FARMACOLOGIA

QUINOLONAS

QUINOLONAS

INTRODUÇÃO

São drogas bastante empregadas no tratamento de bactérias gram-negativas e, devido seu uso indiscriminado é possível observar sua utilização em situações em que drogas com espectro de ação menores poderiam ser melhor emprega-das.

Seu surgimento ocorreu em 1962, quando se pesquisava a síntese da cloroquina e os pesquisadores notificaram a formação de uma substância halogenada que possuía potencial de ação contra bactérias gram-negativas.

Existem 4 estruturas moleculares precursoras das quinolonas, todas apresentam uma subunidade bicíclica aromática e um grupo cetona na posição quatro do anel. A partir de modificações dessas estruturas químicas as quinolonas foram se desenvolvendo e tendo suas características aprimoradas. Através da adição de radicais a essas estruturas elementares permitiu-se melhoras em relação ao espectro bacteriano, farmacocinética (penetração tecidual e absorção oral) e per-fil de toxicidade desta medicação.

MECANISMO DE AÇÃO GENOMA BACTERIANO

O cromossomo da bactéria é composto por DNA circular e o tamanho do seu material genético corresponde a cerca de 15 vezes o tamanho da própria célula bacteriana. Esse fenômeno é possível devido a compactação do material em nu-cleóides, que é o DNA circular dupla hélice organizado em forma de super-espi-rais ou loopings associados a proteínas histonas-like (proteínas de ancoragem).

Esses loopings além de compactar o material genético, também atuam dimi-nuindo a tensão entre as fitas de DNA. Quando essa tensão se quebra e esse looping se rompe, há um relaxamento desse material genético. Porém, quando isso ocorre num ponto específico, não há um comprometimento de toda a molé-cula de DNA, pois graças as proteínas de ancoragem há uma garantia de maior segurança e compactação.

Existe uma enzima específica responsável pela formação desses super-espirala-mentos que é a Topoisomerase II (também chamada de DNA-girase), que cliva a fita e liga o DNA por outro ponto.

As bactérias também apresentam outra enzima que contrabalanceia esse efeito que é a Topoisomerase I, que atua desfazendo os super-espiralamentos e é im-portante para o processo de replicação. Quando a forquilha de replicação se abre é necessário desfazer essas torções para a liberação da leitura do material gené-tico. Porém, conforme a forquilha vai se abrindo, as tensões na porção à sua frente vão aumentando e a Topoisomerase II começa a fazer espiralamentos ne-gativos para aliviar a tensão dessa fita. As atividades realizadas por essas duas enzimas se contrabalanceiam e garantem a homeostase dos processos relacio-nados ao genoma.

Existe ainda, uma terceira enzima, chamada Topoisomerase IV, que participa de outro processo que acontece após a duplicação do material genético. Ao término do processo de duplicação, as duas fitas ficam associadas, essa enzima é res-ponsável pela clivagem dos pontos e separação das fitas.

A inibição da Topoisomerase II inibe a formação dos espiralamentos negativos e compactação do DNA. Logo, esse material genético estará descompactado e ocupando espaço maior dentro da bactéria, facilitando o processo de replicação e produção de proteínas de forma desgovernada e, consequentemente, isso le-vará a morte bacteriana e também a interferência no processo de replicação, pois a Topoisomerase II alivia a tensão da parte adiante da forquilha de replicação.

Enquanto isso, a inibição da Topoisomerase IV impede a separação das duas fitas que foram replicadas e, consequentemente, há uma parada do processo e morte celular.

É importante ressaltar que, nas células eucarióticas existem enzimas semelhan-tes à Topoisomerase II e as quinolonas podem se ligar a essas enzimas quando administradas em doses mais altas.

Em resumo, os alvos farmacológicos dessas drogas são: 1. Topoisomerase II (mais importante para ação em bactérias gram-negativas);

2. Topoisomerase IV (ação principal em bactérias gram-positivas).

ESPECTRO DE AÇÃO

• Gram-negativos: E. coli; K. pneumoniae; Enterobacter; Legionella Campylobacter; Salmonella e Shigella; Neisseria; Bacterioides fragilis; Pseudomonas aeruginosa.

• Gram-positivos: Staphylococcus spp (porém não cobre MRSA); S. pyo-genes e S. pneumoniae (normalmente coberto pelas quinolonas respira-tórias).

• Outros: Clostridium, alguns cocos anaeróbios, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma, Mycobacterium.

