Pulmonalis hypertonia diagnosztikai és terápiás kérdései

Pulmonalis hypertonia diagnosztikai és terápiás kérdéseiAblonczy László

GOKI

Pulmonalis hypertonia WHO Venice 2003

1. csoport – PAH – pulmonalis artériás hypertonia- idiopathiás (iPAH)- örökletes/familiaris (fPAH) (BMPR2,ALKI, ismeretlen - 2008)- társult (aPAH)

a. kötőszöveti megbetegedés (scleroderma, stb.)b. congenitalis szisztemo-pulmonalis shuntc. HIVd. portalis hypertensioe. drug és toxinf. egyéb (schistosomiasis, krónikus hemolytikus anaemia-

2008)- tüdővénás vagy capillaris megbetegedéshez társult- PPHN (újszülöttkori)

2. csoport – Balszívfél betegséghez társult (szisztoles/diasztoles diszfunkció - 2008)3. csoport – Tüdőbetegséghez (COPD is) és/vagy hypoxémiához társult4. csoport – Krónikus thrombo-embolia szövődményeként létrejött5. csoport – Egyéb (hemotológia, szisztémás, metabolikus -2008)5. csoport – Egyéb (hemotológia, szisztémás, metabolikus -2008)

Hemodinamikai definíció - PH

Definíció Jellemző Csoport • PH mean PAP>25 Hgmm Mind• Pre-capillaris PH mean PAP>15 Hgmm 1., 3., 4., 5. PCW<15 Hgmm CO csökkent/normal• Post-capillaris mean PAP>25 Hgmm 2. PCW>15 Hgmm CO csökkent /normal Passzív TPG<12 Hgmm Reaktiv TPG>12 Hgmm

Anatómiai-Pathofiziológiai beosztás – Shunt okozta PAH (2003)

1 Type 1.1 Simple pre-tricuspid shunts (ASD, non-obstruktiv TVT) 1.2 Simple post-tricuspid shunts (VSD, PDA) 1.3 Combined shunts 1.4 Complex congenital heart disease (CAVD, Truncus, UVSZ, TGA+VSD vagy PDA)2 Dimension (specify for each defect if >1 congenital heart defect) 2.1 Hemodynamic (specify Qp/Qs) – restrictiv/non-restrictiv (gradient) 2.2 Anatomic 2.2.1 Small to moderate (ASD 2.0 cm and VSD 1.0 cm) 2.2.2 Large (ASD >2.0 cm and VSD >1.0 cm)3 Direction of shunt (L-R, R-L, bidirectional)4 Associated cardiac and extracardiac abnormalities5 Repair status – unoperated, palliated, repaired

Klinikai beosztás – Shunt okozta PAH (2003)

A. Eisenmenger syndrome Large defects, severe increase in PVR and a reversed (pulmonary-to-systemic) or bidirectional shunt; cyanosis, erythrocytosis, and multiple organ involvement are present

B. PAH associated with systemic-to-pulmonary shunts Moderate to large defects; PVR is mildly to moderately increased, systemic-to-pulmonary shunt is still prevalent, and no cyanosis is present at rest

C. PAH with small defects Small defects (usually VSD <1 cm and ASD <2 cm of effective diameter); clinical picture is very similar to idiopathic PAH

D. PAH after corrective cardiac surgery CHD has been corrected, but PAH is still present immediately after surgery or recurs several months/ years after surgery in the absence of significant residual lesions

PAH funkcionalis klasszifikáció

WHO Class I- Fizikai aktivitás nem korlátozott. Hétköznapi, megszokott

fizikai aktivitás nem okoz légzészavart, fáradékonyságotvagy mellkasi fájdalmat

WHO Class II - Enyhe korlátozottság a fizikai aktivitásban. Nyugalombanpanasz nincs, de megszokott fizikai aktivitás során fentitünetek jelentkeznek.

WHO Class III- Jelentős fizikai korlátozottság. Nyugalomban panasznincs, de enyhe fizikai aktivitás során is a fenti tünetekjelentkeznek.

WHO Class IV- Manifeszt jobbszívfél elégtelenség tünetei, fenti tüneteknyugalomban is

Pathogenesis - PH

Genetikai mutációk(BMPR2, ..)

