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Enrique Aranda Aguilar Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario “Reina Sofía”. Córdoba. Prevención y tratamiento de la emesis

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Enrique Aranda AguilarServicio de Oncología MédicaHospital Universitario “Reina Sofía”.Córdoba.

Prevención y tratamiento de la emesis

FÁCIL ADMINISTRACIÓN

SEGURO

EFICAZ

EL ANTIEMÉTICO IDEAL

METOCLOPRAMIDAMETOCLOPRAMIDA

Esquema de Gralla y cols.

Metoclopramida 3mg/kg IV cada 2 horasDexametasona 20mg IV x 1 dosisLorazepam 1-2mg IV x 1 dosis

Respuesta completa en quimioterapia con CDDP...69%Respuesta completa en quimioterapia no CDDP.....88%

Gralla y cols. Med Clin N Am 1987; 71: 289-301

METOCLOPRAMIDAMETOCLOPRAMIDA

PROBLEMAS

• Emesis Diferida• Emesis Anticipatoria• Ciclos Repetidos• Toxicidad• Dificultad de Administración

Fisiopatología del vómito: hipótesis de la serotonina

Receptores 5-HT3

5-HT

APCV

VÓMITO

ANTISEROTONINICOSANTISEROTONINICOS

INCREMENTO DE LA EFICACIA

Los antagonistas de los receptores 5-HT3, solos o en combinación, han demostrado igual o mayor eficacia de las combinaciones tradicionales de antieméticos, tanto en quimioterapia con CDDP como en no-CDDP

Respuesta completa en quimioterapia con CDDP...73%Respuesta completa en quimioterapia no CDDP.....93%

ANTIEMÉTICOS: ANTIEMÉTICOS: CUESTIONES POR RESOLVERCUESTIONES POR RESOLVER

•EFICACIA•EMESIS DIFERIDA•CICLOS REPETIDOS

serotonina(periférica)

Latencia1-3 h.

PICO6-8 h

Valle12 h

2º PICO24-72 h

16 h

98 % pacientes6-7 episodios/pac. 2

89 % pacientes68% > 3 episodios 3

1. Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996;52:639–48 y Hesketh et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1074-80.2. Kris et al. Cancer 1996; 78: 2193-8. 3. Kris et al. J Clin Oncol 1989; 7: 108-14

Patrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatinoPatrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatino

Adaptado de Wilder-Smith. Cancer 1993; 71:223-41.

Excreción renal de metabolito de Excreción renal de metabolito de serotoninaserotonina

N = 30 ciclos en 10 pacientes

6 h.

CisplatinoCisplatino80mg/m80mg/m22

• Antagonista 5-HT3 es mejor que placebo• Dexametasona, mejor que placebo• Metoclopramida, mejor que placebo

• Dexametasona, mejor que antagonista 5-HT3 1-2

• Antagonista 5-HT3 no añade eficacia a dexametasona sola3-5

• ¿Metoclopramida añade eficacia a dexametasona? 6

1. Jones 1991, Lancet (338); 384 - 3872. Navari 1995, JCO (13); 2408 - 24163. IGAR 1995, NEJM (332); 1-54. Latreille 1998, JCO (16); 1174 - 11785. Goedhals 1998, Ann Onc (9); 661 - 6666. Kris 1989, JCO (7); 108 - 114

de Wit, Br J Cancer 2003

TratamientoTratamiento de de laslas NEIQ NEIQ diferidasdiferidas

Valor de Valor de loslos antagonistasantagonistas 55--HT3 HT3 añadidosañadidos a a corticoidescorticoides

• Roila et al N Engl J Med 1995:– Dex alone 54% no delayed n/v (n=134)– Dex + Granisetron 51% no delayed n/v (n=135)– Granisetron alone 34% no delayed n/v (n=134)

• Tsukada et al Eur J Cancer 2001: – Dex alone 74% no delayed emesis (n=70)– Dex + Ondansetron 75% no delayed emesis (n=71)

• Latreille et al J Clin Oncol 1998:– Dex alone 36% no delayed emesis (n=216)– Dex + Granisetron 37% no delayed emesis (n=219)