MECANISMO DE RESISTÊNCIA

Esses mecanismos são mais observados em bacilos gram-negativos, principal-mente nas Pseudomonas aeruginosa. Podem se manifestar através da alteração de alvo farmacológico: os mecanismos de resistência associado a essas medi-cações são de origem cromossômica, devido alteração dos genes que codificam a DNA-girase, que modificam essa enzima diminuindo a sua afinidade pelas qui-nolonas, porém também existem genes plasmidiais que também são capazes de carrear esses mecanismos de resistência.

Existe outro mecanismo de resistência, que é quanto a penetração da droga: para atuar, essa medicação precisa ultrapassar a membrana plasmática através de canais porínicos, tanto nas gram-positivas quanto gram-negativas. Portanto, alterações nesses canais podem levar a alterações da permeabilidade da droga e, consequentemente, leva a resistência às quinolonas. Também é relatada a pre-sença de bombas de efluxo, que são transportadores dependentes de energia que são capazes de retirar a droga do seu sítio de ação citoplasmático.

EFEITOS ADVERSOS

Apenas 5 a 10% dos pacientes vão apresentar sintomas com uso dessa medi-cação, portanto, são consideradas drogas bem toleradas pelos pacientes. Seu potencial tóxico tem relação com a quantidade de estruturas halogenadas na sua composição, ou seja, quanto mais elementos pertencentes a família dos halogê-nios tiver nessa estrutura química (em especial, o flúor) maior será o potencial tóxico dessas drogas.

Seus principais efeitos adversos são os sintomas gastrointestinais, dentre eles: dor abdominal, náuseas, vômitos e sensação de tontura. Pode levar a um quadro de colite pseudomembranosa, já que possui atividade contra os gram-negativos entéricos, culminando num distúrbio da microbiota e crescimento do Clostridium difficile, porém é um efeito raro e pouco observado nessa classe.

Em termo das reações de hipersensibilidade, espera-se manifestações derma-tológicas, como erupções maculopapulares e lesões urticariformes. Também po-dem estar relacionados com a presença de eosinofilia e febre.

Essas drogas também apresentam potencial hepatotóxico, embora raro. Porém, alguns pacientes podem apresentar alterações nas provas de funções hepáticas, levando ao aumento das transaminases pelo uso da medicação. Essa hepatoto-xicidade é observada principalmente naquelas quinolonas que apresentam 3 átomos de flúor em sua estrutura. Já as alterações hematológicas são raras e são representadas principalmente pela leucopenia.

Em relação ao trato urinário, pode-se ter o surgimento de cristalúria, ou seja, a formação de cristais urinários precipitados pelo uso das quinolonas (principal-mente, norfloxacino). Esse é um efeito dose-dependente e normalmente aparece em tratamentos mais prolongados. As lesões renais por complicação da crista-lúria é rara.

Um efeito mais importante é a neurotoxicidade, que possui uma variedade de gravidade entre suas apresentações e também é dose-dependente, ou seja, quanto maior a dose, maior o risco de efeitos neurotóxicos. Os efeitos adversos esperados são sonolência, cefaleia, tontura, insônia, fadiga, depressão e rebai-xamento do liminar convulsivo. Esses efeitos estão associados ao bloqueio dos receptores GABA, inibindo a resposta desses receptores ao neurotransmissor. Outro efeito já descrito é a neuropatia periférica, que tem duração variável, po-dendo ser permanente. As manifestações clínicas de neuropatia podem se ex-pressar por dor, sensação de queimação, alteração de sensibilidade da pele, pa-restesia, alterações de temperatura, dor e também posição do membro.

Essas drogas também apresentam potencial como bloqueadores neuromuscu-lares e, por essa razão, não devem ser utilizadas em pacientes com Miastenia gravis, pois leva a piora do caso.

As quinolonas também apresentam potencial tóxico quanto à fotossensibilidade, chamado de fototóxico. Acontece quando há exposição solar em pacientes com uso prolongado de quinolonas e apresentam episódios de eritema, principal-mente nas regiões fotoexpostas, região malar e colo. Esse efeito é esperado, principalmente, nas quinolonas bihalogenadas.

A Síndrome do Temafloxacino é composta por hipoglicemia + hemólise + insu-ficiência renal + insuficiência hepática + trombocitopenia + coagulação intravas-cular disseminada (CIVD), e todos esses efeitos levaram a suspensão da utiliza-ção desse medicamento.

