rhinoconjunctivitis Total Symptoms Score (RTSS).

• 5 países: Alemania, Dinamarca, España, Francia, Polonia.

Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa)


VO52 – 2 grupos de tratamiento

Inclusion

N = 278 niñosRandomisation

End of pollen season

End of study

Placebo

300 IRTitration: 100 – 200 – 300

4 weeks 2 weeks4 months

Estimated beginning of pollen season

Estimated end of pollen season

Treatment period

GrassPollen season

Screening Follow up



VO52 – Puntuación de síntomas

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

RTSS

Placebo (n=135)300 IR (n=131)

Estación polínica Pico polínico

39.3%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

RTSS

Placebo (n=132)

300 IR (n=129)

42.9%

RTSS : Diferencia de las medianas versus placebo – población ITT

P = 0.0010 P = 0.0009



VO52 – Puntuación de medicación de rescate

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

RMS

Placebo (n=135)

300 IR (n=131)

Estación polínica Pico polínico

48.7 %

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

RMS

Placebo (n=132)

300 IR (n=129)

51.7 %

RMS : Diferencia de las medianas versus placebo – población ITT

P = 0.0064 P = 0.0112



VO56 – Oralair gramíneas, cámara exposición

• Estudio de fase I, monocéntrico (Viena, Austria), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

• 86 adultos con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas.

• Comprimidos de Oralair (5 gramíneas, 300 IR) o placebo, una vez al día, durante 4 meses.

• Sin medicación de rescate.• Criterio principal: Rhinoconjunctivitis

Total Symptoms Score (RTSS).• Estudio de farmacodinámica (inicio de

acción, efecto tras diferente duración del tratamiento).

27


VO56 (pollen chamber) - Diseño

V2Baseline

Challenge*

V7M4

Challenge*

End of Treatment

Treatment period(4 months)

Follow-up(~2 to 4 weeks)

Grass pollen allergen extract 300IR

Placebo

V1Enrollment

V3Start of

treatment

V4D7

Challenge*

V5M1

Challenge*

V6M2

Challenge*

V8End of Study

7 d1 month

2 months4 months

asel

ine

B

Bas

elin

e

Screening (~1 to 6 weeks)

28


VO56 – Provocación basal

RTSS during baseline challenge (V2)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 15 30 45 60 75 90 105 120

Time (min)

Mea

n R

TSS

+/- S

D...

...

SLIT

Placebo

29


VO56 – Inicio de la acción

Average RTSS at each challenge

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 15 30 45 60 75 90 105 120

Tim e (days)

Ave

rage

RTS

S ( m

ean

+/- S

D)

SLIT

Placebo

p=0.0007*p=0.0203*p=0.0042*

p=0.0647*

n=89 n=88 n=82n=83

*Difference vs placebo at each timepoint

30




2. Vacunas de 2ª generación• Alérgenos recombinantes• Nuevos adyuvantes• Nuevas formulaciones


Alérgenos recombinantes

Batard T et al. Characterization of wild-type recombinant Bet v 1 as a candidate vaccine against birch pollen allergy. Int Arch Allergy Immunol 2005;136:239-249Van Overtvelt L et al. Sublingual vaccines based on wild-type recombinant allergens. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2006;38:247-249 Lienard D et al. Suspensión-cultured BY-2 tobacco cells produce and mature immunologically active house dust mites allergens. Plant Biotechnol J 2007;5:93-108


Nuevos adyuvantes

Mascarell L et al. A synthetic triacylated pseudo-dipeptide molecule promotes Th1/TReg immune responses and enhances tolerance induction via the sublingual route. Vaccine 2007;26:108-118Van Overtvelt L et al. IL-10-inducing adjuvants enhace sublingual immunotherapy efficacy in a murine asthma model. Int Arch Allergy Immunol 2008;145:152-162

Moingeon P et al. Toward the rational design of Th1 adjuvants. Vaccine 2001;19:4363-72Moingeon P et al. Delivery technologies for human vaccines. Br Med Bull 2002;62:29-44


Nuevos adyuvantes


Nuevos adyuvantes

Los patrones de expresión génica de células T inducidos por VitD3/Dex, L. Plantarum y OM-294-BA-MP muestran una respuesta de tipo Th1 y Treg.

VitD3/Dex L. Plantarum

OM-294-BA-MP


Nuevos adyuvantes


Nuevos adyuvantes

Los nuevos adyuvantes (VitD3/Dex, L. Plantarum y OM-294-BA-MP)mejoran la eficacia clínica de la inmunoterapia sublingual.

VitD3/Dex OM-294-BA-MPL. Plantarum


Nuevas formulaciones

Moingeon P et al. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61:151-65

Razafindratsita L et al. Improvement of sublingual immunotherapy efficacy with a mucoadhesive allergen formulation. J Allergy Clin Immunol 2007;120:278-85





La eficacia clínica de la inmunoterapia sublingual es mejorada con OVA formulada, en un modelo murino de asma bronquial.




2. Vacunas de 2ª generación

3. Mejora de lo existente:• Control de calidad• Estandarización• I+D productos comercializados: eficacia,

seguridad, nuevas pautas y productos.


Materia prima de alta calidad

Int Arch Allergy Immunol 2006;140:295–305


Procedimientos rigurosos de estandarización

Int Arch Allergy Immunol 2007;142:11–18


Nuevas pautas y productos

Planning is not important. SPEED is !!!!


STALORAL 300 RAPID

N = 1.631 pacientes


STALORAL 300 RAPID


ALUSTAL RAPID

N = 2.147 pacientes

Serrano P et al. EAACI Congress 2008


ALUSTAL RAPID

N = 2.147 pacientes


CONCLUSIONES - La inmunoterapia del presente

• Productos autorizados para su comercialización, pero no registrados como medicamentos.

• Normativa escasa y laxa (insuficiente garantía reglamentaria).

• ¿Calidad?• Sin eficacia clínica comprobada

en muchos casos.• Escaso reconocimiento por el

conjunto de los agentes del sistema de salud.

APEP = Alérgenos preparados especialmente para un paciente.

RIESGOS


CONCLUSIONES - La inmunoterapia del futuro

5,8

16,1

20,824

11,38,5

0

5

10

15

20

25

30

2002 2003 2004 2005 2006 2007

% ofsales 8% 10% 13% 15% 17%

Enhanced allergens®

Oralair®

Maintenance

Average growth: +33% per year

CAGR 2002-2007

R&D expenses (€ in million) Expenses split > 2006

Mantener la inversión elevada en I+D para conseguir una gama competitiva de productos


Presente y futuro de la ITE con alérgenos

El futuro tiene muchos nombres: para los débiles es lo inalcanzable, para los temerosos, lo desconocido, para los valientes es la oportunidad. (Víctor Hugo)

El futuro no se predice, se crea. (Anónimo)

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