• Goedhals et al Ann Oncol 1998– Dex alone 55% no emesis days 1-6 (n=308)– Dex + Granisetron 52% no emesis days 1-6 (n=311)

de Wit, Br J Cancer 2003

ANTIEMETICOS: ANTIEMETICOS: CUESTIONES POR RESOLVERCUESTIONES POR RESOLVER

CICLOFOSFAMIDASLIBERACIÓN DE METABOLITOS

0

100

200

300

400

500

600

1 4 7 10 13 16 19 22 25

nmol

es /

ml

Cyclophosphamide

Nornitrogen Mustard

Phosphoramide Mustard

ANTIEMETICOS: ANTIEMETICOS: CUESTIONES POR RESOLVERCUESTIONES POR RESOLVER

Control Total de Emesis:

Placebo Granisetron

Día 1 49% 67% (p=0.04)• Día 2 52% 76% (P<0.01) FAC/FEC/CMFFAC/FEC/CMF•• CMFCMF

Día 1+2 42% 60% (p=0.04)

Incremento significativo 5-HIAA dias 0, 1 y 2 vs -1.

Aranda et al Rev Oncol 2004.

Adaptado de Aranda Aguilar y cols. Rev Oncol 2004; 6: 22-29.

Excreción renal de metabolito de Excreción renal de metabolito de serotoninaserotonina

6,16,1

8

3,7

-1 0 1 2 días

P<0.01 P<0.01

(basal)

5-HIAA/Crorina 24hr

(mg/g)

FAC/FECFAC/FECCMFCMF

MagnitudMagnitud del del problemaproblema

• Incidencia en los ensayos clínicos

• Incidencia en la práctica clinica habitual

QT QT moderadamentemoderadamente emetógena: emetógena: RespuestaRespuesta CompletaCompleta

Respuesta Completa = No emesis, no tratamiento de rescate (para náuseas/vómitos)

69

4942

0

20

40

60

80

100

FASE AGUDA FASE DIFERIDA GLOBAL

% d

e pa

cien

tes

Warr et al. J Clin Oncology, 2005: 23 (12): 2822-2830

Profilaxis: Día 1: Ondansetrón 16 mg + Dx 20 mg. Días 2-4: Ondansetrón 8 mg/12 h

ciclofosfamida + antraciclinasN total = 857

QT QT muymuy emetógena: emetógena: RespuestaRespuesta CompletaCompleta

Respuesta Completa = No emesis, no tratamiento de rescate (para náuseas/vómitos)

73.2

51.2 47.8

0

20

40

60

80

100

FASE AGUDA FASE DIFERIDA GLOBAL

% d

e pa

cien

tes

De Wit et al. Am J Cancer, 2005; 4 (1): 35-48

Profilaxis: Día 1: Ondansetrón 32 mg + Dx 20 mg. Días 2-4: Dx 8 mg/12 h

Análisis combinado de 2 ensayos clínicos.

N total = 1038

Eficacia en múltiples ciclosEficacia en múltiples ciclos

De Wit, Br J Cancer 1998; 77: 1487 - 1491

Granisetron + Dexamethasone (acute+delayed)

De Wit, JCO 1996, pp 644 - 651

Complete protection, (bars 95% confidence limits)

Tropisetron 5 mg i.v. day 1, 5 mg orally days 2-5

Eficacia en múltiples ciclosEficacia en múltiples ciclos

MagnitudMagnitud del del problemaproblema

• Incidencia en los ensayos clínicos

• Incidencia en la práctica clinica habitual

35

13

54

32

0

10

20

30

40

50

60

Agudos Diferidos

% pacientes

Nauseas Emesis

NEIQ: NEIQ: incidenciaincidencia en QT de en QT de emetogenicidademetogenicidad mediamedia--altaalta

Adaptado de Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:2261–8.