Pulmonalis vaszkularis remodelling

Ér endothel Ér simaizom sejt

Prostacyclin↓Nitrogen-oxid↓

Endothelialis sejtproliferáció

Endothelin1↑

VasoconstrikcióSimaizom sejt proliferáció

Környezeti hatások Modifikáló gének

C.A.Toher, Park Nicollet Heart Center at Methodist Hospital

Gaine, Lancet 1998;352:719-25

Csökkent prostacyclin szint a pulmonalis erekben

McLaughlin Circulation.2006;114:1417-1431

Plazma és tüdőszövet endothelin szint↑

Vazokonstrikció, fibrosis, hypertrophia,

Csökkent NO synthase expresszió

Vazokonstrikció és sejt proliferáció

Pathomechanizmus/kezelési modell

Giaid N Eng J Med. 1993;328:1732-39

Diagnosztikus schema - PHPH-ra utaló eltérések

Klinikum, Anamnézis, EKG, Rtg

További vizsgálatok nem szükségesek

Utal az echo PH-ra? (RV, TV, PAP)

Echo: balszívfél betegség?CHD?

CTD, HIV?

Perfúzió scintigraphia: Pulmonalis embolia?

Scleroderma, SLE, egyéb CTD HIV

LV-Fx, Mitralis billentyűShunt, Kóros morfológia

Légzésfunkció, art.szaturáció:Tüdőbetegség vagy hypoxaemia?

Pulmonalis angio (CT) – Thromboendarterectomia

WHO class, 6-MWTParenchymás betegség,

alvási apnoe, hypoxaemia

RHC – PAP, PCW, TPG, PVR, testing

Nincs Van

Nem

Igen

IgenNem

IgenNem

Nem Igen

IgenNem

McGoon, Chest, 2004; 126:14S-34S

Echo szerepe - RVDD, TAPSE, BEI

Evidencia szint

WHO Class II WHO Class III WHO Class IV

A bosentan/ ambrisentan,

sildenafil

bosentan/ ambrisentan, iv/inhalativ

prostacyclin, sildenafil

Iv prostacyclin

B tadalifil tadalafil, treprostinil sc.

Inh. prostacyclin

Barst, J Am Coll Cardiol. 2009;54 (suppl):S78-S84

PAH evidence-based terápiás algoritmus

PAH –vasoreactiv teszt negativWHO III-IV

Első választandó szer: bosentan

Kiegészítés - sildenafil

Kiegészítés – inhalativ iloprost

Váltás inhalatív iloprost-ról intravénásra

HU tüdőtranszplantáció

2-6 havonta terápiás cél értékelése (6-MWT, VO2 max, RR)

Terápiás cél nem valósult meg

Cél orientált kombinációs terápia

Hoeper, Eur Respir J. 2005 Nov 26(5):858-63

PAH – régi és új kezelési irányok

Sakao, Int J Cardiol. 2011 Feb 17;147(1):4-12

Pulmonalis érrendszerKóros fejlődés eltérő okai

Vazokonstrikció ésvaszkularis remodelling

Fokozott vaszkularis tónus

Vazodilatátorok:Prostacyclin, Endothelin antagonisták

PDE5 inhibitorok

PVR↓, Falfeszülés↓Proliferáció↓

Proliferáció, migráció, apoptosis rezisztens sejtek

Cél: érstruktúra normalizálása

Tyrosine kinase inhibitorPDGF receptor antagonisták

Apoptosis indukció és proliferáció blokád

Grimminger, Adv Exp Med Biol. 2010;661:435-46

Tumor-like pathway

NO-, Prostacyclin-, Endothelin pathway

Esetbemutatás 1.• Családi anamnézis: familiaris PAH, testvére iPAH miatt exitált

• Anamnézis: 2 éves korban (1999) baleset kapcsán diagnosztizálták betegségét, panasz nincs

• 2002 - GOKI: echo: szupraszisztémás jk nyomás, jk dilatáció (hemodinamikai vizsgálat - Debrecen) – ltx?

• 2004 - echo: Jk dilatáció, jó jk funkció, hemodinamika: mean PAP: 130 (!!!) Hgmm, PCW:13 Hgmm, PVR:25 WU!!

• Specifikus th: sildenafil study 2004

Follow up• 2004-2010 - 6 év sildenafil kezelés – stabil klinikai állapot

• 2010 - 12 éves korban fáradékonyság fokozódása, hypotonia, kezdődő kachexia, echo: RVDD:34 mm TAPSE:18 mm, TI grad 190 Hgmm → kombinációs terápia (sildenafil-bosentan)

• Kombinációs terápia – átmeneti javulás, étvágya jobb, de fáradékony, 6-MWT:420 m!!