O grepafloxacino devido seu potencial cardiotóxico mais elevado, também levou a suspensão da sua utilização. Seu uso provocava prolongamento do intervalo QT, o que precipitava o surgimento de taquiarritmias ventriculares.

Uma outra característica das quinolonas que também restringe seu uso para al-guns grupos é a impregnação em tecidos cartilaginosos, que em estudos com animais em crescimento, demonstrou correlação com lesões erosivas em articu-lações. Dessa forma, o uso dessas medicações não era recomendado para crian-ças e gestantes. Entretanto, em novos estudos, demonstrou-se que crianças que utilizaram essas medicações não apresentaram lesões articulares importantes. Então, atualmente, o uso anterior que era restringindo a esses grupos pode ser feito, porém, apenas com indicações precisas, que são: infecções urinárias e sepse por bacilos gram-negativos que se mostrem multirresistente a outras clas-ses de drogas; Infecções por P. aeruginosa em crianças com fibrose cística; In-fecções intestinais por patógenos resistentes que se mostrem sensíveis apenas as quinolonas.

Além disso, também está relatado na literatura que as quinolonas, principal-mente as fluorquinolonas, apresentam efeitos relacionados à tendinite e ruptura de tendão, principalmente no Tendão de Aquiles. O mecanismo que explica esse efeito ainda não é bem determinado, mas acredita-se que seja secundário a to-xicidade vascular. A principal droga ligada a esse efeito é a Pefloxacino.

FARMACOCINÉTICA

As quinolonas podem ser administradas por via oral (1ª, 2ª, 3ª e 4ª geração) e pela via intravenosa (2ª, 3ª e 4ª geração). Em termos da via oral, é importante ressaltar que não há interferência dos alimentos na quantidade de absorção, o que pode ocorrer é um prolongamento do tempo até o pico plasmático. Em geral, pela via oral se consegue uma biodisponibilidade maior que 50%, inclusive, na maioria dos fármacos é maior que 95%. Em relação a meia-vida, todas as quino-lonas tem uma média de 3 a 5 horas.

Quanto a sua distribuição, elas se difundem para os diversos tecidos corporais, a primeira geração é conhecida como quinolonas urinárias, pois se concentram

bem nas vias urinárias, não apresentando boas concentrações em outros sítios. Além disso, as gerações posteriores foram ganhando concentrações melhores em outros locais, conseguindo concentrações em tecidos específicos maior que a concentração sérica, como em rins, pulmões, próstata, fezes, bile e até mesmo dentro de macrófagos. É interessante lembrar que, o pefloxacino e o ofloxacino atingem concentrações importantes no líquido ascítico, dessa forma, são boas opções para pacientes cirróticos. Algumas medicações atingem uma concentra-ção biliar tão importante que chega a 10 vezes a concentração sérica, se confi-gurando como uma boa opção terapêutica para as infecções intra-abdominais cirúrgicas. Porém, existem sítios que são pouco penetrados, atingindo baixas concentrações e, portanto, subterapêuticas, são eles: líquor, ossos e líquido pros-tático.

Essa classe de medicações atravessa a barreira placentária e pode causar dano para as articulações fetais, por isso não é indicado seu uso durante a gestação. Também correlacionado, podem gerar artralgia em crianças, por isso seu uso é indicado em situações bem específicas. Ainda deve ser exposto que, as quinolo-nas alcançam o leite materno e podem causar complicações em lactentes devido essa passagem, também devendo ser evitada nesses casos.

Em termos de eliminação, serão excretadas majoritariamente pelas vias renais através da secreção tubular e filtração glomerular. Essas medicações necessitam de ajuste de dose na doença renal crônica (DRC), com exceção da Pefloxacino e Moxifloxacino que são majoritariamente metabolizadas pelo fígado e então não precisarão de ajuste de dose, porém serão medicações que devem ser evitadas na insuficiência hepática. Vale lembrar que as quinolonas não são bem retiradas pelos métodos dialíticos convencionais.

QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

São as quinolonas mais antigas e não apresentam flúor na sua composição, e por isso, sua atividade antimicrobiana é mais limitada.

ESPECTRO DE AÇÃO

• Cobre bem enterobactérias

• Ação limitada contra pseudomonas aeruginosa

• Não possuem atividade contra gram-positivos

Além disso, elas são drogas com importância para o tratamento de infecções das vias urinárias e também atingem concentrações eficientes para algumas infec-ções do TGI.