Profilaxis antiemética ■ 2,3 fármacos/pacienteutilizada: ■ 3,5 días (medianas)

■ Antagonista 5-HT3 (97%)■ + Corticoide (78%)

n= 298

20

1122

39

05

10152025303540

Agudos Diferidos

% pacientes

Nauseas Emesis

NEIQ: NEIQ: incidenciaincidencia en QT de en QT de emetogenicidademetogenicidad mediamedia--altaalta en en EspañaEspaña

Fernandez P et al. MASCC, 2 de Julio de 2005 (Ginebra, Suiza).

Profilaxis antiemética utilizada: ■ Antagonista 5-HT3 (100%)■ + Corticoide (96%)

Estudio EME-Q, observacional multicéntrico realizado en 10 centros hospitalarios españoles, datos provisionales 45 pacientes.

21,212,5

30,8

47,1

0

10

20

30

40

50

Agudos Diferidos

% pacientes

Nauseas Emesis

Fernandez P et al. ESMO, 29 Oct-2 Nov 2004 Viena, Austria

Profilaxis antiemética utilizada: ■ Antagonista 5-HT3 (99%)■ + Corticoide (100%)

Estudio EONS, observacional unicéntrico realizado en el Instituto Catalán de Oncología en 104 pacientes en primer ciclo de QT

NEIQ: NEIQ: incidenciaincidencia en QT de en QT de emetogenicidademetogenicidad mediamedia--altaalta en en EspañaEspaña

IncidenciaIncidencia real y real y percibidapercibida de NEIQde NEIQ

Adaptado de Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:2261–8.

QT muy emetógena

010203040506070

náuseasagudas

vómitosagudos

náuseasdiferidas

vómitosdiferidos

% pacientes

Predicción (p. sanitario) Observación (pacientes)

34 33

17 12

39

60

22

50

n=67

24

37

13 1324

52

1528

010203040506070

náuseasagudas

vómitosagudos

náuseasdiferidas

vómitosdiferidos

% pacientes

Predicción (p. sanitario) Observación (pacientes)

n=231

Adaptado de Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:2261–8.

QT moderadamente emetógena

IncidenciaIncidencia real y real y percibidapercibida de NEIQde NEIQ

ANTIEMÉTICOS.ANTIEMÉTICOS. NUEVOS AGENTESNUEVOS AGENTES

• 5-HT4• 5-HT1A• 5-HT2A• NK1

RizK AN, Drugs RD, 1999, 2: 229-235

Potencial Potencial ofof substancesubstance P P antagonistantagonist as as antiemeticsantiemetics

The Tachykinin substance P

Neurokinin-1 (NK1) receptor

Ligando endógeno

Vagal

Tronco encéfalo

Diesmunsch P, Grelot L. Drugs 2000, 60: 533-546

Potencial Potencial ofof substancesubstance P P antagonistantagonist as as antiemeticsantiemetics

Nonpeptide NK-1 receptor antagonist 5 NK-1 receptor inhibitor:

• Vofopitant (GR-205171)• CP-122721• Ezlopitant (CJ-11974)• MK-869 (L-754030)• Prodroga L-758298

Diesmunsch P, Grelot L. Drugs 2000, 60: 533-546

serotonina(periférica)

Latencia1-3 h.

PICO6-8 h

Valle12 h

2º PICO24-72 h

16 h

98 % pacientes6-7 episodios/pac. 2

89 % pacientes68% > 3 episodios 3

Sustancia P (central)

1. Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996;52:639–48 y Hesketh et al. Eur J Cancer 2003; 39: 1074-80.2. Kris et al. Cancer 1996; 78: 2193-8. 3. Kris et al. J Clin Oncol 1989; 7: 108-14

Patrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatinoPatrón bifásico de vómitos inducidos por cisplatino

• Descripción : 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one.

• Fórmula empírica : C23H21F7N4O3

• Fórmula estructural :

Peso molecular : 534.43 d

Worldwide Product Circular, Emend® (aprepitant), 2004

N

O

O

CF3

CF3

F

NNH

NH

OCH3

AprepitantAprepitant, MK, MK--869869

Profármaco i.v.: L-758.298

DesarrolloDesarrollo de de aprepitantaprepitant: : comparadorcomparador activoactivo

Aguda Retrasada

Tiempo (días)

Máxima

Inte

nsid

ad d

e la

em

esis

5HT3

esteroidesesteroides

DesarrolloDesarrollo de de aprepitantaprepitant: : régimenrégimen de de aprepitantaprepitant

Aguda Retrasada

Tiempo (días)

Máxima

Inte

nsid

ad d

e la

em

esis

5HT3

esteroides

aprepitant

esteroides

FaseFase III: III: EficaciaEficacia en QT en QT muymuy emetógenaemetógena ((estudioestudio 052)052)

Adaptado de Hesketh et al. J Clin Oncol, 2003; 21:4112-4119.

