Psicofarmacología esencial de Stahl Paginas_corregidas

8/20/2019 Psicofarmacología esencial de Stahl Paginas_corregidas

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SEPARATA-CUADERNOACTUALIZACIÓN PÁGINAS

PsicofarmacologíaEsencial de Stahl

Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas

Stephen M. Sta

Edición Especial paraalumnos de la UNED

Cuarta Edición


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Índice de páginasActualizadas

4 Psicosis y esquizofrenia 84, 88, 93, 100, 106,

107, 111, 112, 113, 114

5 Agentes antipsicóticos 134, 151, 156, 168,

172, 190

6 Trastornos del humor 238, 243, 248, 256, 258,

262, 277, 279

7 Antidepresivos 288, 289, 300, 301, 307, 308,

323, 325, 327, 332, 344, 345, 359

8 Estabilizadores del humor 384

9 Trastornos de ansiedad y ansiolíticos 399,

401, 407, 409, 412, 416, 417, 418, 419

11 Trastornos del sueño y de la vigilia y su

tratamiento 453, 455, 458, 462

12 Trastorno por décit de atención e

hiperactividad y su tratamiento 476, 477,

478, 479, 489, 494, 496, 497, 499

13 Demencia y su tratamiento 506, 507, 522,

523, 525

14 Impulsividad, compulsividad y adicción 543,

549, 572


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positivos, como delirios y alucinaciones y pueden confun-

dirse con síntomas positivos. Las intervenciones conduc-tuales pueden ser especialmente útiles en la prevención de

violencia ligada a una pobre impulsividad mediante la re-ducción de las provocaciones del propio entorno. Algunosantipsicóticos como la clozapina, o dosis muy altas de los an-tipsicóticos estándar, o incluso el uso de dos antipsicóticossimultáneamente, también pueden ser útiles para tratar lossíntomas de agresividad y violencia en algunos pacientes.

A veces, puede ser difícil delimitar exactamente enqué medida los síntomas proceden de una disfunción cog-nitiva formal o se derivan, en cambio, de una disfunciónafectiva o de los síntomas negativos, pero la investigación

está intentando localizar las áreas específicas de disfuncióncerebral para cada campo sintomático en esquizofreniacon la esperanza de poder desarrollar mejores tratamien-tos para los síntomas negativos, cognitivos y afectivos dela esquizofrenia, que frecuentemente no se tienen encuenta. En concreto, se están desarrollando baterías deevaluación neuropsicológica para cuantificar los síntomascognitivos y así detectar la mejoría de los mismos tras eltratamiento con novedosos psicotrópicos que en la actua-lidad están en fase de ensayo. Los síntomas cognitivos de

la esquizofrenia son la limitación de la atención y la limi-

tación para el procesamiento de información, manifesta-do como alteraciones de la fluidez verbal (capacidad paraproducir lenguaje espontáneo), dificultades en el aprendi-zaje de series (de una lista de elementos o de una secuen-cia de eventos) y limitación en la función ejecutiva (pro-blemas que requieren fijar la atención de una maneramantenida, concentración, priorización y modulación delcomportamiento en función de normas sociales).

Las alteraciones cognitivas más relevantes se enume-ran en la Tabla 4-6. No se incluyen síntomas de demenciay de alteraciones de la memoria más características de laenfermedad de Alzheimer, sino que los síntomas cogniti-

vos de la esquizofrenia se centran sobre todo en la “dis-función ejecutiva”, como dificultades en la representacióny mantenimiento de los objetivos, distribución de los re-cursos de atención, evaluación y monitorización del rendi-miento y utilización de estas capacidades en la resoluciónde problemas. Es importante reconocer y monitorizar lossíntomas cognitivos de la esquizofrenia porque por símismos están fuertemente correlacionados con la verda-dera funcionalidad en el mundo real, incluso más que lossíntomas negativos.

Capítulo 4: Psicosis y esquizofrenia

84

síntomasagresivos

síntomaspositivos

síntomasnegativos

síntomascognitivos

síntomasafectivos

córtex mesocortical/ prefrontal

circuitos de recompensa

del nucleus accumbens

córtex prefrontaldorsolateralcórtex prefrontal

ventromedial

mesolímbico

córtexorbitofrontal

amígdala

Correspondencia de cada síntoma con circuitoscerebrales con un posible mal funcionamiento

Figura 4-4. Localización de los campos sintomáticos. Se cree que los diferentes campos sintomáticos de la esquizofrenia estánregulados por regiones cerebrales únicas. Así, los síntomas positivos de la esquizofrenia están hipotéticamente modulados por una

disfunción de circuitos mesolímbicos, mientras que los síntomas negativos están hipotéticamente originados por una disfunción de circuitosmesocorticales y también podrían implicar regiones mesolímbicas, como el núcleo accumbens, que es parte del circuito de recompensa delcerebro y juega un importante papel en la motivación. El nucleus accumbens también podría intervenir en el mayor índice de uso y abuso de

sustancias observado en pacientes con esquizofrenia. Los síntomas afectivos están relacionados con el córtex prefrontal ventromedial,mientras que los síntomas agresivos (relacionados con el control de impulsos) se asocian con un procesamiento anormal de la informaciónen el córtex orbitofrontal y la amígdala; los síntomas cognitivos se asocian con problemas en el procesamiento de la información en el

córtex prefrontal dorsolateral. Aunque hay solapamiento de funciones entre las diferentes regiones cerebrales, la comprensión de quéregiones pueden desarrollar una función especíca de forma predominante puede permitir un tratamiento más especíco para cada perlsintomático de cada paciente particular con esquizofrenia.


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puede atribuir a los receptores 1, 3 y 4 en las propiedadesclínicas de estos fármacos.

Los receptores de dopamina 2 pueden ser presináp-ticos, donde funcionan como autorreceptores (Figura 4-7). Los receptores D2 presinápticos actúan de esta mane-

ra como “porteros”, permitiendo la liberación de DAcuando no están ocupados por DA (Figura 4-8A) o inhi-biendo la liberación de DA cuando la DA se acumula enla sinapsis y ocupa el autorreceptor presináptico (Figu-ra 4-8B). Estos receptores están localizados en el termi-


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dopamina

autorreceptor presinápticoD2 “portero” - abierto

dopamina

A

B

autorreceptor presinápticoD2 “portero” - cerrado

dopamina

Figura 4-8. Autorreceptorespresinápticos de dopamina 2 (D2). Los

autorreceptores presinápticos D2 soncomo “porteros” de la dopamina. Es decir,cuando el receptor de la portería no está

ligado a dopamina (no hay dopamina enla mano del portero), abren la barreramolecular, permitiendo la liberación de

dopamina (A). Sin embargo, cuando ladopamina se une al receptor portero(ahora el portero tiene dopamina en lamano), cierran la barrera molecular e

impiden la liberación de dopamina (B).


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(SUSPIRO)A B

Vía mesocortical al CPFDL

BAJO

normal

síntomasnegativos

A B

Vía mesocortical al CPFVM

BAJO

normal

síntomascognitivos

síntomasnegativos

síntomasafectivos

(SUSPIRO)

Figura 4-15. Vía mesocortical al córtex prefrontal ventromedial. Se cree que las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales,especialmente al córtex prefrontal ventromedial (CPFVM), median los síntomas negativos y afectivos asociados a la esquizofrenia (A). Se creeque estos síntomas son producidos por hipoactividad en esta vía (B).

Figura 4-14. Vía mesocortical al córtex prefrontal dorsolateral. Otra vía dopaminérgica principal es la vía dopaminérgica mesocortical,

que se proyecta desde el área ventral tegmental al córtex prefrontal (A). Se cree que las proyecciones que van especícamente al córtexprefrontal dorsolateral (CPFDL) están vinculadas con la producción de síntomas negativos y cognitivos en la esquizofrenia. En este caso, laexpresión de estos síntomas estaría asociada con hipoactividad de esta vía (B).


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nible en las sinapsis glutamatérgicas. La glicina puede

proceder del espacio extracelular o del torrente sanguí-neo gracias al empleo del transportador de glicina tipo1, o Gly-T1 (Figura 4-20). La glicina puede ser tambiéntransportada al interior de la célula glial mediante elTSAN glial. No se tiene constancia de que la glicina seaalmacenada en las vesículas sinápticas de la gl ía sinoque, como veremos más adelante, el neurotransmisorcompañero D-serina, posiblemente sea almacenado enalgún tipo de vesícula sináptica en la glía. La glicina enel citoplasma de las células gliales está disponible para

ser liberada a las sinapsis mediante un transporte inver-

so a través del transportador Gly-T1 (Figura 4-20). Una vez fuera, la glicina puede retornar al interior de la glíamediante transporte directo a través del transportadorGly-T1, que funciona como una bomba de recaptacióny es el principal mecanismo responsable de la termina-ción de la acción de la glicina en la sinapsis (Figura 4-20). Los transportadores de Gly-T1 probablemente es-tén también localizados en la neurona de glutamato,pero aún no se ha podido caracterizar bien cualquier li-beración o almacenamiento desde esta neurona. En el


100

Se produce el cotransmisor d-serina del receptor NMDA

L

L

L

D D

D

D

D

GLY-T1

TSAN

L-SER-T

SHMT

D-SER-T-glial

(recaptación)glutamato

D-serina

L-serina

glicina

D-SER-T-glial

inverso(liberación)

neurona

de glutamato

LD

racemasa

D

DAO

OH-piruvato

Figura 4-21. Se produce el cotransmisor D-serina del receptor NMDA. El glutamato requiere la presencia de glicina o serina en elreceptor N -metil-D-aspartato (NMDA) para ejercer sus efectos allí. En las células gliales, la enzima serina racemasa transforma la L-serina enD-serina, que a continuación es liberada al interior de la sinapsis glutamatérgica vía transporte inverso gracias al transportador glialD-serina (D-SER-T glial). La célula glial obtiene la L-serina directamente, gracias al transporte mediado por el transportador de L-serina (L-

SER-T), o por la conversión de glicina en L-serina, gracias a la enzima serin hidroximetil transferasa (SHMT). Una vez que la D-serina esliberada a la sinapsis, es recuperada al interior de la célula glial mediante una bomba de recaptación, denominada D-SER-T. El exceso deD-serina en el interior de la célula glial puede ser destruido por la enzima D-aminoácido oxidasa (DAO), que convierte D-serina en

hidroxipiruvato (OH-piruvato).