REPRESENTANTES DA PRIMEIRA GERAÇÃO

• Ácido Nalidíxico

• Ácido Pipemídico

• Ácido Oxolínico

• Rosoxacino (não está mais disponível)

Esses medicamentos tem uma limitação do seu uso, devido o advento das novas gerações de quinolonas que tem espectro de ação mais ampliado e uma melhor farmacocinética.

ÁCIDO NALIDÍXICO

É administrado pela via oral e quando ganha a circulação se liga automatica-mente as proteínas plasmáticas (cerca de 95%). Sua fração livre circulante vai passar pelo fígado, onde sofrerá metabolização, porém esses metabólitos resul-tantes do processo também apresentam atividade antimicrobiana.

Esses metabólitos circulantes e também a droga inalterada serão filtrados pelos rins e ganharão as vias urinárias. É importante ressaltar que, o ácido nalidíxico não consegue boas concentrações no parênquima renal, ele distribui-se bem pe-los cálices renais e as vias urinárias concentrando-se na urina, por isso, é uma importante medicação para o tratamento da cistite. Aquela fração que não é eli-minada pelas vias urinárias, será eliminada pelas vias biliares e, por isso, aqueles pacientes com DRC não precisam de ajuste de dose.

As implicações clínicas dessas medicações serão principalmente para infecções do trato urinário, principalmente naquelas causadas por E. coli, e também infec-ções abdominais por Shigella. A dose habitual para infecções do trato urinário baixo (ITU) é de 1g de 6/6h para o adulto. Porém vale ressaltar que, seu uso está cada vez mais restrito, sendo substituído devido advento de novas gerações de quinolonas com melhor espectro de ação e farmacocinética.

Seus efeitos adversos estão relacionados a queixas gastrointestinais, como vô-mitos, náuseas, tontura, dor abdominal. Alguns pacientes podem apresentar di-ficuldade de acomodação visual, excitabilidade e insônia, reações de hipersensi-bilidade da esfera dermatológica (erupções cutâneas e pruridos) e, também, já foi relatado potencial neurotóxico com pacientes apresentando cefaleias, verti-gem, convulsão e, principalmente em crianças, psicose. Em doses elevadas, essa medicação pode levar a hiperglicemia e convulsões. Além disso, a hepatotoxici-dade, embora seja rara, também está descrita como efeitos adversos esperados para essa medicação.

ÁCIDO OXOLÍNICO

Possui um espectro de ação semelhante ao ácido nalidíxico, porém, adicional-mente, existe uma cobertura para estafilococos. Seu uso clínico será o mesmo do ácido nalidíxico, pois sua concentração limita-se as vias urinárias principalmente. Em geral, é indicado para infecções do trato urinário crônicas agudizadas ou re-cidivantes.

ÁCIDO PIPEMÍDICO

Possui um espectro de ação semelhante ao ácido nalidíxico, porém, adicional-mente, além da cobertura para estafilococos, está presente atividade de baixa potência para Pseudomonas aeruginosa. É também uma importante droga para infecções do trato urinário e prostatites agudas.

QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO

Nessa geração se observa o flúor como pertencente dessa estrutura química e esse composto é responsável pelo aprimoramento da atividade das quinolonas contra as bactérias gram-negativas.

ESPECTRO DE AÇÃO

• Cobertura de bactérias gram-negativas

• Atividade moderada ou alta contra Pseudomonas aeruginosa

• Ação contra estafilococos oxasensíveis (com exceção do norfloxacino)

• Não tem atividade regular contra estreptococos, enterococos e anaeró-bios.

REPRESENTANTES

Norfloxacino e Lomefloxacino que são medicações disponíveis somente para administração oral e tem pouca importância para o tratamento de infecções a nível sistêmico. Elas atingem concentrações importantes nas vias urinárias e se-rão indicadas para infecções nesse sítio, adicionalmente, também conseguem atingir concentração suficiente para o tratamento de algumas infecções no TGI. Porém, seu uso e indicações são mais restritos que as demais quinolonas de 2ª geração devido sua baixa concentração tecidual sistêmica.

Os demais representantes da 2ª geração, Pefloxacino, Ofloxacino e Ciprofloxa-cino, são medicações disponíveis para administração pela via oral e parenteral, sendo que todas essas medicações se distribuem e atingem boas concentrações em diversos sítios sistêmicos. O espectro de ação dessas drogas é bastante si-milar entre si e o que irá se diferenciar entre elas é sua a atividade contra P. ae-ruginosa. No tratamento contra as Pseudomonas aeruginosa, o ciprofloxacino é a droga mais potente. No Brasil, as quinolonas disponíveis são: Norfloxacino, Ofloxacino e Ciprofloxacino.