Incrementoabsoluto (%)* : 20.4 11.1 19.6

(n=260)(n=260)

* p<0.001

RespuestaRespuesta CompletaCompleta

Respuesta Completa = No emesis, no tratamiento de rescate (para náuseas/vómitos)

77.7%

55%

P<0.001

22.7

SupervivenciaSupervivencia sin emesissin emesis

FaseFase III: III: EficaciaEficacia en QT en QT muymuy emetógenaemetógena ((estudioestudio 052)052)

Adaptado de Hesketh et al. J Clin Oncol, 2003; 21:4112-4119.

Porcentaje de pacientes libres de vPorcentaje de pacientes libres de vóómitos en el ciclo 1mitos en el ciclo 1

DíasDías desdedesde el el inicioinicio del del tratamientotratamiento con con cisplatinocisplatino

Día 10

20

40

60

80

100

Régimen de aprepitant (n=520)

% d

e %

de

paci

ente

spa

cien

tes

Régimen control (n=523)

Día 2 Día 3 Día 5Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3

Aguda(0–24 horas)

Tardía

P<0,001

Día 4

Eficacia en ciclos sucesivosEficacia en ciclos sucesivos

a Náuseas significativas son las que inferieren en las actividades diarias. b Régimen control: Ondansetrón más dexametasona el día 1; y dexametasona sola los días 2-4.c p<0,001 d Los datos se analizaron después del ciclo 1; algunos pacientes continuaron su régimen de tratamiento durante hasta 6 ciclos de quimioterapia.

Adaptado de deWit R y cols. Eur J Cancer 2004;40:403–410.

Régimen deAprepitant n = 516 308 245 170 117 89

Régimen control n = 522 281 203 142 95 78

40

50

60

70

80

90

100

% d

e %

de

paci

ente

spa

cien

tes

con

con

resp

uest

asre

spue

stas

favo

rabl

esfa

vora

bles

1 CicloCiclodd

30

2062 3 4 5

Régimen de Aprepitant

Régimen de controlbb

cc c

c c c

ausencia de vómitos y náuseas ausencia de vómitos y náuseas significativassignificativasaa

P<0,001

DesarrolloDesarrollo de de aprepitantaprepitant: : régimenrégimen de de aprepitantaprepitant

Aguda Retrasada

Tiempo (días)

Máxima

Inte

nsid

ad d

e la

em

esis

5HT3

esteroides

aprepitant

esteroides

PrincipiosPrincipios parapara el control de el control de laslas NEIQNEIQ

1. Navari y cols. NEJM 1999; 340(3):190-195.2. Morrow y cols. Support Care Cancer 1998;6:244-247.3. Bilgrami, Fallon. Postgrad Med, 1993;94(5):55-58, 62-64.

• El origen de las NEIQ es multifactorial y tiene varias fases.

• Las NEIQ repercuten sobre la calidad de vida y la administración deQT1 y pueden ocasionar complicaciones2,3

(deshidratación, desequilibrio electrolítico, anorexia).

• Más de la mitad de los pacientes que reciben cisplatino presentanemesis o necesitan tratamiento de rescate a pesar de profilaxis4.La incidencia es infraestimada por el personal sanitario6.

• El objetivo principal es prevenir NEIQ5.

• El riesgo de NEIQ dura al menos 4 días. El paciente precisaprotección durante todo el período de riesgo5.

4. Ficha Técnica de aprepitant (Emend), 20045. NCCN antiemesis Guidelines. www.nccn.org, 6. Grunberg et al. Cancer, 2004; 100:2261–8.