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e) Vía glutamatérgica córtico-talámica

Una quinta vía glutamatérgica, conocida como víacórtico-talámica, se proyecta directamente altálamo (vía E en la Figura 4-27), donde podríaorquestar la forma en que las neuronas reaccionan ainformación sensoriales.

f) Vía glutamatérgica córtico-cortical directaFinalmente, existe un complejo de muchas víasglutamatérgicas presentes en el córtex (vías f y g enla Figura 4-27). Por un lado, las neuronas

piramidales pueden excitarse entre sí en el córtex

cerebral por medio de las entradas sinápticasdirectas desde su propio neurotransmisorglutamato (f en la Figura 4-27).

d) Vía glutamatérgica córtico-cortical indirectaPor otro lado, una neurona piramidalpuede inhibir a otra por medio de entradasindirectas, concretamente por medio deinterneuronas que liberan GABA (g en laFigura 4-27).


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en reposo perobloqueado por Mg++

en reposo perobloqueado por Mg++

activado

despolarización

potenciación

a largo plazo

glutamatoglutamato

Mg++

glicina

glicina

A

CB

enreposo

Na+K +

activado

Na+

Ca++

activado

Figura 4-26. Propagación de señal vía receptores glutamatérgicos. (A) A la izquierda hay un receptor AMPA con su canal de sodioen estado de reposo, lo que permite la entrada de una mínima cantidad de sodio en la célula a cambio de potasio. A la derecha hayun receptor NMDA con magnesio que bloquea el canal de calcio y glicina unida a su lugar de unión. (B) Cuando llega el glutamato, se

une al receptor AMPA, haciendo que el canal de sodio se abra, aumentando así el ujo de sodio hacia dentro de la dendrita y depotasio hacia fuera. Esto hace que la membrana se despolarice y activa un impulso nervioso postsináptico. (C) La despolarización dela membrana retira el magnesio del canal de calcio. Esto, unido a la unión del glutamato al receptor NMDA en presencia de glicina,

hace que se abra el receptor y permite el inujo de calcio. El inujo de calcio a través de los receptores NMDA contribuye a lapotenciación a largo plazo, un fenómeno que podría intervenir en el aprendizaje a largo plazo, la sinaptogénesis y otras funcionesneuronales.


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Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la

esquizofrenia: quetamina y fenciclidina

Una de las hipótesis actuales más importantes sobre lacausa de la esquizofrenia propone que la actividad del glu-tamato en NMDA es hipofuncional debido a anomalías enla formación de las sinapsis de NMDA glutamatérgicosdurante el neurodesarrollo. La denominada “hipótesis dela hipofunción del receptor NMDA en esquizofrenia”surge, en parte, de las observaciones de que cuando losreceptores NMDA resultan hipofuncionales por la acción

del antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP) oquetamina (Figura 4-28), se produce un estado psicóticoen individuos normales muy similar a los síntomas de laesquizofrenia. Hipotéticamente, las anomalías genéticastambién producen hipofuncionalidad en los receptoresNMDA y sus sinapsis originando la propia esquizofrenia.La anfetamina, que libera dopamina, también produceun estado psicótico de delirios y alucinaciones en perso-nas normales similar al de los síntomas positivos de la es-quizofrenia.

Lo que hace tan atractiva la hipótesis de la hipofunciónde los receptores NMDA en la esquizofrenia es que, a di-ferencia de las anfetaminas que provocan solo síntomaspositivos, la PCP además mimetiza los síntomas cogniti-

vos, negativos y afectivos de la esquizofrenia como aisla-miento social y disfunción ejecutiva. Otro aspecto atrac-tivo de esta hipótesis es que también puede explicar lahipótesis de la dopamina en esquizofrenia, concretamen-te, como consecuencia de la hipofunción de los recepto-res NMDA.

Hipótesis de la hipofunción de NMDAen la esquizofrenia: sinapsis de NMDA

deficiente en interneuronas GABA dentro

del córtex prefrontal

Aunque los receptores NMDA y sinapsis están presentespor todo el cerebro y PCP o quetamina los bloquean,existe una teoría actual bien asentada sobre la esquizo-frenia que sugiere que la esquizofrenia podría estar cau-sada por anomalías del neurodesarrollo en la formación


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Principales vías glutamatérgicas

centrosneurotransmisores

del troncoencéfalo

estriado

tálamo

nucleus accumbens

f

b

d

a

c

e

g

Figura 4-27. Vías glutamatérgicas del cerebro. Aunque el glutamato puede actuar vir tualmente sobre cualquier neurona del cerebro,

hay cinco vías glutamatérgicas particularmente relevantes para la esquizofrenia. (a) La proyección glutamatérgicacórtico-troncoencefálicaes una vía descendente que se proyecta desde las neuronas piramidales del cortex prefrontal a centros neurotransmisores deltroncoencéfalo (rafe, locus coeruleus, área tegmental ventral, sustancia negra) y regula la liberación de neurotransmisores. (b) Otra víadescendente del glutamato se proyecta del córtex prefrontal al estriado (vía glutamatérgica corticoestriada) y al nucleus accumbens (vía

glutamatérgica córtico-accumbens), y constituye la porción “córticoestriada” de los haces córticoestriado-talámicos. (c) Víahipocampal-accumbens (del hipocampo ventral al núcleo accumbens); (d) Vía tálamo-cortical (del tálamo al córtex prefrontal); (e) Víacortico-talámica (del córtex prefrontal al tálamo); (f ) Vía cortico-cortical (neuronas intracorticales que comunican neuronas glutamatérgicas

entre sí, dentro de la corteza); (g) Neuronas intracorticales, que comunican células glutamatérgicas de la corteza, vía interneuronasGABAérgicas.


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¿Cuáles son las consecuencias de la hipotética desco-nectividad del glutamato con estas interneuronas GABAen particular? Cuando las interneuronas GABA que con-tienen parvalbúmina dejan de funcionar adecuadamente,

no inhiben correctamente las principales neuronas pira-midales glutamatérgicas en el córtex prefrontal, haciendoque esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperacti-

vas (Figura 4-29B cuadro 3; comparar Figura 4-29A cua-dro 3). Esto interrumpe hipotéticamente el funciona-miento de las neuronas posteriores, especialmente dopa-mina neuronas (Figuras 4-30B, 4-31B y 4-32B, explicadasa continuación). De este modo, una sinapsis enferma enun circuito neuronal puede afectar al conjunto del circui-to, desde la interneurona GABA y las neuronas de gluta-mato que inerva, hasta las neuronas de dopamina poste-riores y más allá.

Relación de la hipótesis de la hipofunción NMDA en

esquizofrenia con la hipótesis dopaminérgica en

esquizofrenia: síntomas positivos

Un complejo conjunto de interacciones permite al gluta-mato determinar la liberación de dopamina. Las vías glu-tamatérgicas que regulan las vías dopaminérgicas meso-límbicas y mesocorticales mostradas desde la Figura 4-11a la 4-16 son fundamentales en la esquizofrenia. Las vías

glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas regulan la pro-ducción de glutamato desde el córtex al centro neuro-transmisor del tallo cerebral conocido como área teg-mental ventral (ATV) tanto para la proyección de

dopamina mesolímbica (vía A en Figura 4-27 y en Figura4-30A) y para las proyecciones dopaminérgicas mesocor-ticales (vía A en Figura 4-27 y en Figura 4-32A).

Primero, trataremos la regulación glutamatérgica delas neuronas de dopamina mesolímbicas (Figura 4-30).Al parecer, las neuronas de glutamato córtico-trocoen-cefálicas que inervan solo las neuronas dopaminérgicasque se proyectan desde el ATV al nucleus accumbens–es decir, la vía dopaminérgica mesolímbica– inervandirectamente esas neuronas de dopamina en particular(Figura 4-30A) y así, las estimulan. Podemos imaginar loque ocurriría si estas neuronas glutamatérgicas anterio-

res estuvieran demasiado activas (Figuras 4-29B y4-30B): causaría una hiperactividad en las neuronas do-paminérgicas mesolímbicas posteriores (Figura 4-30B).Esto es exactamente la hipótesis de lo que ocurre en laesquizofrenia. La hiperactividad dopaminérgica de estasneuronas dopaminérgicas mesolímbicas posteriores estáasociada con los síntomas positivos de esquizofrenia,pero en realidad es hipotéticamente provocada por unadesconectividad en las neuronas glutamatérgicas ante-riores, concretamente una inervación glutamatérgica


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A

neuronaDA

B

síntomas

positivos

ALTA

normal

sobreactivación

NMDA hipo funcionalsinapsis glutamatérgica

neuronaDA

Figura 4-30. Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA y los síntomas positivos de la esquizofrenia, parte 1. (A) Lasproyecciones glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas se comunican directamente con la vía dopaminérgica mesolímbica en el área

tegmental ventral (ATV) para regular la liberación de dopamina en el nucleus accumbens. (B) Si existe hipoactividad de los receptores NMDAen las interneuronas GABA corticales, la vía córtico-troncoencefálica a la ATV estará hiperactivada, dando lugar a una liberación excesiva deglutamato en la ATV. Esto dará lugar a una estimulación excesiva de la vía dopaminérgica mesolímbica, y así a una liberación excesiva de

dopamina en el nucleus accumbens. Esta es la base biológica teórica para la hiperactividad de dopamina mesolímbica que estaría asociadacon los síntomas positivos de la psicosis.


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112

B

AVT

estriado

globus pallidus

nucleus accumbens

hipocampo ventralNMDA hipofuncionalsinapsis glutamatérgica

AVT

A

estriado

globus

pallidus

nucleus accumbens

hipocampo

ventral

Figura 4-31. Hipofunción del receptor NMDA y síntomas positivos de esquizofrenia, parte 2. Los receptores NMDA hipofuncionalesen las sinapsis glutamatérgicas del hipocampo ventral también pueden contribuir a la hiperactividad de dopamina mesolímbica. (A) Elglutamato liberado en el hipocampo ventral se une al receptor NMDA en una interneurona GABAérgica, estimulando la liberación de GABA.