NORFLOXACINO

Em sua estrutura química, observa-se o flúor ligado ao C6, que garante uma ati-vidade contra bactérias gram-negativas, principalmente os bacilos gram-

negativos. No C7 está ligado um grupamento piperazínico, que garante atividade contra Pseudomonas (apesar de ser uma ação de baixa potência).

Sobre sua farmacocinética, só está disponível pela via oral e tem uma farmaco-cinética pouco favorável quando comparada aos outros medicamentos da 2ªG. Essa medicação é absorvida pelo TGI e tem uma biodisponibilidade variável entre 30 a 40% e atinge níveis sanguíneos pouco elevados. O que difere essa droga é que ela consegue boas concentrações nos tecidos renais e vias urinárias, atin-gindo concentrações no rim de cerca de 4 a 12 vezes maior que sua concentra-ção plasmática, e nas vias urinárias cerca de 100 a 300 vezes mais.

Por isso, a eliminação renal é importante para o norfloxacino, através do meca-nismo de secreção tubular, porém parte dessa medicação será eliminada pelas vias biliares, sofrendo metabolismo parcial pelo fígado (20% da droga). Além disso, o que não é absorvido da medicação sairá pelas fezes, cerca de 50% da medicação administrada pela via oral.

Suas indicações clínicas são as infecções do trato urinário baixo (cistite), admi-nistrada na dose de 400mg de 12/12h. Além do tratamento definitivo, pode ser utilizada para a profilaxia de infecções urinárias recorrentes, exceto para as ges-tantes devido seus efeitos adversos já relatados.

Porém, infelizmente, tem sido observado aumento da resistência quanto a nor-floxacino, principalmente pela E. coli, o que vem restringindo seu uso para infec-ções do trato urinário. Em contrapartida, pode ser utilizado no tratamento das prostatites agudas e crônicas, com evidências científicas demonstrando eficácia superior do seu uso quando comparado ao sulfametoxazol com trimetoprima.

Pode ser utilizado no tratamento da gonorreia numa dose de 800mg e sua ativi-dade é importante para o gonococo, portanto em uretrites não gonocócicas não há boa atividade desse agente. Além disso, pode ser uma opção para o

tratamento das gastroenterites infecciosas, pois atinge concentrações adequa-das nesse sítio e cobre microorganismos como Salmonella, Shigella e E. coli.

OFLOXACINO

Também é uma quinolona de 2ª geração, que terá uma atividade semelhante ao ciprofloxacino, porém apresenta uma potência antimicrobiana um pouco menor, principalmente quando comparada a atividade anti-pseudomonas.

Mantêm-se o espectro de ação contra bactérias gram-negativas, principalmente gram-negativos entéricos, mas também Haemophilus e Neisseria, adicional-mente também há uma pequena atividade contra gram-positivos (estafilococos). O que destaca o ofloxacino das demais quinolonas da sua geração, é sua maior atividade contra as micobactérias, o que faz com que essa medicação seja uma importante alternativa para o tratamento da tuberculose e hanseníase.

Essa é uma medicação que pode ser administrada pela via parenteral e oral, esta última apresentando biodisponibilidade de quase 100%, sendo que os alimentos não interferem na sua absorção. Além disso, seu tempo de meia-vida dura em torno de 5 a 7 horas.

Em relação a distribuição, ela se destaca das demais quinolonas quanto a pene-tração no SNC, sendo capaz de atravessar a barreira hematoencefálica inclusive na ausência de inflamações. Fazendo com que ela seja uma importante medica-ção para o tratamento de gram-negativos nesse sítio, como Meningococo, Hae-mophilus e algumas enterobactérias.

Apenas 5% da medicação sofre metabolismo hepático e sua maior fração será eliminada pela urina, cerca de 70 a 90% será eliminada em sua forma inalterada e, por isso, vai necessitar de ajuste de dose na DRC. Vale ressaltar que, essa quinolona não é removível por nenhum método de diálise.

Sobre suas indicações clínicas, será eficaz no tratamento de cervicites, uretrites, infecções do TGI e ITU, mas sua principal característica é sua atividade contra as micobactérias, e portanto, é uma importante alternativa terapêutica pro trata-mento da tuberculose, hanseníase e também outras infecções causadas por mi-cobactérias. Quanto a sua posologia, o ofloxacino é administrado na dose de 200 a 400mg de 12/12h. E deve-se lembrar que, seus efeitos adversos estão ligados aos efeitos gerais das quinolonas.