• 2010.12 – Alacsony perctérfogat syndroma, mellkasi fájdalom, szédülés, fáradékonyság – Ltx bizottság →ltx javasolt – kivizsgálás 6 hónap (2011. 06. – aktiválás a várólistán - ET normál lista)

• 2011.10. – terhelésre cyanosis, fáradékonyság igen kifejezett – sc.Treptostinil indul, HU lista (ET) → 2 héten belül ltx

Terápia módosítás

• Monoterápia → Kombinációs terápia (szekvenciális kezelés)- 6-MWT progresszív romlása???- klinikai tünetek fokozódása (fáradékonyság, mellkasi diszkomfort, synkope) – WHO III- echo (?) – TI, RVDD↑, SV, CO↓

• Parenteralis prostanoid szükségessége- keringési elégtelenség – perifériás ödéma, synkope, hepatomegalia – WHO IV - listázás - ltx

AGE DISTRIBUTION OF PEDIATRIC LUNG RECIPIENTS: By Year of Transplant

1 3 5 7

23

45 48 49

96

82

95 96

73 73 72 7478

8997

102108

112

127

52

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

130

12-17 Years

1-11 Years

<1 Year

Nu

mb

er o

f T

ran

spla

nts

ISHLTISHLTJ Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132

DIAGNOSIS IN PEDIATRIC LUNG RECIPIENTS BY YEAR OF TRANSPLANT

Age: 12-17 Years

0

25

50

75

100

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

% o

f T

ran

sp

lan

ts

IPAH Cystic Fibrosis

ISHLTISHLTJ Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132

LUNG TRANSPLANTATIONKaplan-Meier Survival by Recipient Age Group

(Transplants: January 1990 - June 2009)

0

25

50

75

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17Years

Su

rviv

al

(%)

Adult (N=31,794)

Pediatric (N=1,353)

HALF-LIFE Adult = 5.4 Years; Pediatric = 5.5 Years

P = 0.0420

ISHLTISHLTJ Heart Lung Transplant. 2011 Oct; 30 (10): 1071-1132

Esetismertetés 1. - Tüdőtranszplantáció

• Szövődményes postoperativ szak – vérzés miatt ismételt ismételt reoperáció, veseelégtelenség, kachexia, femoralis thrombosis

• 6 hónappal az ltx után csaknem folyamatos hospitalizáció után súlyos confluáló pneumónia – exit

• Kérdések:- túl késői listázás?- korai (up-front) kombinációs terápia?- parenteralis prostanoid korábban?

Esetbemutatás 2.• Családi anamnézis: negativ

• Anamnézis: lényeges betegség nincs, 9 éves korban 3 hónapja tartó fáradékonyság után cyanosissal járó rosszullét, echo: PAH → GOKI felvétel

• Kivizsgálás: echo: súlyos jk diszfunkció és dilatáció (RVDD:44 mm, TAPSE:14 mm, CI:2.0l/min/m2), hemodinamika: PAP: 151/76 ((103)) Hgmm, PCW:13 Hgmm, PVR:42 WU, CT:neg

• Kezelés: milrinone, iv. vízhajtó (WHO IV→WHO II-III)• Specifikus th: ambrisentan study 2012.06.

Follow up • 3 hónap ambrisentan kezelés -– relativ stabil klinikai állapot

után (WHO II-III) ismételt dekompenzáció+cyanosis (FoA)

• Hármas terápia – iv. iloprost + ambrisentan + sildenafil (+milrinone, iv. vízhajtó) – átmeneti enyhe javulás, hepatomegalia csökken, ödéma megszűnik, de WHO IV marad

• Terv – Potts shunt, de hirtelen akut dekompenzáció és exit

• Kérdések:- up-front kombináció?- primer parenteralis prostenoid terápia?- azonnali listázás (ltx) vagy Potts?

• PH okai különösen gyermekkorban igen szerteágazóak

• A shunt nélküli, különösen a primer forma specifikus kezelés ellenére is progressziv

• PAH biztonsággal kezelhető specifikus terápiával, mely döntően klinikai vizsgálat vagy off-label kezelésként, egyedi támogatással hozzáférhető

• A kezelés irányításában a funkcionális stádium az irányadó

• Hármas kombináció vagy iv./sc. prostanoid monoterápia WHO IV stádiumban javasolt (sc. prostanoid kezelés szélesebb körű hazai alkalmazása lenne indokolt)

• Gyógyszeres terápia eredménytelensége esetén tüdőtranszplantáció az egyetlen opció

Összefoglalás