GABA se une a los receptores en una neurona glutamatérgica piramidal que se proyecta al nucleus accumbens; esto inhibe la liberación deglutamato aquí. La relativa ausencia de glutamato en el nucleus accumbens permite una activación normal de la neurona GABAérgica que seproyecta al globus pallidus, lo que a su vez permite la activación normal de una neurona GABAérgica que se proyecta al ATV. Esto da lugar a

una activación normal de la vía dopaminérgica mesolímbica desde el ATV al nucleus accumbens. (B) Si los receptores NMDA de lasinterneuronas GABA del área ventral hipocampal son hipoactivos, se sobreactivará entonces la vía glutamatérgica al nucleus accumbens,dando lugar a una liberación excesiva de glutamato en el nucleus accumbens. Esto llevará a la estimulación excesiva de neuronas

GABAérgicas que se proyectan al globus pallidus, lo que a su vez inhibirá la liberación de GABA desde el globus pallidus al ATV. Esto producirála desinhibición de la vía dopaminérgica mesolímbica y así una libración excesiva de dopamina en el nucleus accumbens.


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del neurodesarrollo defectuosa e hipofuncional de inter-neuronas GABA que contienen parvalbúmina en las si-napsis que contienen el receptor NMDA (Figura 4-29By 4-30B).

También es posible que la desconectividad de lasneuronas glutamatérgicas anteriores en el hipocampocontribuya a la hiperactividad de dopamina mesolímbi-

ca posterior a través de un circuito de cuatro neuronas(Figura 4-31A). Ese circuito está formado por: 1) la in-terneurona GABA, que contiene parvalbúmina hipo-campal desconectada y defectuosa, yendo hacia 2) laneurona glutamatérgica hipocampal que se proyecta alnucleus accumbens; después esa neurona se proyecta ados neuronas GABA espinosas en secuencia, 3) la prime-ra neurona GABA espinosa va desde el nucleus accum-bens al globus pallidus y finalmente (4) la segunda neu-rona GABA espinosa va desde el globus pallidus al ATV(Figura 4-31A). La pérdida de la función glutamatérgicaadecuada en las interneuronas GABA que contienenparvalbúmina hipocampal podría dar lugar a una pro-ducción hiperactiva de glutamato desde las neuronasglutamatérgicas que se proyectan por este circuito a lasneuronas dopaminérgicas mesolímbicas en el ATV, conla consecuente hiperactividad dopaminérgica y síntomas

positivos de esquizofrenia (Figura 4-31B). La estimula-ción de dos neuronas GABA en secuencia tiene un efectoneto de desinhibición (inhibición de inhibición) en elATV, el mismo resultado que la estimulación directa (talcomo quedó ilustrado para el córtex prefrontal en la Fi-gura 4-30A). La conclusión es que una producción exce-siva de glutamato aguas arriba desde el córtex prefrontal

o el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad do-paminérgica posterior y a los síntomas positivos de es-quizofrenia.

Relación de la hipótesis de hipofunción de NMDA

en la esquizofrenia con la hipótesis

dopaminérgica en la esquizofrenia: síntomas negativos

A continuación, trataremos la regulación glutamatér-gica de las neuronas dopaminérgicas mesocorticales (Fi-gura 4-32). Al parecer, las neuronas glutamatérgicas en la

vía córtico-troncoencefálica que regulan las neuronas do-paminérgicas del ATV, que se proyectan únicamente al

córtex prefrontal –vía dopaminérgica mesocortical (Fi-gura 4-32A)–, son diferentes a las que regulan las neuro-nas dopaminérgicas del ATV que se proyectan al nucleusaccumbens como a la vía dopaminérgica mesolímbica


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(SUSPIRO)

síntomasnegativos

A B

BAJO

normal

hiperactivación

NMDA hipofuncionalsinapsis de glutamato

síntomascognitivos

Figura 4-32. Hipofunción del receptor NMDA y síntomas negativos de esquizofrenia. (A) La proyección de glutamatotroncoencefálico cortical se comunica con la vía dopaminérgica mesocortical en el área ventral tegmental (ATV) via interneuronaspiramidales, regulando así la liberación de dopamina en el córtex prefrontal. (B) Si los receptores NMDA de las interneuronas GABA corticales

son hipoactivos, entonces la vía córtico-troncoencefálica al ATV quedará hiperactivada, dando lugar a una liberación excesiva de glutamatoen el ATV. Esto dará lugar a una estimulación excesiva de las neuronas piramidales del tallo cerebral, que a su vez producirá la inhibición delas neuronas dopaminérgicas mesocorticales. Esto reduce la liberación de dopamina en el córtex prefrontal y es la base biológica teórica de

los síntomas negativos de psicosis.


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(Figura 4-30A). Así, diferentes poblaciones de neuronasglutamatérgicas regulan las diferentes poblaciones deneuronas dopaminérgicas. Las neuronas glutamatérgicascórtico-troncoencefálicas destinadas a la regulación delas neuronas dopaminérgicas mesocorticales en el ATVno las inervan directamente (Figura 4-32A) como hacenlas neuronas glutamatérgicas córtico-troncoencefálicas

destinadas a la regulación de las neuronas dopaminérgi-cas mesolímbicas en el ATV (Figura 4-30A). En su lugar,las neuronas glutamatérgicas que regulan las neuronasdopaminérgicas mesocorticales lo hacen inervando indi-rectamente una interneurona GABA inhibitoria que iner-

va por sí misma las neuronas dopaminérgicas mesocorti-cales (Figura 4-32A). Así, la activación de estas neuronasglutamatérgicas concretas conduce primero a la activa-ción de interneuronas GABA, las cuales después inhibenlas neuronas dopaminérgicas mesocortical (Figura 4-32A). Podemos imaginar lo que ocurriría si estas neuro-nas glutamatérgicas fueran demasiado activas (Figura 4-29B y 4-32B): se produciría una hipoactividad de lasneuronas dopaminérgicas mesocorticales (Figura 4-31B).Esta es exactamente la hipótesis propuesta para la esqui-zofrenia. La hipoactividad dopaminérgica de estas neu-ronas mesocorticales dopaminérgicas está asociada conlos síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.Esto es hipotéticamente provocado por la misma desco-nectividad aguas arriba del glutamato con las interneuro-nas GABA que produce la hiperactividad de las neuronasdopaminérgicas mesolímbicas, concretamente la anoma-lía del neurodesarrollo en la glutamato inervación de lasinterneuronas GABA que contienen parvalbúmina en sussinapsis NMDA (Figuras 4-29B y 4-30B). Solo en este

caso afecta a una población diferente de neuronas gluta-matérgicas en el córtex prefrontal y con diferentes conse-cuencias aguas abajo: concretamente, la producción desíntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia más quesíntomas positivos.

Diferentes poblaciones de proyecciones glutamatérgi-cas córtico-troncoencefálicas regulan así la liberación dedopamina desde las proyecciones mesocorticales y meso-límbicas de dopamina, aunque parece que esta regulaciónes lo opuesto para las neuronas glutamatérgicas que re-gulan la vía dopaminérgica mesolímbica en comparacióncon las neuronas glutamatérgicas que regulan la vía do-

paminérgica mesocortical (comparar Figuras 4-30A y 4-32A), todo ello debido a la presencia o ausencia de unainterneurona GABA en el ATV.

Neurodesarrollo y genéticaen la esquizofrenia¿Qué es lo que causa la esquizofrenia? La naturaleza (esdecir, la genética) o la crianza (es decir, el entorno o

epigenética)? La respuesta moderna parece ser que am-bas. Las teorías modernas de la esquizofrenia ya noproponen que un único gen provoque la esquizofrenia( pura natura) (Figura 4-33) más de lo que podría ha-cerlo una mala madre ( pura nurtura). Más bien parecemás probable que la esquizofrenia sea una “conspira-ción” entre muchos genes y muchos factores de estrés

ambiental lo que cause el desarrollo anormal de las co-nexiones cerebrales a lo largo de la vida. De hecho, nosolo no hay un único gen para la esquizofrenia (o paracualquier otro trastorno psiquiátrico principal) (Figura4-33), sino que no hay un único gen para cualquier sín-toma psiquiátrico, conductas, personalidades o tempe-ramentos específicos, (Figura 4-34). Los genes no codi-fican enfermedades mentales o síntomas psiquiátricos,sino que codifican proteínas (Figura 4-35). En la actuali-dad, se cree que las enfermedades mentales están relacio-nadas en parte con la herencia de una cartera completade muchos genes que conllevan riesgo de enfermedadmental, especialmente en combinación, y preparan elescenario para una enfermedad mental, pero no causanla enfermedad mental per se (Figura 4-36). En la esqui-zofrenia, múltiples genes de riesgo codifican hipotéti-camente anomalías moleculares sutiles (Figura 4-35),pudiendo permanecer clínicamente silenciosas hastaque el estrés derivado del entorno pone una carga sobreestos genes defectuosos y también hace incluso que losgenes normales se expresen cuando deberían permane-cer en silencio o viceversa (Figura 4-36), un procesollamado epigenética (explicado brevemente en el Capí-tulo 1: Figura 1-30).

Así, las enfermedades mentales se deben no solo a ge-

nes que son anormales en su ADN y en la función de lasproteínas que codifican, sino también a genes normalesque hacen proteínas con funcionamiento normal peroson activados o silenciados en un momento inadecuadopor el entorno (natura y nurtura, Figura 4-36). En el casode la esquizofrenia, el problema parece ser la “desconec-tividad” de neuronas, particularmente en el hipocampo y córtex prefrontal y particularmente en la sinapsis gluta-matérgica con los receptores NMDA que se vuelven hi-pofuncionales. El estrés, las experiencias traumáticas, elaprendizaje, las experiencias sensoriales, la privación delsueño, toxinas y fármacos son ejemplos de cómo los ge-

nes normales, como los que regulan la formación y elimi-nación de la sinapsis, son activados y desactivados por elentorno (Figura 4-36). El consumo de cannabis es un fac-tor de estrés ambiental particularmente pernicioso paralas personas vulnerables a la esquizofrenia. Todos estosson ejemplos de la noción de desarrollo “dependiente deexperiencia” de conexiones sinápticas, algo que es hipo-téticamente anormal en la esquizofrenia, tanto desde lasexperiencias que el paciente podría tener como desde losgenes que responden a estas experiencias. Así, en la es-


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Capítulo

5Agentes antipsicóticos


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parte de sistema nervioso extrapiramidal, estos efectossecundarios asociados con el bloqueo de los receptoresD2 en esta parte del cerebro son en ocasiones llamadossíntomas extrapiramidales o SEP (Figuras 5-4 y 5-6).