CIPROFLOXACINO

É a principal droga representante da classe. Possui atividade contra enterobac-térias gram-negativas (cerca de 4 a 8 vezes mais potente que o norfloxacino), Pseudomonas (esta é a principal quinolona com efeito anti-pseudomonas); Es-tafilococos (porém, não apresentam atividade contra os MRSA).

Não possuem boa cobertura contra os estreptococos. Adicionalmente, apresen-tam alguma atividade contra micobactérias, por isso compõe alguns esquemas terapêuticos alternativos para o tratamento da tuberculose ou outras micobac-térias atípicas.

Em relação a sua farmacocinética, esta medicação está disponível pela via oral e sua absorção varia em torno de 70% da dose administrada e a presença de ali-mentos não interfere na sua absorção. Além dessa via, pode ser administrada de forma parenteral.

Sua ligação com as proteínas plasmáticas gira em torno de 20 a 30% e o seu tempo de meia-vida é de aproximadamente 4 horas. Essa droga após ser admi-nistrada, será distribuída pelo organismo e vai se concentrar bem em diversos tecidos diferentes, como amígdalas e gânglios linfáticos, em diversas secreções (brônquicas e pulmonares), no pulmão, na saliva, pele e tecido subcutâneo, fí-gado, pâncreas, músculos e outros sítios em que há boa concentração. Alguns

destaques devem ser dados, como nas vias biliares onde a concentração do ci-profloxacino ganha de 4 a 12 vezes a concentração sérica.

Além disso, deve ser dada atenção ao SNC, onde não há uma boa penetração, variando entre 5 a 40%, então em pacientes que não tem uma inflamação im-portante aumentando a permeabilidade da barreira hematoencefálica pode não haver uma boa penetração, dessa forma essa medicação não é uma boa alterna-tiva terapêutica. Se distribui bem no humor aquoso, sendo que 1g de ciproflloxa-cino administrado pela via oral pode garantir concentração suficiente para atua-ção contra gram-negativos contaminantes de cirurgia de catarata, por exemplo.

Sua eliminação irá ocorrer pelas vias urinárias, sendo metabolizada em torno de 10 a 20% pelo fígado, logo, sua eliminação se dará principalmente como droga natural. Por isso, é importante que se faça o ajuste de dose na DRC. A pequena fração não eliminada pelos rins, sairão pelas vias biliares e 15% da dose admi-nistrada sairá pelas fezes sem ter sido absorvida.

Em termos de posologia, normalmente é prescrito na dose de 500mg VO de 12/12h e para pacientes mais grave ou com afecções em sítios onde a droga não tem boa penetração, deve-se fazer doses mais altas como 700mg a 1g de 12/12h.

Em relação as suas indicações clínicas, essa medicação é empregada para o tra-tamento de diversos agentes: enterobactérias (principalmente), infecções estafi-locócicas, Haemophilus, Neisseria; também possui atividade contra P. aerugi-nosa. Dessa forma, as principais situações clínicas em que pode ser utilizado é: gonorreia, infecção do trato urinário (baixas ou altas), prostatites, gastroenterites infecciosas (E. coli, Salmonella, Shigella), e existe também alguma atividade para as infecções respiratórias (boa cobertura para Haemophilus, Moraxella e Entero-bactérias), não tem uma atividade potente contra o pneumococo (pois se trata de uma bactéria gram-positivo). Também se constitui como uma droga de

indicação para as infecções das vias biliares. Vale ressaltar também a sua ativi-dade contra Pseudomonas aeruginosa, responsável por alguns quadros de in-fecções urinárias, pulmonares, biliares e cutâneas (principalmente quando asso-ciadas ao ambiente hospitalar).

QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO (QUINOLONAS RESPI-RATÓRIAS)

Seu espectro de ação aumenta para microorganismos gram-positivos e outras bactérias importantes em afecções respiratórias. Possui boa cobertura para Pneumococo, Haemophilus, Chlamydia, Legionella e até mesmo Mycoplasma.

REPRESENTANTES

• Levofloxacino

• Gemifloxacino

• Gatifloxacino (presente apenas em solução oftalmológica, porque como agente sistêmico ele é um importante causador de hipoglicemia grave)

LEVOFLOXACINO

Espectro de Ação:

• Gram-negativos: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp, Enterobac-ter spp e outras bactérias entéricas, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae (Gonococo); Neisseria meningitidis (Meningococo); Mora-xella catarrhalis; Pseudomonas aeruginosa (inferior a atividade obser-vado no uso do ciprofloxacino); e Acinetobacter baumannii.

• Gram-positivos: Estreptococos (S. pyogenes, S. pneumoniae, Estrepto-cocos do grupo A e G); Staphylococcus aureus; Enterococos (atividade do levofloxacino não é sustentada para os enterococos).

• Outros patógenos atípicos: Chlamydia trachomatis, Legionella pneu-mophila e Mycoplasma. Além disso, tem eficácia contra algumas mico-bactérias.

Esse medicamento apresenta efeito pós-antibiótico, que é definido como a ca-pacidade do fármaco de manter sua atividade antimicrobiana mesmo após sua concentração estar abaixo da concentração inibitória mínima (MIC). Esse efeito dura cerca de 3 a 4 horas para bactérias gram-positivas e, no máximo, 3 horas para agentes gram-negativos.

É uma droga disponível para administração pela via oral e sua absorção está em torno de 100%, lembrando que os alimentos não interferem nesse processo. Também está disponível para administração parenteral (pela via intravenosa).

Quanto a sua farmacocinética, possui uma fração de 30% do fármaco ligado as proteínas plasmáticas e uma meia-vida de 6 a 8 horas. Em relação ao SNC, de-vido sua baixa penetração, essa droga não atinge boas concentrações terapêu-ticas no líquor. Por outro lado, vale ressaltar que essa é uma droga que possui alta penetração no meio intracelular, conseguindo boas concentrações, sendo uma importante alternativa terapêutica para o tratamento de patógenos intrace-lulares.

É uma droga que será eliminada pelos rins, devendo-se fazer ajuste de dose na DRC e, também vale ressaltar que, essa não é uma medicação retirada por mé-todos de diálise (convencional ou peritoneal).

Quanto as suas indicações clínicas, será relevante nas infecções respiratórias co-munitárias como monoterapia, em situações como otite média aguda (OMA), si-nusite bacteriana, agudização de bronquites crônicas, pneumonias lobares, broncopneumonias, pneumonia intersticial por germes atípicos (Chlamydia e Mycoplasma) e também nas infecções pulmonares por Legionella. É uma impor-tante opção terapêutica para infecções altas ou baixas do trato urinário, como também é uma alternativa com alta eficácia para o tratamento da gonorreia. Pode ser utilizado nas prostatites agudas e crônicas, gastroenterites infecciosas (febre tifoide) ou infecções abdominais cirúrgicas como abcesso hepático, abscesso subfrênico, apendicite e outras afecções do TGI, cobrindo os microorganismos mais prevalentes. Existe também boa cobertura para infecções de pele e partes moles.

Quando aos seus efeitos adversos, possui os mesmos sintomas descritos para as quinolonas em geral, porém apresenta um efeito específico que é o prolonga-mento do intervalo QT.

GEMIFLOXACINO

Dentro das quinolonas de 3ª geração, é a representante mais recente. Sua ativi-dade microbiana se assemelha muito as demais medicações dessa classe, porém há uma maior potência contra os agentes gram-positivos. Essa excelente ativi-dade foi observada principalmente in vitro.

No gemifloxacino, também se mantém a atuação contra os germes mais preva-lentes nas afecções respiratórias. Apresentando importante ação contra S. pneu-moniae; H. influenzae; M. catarrhalis; L. pneumophila; Chlamydia spp; Myco-plasma spp. Em relação aos gram-negativos, essa medicação possui potente ação contra as enterobactérias, se equivalendo ao ciprofloxacino. Possui elevada ação contra as Pseudomonas, porém ainda inferior ao ciprofloxacino.

Em relação a farmacocinética, sua administração irá se dar pela via oral, na qual há uma boa e rápida absorção, com pico plasmático em torno de 1 hora após o medicamento ser administrado. Sua biodisponibilidade está em torno de 71% e não sofre interferência da alimentação quanto sua absorção.

Uma vez absorvida, a medicação ganha a corrente sanguínea se ligando as pro-teínas plasmáticas em 60% e sua meia-vida está em torno de 8 horas. Ela se distribui e penetra em diversos sítios, porém quanto ao SNC, ela possui uma baixa penetração, apenas 20 a 30% da concentração plasmática é alcançada no líquor.