Todavía es peor si estos receptores D2 de la vía dopa-minérgica nigroestriatal son bloqueados de forma cróni-ca (Figura 5-7), lo que puede producir un trastorno hi-perquinésico del movimiento conocido como disquinesiatardía. Esta ocasiona movimientos faciales y linguales,como si se mascara permanentemente chicle, protusioneslinguales, y movimientos faciales y de los miembros quepueden ser rápidos, espasmódicos o coreiformes (comode baile). La disquinesia tardía es, por tanto, producidapor la administración a largo plazo de antipsicóticos con-

vencionales y se cree que es mediada por cambios, a vecesirreversibles, en los receptores D2 de la vía dopaminérgi-ca nigroestriatal. Específicamente, se supone que estosreceptores llegan a ser supersensibles o regulados al alza

(es decir, incrementando su número) quizá en un intento vano de superar el bloqueo inducido por los fármacos enel estriado (Figura 5-7).

Aproximadamente, un 5% de los pacientes que siguentratamiento con antipsicóticos convencionales desarro-llan disquinesia tardía cada año (es decir, un 25% de lospacientes a los cinco años), una perspectiva no demasia-do alentadora para una enfermedad de por vida que seinicia en alrededor de los veinte años. El riesgo dedesarrollo de disquinesia tardía en sujetos ancianos llega

Capítulo 5: Agentes antipsicóticos

134

(SUSPI R O)

producciónde síntomas

negativossecundarios

BA

= antagonista D2 puro

Vía mesocortical al CPFVM

Antagonismo D2

Vía mesocortical al CPFDL

Antagonismo D2

BAJO

normal

BAJO

normal

(SUSPI R O)

no mejoraríao empeoramientode los síntomas

cognitivos

producciónde síntomas

negativossecundarios

no mejoraríao empeoramientode los síntomas

afectivos

Figura 5-5. Vía dopaminérgica mesocortical y antagonistas D2. En la esquizofrenia no tratada, las vías dopaminérgicas mesocorticales alcórtex prefrontal dorsolateral y prefrontral ventromedial se suponen que están hipoactivas, indicado aquí con el color azul. Estahipoactividad está relacionada con los síntomas cognitivos (en el dorsolateral), negativos (en ambos), y afectivos (ventromedial) de la

esquizofrenia. La administración de antagonistas D2 podría reducir aún más esa actividad en esta vía y, por tanto, no solo no mejorar sinoempeorar estos síntomas.


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la estimulación de los receptores D2 (Figura 5-19), mien-

tras que la serotonina promueve la liberación de prolac-tina a través de la estimulación de los receptores 5HT2A(Figura 5-20). Por tanto, cuando los receptores D2 sonbloqueados por un antipsicótico convencional o típico, ladopamina no puede seguir inhibiendo la liberación deprolactina, por lo que los niveles de prolactina aumentan(Figura 5-21). Sin embargo, en el caso de un antipsicóticoatípico, hay una inhibición simultánea de los receptores5HT2A, por lo que la serotonina no puede estimular pormás tiempo la liberación de prolactina (Figura 5-22).Esto tiende a mitigar la hiperprolactinemia derivada delbloqueo de los receptores D2. Aunque esto es interesantedesde el punto de vista de la farmacología teórica, en lapráctica, no todos los antagonistas de serotonina dopa-mina reducen la secreción de prolactina en la misma me-dida, y otros no reducen en absoluto las elevaciones.

El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace

que un antipsicótico se defina como atípico: acciones

antipsicóticas comparables

¿Por qué el antagonismo de 5HT2A no revierte las accio-nes antipsicóticas? Aunque un antipsicótico convencio-

nal solo puede disminuir la dopamina y lo hará a través

de los receptores D2 por todo el cerebro, los antipsicóti-cos atípicos, con sus propiedades antagonistas de5HT2A, tienen acciones netas mucho más complejas so-bre la actividad de la dopamina, dado que no solo dis-minuyen su actividad mediante el bloqueo D2, sino quetambién incrementan su liberación y, por tanto, la acti-

vidad dopaminérgica al estimular indirectamente los re-ceptores de dopamina. Sin embargo, estas acciones pa-recen ser muy diferentes en las distintas partes delcerebro. En la vía dopaminérgica nigroestriatal y en la

vía dopaminérgica tuberoinfundibular, hay suficiente li-beración de dopamina por parte de los antipsicóticosatípicos como para revertir, en parte, las acciones no de-seadas de SEP e hiperprolactinemia. No parece que estoocurra en la vía dopaminérgica mesolímbica, ya que lasacciones antipsicóticas de los atípicos son tan sólidascomo las de los convencionales, presumiblemente debi-do a diferencias regionales en la forma en que los recep-tores 5HT2A pueden ejercer o no ejercer control sobre laliberación de dopamina. El truco está en explotar estosmecanismos farmacológicos con diferencias regionalespara lograr los mejores resultados clínicos, a menudo


151

neurona DA

neurona 5HT

BA

bloqueodel

receptor5HT2A

ASD

neurona DA

neurona 5HT

SEP

Vía nigroestriatal: bloqueo

de los receptores D2

Vía nigroestriatal: el bloqueo de los receptores 5HT2A

desinhibe la liberación de DA y reduce el bloqueo D2

Figura 5-18. Antagonistas serotoninérgicos 2A en la vía dopaminérgica nigroestriatal. En el recuadro A los receptores D2postsinápticos son bloqueados por un antagonista de serotonina dopamina (ASD) en la vía dopaminérgica nigroestriatal. Esto muestra quéocurriría si solo estuviese activa la acción de bloqueo D2 de un antipsicótico atípico –a saber, el fármaco se uniría tan solo a los receptores D2postsinápticos y los bloquearía. Por el contrario, el recuadro B muestra la acción dual de los antagonistas ASD, por la cual tanto los receptores

D2 como los 5HT 2A son bloqueados. Lo interesante es que la segunda acción del antagonismo 5HT 2A de hecho revierte la primera acciónresultante del bloqueo de D2. Esto ocurre porque, cuando la serotonina no la inhibe, la dopamina es liberada. Otra expresión para esto esdesinhibición. Por tanto, bloquear un receptor 5HT 2A desinhibe la neurona dopaminérgica ocasionando que la dopamina salga de esta. Enconsecuencia, la DA compite con el ASD por el receptor D2 y remite la inhibición. De esta forma el bloqueo D2 es revertido y los ASDs

producen pocos o ningún SEP o disquinesia tardía.


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gura 5-24A) y para las donas (Figura 5-24B), la unión al re-ceptor 5HT2A siempre está a la izquierda de la unión a D2.Esta propiedad de unión de potencia superior para 5HT2Asobre D2 es lo que se cree que hace a estos fármacos anti-psicóticos “atípicos” y que crea la “ventana” de acción de an-tipsicótico atípico que teóricamente está asociada a SEP re-ducidos así como a una baja propensión a la elevación de la

prolactina. Obsérvese que para dos pipsy un rip, la potenciade unión a 5HT2A queda a la derecha de la unión a D2 y porlo tanto es menos potente que la unión D2 (Figura 5-24C).El hecho de que los dos pips y un rip se consideren antipsi-cóticos atípicos en sus propiedades clínicas se atribuye aotras acciones, tal como veremos en las secciones siguientessobre los receptores 5HT1A y el agonismo parcial de recep-tores D2. Más que tener una unión a 5HT2A más potente quea D2, como es el caso de las pinas y las donas, la unión a recep-tores 5HT1A y el agonismo parcial de receptores D2 podríacontar para las propiedades atípicas de los dos pips y un rip.

El agonismo parcial 5HT1A también puedehacer que un antipsicótico sea atípicoPara comprender cómo el agonismo parcial 5HT1A tam-bién puede reducir los SEP, es importante entender cómofuncionan los receptores 5HT1A en diversas partes del ce-rebro y cómo pueden regular la liberación de dopaminaen el estriado.

Los receptores postsinápticos 5HT1A en el córtex

prefrontal son aceleradores para la liberación de

dopamina en el estriado

Si la estimulación de 5HT2A es el “freno” que detiene laposterior liberación de dopamina (Figura 5-15A) y el an-tagonismo 5HT2A “corta el cable del freno”, reforzando laliberación de dopamina (Figura 5-15B), ¿cuál es el acele-rador para la posterior liberación de dopamina en el es-triado? La respuesta es los receptores postsinápticos5HT1A de las neuronas piramidales en el córtex (Figura5-15C, cuadro 1). La estimulación del receptor 5HT1A enel córtex hipotéticamente estimula la posterior liberaciónde dopamina en el estriado, reduciendo la liberación deglutamato en el tallo cerebral, que a su vez no logra acti-

var la liberación de GABA inhibitorio en las neuronasdopamina dopaminérgicas de esta zona (Figura 5-15C,cuadro 2). Las neuronas dopaminérgicas son así desinhi-bidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista5HT2A. Esto teóricamente provoca la liberación de dopa-mina en el estriado y mitiga así los SEP.

Los receptores 5HT1A presinápticos del rafe también son

aceleradores de la liberación de dopamina en el estriado

Los receptores 5HT1A no solo pueden ser postsinápticosa lo largo del cerebro (Figuras 5-15C, 5-16B, 5-16C), sino

que también pueden serlo en las dendritas y cuerpos ce-lulares de las neuronas serotoninérgicas en el rafe mesen-cefálico (Figura 5-25A). De hecho, el único tipo de recep-tor 5HT presináptico en el extremo somatodendrítico deuna neurona serotoninérgica es un receptor 5HT1A (Fi-gura 5-25A). Cuando se detecta 5HT en los receptores5HT1A somatodendríticos presinápticos en dendritas

neuronales y en el cuerpo de la célula neuronal, esto activa una función de autorreceptor que causa un enlenteci-miento del flujo del impulso neuronal a través de la neu-rona serotoninérgica y una reducción de la liberación deserotonina desde su terminal axónico (Figura 5-25B). Laregulación a la baja y desensibilización de estos autorre-ceptores 5HT1A somatodendríticos presinápticos se con-sideran determinantes para las acciones antidepresivas delos fármacos que bloquean la recaptación de serotonina(esto se trata en el Capítulo 7 sobre antidepresivos).

Cuando la serotonina ocupa un autorreceptor 5HT1Asomatodendrítico presináptico en el rafe mesencefálico(Figura 5-15C, cuadro 2; Figura 5-16C, cuadro 2), lasneuronas serotoninérgicas quedan desactivadas. Las víasserotoninérgicas desde el rafe (Figura 5-16C, cuadro 2)hacia la substantia nigra (Figura 5-16C, cuadro 2) y el es-triado (Figura 5-16C, cuadro 1) quedan así “apagadas” enpresencia de la serotonina en los receptores 5HT1A presi-nápticos; como consecuencia, la serotonina no es libera-da en los receptores 5HT2A postsinápticos de las neuro-nas nigroestriatales, cuya activación normalmenteinhibiría la liberación de dopamina en el estriado (Figura5-16A). La falta de liberación de serotonina debido a laestimulación de receptores 5HT1A presinápticos permiteasí la activación de las neuronas dopaminérgicas nigro-

estriatales y la liberación de dopamina en el estriado (Fi-gura 5-16C). Los receptores 5HT1A pre- y postsinápticostrabajan juntos para reforzar la liberación de dopaminaen el estriado y cuando ambos son estimulados por cier-tos antipsicóticos atípicos, los SEP son teóricamente mi-tigados.

Algunos, no todos, antipsicóticos atípicos tienen po-tentes propiedades de agonistas parciales de receptor5HT1A (Figura 5-26). En particular, los dos pips y un rip,concretamente aripiprazol y los antipsicóticos experi-mentales brexpiprazol y caripracina, tienen acciones deagonista parcial de 5HT1A no solo más potentes que sus

acciones antagonista de 5HT2A, sino comparables a susacciones de antagonista D2 (Figura 5-26C). Las accionesantagonistas de 5HT2A también pueden contribuir a laspropiedades atípicas de estos agentes (Figura 5-26C),pero la reducción de SEP en estos agentes probablementerecibe un empuje principal por la presencia adicional depotentes acciones de agonistas parciales de 5HT1A. Ade-más, hay que tener en cuenta que las acciones de agonistaparcial de 5HT1A clínicamente relevantes en potencia es-tán presentes para unas pocas pinas (especialmente clo-


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ciones de agonismo parcial en un antagonista D2 puedecambiar dramáticamente sus propiedades clínicas, pero

hay cierta evidencia razonable acerca de esta posibilidad,dado que existen varios agentes con pruebas clínicas sig-nificativas o experiencia de uso relevante, que se encuen-tran disponibles y que han probado este concepto farma-cológico en pacientes con esquizofrenia.

Por ejemplo, es posible que agentes más antiguoscomo la sulpirida y la amisulprida (no disponibles en EE.UU.) se sitúen escasamente fuera de la parte antagonistadel espectro, sin acciones 5HT2A o 5HT1A suficientespara obviarlo y por eso tienen SEP reducidos, aunque nonulos, con actividad antipsicótica sólida a altas dosis,más acciones clínicas anecdóticas y aún poco probadas

de tipo antidepresivo y sobre síntomas negativos a bajasdosis (Figura 5-35). Se han desarrollado ensayos másamplios de otros cinco agonistas parciales mostrados enla Figura 5-35, con cantidades progresivamente mayoresde acción de agonista parcial conforme se desplazan deizquierda a derecha. El primer dardo lanzado al espectrode los agonistas parciales fue el OPC4392 (estructural-mente y farmacológicamente relacionado con el aripi-prazol y el brexpiprazol, que fueron probados más tarde).El OPC4392 aterrizó demasiado cerca de la parte agonis-

ta de la curva, aunque presentó una actividad intrínseca re-lativamente baja. Esto sorprendió a los investigadores, que

descubrieron que aunque el OPC4392 mejoraba los sínto-mas negativos de la esquizofrenia, también activaba lossíntomas positivos, en lugar de mejorarlos consistente-mente, y en su balance no presentaba un perfil de antipsi-cótico aceptable, de modo que no llegó a comercializarse.

Sin embargo, los investigadores lanzaron otro dardomás cerca de la parte antagonista del espectro e impactócomo es el aripiprazol. Este agente es ciertamente un an-tipsicótico atípico en el que el equilibrio fue mejorado detal forma que mejoraba los síntomas positivos sin activarlos síntomas negativos a dosis antipsicóticas superiores; y a la vez, demostró ser antidepresivo a dosis menores. El

aripiprazol sigue dando algo de acatisia y se pensó quepodría deberse al hecho de situarse un poco más cerca delextremo antagonista del espectro. Así, se lanzó otro dar-do más, llamado bifeprunox, esta vez hacia la parte supe-rior del espectro, e impactó de un modo más agonista queel aripiprazol pero menos agonista que el OPC4392, conla esperanza de una mejora respecto al aripiprazol, conmenos acatisia. El bifeprunox resultó ser un agonista entoda regla: causa náuseas y vómitos a partir de las accio-nes agonistas de la dopamina (y acciones de agonista par-


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agonista total

antagonistaDPA

Figura 5-34. Espectro agonista y conformación del receptor. Esta gura es una representación de los cambios en la conformación deun receptor en respuesta a los agonistas totales versus agonistas parciales. Con agonistas totales, la conformación del receptor es tal que hayuna sólida señal de transducción a través del sistema de segundo mensajero acoplado a la proteína G de los receptores D2 (izquierda). Losantagonistas, por otra parte, producen una conformación del receptor que no es capaz de transmitir ninguna señal (centro). Los agonistas

parciales tales como los agonistas parciales de dopamina (DPA) producen un conformación tal que hay una cantidad intermedia de señal detransducción (derecha). Sin embargo, el agonista parcial (derecha) no produce tanta señal de transducción como el agonista total.


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unión a a2 mediante dos pips y un rip

A

B

C

más potente que D2 menos potente que D2

unión a a2 mediante pinas

unión a a2 mediante donas

caripracina

brexpiprazol

aripiprazol

ziprasidona

risperidona

iloperidona

paliperidona

lurasidona

clozapina

quetiapina

olanzapina

asenapina

2C

2C

2C

2C

2C

2C

2C

2C

2A

2A

2A

2A

2A

2A

2A

2B

2B

2B

2B

2B

2A 2B

2A 2B

2B

2A 2C

Figura 5-37. Unión a a2 mediante

antipsicóticos atípicos. Aquí se muestrauna representación gráca de los perlesde unión de los antipsicóticos atípicos

(ver Figura 5-1). (A) Todas las pinas

(clozapina, olanzapina, quetiapina,asenapina) se unen a los receptores a2 endistinto grado. La clozapina y la

quetiapina en particular se unen aalgunos subtipos de receptora2 conmayor potencia que al receptor D2. (B)

Todas las donas (risperidona,paliperidona, ziprasidona, iloperidona,lurasidona) se unen a receptoresa2 en

distinto grado. La risperidona se une alreceptor a2C con mayor potencia que alreceptor D2. (C) El aripiprazol se une a

receptores a2 con menos potencia que alreceptor D2. El brexpiprazol y lacaripracina no se unen a receptoresa2.


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La asenapina es inusual en cuanto a que es adminis-trada como formulación sublingual, porque el fármacoactivo tiene una biodisponibilidad muy escasa si se traga,debido a un extenso metabolismo de primer paso. El áreade la cavidad oral para absorción oral podría limitar el ta-maño de la dosis y el grado de absorción del fármaco a al-tas dosis, de modo que la asenapina generalmente se

toma dos veces al día a pesar de su prolongada vida me-dia. Dado que la asenapina es rápidamente absorbida su-blingualmente con rápidos picos de niveles de fármaco, adiferencia de formulaciones orales similares de otros an-tipsicóticos como olanzapina que simplemente se disuel-

ven rápidamente en la boca pero que van seguidas de unaabsorción desfasada, las consideraciones teóricas y las ob-servaciones anecdóticas sugieren que la asenapina puedeser usada como antipsicótico oral de acción rápida PRN(a demanda) para “completar el pastillero” de algunos pa-cientes psicóticos y perturbados rápidamente sin tenerque recurrir a una inyección. Un efecto secundario de laadministración sublingual en algunos pacientes es la hi-poestesia oral; también, conviene que los pacientes no co-man o beban hasta 10 minutos después de la administra-ción sublingual, para evitar que el fármaco sea lavadofuera de las zonas de absorción oral y en el estómago,donde el extenso metabolismo de primer paso causaríauna biodisponibilidad del fármaco activo mínima. Laasenapina puede ser sedante, especialmente en la primeradosificación, pero no tiene una alta propensión a SEP o aaumento de peso/dislipidemia a pesar de sus propiedadesde antagonista 5HT2C y otras antihistamínicas más dé-biles.

Las acciones antagonistas de la asenapina en los re-

ceptores 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D y a2 con acciones deagonista parcial en los receptores 5HT1A, además de al-gunos informes clínicos puntuales, apoyan la posibilidadde demostrar propiedades antidepresivas para la asena-pina. Es decir, la acción antagonista en los receptores5HT2C libera dopamina y norepinefrina en el córtex pre-frontal, lo que, hipotéticamente, mejoraría la depresión.El mecanismo de esto se muestra en las Figuras 5-52A y 5-52B. La entrada de serotonina en los receptores5HT2C de las interneuronas GABA –tanto en el tallo ce-rebral como en el córtex prefrontal– normalmente causaliberación de GABA en las neuronas de norepinefrina y

dopamina, lo que después inhibe la liberación de norepi-nefrina y dopamina desde estas neuronas en el córtex prefrontal. Estas acciones 5HT2C en el tallo cerebral semuestran en la Figura 5-52A. Cuando estos receptores5HT2C son bloqueados, la liberación de norepinefrina y de dopamina queda desinhibida en el córtex prefrontal,lo que teóricamente tiene un efecto antidepresivo (Figu-ra 5-52B). Antidepresivos establecidos como la agome-latina y la mirtazapina, entre otros, tienen propiedadesantagonistas 5HT2C.

La asenapina (como otros antipsicóticos atípicos) nosolo tiene acciones de antagonista 5HT2C (Figura 5-51),sino que además tiene otras muchas potentes accionesfarmacológicas teóricamente ligadas a acciones antide-presivas que deberían aumentar los niveles de norepine-frina, serotonina y dopamina via antagonismo a2 (verCapítulo 7) y potenciar la elevación de niveles de seroto-

nina en presencia de bloqueo de recaptación de seroto-nina por un ISRS/IRNS vía 5HT1B/D así como antagonis-mo 5HT7 (ver Capítulo 7). Estas mismas propiedades deunión y acciones sobre monoaminas de la asenapina enmodelos preclínicos también sugieren una teórica utili-dad para síntomas negativos de la esquizofrenia, y de he-cho, un primer estudio ha sugerido una mejor eficaciaque su comparador para tratamiento de síntomas nega-tivos, aunque no se ha podido replicar. El convincente,aunque teórico, perfil farmacológico antidepresivo de laasenapina aún está por ser estudiado adecuadamente enpacientes con depresión resistente al tratamiento o de-presión bipolar.

Zotepina

La zotepina es un antipsicótico atípico disponible en Ja-pón y Europa, pero no en EE. UU. La zotepina tiene unaestructura química relacionada con la clozapina, perocon ciertas propiedades farmacológicas (Figura 5-53) y clínicas diferenciadoras. Aunque normalmente es clasifi-cado como antipsicótico atípico, se han observado ciertosSEP, como elevación de la prolactina. Al igual que la clo-zapina, existe un mayor riesgo de convulsiones, especial-mente a altas dosis, además de aumento de peso y seda-ción. La zotepina probablemente aumenta el riesgo deresistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes, pero noha sido lo bastante estudiada en cuanto a estos efectos se-cundarios. A diferencia de la clozapina, sin embargo, nohay una evidencia clara de que la zotepina sea efectivapara pacientes que no logran responder a los antipsicóti-cos convencionales. La dosis de zotepina prolonga el in-tervalo QTc proporcionalmente, y generalmente se admi-nistra tres veces al día. La zotepina es un antagonista5HT2C, un antagonistaa2, un antagonista 5HT7, y un dé-bil agonista parcial de receptores 5HT1A, además de undébil inhibidor de la recaptación de norepinefrina (NETo transportador de norepinefrina) (Figura 5-53), lo que

apunta a efectos antidepresivos potenciales que aún nohan sido demostrados en ensayos clínicos.

Las donasRisperidona

Este agente es una “dona”, y por tanto tiene una estructu-ra química diferente y un perfil farmacológico diferentea las “ pinas” (comparar Figura 5-24A y B; ver Figu-


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Capítulo

6

Trastornos del humor


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hipomanía; o bien un paciente puede cambiar tan rápida-mente entre manía y depresión, lo que se conoce como ci-clación rápida.

Los trastornos del humor pueden representarse vi-

sualmente, no solo para distinguir los diferentes trastor-nos, sino también para resumir el curso de la enfermedaden pacientes concretos, mostrando la enfermedad descritaen un gráfico del humor. De esta manera, el humor varíadesde la hipomanía a la manía en la parte superior, haciala eutimia (o humor normal) en el medio, hasta la distimiay depresión en la parte inferior (Figura 6-1). El trastornodel humor más común y más rápidamente reconocido esel trastorno depresivo mayor (Figura 6-2), con un episo-dio único o episodios recurrentes. La distimia es un tipomenos grave, pero a menudo duradero de depresión (Fi-gura 6-3). En pacientes con un episodio depresivo mayor

que tienen una mala recuperación, únicamente hasta elnivel de la distimia, que luego va seguida de otro episodiode depresión mayor, se habla de “depresión doble”, en laque alternan entre depresión mayor y distimia, pero sinremisión (Figura 6-4).

Los pacientes con trastorno bipolar I tienen episodiosmaniacos plenos o episodios mixtos de manía y depre-sión mayor, a menudo seguidos de un episodio depresivomayor (Figura 6-5). Cuando la manía recurre al menoscuatro veces a lo largo de un periodo de un año, se habla

de ciclación rápida (Figura 6-6A). Los pacientes con tras-torno bipolar I pueden también sufrir cambios rápidos dela manía a la depresión y al contrario (Figura 6-6B). Pordefinición, esto ocurre al menos cuatro veces al año, pero

puede suceder mucho más a menudo.El trastorno bipolar II se caracteriza por al menos un

episodio hipomaniaco y un episodio depresivo mayor(Figura 6-7). El trastorno ciclotímico se caracteriza poroscilaciones anímicas menos graves que en la manía y enla depresión pero fuera de los límites del humor normal(Figura 6-8). Pueden existir grados menores de variacióndel humor normal que son estables y persistentes, que in-cluyen tanto el temperamento depresivo (por debajo delhumor normal, pero sin ser un trastorno del humor) y eltemperamento hipertímico (por encima del humor nor-mal, pero sin ser tampoco un trastorno del humor) (Fi-

gura 6-9). Los temperamentos son estilos de personali-dad duraderos en respuesta a estímulos ambientales quepueden ser patrones heredados presentes en la primerainfancia y persistentes a lo largo de la vida, e incluyen di-mensiones independientes de personalidad como la bús-queda de novedad, evitación del daño y meticulosidad odiligencia. Algunos pacientes pueden tener temperamen-tos que pueden hacerles vulnerables a los trastornos delhumor, especialmente a los trastornos del especto bipolar,a lo largo de la vida.

Capítulo 6: Trastornos del humor

238

HIPOMANÍA

DISTIMIA

E. depresivo

E. maniaco

E. hipomaniaco

E. mixto

Episodio maniacoManía (humor anormalmente elevado, expansivo,

o irritable) más otros 3 o 4 síntomas

Episodio depresivo mayorHumor deprimido o pérdida de interés unido

a otros cuatro síntomas

Episodio hipomaniacoHipomanía (humor elevado, expansivo,

o irritable, menos grave y duración más cortaque manía) más otros 3 o 4 síntomas

Episodio mixtoCumple los criterios para episodio maniaco

y para episodio depresivo mayor

Figura 6-1. Episodios de humor. El trastorno bipolar generalmente se caracteriza por cuatro tipos de episodios de enfermedad: maniaco,depresivo mayor, hipomaniaco y mixto. Un paciente puede tener cualquier combinación de estos episodios en el curso de la enfermedad;también pueden darse episodios subsindrómicos maniacos o depresivos durante el curso de la enfermedad, en cuyo caso no hay síntomassucientes o los síntomas no son lo sucientemente graves para cumplir los criterios de diagnóstico para uno de estos episodios. Así, la

presentación de los trastornos del humor puede variar ampliamente.


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El espectro bipolarDesde un punto de vista estrictamente diagnóstico, nues-tra exposición de los trastornos del humor casi estaríacompleta. Sin embargo, cada vez contamos con mayor evi-dencia que reconoce que muchos, o incluso la mayoría delos pacientes evaluados en la práctica clínica, pueden te-ner un trastorno del humor que no quede bien descritopor ninguna de las categorías resumidas anteriormente.Formalmente, se los podría denominar “no especificados”o “NE”, pero esto crea una gran categoría única para mu-chos pacientes que es desmentida por la riqueza y comple-

jidad de sus síntomas. Cada vez más, dichos pacientes soncontemplados como pertenecientes en general al “espec-tro bipolar” (Figura 6-10) y, en particular, a una de las nu-merosas categorías adicionales descriptivas propuestaspor expertos como Hagop Akiskal (Figuras 6-10 a 6-20).

Bipolar ¼ (0,25)

Un tipo de trastorno del humor a menudo consideradocomo “no del todo bipolar” es el bipolar ¼ (o 0,25) y pue-

de definirse como un tipo inestable de depresión unipo-lar que a veces responde rápidamente pero de forma nomantenida a los antidepresivos; a esta respuesta se la sue-le denominar “ poop-out ” o agotamiento (Figura 6-11).Estos pacientes tienen un humor inestable pero no untrastorno bipolar reglado, aunque aún pueden recibir tra-tamiento con estabilizadores del humor añadidos a trata-mientos antidepresivos consistentes.

Bipolar ½ (o 0,5) y trastorno esquizoafectivo

Se trata de otro tipo de trastorno del humor que recibe

distintos nombres según cada experto, desde bipolar ½ (o0,5) hasta “esquizobipolar” o a veces “trastorno esquizo-afectivo” (Figura 6-12). Durante más de un siglo los ex-pertos han debatido sobre si los trastornos psicóticos sondicotómicos de los trastornos del humor (Figura 6-13A)o si son parte de un espectro de enfermedad continuodesde psicosis hasta humor (Figura 6-13B).

El modelo dicotómico de enfermedad va en la tradi-ción de Kraepelin y propone que la esquizofrenia es unaenfermedad crónica sin remisión con un pobre resultado


243

HIPOMANÍA

DISTIMIA

TEMPERAMENTODEPRESIVO

Temperamentos

TEMPERAMENTOHIPERTÍMICO

Figura 6-9. Temperamentos. No todas las variaciones del humor son patológicas. Los individuos con temperamento depresivo pueden estar tristeso apáticos de manera consistente pero no cumplen los criterios para distimia y no experimentan necesariamente ninguna disfunción funcional. Sinembargo, los individuos con temperamento depresivo podrían tener un mayor riesgo de desarrollo de un trastorno del humor a lo largo de su vida. Eltemperamento hipertímico, en el que el humor se sitúa por encima de lo normal pero no de forma patológica, incluye características estables como

extroversión, optimismo, exuberancia, impulsividad, exceso de conanza en uno mismo, grandiosidad y falta de inhibición. Los individuos contemperamento hipertímico pueden tener un mayor riesgo de desarrollo de un trastorno del humor a lo largo de su vida.


23/83

para tratar episodios depresivos, otros han experimenta-do previamente manía espontánea o inducida por drogasy toman sustancias de abuso para inducir manía. Estacombinación de trastorno bipolar con abuso de sustan-cias es una vía directa al caos y suele ser la historia previadel paciente antes de buscar ayuda de un profesional dela salud mental.

Bipolar IV (4.0)

El trastorno bipolar IV es la asociación de episodios de-

presivos con un temperamento hipertímico preexistente(Figura 6-18). Los pacientes con hipertimia son a menu-do personas alegres, optimistas, productivas, individuosexitosos cuya personalidad ha permanecido estable du-rante años, pero que de pronto pueden sufrir una depre-sión severa. En estos casos, puede ser útil vigilar la nece-sidad de otro tratamiento aparte de la monoterapiaantidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapiao desarrolla ciclación rápida, hipomanía, o estados mix-tos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan

un trastorno bipolar formal, dichos pacientes pueden res-ponder mejor a los estabilizadores del humor.

Bipolar V (5.0)

El trastorno bipolar V es la asociación de depresión conhipomanía mixta (Figura 6-19). Los diagnósticos formalesde los estados mixtos requieren la expresión completa demanía y depresión simultáneamente. En la práctica clíni-ca, sin embargo, muchos pacientes deprimidos pueden te-ner síntomas adicionales compatibles solo con hipomanía

o síntomas maniacos leves. La depresión coexistente conmanía se representa en la Figura 6-1 y 6-5 y requiere tra-tamiento estabilizador del humor, y no monoterapia anti-depresiva. Se debate si debería haber una categoría diag-nóstica separada para depresión con hipomanía subumbral;algunos expertos creen que más de la mitad de los pacien-tes con depresión mayor también tienen una historia dehipomanía subsindrómica de por vida, y que estos pacien-tes tienen muchas más posibilidades de progresar hastaun diagnóstico bipolar formal. Los pacientes con depre-


248

HIPOMANÍA

DISTIMIA

Bipolar I½Hipomanía prolongada sin depresión

Figura 6-14. Bipolar I½. El diagnóstico formal para el diagnóstico del trastorno bipolar II requiere formalmente la presencia no solo de

episodios hipomaniacos sino también depresivos. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar hipomanía recurrente sin haberexperimentado un episodio depresivo –una presentación que puede denominarse bipolar I ½. Estos pacientes pueden tenerriesgo de desarrollar un episodio depresivo y son candidatos para tratamiento con estabilizadores del humor, aunque no hay ningún

tratamiento formalmente aprobado para esta condición.


24/83

256

HIPOMANÍA

DISTIMIA

recurrente

pobre recuperacióninterepisodio

espectro

bipolar

resistencia al

tratamiento

¿Es el trastorno depresivo mayor progresivo?

HIPOMANÍA

DISTIMIA

episodios maniacos

y depresivos

específicos

ciclación rápida

y resistencia

al tratamientoepisodios mixtos

y disfóricos

¿Es el trastorno bipolar progresivo?

Figura 6-23. ¿Es el trastorno depresivo mayor progresivo? Una pregunta actualmente sin respuesta es si los trastornos del humor sonprogresivos. ¿Conlleva el infratratamiento de la depresión unipolar, en la que persisten síntomas residuales y tienen lugar recaídas, un

progresivo empeoramiento de la enfermedad, con recaídas más frecuentes, y pobre recuperación interepisódica? ¿Y puede esto progresar auna condición del espectro bipolar, y nalmente a una resistencia al tratamiento?

Figura 6-24. ¿Es el trastorno bipolar progresivo? Existe cierto consenso en cuanto a que el infratratamiento de los episodios maniacos ydepresivos especícos puede progresar a episodios mixtos y disfóricos y nalmente a ciclación rápida y resistencia al tratamiento.


25/83

pulso nervioso. La bomba de transporte que acaba con laacción sináptica de la NE se denomina en algunas ocasio-nes “transportador NE” o “NET”, y en otras, “bomba de

recaptación de NE”. Esta bomba de recaptación de la NEse localiza en el terminal nervioso presináptico noradre-nérgico como parte de la maquinaria presináptica de laneurona, donde actúa como una aspiradora que se llevala NE fuera de la sinapsis, lejos de los receptores sinápti-cos, e interrumpe sus acciones sinápticas. Una vez dentrodel terminal nervioso presináptico, la NE puede o bienser almacenada de nuevo para una reutilización posteriorcuando llegue otro impulso nervioso, o bien ser destruidamediante enzimas metabolizadoras de NE (Figura 6-26).

La neurona noradrenérgica es regulada por múltiplesreceptores de NE (Figura 6-27). El transportador de nor-epinefrina o NET es un tipo de receptor, como el trans-

portador vesicular de monoaminas (TVMA2), que trans-porta NE en el citoplasma de la neurona presinápticahasta las vesículas de almacenamiento (Figura 6-27). Losreceptores NE se clasifican como a1 o a2A, a2B, o a2C, ocomo b1, b2, o b3. Todos pueden ser postsinápticos, peroúnicamente los receptores a2 pueden actuar como auto-rreceptores presinápticos (Figuras 6-27 a 6-29). Los re-ceptores postsinápticos transforman su ocupación me-diante norepinefrina en los receptores a1, a2A, a2B, a2C,b1, b2, o b3 en funciones fisiológicas, y finalmente en


258

NE

MAO-A o Bdestruye NE

COMTdestruye NE

MAO-A o Bdestruye NE

Terminación de la acción de norepinefrina

transportadorde norepinefrina

(NET)

Figura 6-26. Terminación de la acción de norepinefrina. La acción de la norepinefrina puede nalizar por múltiples mecanismos. Lanorepinefrina puede ser transportada fuera de la hendidura sináptica y volver a la neurona presináptica a través del transportador

de norepinefrina (NET), donde puede ser almacenada de nuevo para acciones futuras. De forma alternativa, la norepinefrina puede serdestruida extracelularmente por la enzima catecol-O-metil-transferasa (COMT). Otras enzimas que destruyen la norepinefrina son lamonoaminooxidasa A (MAO-A) y monoaminooxidasa B (MAO-B), que están presentes en las mitocondrias dentro de la neurona presináptica

y en otras células, incluidas neuronas y células gliales.


26/83

estimulando el receptor a2 presináptico, sino que los fár-macos antagonistas de este mismo receptor tendrán elefecto de cortar el cable del freno y aumentar la liberaciónde NE.

Interacciones monoaminérgicas: regulación

NE de la liberación de 5HTLa norepinefrina regula las neuronas noradrenérgicaspor medio de los receptores a2 (Figuras 6-28 y 6-29); enel Capítulo 4, vimos que la dopamina también regula lasneuronas dopaminérgicas mediante los receptores D2(ver Figuras 4-8 a 4-10); y en el Capítulo 5 vimos cómo laserotonina regula las neuronas serotoninérgicas median-te los receptores presinápticos 5HT1A y 5HT1B/D (Figuras5-25 y 5-27) y mediante los receptores 5HT3 (ilustrado enel Capítu-lo 7) y los receptores postsinápticos 5HT7 (Fi-guras 5-60A a 5-60C). Obviamente, cada una de las tresmomoaminas es capaz de regular su propia liberación.

Hay otras muchas formas de interactuación de estastres monoaminas para regularse entre sí. Por ejemplo,en el Capítulo 5 vimos que la serotonina regula la libe-ración de dopamina vía receptores 5HT1A (Figuras 5-15C y 5-16C), receptores 5HT2A (Figuras 5-15A y 5-16A y 5-17) y receptores 5HT2C (Figura 5-52); tambiénmostramos que la serotonina regula la liberación de NE

vía receptores 5HT2C (Figura 5-52A) y mencionamosque la serotonina regula la ACh y la NE vía los recepto-res 5HT3, ilustrado en el Capítulo 7 sobre antidepre-sivos.

Ahora mostramos cómo la NE regula las neuronas

5HT de forma recíproca vía receptores a1 y a2 (Figu-ras 6-30A a 6-30C): los receptores a1 son el acelerador(Figura 6-30B), y los receptores a2 son el freno (Figura6-30C) actuando sobre la liberación de 5HT. Es decir, lasneuronas NE del locus coeruleus viajan una corta distan-cia hasta el rafe mesencefálico (Figura 6-30B, cuadro 2)y allí liberan NE sobre receptores α1 postsinápticos enlos cuerpos celulares neuronales de 5HT. Esto estimuladirectamente las neuronas 5HT y actúa como aceleradorpara la liberación de 5HT, provocando la liberación de5HT desde sus axones aguas abajo (Figura 6-30B, cua-dro 1). Las neuronas de norepinefrina también inervan

los terminales axónicos de las neuronas 5HT (Figura 6-30C). Aquí, la NE es liberada directamente sobre los re-ceptores a2 postsinápticos que inhiben las neuronas5HT, actuando como freno de 5HT, e inhibiendo así laliberación de 5HT (Figura 6-30C, cuadro 1). Qué acciónde la NE predomine dependerá de qué extremo de laneurona 5HT reciba más entrada noradrenérgica en unmomento dado.

Hay muchas áreas cerebrales donde las proyecciones5HT, NE y DA se solapan, creando oportunidades para

las interacciones de monoamina a través del cerebro y enmuchos subtipos diferentes de receptores (Figuras 6-31 a6-33). Hay muchas vías interreguladoras e interaccionesde receptores conocidas entre los tres sistemas neuro-transmisores monoaminérgicos de modo que puedan in-fluir los unos sobre los otros y cambiar la liberación nosolo de sus propios neurotransmisores, sino también de

otras monoaminas.

La hipótesis monoaminérgicade la depresiónLa teoría clásica acerca de la etiología biológica de la de-presión hipotetiza que la depresión se debe a una defi-ciencia de neurotransmisores monoaminérgicos. Inicial-mente, se produjo una gran discusión acerca de si existíauna deficiencia más importante de norepinefrina (NE) obien de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT), y la do-pamina fue relativamente dejada de lado. Actualmente, la

teoría monoaminérgica sugiere que el sistema de neuro-transmisión trimonoaminérgico en su conjunto puedeser disfuncional en varios circuitos cerebrales, con dife-rentes neurotransmisores implicados dependiendo delperfil sintomático del paciente.

La conceptualización original era bastante simplista y basada en observaciones acerca de que ciertos fármacosque disminuían estos neurotransmisores podían inducirdepresión, y además, que todos los antidepresivos eficacesactuaban estimulando uno o más de los neurotransmiso-res monoaminérgicos. Así, la idea era que en ocasionesdisminuía la cantidad “normal” de neurotransmisoresmonoaminérgicos (Figura 6-34A) quizá por un proceso

patológico desconocido, estrés o drogas (Figura 6-34B)dando lugar a los síntomas de depresión.

Hoy en día no se dispone todavía de evidencias direc-tas que apoyen la hipótesis monoaminérgica. Se realizóun gran esfuerzo, especialmente en la década de 1960 y en la de 1970, para identificar las deficiencias teóricas delos neurotransmisores monoaminérgicos en depresión y su exceso en manía. Hasta la fecha este esfuerzo, desafor-tunadamente, ha producido resultados mixtos y a vecesconfusos, abriendo la puerta a la investigación de mejoresexplicaciones del vínculo potencial entre monoaminas y trastornos del humor.

La hipótesis del receptor monoaminérgicoy expresión génicaDebido a estas y otras dificultades con la hipótesis mono-aminérgica de la depresión, la atención de las hipótesisacerca de la etiología de la depresión se ha trasladado desdelos propios neurotransmisores monoaminérgicos hacia susreceptores y los posteriores eventos moleculares que estos


262


27/83

que tengan efecto sobre los neurotransmisores relevantesdentro del sistema de neurotransmisión monoaminérgi-co, puede potencialmente conllevar la reducción de cadasíntoma individual experimentado por un paciente espe-cífico, mediante el refuerzo de la eficiencia de la informa-

ción procesada en los circuitos disfuncionales para cadasíntoma específico. Si tiene éxito, esta acción sobre lasmonoaminas en áreas cerebrales específicas podría elimi-nar síntomas y permitir incluso la remisión de un episo-dio depresivo mayor.

277

s

perturbaciones del sueño psicomotor fatiga

ideaciónsuicida

culpa

inutilidad disfunción ejecutiva

o

cambiosen el peso/

apetito

250

Dimensiones sintomáticas de un episodio depresivo mayor

se requiere cuatro o más

de estos

apatía/pérdida de interéshumor deprimido

se requiere uno de estos

CPFS

NABF

T

Hy

H

NT A

C

Correspondencia de los síntomas de episodio depresivo mayordel DSM-IV con los circuitos hipotéticamente disfuncionales

sueñoapetito

fatiga (física)

psicomotor

fatiga psicomotora

(física)

fatiga

psicomotora

(mental)

culpa

conducta

suicida

inutilidad

culpaconducta suicida

inutilidad

humor

humor

placer

intereses

fatiga/ energía

SC

concentración

interés/placer

Figura 6-44. Síntomas de depresión. De acuerdo con el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV), un episodio depresivo mayor consiste en humor deprimido o pérdida de interés y al menos cuatro de los siguientes: cambios en el

apetito/peso, insomnio o hipersomnia, agitación o retraso motor, fatiga, sentimientos de culpa o de inutilidad, disfunción ejecutiva eideación suicida.

Figura 6-45. Correspondencia de lossíntomas de depresión con los

circuitos.Las alteraciones en la actividadneuronal y en la eciencia delprocesamiento de la información en cadauna de las once áreas cerebrales

mostradas aquí puede dar lugar a lossíntomas de un episodio depresivomayor. La funcionalidad en cada área

cerebral está hipotéticamente asociadacon una constelación diferente desíntomas. CPF, córtex prefrontal; PB,

prosencéfalo basal; E, estriado; NA,nucleus accumbens; T, tálamo; Hy,hipotálamo; A, amígdala; H, hipocampo;

NT, centros neurotransmisores del troncocerebral; SC, médula espinal; C, cerebelo.


28/83

Generalmente, el funcionamiento ineficiente en estoscircuitos en la manía puede ser esencialmente lo opuestoa la disfunción planteada para la depresión, aunque ladescripción más apropiada puede ser “desafinado” másque simplemente excesivo o deficiente, especialmente

porque algunos pacientes pueden tener simultáneamentesíntomas depresivos y maniacos. Sin embargo, los trata-mientos de la manía normalmente reducen o estabilizanla regulación trimonoaminérgica de los circuitos asocia-dos con los síntomas de la misma.

279

actividadesde riesgo

disminución de lasnecesidades de sueño

verborrea/ discurso acelerado

fuga de ideas/ pensamiento acelerado

elevaciónde la

autoestima/ grandiosidad

distraible/falta

de concentración

Dimensiones sintomáticas de un episodio maniaco

síntomas necesarios

para el diagnóstico

tres o más

de estossíntomas(cuatro

si el humores sólo

irritable)

humor elevado/

expansivo

humor irritable

CPFS

NABF

T

Hy

H

NT A

C

Correspondencia de cada síntoma diagnóstico de un episodiomaniaco con los circuitos cerebrales hipotéticamente disfuncionales

SC

motor/agitación

pensamiento

acelerado

actividad dirigida

a un objetivograndiosidad

pensamiento

acelerado

grandiosidad

distraibilidad

verborrea/

discurso acelerado

humor

humor

riesgos

grandiosidadverborrea/discurso acelerado

pensamiento acelerado

disminución del sueño/

activación

disminucióndel sueño/activación

disminución del sueño/ activación

aumento de la actividaddirigida a

un objetivoo agitación

Figura 6-48. Correspondencia

de los síntomas de manía conlos circuitos. Las alteraciones enla neurotransmisión dentro de

cada una de las once áreas

cerebrales mostradas aquí puedeestar hipotéticamente asociada alos distintos síntomas de un

episodio maniaco. Lafuncionalidad en cada áreacerebral puede asociarse con

diferentes constelaciones desíntomas. CPF, córtex prefrontal;PB, prosencéfalo basal; E, estriado;

NA, nucleus accumbens; T, tálamo;Hy, hipotálamo; A, amígdala;H, hipocampo; NT, centros

neurotransmisores del troncocerebral; SC, médula espinal;C, cerebelo.

Figura 6-47. Síntomas de manía. De acuerdo con el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), un episodiomaniaco consiste en humor elevado/expansivo o irritable. Además, al menos tres de los siguientes deben estar presentes (cuatro si el humores irritable): elevación de la autoestima/grandiosidad, aumento de la actividad dirigida a un objetivo o agitación, actividades de riesgo,

disminución de las necesidades de sueño, distraibilidad, discurso acelerado y pensamiento acelerado.


29/83

Capítulo

7Antidepresivos


30/83

Capítulo 7: Antidepresivos

288

¿Qué proporción de trastornos depresivos mayores recaen?

tras 1 tratamiento tras 2 tratamientos

t a s a

d e

r e c a í d a

100%

0%

33%

en remisión

no enremisión

60%

3meses

t a s a

d e

r e c a í d a

100%

0%

50%

en remisión

67%

después de 3 tratamientos después de 4 tratamientos

100%

0%

50% 50%

70% 70%

100%

0%

30%

no enremisión

6meses

12meses

3meses

6meses

12meses

t a s a

d e

r e c a í d a

3meses

t a s a

d e

r e c a í d a

6meses

12meses

3meses

6meses

12meses

en remisión

no enremisión

en remisión

no enremisión

Figura 7-6. Tasa de recaída. La tasa de recaída en la depresión mayor es signicativamente menor para aquellos pacientes que alcanzan laremisión. Sin embargo, hay todavía riesgo de recaer incluso en los que han alcanzado la remisión, siendo mayor la probabilidad cuantos mástratamientos han sido precisos para que el paciente remita. Por tanto, la tasa de recaída en los pacientes que no remiten oscila entre el 60% a

los 12 meses de un tratamiento y el 70% a los seis meses de cuatro tratamientos; pero para aquellos que sí remiten solo oscila entreel 33% a los 12 meses de un tratamiento y el 70% a los seis meses de cuatro tratamientos. En otras palabras, la naturaleza protectora de laremisión prácticamente desaparece una vez que se necesitan cuatro tratamientos para alcanzar la remisión.


31/83

Capítulo 7: Antidepresivos

289

¿Por qué deberíamos preocuparnos de qué pacienteha alcanzado la remisión y cuál tiene unos pocos sínto-mas persistentes? La respuesta está en la Figura 7-6, don-de se recogen buenas y malas noticias sobre el tratamien-to con antidepresivos a largo plazo. Las buenas noticiasson que si el antidepresivo logra que el paciente alcancela remisión, este tiene una baja tasa de recaída. Las malasnoticias son que todavía hay recaídas muy frecuentes enlos que han remitido y estas tasas de recaída son peores

cuantos más tratamientos se necesitan para alcanzar laremisión (Figura 7-6).

Datos como estos han servido de revulsivo paraque investigadores y clínicos traten a los pacientes has-ta lograr la remisión de todos los síntomas e intervenirtan pronto como es posible en la depresión mayor, nosolo por ser compasivos a la hora de intentar suprimirel sufrimiento provocado por los síntomas depresivos,sino también porque el tratamiento agresivo puedeprevenir la progresión de la enfermedad. El conceptode progresión de la enfermedad en la depresión mayores controvertido, provocador y no está probado, pero

muchos investigadores y clínicos están de acuerdo so-bre su existencia y fundamento basándose en su intui-ción (Figura 6-23). La idea es que la cronicidad de ladepresión mayor, el desarrollo de resistencia al trata-miento y la historia de recaída podrían reducirse conun tratamiento agresivo de los episodios depresivosmayores que lleve a la remisión de todos los síntomas,modificando, por tanto, el curso de la enfermedad.Esto puede plantear, especialmente, una dificultad enel tratamiento de los pacientes más jóvenes, donde ac-

tualmente se debate la eficacia y seguridad de los anti-depresivos (Figura 7-7).

Antidepresivos a lo largo del ciclo vital

Los adultos entre 25 y 64 años parecen tener la mejoroportunidad de responder bien al tratamiento así comode mostrar una buena tolerancia (Figura 7-7). Sin embar-go, por encima de los 65 años ya puede no haber una res-puesta tan rápida y fuerte a los antidepresivos, especial-

mente si el primer episodio depresivo aparece a esta edady con síntomas de falta de interés y disfunción cognitivamás que humor depresivo, aunque no haya una mayortendencia suicida por la administración del antidepresi-

vo. En el otro extremo del rango de la edad adulta, losmenores de 25 podrían obtener beneficio de eficacia an-tidepresiva, pero con un riesgo de suicidio estadística-mente ligeramente superior (pero sin consumar suicidio)(Figura 7-7). La edad es, por tanto, una importante con-sideración para determinar si hay que tratar a un pacientecon antidepresivos, cuándo y cómo tratarlo, a lo largo desu ciclo vital, y también para determinar el riesgo poten-

cial frente al beneficio.

Clases de antidepresivosEl bloqueo de los transportadores de monoamina

La acción antidepresiva clásica consiste en el bloqueode uno o más de los transportadores de serotonina,norepinefrina y/o dopamina. Esta acción farmacológi-ca sobre los transportadores de monoaminas es consis-tente con la hipótesis de la monoamina en la depresión,

¿Cuándo comienzan y dejan de funcionar los antidepresivos a lo largodel ciclo vital en el trastorno depresivo mayor?

niños6-12

peor riesgobeneficio/

peor evidencia

mejor riesgobeneficio/

mejor evidencia

adolescentes13-18

adultos jóvenes19-25

adultos26-64

adultos≥ 65

Figura 7-7. Antidepresivos a lo largo delciclo vital. La ecacia, tolerabilidad y

seguridad de los antidepresivos ha sidoestudiada sobre todo en individuos entre25 y 64 años de edad. Los datos disponibles

para cada grupo de edad sugieren que elratio riesgo/benecio es más favorable paraadultos entre 25 y 64 años que para aquellos

entre 19 y 25, posiblemente por el mayorriesgo de suicidio en adultos jóvenes. Losescasos datos en niños y adolescentestambién sugieren un mayor riesgo de

suicidio; esto junto a una ecacia no clara delos antidepresivos hace que la peor tasariesgo/benecio se encuentre entre los

6 y 12 años de edad, con tasas intermediasentre las de los niños y los adultos jóvenespara los adolescentes. Los pacientes de

65 años de edad o mayores no responderántan rápido ni tan bien al tratamientoanti

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