É uma droga que é pouco metabolizada no fígado (menos de 10% da dose ad-ministrada) e tem uma eliminação renal de aproximadamente 30% da dose ad-ministrada na forma inalterada. No uso deste medicamento não é necessário o ajuste de dose na DRC leve a moderada, apenas em casos graves.

E, quanto suas indicações clínicas, são aquelas semelhantes ao levofloxacino, respeitando a comodidade do tratamento domiciliar pela facilidade da via oral.

QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃO

São as quinolonas mais modernas e sua principal diferença está ligada ao seu espectro de ação, devido a uma adição de maior atividade contra anaeróbios, principalmente aqueles agentes do gênero Bacteroides. É importante ressaltar que se mantêm todo aquele espectro de ação já discutido anteriormente.

REPRESENTANTES

• Moxifloxacino (apenas essa medicação está disponível para o uso no Brasil).

• Trovafloxacino

• Clinafloxacino

• Sitafloxacino

MOXIFLOXACINO

Quando ao seu espectro de ação, essa droga mantém atividade para gram-po-sitivos e gram-negativos, de maneira muito similar ao espectro do Levofloxacino. Lembrando que, se mantém uma atividade contra Pseudomonas ainda menor que a do Ciprofloxacino, mesmo sendo uma medicação de geração posterior. Seu espectro de ação se mantém para os germes mais prevalentes nas infecções res-piratórias, então também é conhecida como uma quinolonas respiratória, e além dos germes atípicos, também mantém atividade para micobactérias (Mycobac-terium tuberculosis e M. avium).

Em relação as propriedades farmacocinéticas dessa medicação, apresenta efeito pós-antibiótico variável para esses microorganismos sensíveis (em torno de 1 a 3 horas). É uma droga administrada pela via oral e que conta com uma boa dis-ponibilidade (cerca de 89%), sem sofrer interferência da alimentação para ab-sorção. Ao ganhar a circulação sanguínea, essa droga se liga as proteínas plas-máticas numa fração de 48% e sua meia-vida sérica dura em torno de 11 a 14 horas.

Em termos de distribuição, essa é uma medicação que ultrapassa rapidamente a barreira hematoencefálica, alcançando no líquor 50% da concentração plasmá-tica, e se houver uma meningite essa concentração aumenta para 80% (lem-brando que o processo inflamatório aumenta a permeabilidade da barreira he-matoencefálica). Por isso, pode ser uma opção de tratamento para infecções do SNC causadas por Pneumococo.

Essa droga também sofre metabolização hepática e é eliminada pela bile, em grande parte sob a forma de metabólitos. É importante lembrar que em pacientes que apresentam insuficiência hepática grave, icterícia ou ascite, é recomendável que se reduza a dose da medicação pela metade para que evitar a toxicidade pela droga. Também é eliminada pela urina, cerca de 20% da dose administrada em sua forma natural e não necessita de ajuste de dose na DRC.

Em relação as indicações clínicas, serão mantidas as mesmas indicações do Le-vofloxacino e Gemifloxacino, somando agora seus efeitos para anaeróbios. Por isso, é uma boa indicação para gastroenterites infecciosas, inclusive podendo ser empregado em monoterapia, como apendicite supurada, peritonite e outras afec-ções de abdome agudo cirúrgico.

DESFLUORQUINOLONAS

É um novo grupo de drogas em que sua molécula não contém o flúor como um átomo presente na estrutura. Essas são medicações ainda estão em estudos e não estão disponíveis para tratamento com ensaios clínicos que deem embasa-mento para sua aplicação.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA E REFERÊNCIAS:

Farmacologia - Farmacologia dos Antimicrobianos – Quinolonas (Guilherme Tri-ches) - Jaleko Acadêmicos. Disponível em: . Acesso em: 28 ago. 2020.

TAVARES, W. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico. 3ª ed. São Paulo: Editora Atheneu, 2014.

BRUNTON, Laurence L.; HILAL-DANDAN, Randa; KNOLLMANN, Björn C. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman.13ª ed. Artmed Edi-tora, 2018.

QUINOLONASINTRODUÇÃOESPECTRO DE AÇÃOMECANISMO DE RESISTÊNCIAEFEITOS ADVERSOSFARMACOCINÉTICAQUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃOQUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃOQUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO (QUINOLONAS RESPIRATÓRIAS)QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃOBIBLIOGRAFIA RECOMENDADA E REFERÊNCIAS: