PENDAHULUAN Latar Belakang Istilah alergi dikemukanan pertama kalinya oleh von Pirquet pada tahun 1906, yang pada dasarnya mencakup baik respon imun berlebihan yang menguntungkan seperti yang terjadi pada vaksinasi, maupun mekanisme yang merugikan dan menimbulkan penyakit. Namun sebagian besar para pakar lebih suka menggunakan istilah alergi yang menimbulkan penyakit dengan istilah hipersentitivitas tipe I (Kresno, 2000). Secara umum penyakit alergi digolongkan dalam beberapa golongan, yaitu alergi atopik, alergi obat dan dermatitis kontak. Serum sickness yang digolongkan oleh beberapa ahli digolongkan sebagai penyakit kompleks imun, oleh ahli lain sering juga digolongkan sebagai penyakit alergi sehingga disebut sebagai immune complex allergic disease. Di lain pihak, manifestasi klinik alergi paling sering tampak melalui tiga organ sasaran, yaitu saluran nafas, gastrointestinal, dan kulit (Kresno, 2000). Manifestasi klinik dari penyakit alergi dapat dilakukan konfirmasi melalui pemeriksaaan penunjang. Pemeriksaan penunjang dilakukan untuk memperkuat dugaan adanya penyakit alergi serta dapat sebagai usaha preventif sedini mungkin. Sehingga perlunya membahas mengenai bagaimana mencegah munculnya penyakit alergi pada kulit serta sebagai alat diagnostic yaitu dengan cara menggunakan tes alergi sebagai penegakkan diagnosis dan penatalaksanaan penyakit alergi (Kresno, 2000). Tujuan Penulisan Mengetahui mekanisme dan macam reaksi alergi pada penyakit kulit alergi Mengetahui cara pemeriksaan fisik, penunjang, maupun pemeriksaan laboratrium alergi dalam penatalaksanaan penyakit kulit alergi Mengetahui peran tes alergi dalam penatalaksanaan penyakit kulit alergi C. ManfaatMemberiinformasiilmiahmengenaiperantesalergidalampenatalaksanaan penyakit kulit alergi Sebagai salah satu bahan acuan dalam melakukan tes alergi sehingga dapat meningkatkan pelayanan kesehatan khusunya dalam usaha preventif dan diagnostik pada penatalaksanaan penyakit kulit alergiII. TINJAUAN PUSTAKA Penyakit alergi Istilah alergi dikemukanan pertama kalinya oleh von Pirquet pada tahun 1906, yang pada dasarnya mencakup baik respon imun berlebihan yang menguntungkan seperti yang terjadi pada vaksinasi, maupun mekanisme yang merugikan dan menimbulkan penyakit. Namun sebagian besar para pakar lebih suka menggunakan istilah alergi yang menimbulkan penyakit dengan istilah hipersentitivitas tipe I (Kresno, 2000). Secara umum penyakit alergi digolongkan dalam beberapa golongan, yaitu alergi atopik, alergi obat dan dermatitis kontak. Serum sickness yang digolongkan oleh beberapa ahli digolongkan sebagai penyakit kompleks imun, oleh ahli lain sering juga digolongkan sebagai penyakit alergi sehingga disebut sebagai immune complex allergic disease. Di lain pihak, manifestasi klinik alergi paling sering tampak melalui tiga organ sasaran, yaitu saluran nafas, gastrointestinal, dan kulit (Kresno, 2000). Konsep pathogenesis alergi yang dianut saat ini adalah bahwa timbulnya alergi dan perjalanan penyakitnya ditentukan oleh interaksi antara gen dengan lingkungan; seseorang menderita alergi kalau ia memang peka (susceptible) sekaligus terpapar pada rangsangan yang sesuai atau tepat. Ada beberapa konsep mengenai interaksi gen-lingkungan ini. Yang pertama adalah bahwa baik genotip kepekaan maupun paparan terhadap factor lingkungan, keduanya diperlukan untuk menimbulkan resiko alergi. Yang kedua adalah bahwa paparan terhadap allergen lingkungan meningkatkan resiko terjadinya alergi pada semua individu, tetapi pada individu dengan genotip kepekaan, resikonya lebih besar. Kemungkinan ketiga adalah paparan allergen lingkungan hanya meningkatkan resiko pada mereka yang peka, dan kemungkinan keempat adalah baik lingkungan maupun genotip meningkatkan resiko (Kresno, 2000). Sudah jelas bahwa sejumlah factor secara bersama-sama memegang peran dalam meimbulkan alergi dan manifestasi klinik baru timbul setelah tingkat reaksi imunologik tertentu dilampaui. Hal ini bergantung pada berbagai keadaan, termasuk pemaparan antigen, predisposisi genetic, kecenderungan untuk 3membentuk IgE dan factor-faktor lain, misalnya adanya infeksi saluran nafas bagian atas, infeksi virus, penurunan jumlah sel T-supresor dan defisiensi IgA (Kresno, 2000). Factor genetik berperan dalam mengatur berbagai aspek timbulnya gejala alergi, di antaranya mengatur pembentukan IgE, respon imun spesifik terhadap allergen tertentu dan respon imu berlebihan. Upaya pencegahan timbulnya alergi saat ini terutama ditujukan untuk mengidentifikasi sedini mungkin individu beresiko tinggi dan memberikan terapi profilaktik untuk mencegah terjadinya penyakit kronik. Selain IgE yang sudah lama diketahui sebagai factor yang merupakan mediator terjadinya alergi bahkan digunakan untuk menunjang diagnosis etiologi, berbagai substansi biologis lain saat ini telah diketahui sangat erat kaitannya dengan patofisiologi alergi, misalnya berbagai jenis sitokin, dan berbagai jenis substansi biokimiawi lain yang dihasilkan oleh sel-sel tubuh serta berbagai molekul permukaan dan reseptor seluler (Kresno, 2000). Patofisiologi Patofisiologi pada penyakit alergi melibatkan beberapa mekanisme yang akan dijelaskan dibawah ini : Peran limfosit pada alergi Peran factor genetic pada alergi Tabel 2.1. Beberepa gen yang diduga berperan pada asma atau atopi Lokasi Gen Fungsi Gen 2q 3p 5q CD28 Kelompok Khemokin IL-3-5, 9, 13 2AR GRL Region HLA TNF NOS IFN- Proliferasi sel T Rekrutmen Set T dan makrofag Switching sel B, proliferasi sel mastosit Reseptor berpasangan dengan protein G dalam paru Reseptor glukokortikoid Presentasi antigen Memperantarai respon inflamasi Proinflamasi/ bronkodilator Menghambat aktivitas IL-46p21p22 12q23Pengaruh lingkungan Asma presimtomatik atau dini -pengaruh maternal perinatal Suseptibilitas (diwariskan): inik asma (perubahan struktur dan -alergen (di rumah) reversible dan irreversible) fungsi saluran nafas -asma -infeksi saluran nafas (virus) -atopi -asap rokok (polutan) -hiper-responsif bronchial -prematuritas -genetic disease modifying factors -faktor diet Peran factor lingkunganGambar 2.1. Interaksi gen-lingkungan dalam perkembangan asma pada anak. Ciri reaksi hipersensitivitas tipe I adalah dilepaskannya mediator oleh sel mastosit dan basofil akibat rangsangan allergen yang terikat pada IgE yang terdapat pada permukaan sel-sel tersebut. Granula sekretorik sel basofil dan sel mastosit mengandung berbagai mediator baik yang sebelumnya (histamine, serine pretease, heparin maupun prostaglandin, leukotrien, PAF dan sitokin lain). Mediator-mediator ini menarik sel-sel inflamasi sehingga menimbulkan manifestasi klinik seperti inflamasi, bronkospasme, sekresi lender berlebihan, peningkatan permeabilitas vaskuler yang berakibat edema. Pada penderita alergi, IgE terdapat bebas dalam serum maupun dalam keadaan melekat pada permukaan sel mastosit dan basofil. Pembentukan IgE oleh sel B memerlukan bantuan sel T dengan perantaraan berbagai molekul terlarut yang disekresi maupun molekul ko-stimulator yang terdapat pada permukaan sel CD4+ yang teraktivasi (Kresno, 2000). Interaksi antara sel CD4+ dan sel B melalui reseptor dan molekul kostimulator serta pengaruh sitokin menginduksi proliferasi dan diferensiasi sel B. Diantara sitokin yang berperandalam sintesis IgE adalah IL-4 dan IL-13 5yang diproduksi oleh sel Th2. Dalam hal ini IL-13 membantu meningkatkan efek IL-4 bila konsentrasi IL-4 sub-optimal. Ada perbedaan jelas antara produksi IgE pada penderita atopi dan orang normal. Penderita atopi memproduksi IgE dalam jumlah berlebihan sebagai respon terhadap allergen tertentu, 2000). Reaksi alergi terjadi bila IgE terikat silang (crosslinked) dengan allergen pada permukaan sel efektor seperti sel mastosit atau basofil yang mengakibatkan degranulasi sel-sel tersebut, diikuti keluarnya berbagai mediator yang berperan dalam menimbulkan gejala alergi. Peningkatan IgE pada basofil dan mastosit terjadi melalui FcRI yang diekspresikan pad sel-sel tersebut. Pada penderita alergi, FcRI yang diekspresikan pada sel basofil, mastosit, Langerhans, sel dendritik maupun monosit merupakan reseptor IgE dengan afinitas tinggi sehingga IgE lebih mudah berikatan dengan FcRI. Konsekuensi yang lain adalah bahwa kompleks IgE- FcRI dapat menangkap lebih banyak allergen atau lebih mudah menagkap allergen yang berukuran lebih besar yang tidak difagositosis oleh makrofag. Presentasi antigen atau allergen oleh APC yang diperantarai oleh IgE kepada sel Th terjadi melalui interaksi dengan FcRI atau dengan CD23 dan mengakibatkan aktivasi system imun secara terus menerus walaupun kadar antigen rendah (Kresno, 2000). Akibatnya adalah sel Th2 akan berproloferasi dan melalui sitokin yang diproduksinya, khususnya IL-4, merangsang sel B untuk melakukan Ig switch dan memproduksi IgE. APC yang mengekspresikan FcRI, khususnya sel langerhans dan sel dendritik pada epidermis diduga mempunyai peranan penting pada terjadinya dermatitis atopic, sehingga dermatitis atopic merupakan paradigma dari reaksi tipe lambat yang diperantarai IgE-FcRI. Selain sel-sel di atas, eosinofil juga mengekspresikan FcRI sehingga eosinofil sering dihubungkan dengan alergi dan proses inflamasi yang menyertainya. Ada berbagai bukti yang menyatakan bahwa granula eosinofil berifat toksik untuk epitel saluran nafas, meningkatkan permeabilitas vaskuler dan dapat merangsang sel-sel lain termasuk basofil, mastosit, neutrofil dan sel-sel goblet sedangkan orang normal umumnya memproduksi isotip immunoglobulin lain misalnya IgG atau IgM dan hanya sedikit IgE (Kresno,dalam paru. Peran eosinofil pada alergi dibuktikan dengan adanya infiltrasi eosinofil pada kulit atau mukosa pada daerah inflamasi dan seringkali jumlahnya tidak sebanding dengan yang ada dalam darah (Kresno, 2000). Atopi pada orang dewasa dihubungkan dengan ekspresi terus menerus imunitas spesifik terhadap antigen yang ditandai dengan produksi sitokin Th2, yaitu IL-4, IL-5 dan IL-13 yang meningkatkan produksi IgE dan eosinofil. Sebaliknya mereka yang non-atopik memperlihatkan imunitas Th1 yang ditandai dengan produksi IFN- yang menghambat perkembangan sel Th2. Hal ini berkibat terhambatnya produksi IgE. Selain diproduksi oleh sel Th2, IL-4 dan IL-13 juga diproduksi oleh sel-sel yang mengekspresikan FcRI, yaitu basofil dan mastosit dan oleh sel CD8+. Sitokin IL-4 dan IL-13 yang membantu meningkatkan biosistesis IgE dan merangsang perubahan sel Th0 menjadi Th2 merupakan sitokin utama yang berperan dalam proses inflamasi yang terjadi pada alergi (Kresno, 2000). Alergi atopic Alergi atopic adalah reaksi hipersensitivitas tipe I pada individu yang secara genetic menunjukkan kepekaan terhadap allergen dengan memproduksi IgE secara berlebihan. Kelainan ini diturunkan. IgE sendiri dapat menyebabkan reaksi non-atopik, misalnya reaksi anafilaksis dan angio-edema dab juga diperlukan pada respon imun terhadap parasit, sehingga definisi atopic hanya dibatasi pada keadaan dengan gejala klinik dan immunologic tertentu saja. Walaupun demikian, keadaan ini sanat banyak dijumpai pada populasi umum di seluruh dunia dengan insiden 1030%. Etiologi atopic melibatkan factor-faktor genetic yang kompleks (Kresno, 2000). Cukup banyak penduduk yang menunjukkan reaksi alergi terhadap berbagai allergen ekstrinsik seperti debu, tepung sari, tungau, bulu binatang, berbagai jenis makanan dan zat lain. Pemaparan pada allergen diatas menyebabkan berbagai gejala seperti asma, urtikaria, rhinitis, diare, muntahmuntah dan lain-lain. Pada beberapa kasus gejala timbul tanpa rangsangan dari luar, tetapi pada keadaan lain substansi ekstrinsik dapat menyulut secara non-imunologik pelepasan sebagai factor inflamasi. (Kresno, 2000). 7Etiologi Etiologi belum diketahui secara pasti, namun ada beberapa dugaan berdasarkan berbagai hasil penelitian, yaitu: Defisiensi limfosit T Ada petunjuk bahwa limfosit T berperan dalam respon IgE, dan bahwa defisiensi limfosit T, khususnya limfosit T penekan ada kaitannya dengan terjadinya reaksi alergi. Defisiensi limfosit T penekan menunjukkan korelasi dengan peningkatan kadar IgE. Kelainan pada mekanisme umpan balik mediator Telah diketahui bahwa histamine dapat menginduksi mekanisme umpan balik negative terhadap respon IgE. Pada penderita alergi ternyata mekanisme umpan balik ini berkurang atau tidak ada. Factor genetic Beberapa penelitian membuktikan bahwa keturunan oenderita alergi cenderung menderita alergi pula. Kemampuan memproduksi IgE ternyata dipengaruhi oleh factor genetic yang ada hubungannya dengan system HLA. Namun belum diketahui pasti hubungannya dengan tipe HLA tertentu. Beberapa penelitian mengungkapkan indikasi bahwa predisposisi sifat hiperresponsif dikaitkan dengan HLA-A2, HLA-B8, dan HLA-DW2 dan HLA-DW3. Factor lingkungan Gejala alergi timbul apabila ambang reaktivitas imunologik seseorang dilampaui. Hal ini dipengaruhi oleh berbagai factor, yaitu pemaparan pada allergen, dosis allergen, factor predisposisi genetic, kemampuan membentuk IgE, status nutrisi, adanya infeksi saluran nafas, defisiensi IgA, infeksi virus dan lain-lain. Infeksi virus dianggap dapat menimbulkan reaksi alergi karena beberapa jenis virus dapar memacu pelepasan histamine oleh basofil, dan virus memudahkan allergen melekat pada permukaan sel serta meningkatkan respon organ sasaran terhadap histamine.Manifestasi Klinik Manisfestasi klinik alergi atopic banyak sekali, diantaranya adalah: Asma Reaksi alergi pada saluran nafas mencakup berbagai mekanisme reaksi imunologik, namun paling menonjol adalah yang merupakan reaksi hipersensivitas tipe I local pada bronkus, karena itu sering disebut asma bronchial. Factor-faktor imunologik yang berperan adalah mediator yang dilepaskan oleh mastosit, yaitu histamine, leuktrien dan factor kemotaktik eosinofil. Gejala ditimbulkan terutama oleh antibody sitotropik IgE (reagin), tetapi selain IgE akhir-akhir ini diketahui bahwa IgG4 juga berperan dalam menimbulkan reaksi. Interaksi antigen dengan reagin yang terikat pada mastosit atau basofil menyebabkan pelepasan mediator seperti yang telah diuraikan diatas, yang mengakibatkan bronkospasme, vasodilatasi, hipersekresi, edema, pembengkakan mukosa dan inflamasi pada seluruh saluran nafas termasuk sinus, nasofaring dan bronkus. Rhinitis alergi Penyakit ini merupakan reaksi atopic terhadap allergen yang dihisap yang paling sering dijumpai. Reaksinya adalah reaksi hipersensitivitas tipe I local pada mukosa hidung dan konjungtiva. Factor-faktor kemotaktik menimbulkan eksudat inflamasi yang mengakibatkan penyumbatan dan hiperiritabilitas jaringan. Mekanismenya secara umum seperti diuraikan diatas dan gejala khas yang ditimbulkannya adalah pilek, bersin berulang kali, obstruksi hidung dan rasa gatal di hidung dan langit-langit mulut. Dermatitis atopic Secara klinik dermatitis atopic tidak dapat dibedakan dari dermatitis kontak, tetapi keduanya berbeda dalam mekanisme reaksi dan distribusi. Dermatitis atopic umumnya digolongkan reaksi hipersensitivitas tipe I, dan distribusinya tersebar di 9beberapa tempat di seluruh tubuh. Etiologi penyakit ini belum diketahui pasti. Sebaliknya dermatitis kontak merupaka reaksi hipersensitivitas tipe IV dan umumnya terdapat pada tempattempat tertentu secara terbatas. Penyebabnya biasanya berbagai zat kimia, atau substansi lain misalnya kosmetik, makanan dan lainlain. Adanya bukti-bukti bahwa salah satu penyebab dermatitis atopic adalah respon imun selular yang abnormal, yang dinyatakan dengan gangguan respon DTH terhadap recall antigen, dan reaksi biakan campur limfosit autolog juga terganggu. Produksi IgE yang berlebihan diduga dsebabkan oleh defek pada limfosit T CD8, tetapi defek pada limfosit T CD4 juga mengakibatkan tidak berfungsinya limfosit T CD8 dalam menekan produksi IgE. Kulit pada dermatitis atopic umumnya kering dan pada saat aktif diawali dengan eritema dan gatal, kemudian karena digaruk kulit menjadi lecet, mengelupas atau berbenjol-benjol. Alergi obat Alergi obat didasarkan atas induksi reaksi imunologik spesifik dan berlatar belakang sensitisasi limfosit atau substansi yang dihasilkannya, baik antibodi maupun sitokin. Karena itu patofisiologi alergi obat berbeda dengan jenis reaksi-reaksi obat yang lain, misalnya reaksi akibat dosis berlebihan atau efek samping obat. Walaupun gejala klinik alergi obat kadang-kadang sulit dibedakan dari gejala klinik yang disebabkan efek samping obat atau dosis obat berlebihan, ciri penting yang membedakan keduanya adalah bahwa pada alergi obat terdapat reaksi imunologik yang tidak tepat (inappropriate) atau berlebihan terhadap obat tertentu atau metaboliknya. (Kresno, 2000). Hampir setiap obat dapat menginduksi reaksi imunologik. Namun demikian, sulit sekali meramalkan dan mencegah terjadinya reaksi alergi obat karena proses imunologik yang mendasari reaksi itu belum seluruhnya diketahui secara pasti. Ada beberapa reaksi, misalnya reaksi anafilatikterhadap antibiotic betalaktam dihubungkan dengan IgE spesifik, sedangkan reaksi kulit dan respon inflamasi lain terhadap misalnya sulfonamide, fenitoin dan penisilin dikaitkan dengan limfosit T tersensitisasi yang ada dalam sirkulasi darah. Sel efektor utama pada reaksi diperantarai IgE adalah sel mastosit yang diaktifasi oleh antigen yang dalam waktu beberapa detik dapat melepaskan histamine dan mediator lain. Sel T diduga dapat melepaskan sitokin pro-inflamasi sebagai respon terhadap antigen, sehingga sel itu penting dalam fase induksi respon antibody IgE karena merupakan sumber IL-4, tetapi disamping itu sel T juga penting dalam fase efektor pada reaksi yang diperantarai oleh sel T. (Kresno, 2000). Patofisiologi Pengenalan obat oleh limfosit T Klon sel T spesifik obat dapat diperoleh dari darah pasien yang alergi terhadap banyak obat, termasuk penisilin, sulfonamide, lidocaine, carbamazepine dan phenytoin. Sebagian besar sel T spesifik obat mengekspresikan reseptor dengan fenotip CD4+ atau CD8+ dan aktivitasnya diatur oleh MHC kelas I dan kelas II. Pola produksi klon sel T spesifik obat bermacam-macam: klon spesifik benzylpenisilin merupakan klon yang memproduksi sitokin sengan pola seperti Th1, yaitu IL-2 dan IFN- dengan kadar tinggi, sedangkan klon spesifik lidocaine memproduksi sitokin campuran Th0 dan Th2. Penelitian lain mengungkapkan bahwa limfosit pasien alergi obat dengan gejala reaksi kulit mengekspresikan HLA-DR yang kadarnya sesuai dengan beratnya reaksi. Hal ini membuktikan peranan limfosit yang berada di kulit untuk meginduksi reaksi alergi pada kulit. Walaupun ada bukti-bukti peranan sel T dalam alergi terhadap obat, sulit menggunakan limfosit untuk menentukan diagnosis karena jumlah klon sel T spesifik obat biasanya sangat sedikit. Metabolisme obat dan pembentukan antigen Salah satu hal yang perlu dipertimbangkan pada respon imun terhadap obat adalah apakah obat itu secara kimiawi reaktif dan mampu 11berikatan secara kovalen dengan protein carrier. Bila tidak, maka ia memerlukan metabolism oksidatif untuk menjadi reaktif. Beberapa obat cenderung berikatan dengan protein atau makromolekul lain in vivo, sehingga terbentuk kompleks hapten-protein yang bersifat imunogenik (hipotesis hapten). Beberapa jenis obat yang terbentuk akibat perombakan enzimatik in vivo dapat mengadakan konjugasi dengan protein kemudian menjadi imunogenik. Salah satu enzim yang memperantarai metabolisme oksidatif obat adalah golongan enzim cytochrome P450 yang menghasilkan hapten yang dikenal oleh sel T tersensitisasi. Contoh obat yang secara spontan membentuk hapten adalah penisilin dan betalaktam, yang segera berikatan dengan protein carrier. Alternatif lain adalah, bahwa klon sel T spesifik distimulasi oleh obat yang dipresentasikan oleh APC; dalam hal ini metabolism obat secara enzimatik maupun pembentukan konjugat obat-carrier tidak lagi diperlukan. Hepar pada umumnya menjadi tempat perombakan obat dan tempat terjadinya konjugasi sehingga tidak heran kalau hepar sering menjadi organ sasaran reaksi alergi obat, tetapi akhir-akhir ini diketahui bahwa monosit juga mengekspresikan enzim cytocrhome P450 dengan kadar tinggi yang mungkin dapat mengakibatkan oksidasi obat dalam darah, kulit dan jaringan perifer lain. Hal lain yang mepengaruhi reaksi alergi obat adalah factor pejamu, di antaranya umur dan sifat genetic individu bersangkutan. Reaksi alergi obat jarang dijumpai pada anak kecil; diduga disebabkan perkembangan system imun yang belum lengkap atau kemungkinan untuk terpapar pada obat pada anak tidak terlalu besar. Sama halnya seperti pada reaksi alergi yang lain, factor genetic mempengaruhi sifat structural reseptor pada permukaan sel, kemampuan untuk menyulut reaksi imunologik, pelepasan mediator dan lain-lain, sehingga menifestasi klinik reaksi alergi obat berbeda antara satu individu dengan individu yang lain. (Kresno, 2000). Manifestasi klinik alergi obatManifestasi klinik alergi obat bermacam-macam, bergantung pada reaksi imunologik yang ditimbulkannya dan organ atau jaringan yang menjadi sasaran. Reaksi anafilaktik merupakan reaksi yang paling berbahaya dan seringkali fatal. Reaksi lain yang meungkin dijumpai adalah anemia hemolitik, serum sickness, vaskulitis, reaksi Arthus, nefritis dan lain-lain. Walaupun adanya reaksi imunologik tidak dapat dipastikan secara langsung, alergi obat dapat diduga bila dijumpai keadaan-keadaan berikut: Adanya kelainan pada berbagai organ sekaligus, misalnya pada kulit, kelenjar limfe, sendi, ginjal, susunan saraf perifer, khususnya yang disertai demam Adanya kelainan kulit misalnya urtikaria, eksim, ptechiae, atau eritema Perubahan hematologic yang menyertai gejala alergi, misalnya eosinofilia, limfosit plasmositoid dalam sirkulasi, destruksi eritrosit, leukosit atau trombosit. Menghilangnya gejala setelah pemberian obat dihentikan Pemaparan pada obat yang sama walaupun dosisnya kecil, menimbulkan kembali gejala alergi Resiko anafilaktik lebih sering terjadi pada awal pemberian obat dibandingkan waktu terapi sudah berlangsung beberapa saat, dan tidak ada korelasi antara dosis obat dengan beratnya manifestasi klinik. (Kresno, 2000). Beberapa bentuk reaksi Reaksi anafilaktik Berbagai jenis obat berbentuk makromolekul yang diketahui sering menimbulkan reaksi anafilaktik adalah antiserum heterolog, ekstrak allergen, enzim, hormone dan venom. Sedangkan dari kelompok obat dengan berat molekul rendah yang sering menimbulkan reaksi anafilaktik adalah antibiotika (penisilin, streptomisin), antiinflamasi (aspirin), obat-obat kemoterapi (sulfonamide) Reaksi anafilaktik akibat obat harus dibedakan dari reaksi anafilaktoid. Reaksi anafilaktoid tidak terjadi melalui interaksi IgE 13dengan mastosit atau basofil. Berbagai substansi tertentu nonspesifik dapat merangsang pelepasan mediator oleh mastosit secara langsung atau melalui aktivasi komplemen pada jalur alternative. Karena reaksi anafilaktoid bukan reaksi imunologik, reaksi ini tidak memerlukan pemaparan pada substansi bersangkutan terlebih dahulu. Salah satu contoh reaksi anafilaktoid adalah kolaps akibat suntikan iodium radio-opaque secara intravena untuk keperluan diagnosis atau suntikan jenis obat anestesi tertentu. Kerusakan organ Kerusakan organ tertentu sering dijumpai pada alergi obat dengan molekul rendah, dan umumnya terjadi dengan beberapa mekanisme, yaitu: Obat yang merupakan hapten melekat pada permukaan sel dan menimbulkan pembentukan antibody yang kemudian membentuk kompleks antigen-antibodi pada permukaan sel. Kompleks imun itu mengakibatkan permukaan sel menjadi lebih peka terhadap sitolisis atau fagositosisoleh sel-sel retikuloendotel. Mekanisme ini antaranlain dijumpai pada anemia hemolitik akibat alergi penisilin. Adanya antibody pada permukaan sel dapat ditunjukkan dengan uji Coombs Bila kompleks obat-protein merangsang pembentukan IgG biasanya tidak terjadi reaksi anafilaktik, tetapi terjadi pembentukan kompleks imun yang larut dan beredar dalam sirkulasi. Kompleks imun yang beredar dapat mengaktivasi komplemen, dan bila kompleks itu melekat pada permukaan sel atau organ melalui reseptor Fc atau reseptor C3b, aktivasi komplemen akan menyebabkan sel bersangkutan turut dirusak atau difagositosis sebagai innocent bystander. Disamping itu mediator-mediator tertentu yang dilepaskan akibat aktivasi komplemen juga dapat merusak sel secara langsung. Mekanisme ini abtara lain dijumpai pada agranulositosis akibat aminopilin atau fenotiazin dan trombositopenia akibat kinin, digitoksin, sulfonamide, danbeberapa jenis obat lain. Reaksi kimia antara hapten dengan protein yang spesifik untuk organ tertentu menghasilkan komplek hapten-protein yang bersifat imunogenik. Kompleks ini kemudian merangsang pembentukan autoantibody terhadap organ bersangkutan. Salah satu contoh adalah anemia hemolitik akibat metildopa atau nefritis akibat penisilin. (Kresno, 2000). Penegakkan Diagnosis Penyakit alergi merupakan kumpulan penyakit yang sering dijumpai di masyarakat. Diperlukan diagnosis tepat dan cepat diperlukan supaya penanganan pasien alergi lebih tepat dan terarah serta komplikasi dapat dihindari. Apabila seorang pasien datang dengan kecurigaan menderita penyakit alergi, langkah pertama harus ditentukan terlebih dahulu apakah pasien memang menderita alergi (dengan anamnesi dan pemeriksaan fisik). Selanjutnya, pemeriksaan-pemeriksaan dalam rangka mencari alergen penyabab dilakukan. Anamnesis Pada anamnesis umumnya ditanyakan hal-hal sebagai berikut: Kapan gejala timbul dan apakah mulainya mendadak atau berangsur. Umur permulaan timbulnya gejala dapat menuntun dokter untuk membedakan apakah kondisi tersebut diperantarai IgE atau tidak. Sebagai contoh, lebih dari 90%, pasien dengan gejala rinitis yang sudah muncul sebelum umur 10 tahun menunjukkan tes kulit yang positif, sedangkan pada pasien yang gejalanya timbul sesudah 40 tahun, kurang dari 40% yang menunjukkan sensitifitas terhadap alergen. Karakter, lama, frekuensi, dan beratnya gejala. Urtikaria akut lebih mungkin lebih disebabkan oleh alergen dibandingkan urtikaria yang kronik. Frekuensi dan beratnya gejala diperlukan untuk menentukan apakah diperlukan pengobatan terus-menerus atau hanya saat timbulnya gejala. Saat timbulnya gejala. Apakah keluhan paling hebat di waktu pagi, siang, malam, atau tidak menentu. Alergi dapat intermiten, setiap tahun, atau berhubungan dengan musim. Gejala yang menetap sepanjang tahun 15biasanya dihubungkan dengan aeroalergen seperti tungau debu rumah, kecoa, jamur, atau serpihan kulit binatang peliharaan. Perjalanan penyakit dari permulaan sampai sekarang perlu ditanyakan, apakah bertambah baik, tidak berubah, atau bertambah berat. Bagaimana pengaruh pengobatan sebelumnya. Adakah jangka waktu paling lama tanpa serangan, dalam kondisi bagaimana dan di mana. Apakah timbul keluhan setelah mengeluarkan tenaga. Faktor-faktor yang mempengaruhi serangan penting ditanyakan dalam rangka penanganan pasien, misal faktor musim, debu, makanan, obat, emosi, asap, kelelahan, dan lain-lain. Pekerjaan dan hobi. Keluhan pasien dapat saja timbul saat berada di rumah, di sekolah, atau di tempat kerja. Sekitar 5% kasus asma berhubungan dengan tempat kerja. Kebiasaan merokok dan jumlah batang rokok sehari. Dalam usaha mencari alergen, hubungan antara gejala alergi dengan waktu dan tempat sangat penting. Dengan mengenal timbulnya gejala pada waktu tertentu, kecurigaan akan penyakit alergi lebih dipertegas. Begitu juga halnya dengan faktor tempat. Dalam hal ini, seorang dokter harus mempunyai pengetahuan tentang alergen pasien. Oleh karena itu, perlu ditanyakan tentang keadaan rumah, apakah sudah tua, masih baru, dan kelembapannya serta ditanyakan kamar tidur (karena di tempat ini banyak dijumpai D. pteronyssinus) dan keadaan sekeliling pasien (seperti hewan peliharaan). Pada pasien asma atau alergi saluran napas lain ditanyakan juga tentang dahak: jumlahnya (banyak, sedang, sedikit), warnanya (putih, kuning, hijau), kekentalan (encer, kental). Pengaruh terhadap kualitas hidup. Apakah keluhan tersebut mempengaruhi pekerjaan, aktifitas sehari-hari, atau mengganggu tidur. Ditanyakan juga riwayat alergi pada keluarga (Tanjung dan Yunihastuti, 2010).Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan fisik yang lengkap harus dibuat, dengan perhatian ditujukan terhadap penyakit alergi bermanifestasi kulit, kongjungtiva, nasofaring, dan paru. Kulit Seluruh kulit harus diperhatikan apakah ada peradangan kronik seperti ekskoriasi, bekas garukan terutama daerah pipi dan lipatan-lipatan kulit daerah fleksor. Keluhan ini mungkin tidak dikeluhkan pasien karena dianggap tidak mengganggu atau tidak ada hubungan dengan penyakitnya. Lesi lain juga dicari seperti urtikaria, angioedema, dermatitis, dan likenifikasi. Mata Diperiksa terhadap hiperemia konjungtiva, edema, sekret mata yang berlebihan dan katarak yang sering dihubungkan dengan penyakit atopi, dan kadangkala disebabkan pengobatan kortikosteroid dosis tinggi dalam jangka waktu yang lama. Pada rinitis alergi, dapat dijumpai allergic siners, yaitu daerah di bawah palpebra inferior yang menjadi gelap dan bengkak. Telinga Telinga tengah dapat merupakan penyulit penyakit alergi saluran napas, perlu dilakukan pemeriksaan membran timpani untuk mencari otitis media. Demikian juga dengan sinus paranasal berupa sinusitis yang dapat diperiksa secara palpasi dan tansiluminasi. Hidung Pada pemeriksaan hidung bagian luar di bidang alergi ada beberapa tanda yang sudah baku, walaupun tidak patognomonik, misalnya allergic salute, yaitu pasien dengan menggunakan telapak tangan menggosok ujung hidungnya ke arah atas untuk menghilangkan rasa gatal dan melonggarkan sumbatan; allergic crease, garis melintang akibat lipatan kulit ujung hidung; allergic facies, terdiri dari pernapasan mulut, allergic shiners, dan kelainan gigi-geligi. Bagian dalam hidung diperiksa dengan menggunakan spekulum hidung dengan bantuan senter untuk menilai warna mukosa, jumlah dan 17bentuk sekret, edema, polip hidung, dan abnormalitas anatomi seperti deviasi hidung. Mulut dan Orofaring Pemeriksaan ditujukan untuk menilai eritema, edema, hipertrofi tonsil, post nasal drip. Pada rinitis alergi, sering terlihat mukosa orofaring kemerahan, edema, atau keduanya. Oral trush juga perlu diperhatikan pada pasien yang menggunakan kortikosteroid inhalasi. Palatum yang cekung ke dalam, dagu yang kecil, serta tulang maksila yang menonjol kadang disebabkan oleh penyakit alergi kronik. Dada Diperiksa secara inspeksi, palpasi, perkusi, dan auskultasim baik terhadap organ paru maupun jantung. Pada waktu serangan asma, kelainan dapat berupa hiperinflasi, penggunaan otot bantu pernapasan dan mengi, sedangkan dalam keadaan normal mungkin tidak ditemukan kelainan. Pemeriksaan Lain Tekanan darah penting dilakukan karena tekanan sistolik rendah (90-110 mmHg) sering dijumpai pada penyakit alergi. Pada pengguna kortikosteroid perlu dinilai striae, obesitas, miopati, hipertensi, dan efek samping kortikosteroid lainnya (Tanjung dan Yunihastuti, 2010). Pemeriksaan Penunjang Pemeriksaan penunjang dilakukan untuk memperkuat dugaan adanya penyakit alergi dan bukan untuk menentukan diagnosis. Adapun indikasi dari tes alergi rinitis alergi, angioedema dan sengatan lebah, alergi makanan, dan dermatitis kontak. Beberapa jenis pemeriksaan penunjang diagnosis penyakit alergi dan imunologi dapat dilakukan walaupun tidak harus dipenuhi seluruhnya. Tiap jenis pemeriksaan mempunyai sensitivitas dan spesifitas yang berbeda. Pemeriksaan penunjang untuk alergi meliputi: Uji Kulit Uji kulit merupakan sarana diagnostik yang penting. Dasar uji kulit adalah menguji reagen yang terikat pada mastosit yang ada di kulit karena hal itu dianggap dapat mencerminkan reagen yang terikat pada mastosit dijaringan organ lain. Namun hasil uji kulit yang negatif belum dapat menyingkirkan alergi melalui jalur lain, sebaliknnya hasil uji kulit positif tidak dapat memastikan organ mana yang menjadi sasaran. Tetapi hasil uji kulit positif terhadap alergi tertentu menyatakan adanya alergi terhadap alergen bersangkutan yang bermakna secara klinik dan dapat digunakan sebagai pedoman terapi (Kresno, 2000). Uji kulit terhadap penisilin bermanfaat untuk mengetahui apakah seseorang alergik pada obat itu. Uji kulit sebaiknya dilakukan pada seseorang yang menurut anamnesis alergik terhadap penisilin dan pada saat ini harus mendapat terapi dengan obat itu. Pengujian harus dilakukan dalam waktu beberapa hari sebelum diberikan terapi dan harus diulang sebelum terapi berikutnya, sebab pemberian penisilin pada seseorang yang sebelumnya menunjukkan hasil uji kulit negatif dapat mensensitisasi sistem imun sehingga pada terapi berikutnya ada kemungkinan terjadi reaksi hipersensitivitas (Kresno, 2000). Sebagian kecil penderita dengan gejala alergi misalnya rinitis alergi tidak menunjukkan hasil uji kulit positif dan kadar IgE juga tidak meningkat. Tetapi biasanya penderita ini menunjukkan respon antibodi secara lokal yang cukup jelas misalnya menunjukkan hasil uji provokasi positif dan kadar IgE yang tinggi dalam sekret hidung (Kresno, 2000). Prinsip pemeriksaan uji kulit terhadap alergen ialah adanya reaksi wheal and flare pada kulit untuk membuktikan adanya IgE spesifik terhadap alergen yang diuji (reaksi tipe I). Imunoglobulin G4 (IgG4) juga dapat menunjukkan reaksi seperti ini, akan tetapi masa sensitisasinya lebih pendek hanya beberapa hari, sedangkan IgE mempunyai masa sensitisasi lebih lama yaitu sampai beberapa minggu. Reaksi maksimal terjadi setelah 15-20 menit, dan dapat diikuti reaksi lambat setelah 4-8 jam. Alergi Tipe 1 (IgE-mediated) adalah hasil dari produksi IgE spesifik untuk alergen oleh alergi individu. Kondisi di mana alergi yang dimediasi IgE dapat memainkan peran utama termasuk rhinitis alergi, asma, dermatitis atopik, anafilaksis, urtikaria dan angioedema akut, alergi makanan, alergi racun serangga, lateks alergi dan beberapa obat alergi. Tes untuk alergi serum 19IgE spesifik (juga disebut sebagai tes RAST) juga berguna dalam situasi tertentu. Ada beberapa cara untuk melakukan uji kulit, yaitu cara intradermal, uji tusuk (prick test), sel uji gores (scratch test) dan uji tempel (pacth test). Uji gores sudah banyak ditinggalkan karena hasilnya kurang akurat. Uji Kulit Intradermal Uji kulit intradermal biasa dilakukan pada alergi obat dan alergi bisa serangga. Sejumlah 0,02 ml ekstrak alergen dalam 1 ml semprit tuberkulin disuntikkan secara superfisial pada kulit sehingga timbul 3 mm gelembung. Dimulai dengan konsentrasi terendah yang menimbulkan reaksi, kemudian ditingkatkan berangsur masing-masing dengan konsentrasi 10 kali lipat sampai menimbulkan indurasi 5-15 mm. Uji intradermal ini seringkali digunakan untuk titrasi alergen pada kulit.Tes alergi pengujian injeksi intradermal tidak direkomendasikan untuk penggunaan rutin untuk aeroallergens dan makanan, tetapi mungkin untuk mendeteksi racun dan diagnosis alergi obat. Ini membawa resiko lebih besar anafilaksis dan harus dilakukan dengan tenaga medis yang berkopeten melalui pelatihan spesialis (Pawarti, 2004; Judarwanto, 2009). Uji Tusuk (Prick Test) Lebih dari 1 abad tes kulit sudah sering dilakukan untuk mendiagnosis alergi, saat ini test alergi pada kulit banyak dilakukan pada penyakit alergi seperti Hay fever, asma, rinitis alergi dan dermatitis. Tes kulit merupakan alat diagnosis yang paling banyak digunakan untuk membuktikan adanya IgE spesifik yang terikat pada sel mastosit dan memiliki sensitivitas yang tinggi. Untuk pasien penderita alergi dan dokter pemeriksa, diagnosis alergi dengan skin prick test punya banyak keuntungan. Tes ini relatif mudah dan nyaman untuk pasien serta tidak mahal. Untuk dokter hasil pemeriksaan bisa didapatkan hanya dalam waktu 20 menit sehingga penjelasan bisa diberikan kepada pasien seketika itu juga (Krouse dan Marbry, 2003;Pawarti, 2004). Efek samping dan resiko skin prick test amat jarang, dapat berupa reaksi alergi yang memberat dan benjolan pada kulit yang tidak segera hilang. Pemberian oral antihistamain dan kortikosteroid bisa dilberikan apabila terjadi reaksi yang tidak diinginkan tersebut (Rusmono, 2003). Untuk lebih informatif terhadap pasien, maka anamnesis dan pemeriksaan klinis tetap harus mendahului tes tusuk ini. Dokter juga harus waspada akan kemungkinan terjadinya falsepositive dan false-negative dalam menginterpreasikan hasil tes tusuk ini. Definisi Uji Tusuk Uji tusuk adalah salah satu jenis tes kulit sebagai alat diagnosis yang banyak digunakan oleh para klinisi untuk membuktikan adanya IgE spesifik yang terikat pada sel mastosit kulit. Terikatnya IgE pada mastosit ini menyebabkan keluarnya histamin dan mediator lainnya yang dapat menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah akibatnya timbul flare/kemerahan dan wheal/bentol pada kulit tersebut (Pawarti, 2004). Tujuan Uji Tusuk Tes kulit pada alergi ini untuk menentukan macam alergen sehingga di kemudian hari bisa dihindari dan juga untuk menentukan dasar pemberian imunoterapi (Pawarti, 2004). Kelebihan Uji Tusuk Karena zat pembawanya adalah gliserin maka lebih stabil jika dibandingkan dengan zat pembawa berupa air. Mudah dialaksanakan dan bisa diulang bila perlu. Tidak terlalu sakit dibandingkan suntik intradermal Resiko terjadinya alergi sistemik sangat kecil karena volume yang masuk ke kulit sangat kecil. Pada pasien yang memiliki alergi terhadap banyak alergen, tes ini mampu dilaksanakan kurang dari 1 jam (Krouse, 2003). 21Indikasi Uji Tusuk Rinitis alergi : apabila gejala tidak dapat dikontrol dengan medikamentosa sehingga diperlukan kepastian untuk mengetahui jenis alergen maka di kemudian hari alergen tersebut bisa dihindari. Asma : asma yang persisten pada penderita yang terpapar alergen (perenial). Kecurigaan alergi terhadap makanan. Dapat diketahui makanan yang menimbulkan reaksi alergi sehingga bisa dihindari. Kecurigaan reaksi alergi terhadap sengatan serangga (Mayo, 2005). Kontraindikasi Kontraindikasi absolut dari tes ini adalah lesi luas pada kulit, kooperasi pasien buruk, dan pasien tidak bisa menghentikan pengobatan yang dapat mengganggu hasil. Kontraindikasi relatif berupa asma yang persisten dan instabil, anafilaksis, kehamilan, dan penggunaan obat-obatan seperti antihistamin, antidepresan trisiklik, dan beta blocker (Douglass dan OHehir, 2006). Persiapan Uji Tusuk Sebagai dokter pemeriksa kita perlu menanyakan riwayat perjalanan penyakit pasien, gejala dan tanda yang ada yang membuat pemeriksa bisa memperkirakan jenis alergen, apakah alergi ini terkait secara genetik dan bisa membedakan apakah justru merupakan penyakit nonalergi, misalnya infeksi atau kelainan anatomis atau penyakit lain yang gambarannya menyerupai alergi. Persiapan Tes Tusuk (Pawarti, 2004; Mayo, 2005): Persiapan bahan/material ekstrak alergen. Menggunakan material yang belum kedaluwarsa Menggunakan ekstrak alergen yang terstandarisasiPesiapan Penderita : Menghentikan pengobatan antihistamin 5-7 hari sebelum tes. Menghentikan pengobatan jenis antihistamin generasi baru paling tidak 2-6 minggu sebelum tes. Usia : pada bayi dan usia lanjut tes kulit kurang memberikan reaksi. Jangan melakukan tes tusuk pada penderita dengan penyakit kulit misalnya urtikaria, SLE dan adanya lesi yang luas pada kulit. Pada penderita dengan keganasan,limfoma, terjadi sarkoidosis, terhadap diabetes neuropati juga penurunanreaktivitas terhadap tes kulit ini. Tabel 2.2. Daftar Obat-obatan yang dapat mempengaruhi tes kulit sehingga harus dibebaskan beberapa hari sebelumnya (Krouse, 2003) Anti histamin generasi I dibebaskan klorfeniramin klemastin ebastin hidroksisin ketotifen mequisatin Antihistamin generasi II setirisin 3-10 hari loratadin feksofenadin desloratadin Astemizole Antidepresan Imipramin 10 hari 23 6 minggu 1-3 hari 1-10 hari 3-10 hari 1-10 hari 3-10 hari 3-10 hariFenotiazine Kortikosteroid jangka pendek Cimetidin < 1 minggu juga mempengaruhi tes kulitRanitidin Kromolin tidak mempengaruhi tes kulit.B 2 adrenergik agonis TeofilinPersiapan pemeriksa : Teknik dan ketrampilan pemeriksa perlu dipersiapan agar tidak terjadi interpretasi yang salah akibat teknik dan pengertian yang kurang difahami oleh pemeriksa. Ketrampilan teknik melakukan tusuk Teknik menempatkan lokasi tusukan karena ada tempat-tempat yang reaktifitasnya tinggi dan ada yang rendah. Berurutan dari lokasi yang reaktifitasnya tinggi sampai rendah : bagian bawah punggung > lengan atas > siku > lengan bawah sisi ulnar > sisi radial > pergelangan tangan. Prosedur Uji Tusuk (Pawarti, 2004; Nelson et al, 1998) Uji tusuk ( Skin Prick Test ) seringkali dilakukan pada bagian volar lengan bawah. Pertama-tama dilakuakn desinfeksi dengan alkohol pada area volar, dan tandai area yang akan kita tetesi dengan ekstrak alergen. Ekstrak alergen diteteskan satu tetes larutan alergen (Histamin/ Kontrol positif ) dan larutan kontrol ( Buffer/ Kontrol negatif) menggunakan jarum ukuran 26 G atau 27 G atau blood lancet. Kemudian ditusukkan dengan sudut kemiringan 45 menembus lapisan epidermis dengan ujung jarum menghadap ke atas tanpa menimbulkan perdarahan. Tindakan ini mengakibatkan sejumlah alergen memasuki kulit. Tes dibaca setelah 15-20 menit dengan menilai bentol yang timbul. A. B. C.010009000003de280 00000003915000000 001610000026060f00 2220574d464301000 00000000100e2ac00 00000002000000002 00000880600008826 0000010000006c000 00000000000000000 006300000063000002500000000000000000 c80d0000c80d00002 0454d460000010088 2600000c000000010 00000000000000000 00000000000056050 00000030000e20100 000f01000000000000 00000000000000006 65a07005522040046 0000002c000000200 00000454d462b0140 01001c00000010000 0000210c0db010000 00780000007800000 0460000008c080000 80080000454d462b2 24004000c00000000 0000001e4009000c0 00000000000002440 01000c00000000000 00030400200100000 00040000000000803f 214007000c0000000 000000008400005d8 070000cc070000021 0c0db010000000000 00000000000000000 00000000000010000 00ffd8ffe000104a464 94600010201004800 480000ffed01d65068 6f746f73686f7020332 e30003842494d03e9 00000000007800030 00000480048000000 0002da0228ffe1ffe10 2f902450347052803f c0002000000480048 0000000002d802280 00100000064000000 01000303030000000 1270f0001000100000 00000000000000000 00600800190190000 0000000000000000000000000000000000 00000000000000000 00000000003842494 d03ed000000000010 00480000000100010 04800000001000138 42494d03f300000000 00080000000000000 0003842494d271000 000000000a0001000 00000000000023842 494d03f50000000000 48002f66660001006c 66660006000000000 001002f6666000100a 1999a000600000000 00010032000000010 05a00000006000000 00000100350000000 1002d000000060000 000000013842494d0 3f8000000000070000 0fffffffffffffffffffffffffffffffff fffffffffff03e800000000 fffffffffffffffffffffffffffffffffff fffffffff03e800000000ff fffffffffffffffffffffffffffffffffff fffffff03e800000000ffff fffffffffffffffffffffffffffffffffff fffff03e800003842494 d0400000000000002 00013842494d04020 00000000004000000 003842494d0406000 0000000020002ffee0 00e41646f626500648 000000001ffdb00840 00c08080809080c09 090c110b0a0b11150f 0c0c0f151813131513 1318110c0c0c0c0c0c 110c0c0c0c0c0c0c0c 0c0c0c0c0c0c0c0c0c 0c0c0c0c0c0c0c0c0c 0c0c010d0b0b0d0e0 d100e0e10140e0e0e2714140e0e0e0e14110 c0c0c0c0c11110c0c0 c0c0c0c110c0c0c0c0 c0c0c0c0c0c0c0c0c0 c0c0c0c0c0c0c0c0c0 c0c0c0c0c0cffc00011 08003c003c0301220 0021101031101ffc40 13f000001050101010 10101000000000000 00030001020405060 708090a0b01000105 01010101010100000 00000000001000203 0405060708090a0b1 00001040103020402 0507060805030c330 10002110304211231 05415161132271813 2061491a1b1422324 1552c16233347282d 14307259253f0e1f16 3733516a2b2832644 93546445c2a374361 7d255e265f2b384c3d 375e3f3462794a485b 495c4d4e4f4a5b5c5d 5e5f55666768696a6b 6c6d6e6f6374757677 78797a7b7c7d7e7f71 10002020102040403 04050607070605350 10002110321311204 41516171221305328 19114a1b14223c152 d1f0332462e1728292 435315637334f12506 16a2b283072635c2d 2449354a317644555 367465e2f2b384c3d3 75e3f34694a485b495 c4d4e4f4a5b5c5d5e5 f55666768696a6b6c6 d6e6f6273747576777 8797a7b7c7ffdd0004 0004ffda000c03010002110311003f003628 d46e8dd1a69aab945 804ef0000013d8f2a9 51bb612d01c5a239ff a9452ef602e30e2676 3b82a3269b6220b70 da03a1c3dbc12de63f 7bfb28ed7d7bb6111e 064469f9cefde59dea 39a7f951cf711a7b95 8659b8ed6b46e3a4ff 00587d1d7f79378993 db746ab5c74692d02 353dc7fd525d4fafe0f 486516f5126baaeb45 02d8f682e0e7efb1bf4 bf31071ebb768e1cd2 3bf9059bf59fead5bf5 8f1f1f15b9231d98ef2f 7fb4b89246c80ddccd a944ebaadcb0d34a3 4e7d3d57adfd71ebac a7a2defc0e8bd3ed0f b33068eb083edd0c7 a9bffc163bff0033f497 af46dc76edeffbcb07e ab7431d1301b815e4 bb26b6b8bda5ec6d6 5a4ea5becfa4dfcef7f e916dfbf88d6679f24f b1f46b51ff09fffd0363 8f68110748215900c6 d7c6e3c7c4a8e1898 2e1d9596d4e221c3d cdd67b11d946766d8 22da7040dc401b789 d7b26af2032d20b807 188f0f0857acabdb2e 88883a79feefef2cfcb c40f87896bdb20ba22 4a6481a678485ebd5 d8c2cb635e1a7507f2 ab3b76dc4b0c91241 02674f6c8fe53560e3 e3da468ee782393feb 0b531ac3a02ed1be329de13413d53280dc1f3 75316d89dd1cf3dbc9 5ddcddbf4cede7ff315 4180b8cb882e1a8d2 07faed56bd6afd2dff8 4e91e3fd452746b11e b05fffd1bf8aed03801 a8f82d3a349691a88f 8c2cac00e04068923 b7f76e5af5d4d92ee2 791febf453433ca991 c7acc730e8131104fb 87f6551caa61c37469 c78077c51ba9750af0 31c5b6fbdc6031a0c3 dcefdd6ae2b37aa657 53b89bec2e613a54c 2456df28ff08efe523c 36b4643137bbd3d56 b03b687b1f3a6d0e6e 93fc995669b1cd7406 ccfc8127f3972b8f83d 2f2ebd801c6b6205fb 86cdf1ed6d95bfddb1 eeff0008cb3d889d2fa ae5f4acbfb2f520e763 4ed7177b8b083fce56 fd7d4ad32588865873 20e843dc52e7e8e91 23869e15d9ae7e876 99f3556a01e5a590f1 12d783a381f76e6ff5b f92acff002635898f2e 394dad085190e205ff d2bbd3daf24032048d 41fc5ab6d8d2593f48 199f82c8e9fb36e9cc 6b1ced95b4cf476b66 66744d0cd3be8f0ff59 f36cb6ebb570650ef4 580f1b88df77f6d60d3 6168d20c9e4ae8eedf b3a97a7ea7f4c6eddb 1cc7f85f53d9ff0014b 987ff003aff00427d29 313e09dae8c67774f0ad6eff004841f5dbb0e eece768d7b4cb76fb9 131f6dd89938b738b5 ec0db6b1cc163b65d edff008a7bddff005b5 4a8ddbaa9fa53ed8e6 674ff00a4b42bff0095 46ddb1b5fea4f11b1fe aef8f6eeda9fd16bd8f d4db7ed1d25d538cfd 96d3534f3ed003d9fe 6ee5bb2776dd79f0d7 fadff992e73fc5fecfd9 377ef7ae777f9ade17 53a6cff7f8a8b4b5fabf ffd900084001082400 0000180000000210c 0db01000000030000 00000000000000000 0000000001b400000 40000000340000000 10000000200000000 0000bf000000bf0000 70420000704203000 00000000080000000 80feffc742000000800 0000080feffc7422100 00000800000062000 0000c000000010000 00150000000c00000 00400000015000000 0c000000040000005 1000000981c000000 00000000000000630 00000630000000000 00000000000000000 000000000003c0000 003c0000005000000 02800000078000000 201c0000000000002 000cc006400000064 000000280000003c0 000003c0000000100 10000000000000000 00000000000000000 00000000000000000310ef4def4d3156735e7 35e945e945af766f76 61867186b5a6f596f3 96b39675a6fd662ce4 1a518ad39f862534e6 b2dad35cd392925c5 18c61ca518a518c61 8c71cc718e81c0921 2a2509212a254c2d6 d2dd039cf394c2d092 12a25e81cae35f041e 72009256b31596f9c7 77a737a739c777a73 7a739c779c77f04def 4d525a725a945e945 e945eb45ef766f6621 867386b396b176338 673867b55a6b31082 9104653526c310825 e7206a2de61cc518c 518c61cc61ce720c71 ce820e8204b294b29 2a250a212b294c2daf 35cf39af352a252a25 0925534a114609250 8256b3118679c777b 739b777b739c777b7 3bd7b9c77ce491052 31563156525ab5629 45a945ad65ef662f76 21867f75ef65ef75e18 6794564a31c620f045 534eae398c31ef3de7 1cc518c518e61cc61c 0721e820e71ce8200 9214b294b290a210a 2509218e31f03dd039 6c2d0a25e81c2a259 552f03d09250821292 9f7627b737b737a737 b737a6f7a6f7b737b7 3ce4def4d3156ef4d3 256b562d662b45ad6 62f662186717631763 d65a175f1863d55ead 3dc620ef413a6f524a6c31ee3de61cc518e 61c06210825082529 29e71c2a2508216c2 d2a250a2109212a25 d03df1414c290a212b 252b294b2995524a2 92a29e8202a29d65e 7b737a6f9b737b739b 777a73bc779b73ce4 910523156525a535a 735a945af666b45ad6 5e176738671863596 b396717631867ac39 e720314eef41c61cc7 1cc61cc518c518e61c 0721e720e720e71c0 825e71c29252a25e8 1c0a212a25e920124 2cf390a252b25e81ce 81cae35534a2a254b 2d0925e720f7627b73 9b739b737b737b739 c777a6f596b1052105 210523152745e735a 945ed662d662d6621 86738671867186339 67f762d65ece410825 8c35ae39e8200825c 518e61ce61c072107 210825e7200925292 5082109214b290921 4b292b256d2d754e6 d310a214c2d2a252a 25534aef3d2a25ad39 2a292929f7629c777a 6f7b737a6f7b733867 396b5a6fef4def4dce4 5104e5256735a7356 d662d662f662f76638 6bf762f762f762f7629 45a314e08252a2dad 394a2de720c618e71 ce71ce61c0721e720 0821e820292509214 a292a254b292b252b 256c2df13d0a210a25332a254b294c2919636 c2dae35ad352a2929 2918679c777b737a7 39b777a73596f396b7 a73ce49ce49ef4d104 e52565256945af666f 766d662f7661867176 7d65e1863f762f7629 45a6c354b2df0416b2 de71cc71c0821e61c e720e7200825e720e 820e82009254b2d6c 2d4b2d4b296c2dd03 dae350a212b252b25 0a25f03d3a674b29ce 39ad3508258c35396 bbc7b7a739b779b77 9c777a737a73596fad 45ef4d105231565256 535a735ad666b662b 55ed662186bf762f76 2f7621867d762d662c e3d6b31ae396c31c7 1ce71cc61ce61ce61c 082108250825e8200 925e8208d318d312a 29e81c6d2dd03d4b2 90a214b294b292a25 744eb656e81c2a256 b312929ef417b737a7 3596f5a73596f7a735 96f386b596fef49ef4d 104e1052525a525a7 35a735ad666b55ed7 66f766f766f766196bf 866d662d762534e4b 312b2d4c2d2a29c71 ce71cc61807212925 4a2d2a294b2d4b290 9214a294b292a256d 31334a754e4c2d2b2 52b254c292a259656 cf390921e81c2a2d4a 3193565a737a73386f 7a73386f596f596f7a7 35973ce49ef4dee49105252565256315273 5ad662d662d662f766 d766186bf766d662d6 62b65eb65af0452a29 6c314c2de820e71ce 71ce71c29252a294b 2d2a294c2d2a29292 509212a25ae35534af 13d0a252b254b294b 298d31544e4b29092 10925e720ce41d662 396f5973596f386b59 73586f7a777a737a77 ef4d104e3156525694 5e735a945ed666f76a d666f76af766f766186 b186b955a396fb55a3 a6bd75eae396c318d 3509250925e71ce82 008212a292a292b29 2b294c2d0a214b296 c2d8e31af39af356c2 d4c296c2dae353246 74520925092508210 82552525973176b59 77386ff666586f9b7b5 96f59737a77104e105 2104e31523152735a b55ef666d666d662b6 5ed762f766186bf762f 762f7621867f866f762 11462a290925cf3dc7 1ce71ce8202a292b2 94b294b298e312b25 4d294c298e31d035af 356c29cf3595525246 f0418d3509252a2908 25e720ad3d176b397 3176f166b176f58737 a7758737a777a7317 6bef4def49104e3052 5256945ab562b562b 562d662f866f766f766 f76218671867f762f86 6396b1867d75e1046 6c312a2d6c310925e35820e8202b252b296c 2d6c2d6e2d2c252c2 1d0355446f13933421 95ff85e8d310821092 52929e724e7242931 176b3973f76af66a38 7358779a7b3873597 359737a77176b0f4e1 052104e3152315652 5652565256b55ed66 2d662f766f766186bf7 66f866d662196bf866f 762f762b55aae39082 52a298c316c2d2a29 e8202a254b298d2d4 c258e2d8e31af314b2 5cf35d756d6568d31e 71cc6180825e720c6 204a31735a7b7b387 3d566f66af56a166f37 73376f386f59735973 596fef49ef4d3152315 252565256735a735a d666d662d662d6621 86b1867186bf766f76 6196b1867b55ad65e b65e7352ef3de8202a 256c2d6b2d4b29292 54b296c29ae31f039f 039ae31ae31b6567b 6bce39c71808216b3 1e724a51c29313152 38733973f66ad56af6 6a166ff66e176f166b5 873386f59735973ae4 5ef4d1052315631525 256735ab562b562d6 66d662d666b55ed66 2d762186bb55ef866f 766d662d65ef766f76 21863ce3d2925c618 2a298c318c314b296 c2d4b2532465346f75 a3a67d656ef39e71c0 8252929e724841807 295156d566176fb566f76e18731773167317 73166f387359735973 38735973f04def4d11 5231525256525a945 e945ed766b662b662 b55eb662b662f766f7 66b55ed762186b186 b396bf866f762f76218 63314a6b2de820092 12a256b2d6b2dce39 324611461042ce39e 720072128290729c6 20e624082d1052d66 af66eb466b56a17735 97f1773f6721673177 35977597759735977 5973ad45ce4def4d31 563256745e9462d66 6d666b5627356945a b562f766d662b662d6 621867f76618671867 f762b55ad65a1867f8 62534e8c35e820e82 0e820082509252929 29292929e72008290 829e624a420e7286b 3d3056b466d56e936 6d56ef672d66ef672d 56ed46a1773f66e176 f186f597739735a77c e49ef4d31563156525 a525a945e9562b562 945e945e945ab662d 662d766d662396f396 b1867d662f762d762f 8663967396bf762186 7f762945aae3d292de 724e724c620c620c5 20e728e728e728072 dad45ee5172627262 946a72665162936a1 777b46a187bf672b46 ad56e177338733873 597759773973ce491 0523156525a325653 5a535a735ab666d76376955e745ab55ef766f 766f86ad6625a6ff762 386b5a6ff762d65e38 6b1867d662b55ed66 2b55e735631525356 ce45cd456b3d8b3da d45ee4dee51525e30 5e736672667266526 65266526ab472b46e d56ed56ed572d56ef6 6ef66e176f38735977 39775977ce49f05152 5a525a535a735e946 2945eb562b562b562 955ed766f766f766d7 62d65ef762d6621767 396bb55af662396f39 6bf766d666b562945e 525a735e946293629 36293669366b46672 627366946a5266516 231623062516a5166 726eb472b472b46ed 572f572f6761673387 73873397339735977 1873cf491152315652 563256735a535a735 a945eb55e945ab55e d766f766b662f766f76 2396bf7661867f762d 55ed662596fd662f76 6d6669462535e5362 53627362315a52625 15e515e305e0f5aef5 93162526a51660f5e1 06230663166306672 6a936eb46ed56ef676 f67617771773176f38 735a773873176f1052 31525256315652565 256735a5256b56294 5e945eb55ef766d662 d762f866186b5a735a 73f766f7661767396b 186b945ab562d5667 35e536273625366105a5162305e3162305 e3062105e3166516a 526a516a516a30665 16a516a516a306693 6eb36ed572f5721777 f672f66ed56659777a 777a7b3873ef491052 315231563256735a7 35a945e945eb55e94 5ad662f766f766d662 186bb662f76af766d6 62d662186b1767d66 6945ab562745e525e 315a73665262105e0f 5a0f5a0f5a30623062 526a526a516aef6151 6a526a516a5066937 2b372936e936ab36e b36ed56ed46ef56ed5 6af66a59739b7b7b7b 7a7731523156525a5 256735a945eb56294 5e945ab55ed662d66 2186bf766f766f766d7 6a9562d666b562d66 6d666b562b45ed566 b4629462525e525e5 2625266316231620f5 a0f5e0f5e3066526a9 372516a316a516a93 72516a516a936ed57 ab472d572d472d472 b46ed56ef56e387759 777a777a779b7b7a7 b3152525631565256 5256945a945a945a7 356b55eb55ed662f76 6f766d662f766d766b 566b562b562b562d5 62735a945eb462946 273627362315e105e 105e3162516230623 06230623062726a73 6e726e726e516a516 a726a726a936eb46e b46ed472f576d572f53972d56ef67238737a7b 59735973397359771 04e104e3152104e52 56735ab45e945e945 ab562b562945ad662f 666f766d7669562946 2b66a735e9462b562 945e94629462735e9 4667366315ece51ef5 931620f5e0f5e51665 16a516a516a726a0f6 2726e0f623066936eb 472b36eb46eb36ed4 72f576177b17771777 f66e38733873597718 6f186f386fee4930523 15251565156735a73 5a945a735ad562b56 2935e935ed566b462 9362b56a746694669 56a95667466325a53 629466525e525e946 a5262105eef590f5ec d550f5e31665166306 63066726eb476306a 3066516a726e50667 26a926a926ad57217 7bf6721777f7721773 39771873b46238735 9773873ef4d0f4e315 631525256735a945e 735ab562945e935e5 15a935eb466b46a93 6273627362b66e956 a956a956a5362115a 525e1056105a315e3 15e0f5e0f62ee5def5d ef61516a3066526a31 66726e516e516e106 6516e516e726e9372 d476b36ef672f672f67 2d672f77618775a7f3 9773873186f59777a7 bcd490f4e105231523 152735a735a945e93 5e725a3156515a725e9366936272627362 9466b56a746653629 56a53627362526231 5e105a305e0f5e1062 ee5dcd5dee61ee61e e610f62306a516a306 a306a516e306a306a 526e726eb476d476b 47217771777f776f77 61877597b38773977 3973186f38739b7fce 4def4d305210525256 735a9462945e525a3 156525a9362946672 627262515e9466736 29466536253665366 5366746a736252627 36651620f5eee5dee6 1ac55ee61cd5dcd5d cd5d0f660f6a306a0f6 a5272516e516e516e 93729372b476b472f6 76d56e187b1777397 b397b1873f76e38733 9737a7b9b7bce490f5 2105231563156735e 745e9462105231565 25eb4667362525e51 5e7262315a315e736 2736231625262115e 5262ef55305e526631 62ad55ac558c598a5 58b59ab59ab59cc61 ac5dee65ce61ef650f 6a516e516e726e516 a726e936ed576936a 9366d56ef672f77239 77f76e187359777b7b 9b7f9b7fef510f52315 63056525a525a9462 9462525a315a73629 3667362305a526272 6652627262b46a516 2316273665266315e ef59105e52660f5e8b 556a4d6a5549518a54198b59cc61cd65cd65c d61cd61ad5d0f66516 a9372726e736e726e b476d67af776d56ef7 72f672f77217733873 39779c7f7a777a7b7a 7bef51105610561056 1156525a535e735e5 25a735e525e525e31 5e315e305e7262726 6936a9366315e305e 936a5262316231623 0620f5ecd594a51495 169516a558a59cc5d ab5ded65cd65ee69c d61ee610f66726e926 e93729472b4729472f 67a387f397ff7761777 f772f76e187359777a 775a7739737a77ef51 1056315a105631563 15a535e525a735e73 5e7362315e5262315 e315e315e5262515e 7266315e516251620f 5aee555166ee5dad5 96a5149514951ab5d ab5ded61cc5dab5dc c61ee650f6a306a306 a726e9372b472b472 d576b472b572d5761 77b177bf7721777f77 2b566186f186f59737 b7b9b7b7a77ad49ef5 1f0511056105631561 156535e525e736231 5a315a105a0f560f5a 72660f5a305e0f5a31 62305e105a0f5ace59 ce59ce59ac598b556 a558a596a55cd61ed 610d660d662f6a0e66 2f6a506eb376926e16 7b926ab36ed572d57 2177b177bb46ed56e d56ef77218731873f76a186f386f59735973 7a7bce4def511056ef 51115610523156525 a535e525e525e315a 525e305a315e72663 05e305e305e305e51 62105e3062ce59106 2ef5dce5d8b55ac5da c5dcd650e6a2f660e6 62f6a2f662f6a306a92 72b372f67a1677d472 d46eb46e936af67693 6af776d572d66ef672 18771873397359735 9737a739b7b7a77ad 49ef51ce4def511052 31561052325a11565 25e315a315a315e52 62315e5162ee550f5e ce55105e305e305e1 05eef5def5d0f62cd5d ac59cd5d0f6aee652f 6a2f66506a506a5066 5066726eb372d4765 87ff572d46ed572936 6d5721777b46af672d 572b56ef6721773397 759737a777a73bc7b 9b7b7a77ce4dce4def 51ef4d315a31563156 325a10521056315a3 05a525e5262516210 5aef59ef59ce55ef593 05e0f5a305eef59ef5d ee5dce5dcd5d0f660f 6a0e660e66516a716 a726e5166726ab372f 676f676597fb46ed46 ed46eb46ef676387fb 46ed572b46ad67217 73397739775a77597 3bc7bbc7bbc7f9b77a d49ef4def511056315 6325a11523156ef4d1 0561056315a315a72 62315e105a0f5e106243ef59105eef59ef55ef5 9ce55ce59ee5dad59 ce610f660f66ee610f6 63066726a726a926a 936af576167b377bf5 72b46ab46ad56e936 ab46eb46e946ab46e b46ad56e387b39775 97759777a739b779a 777a779b7bce4def51 10561056525a31561 15211523156305652 5a525e525e515e726 2105a105e1062105e 105e315eef59316210 5e3162f061ce5dce5d 10660f66306a506a52 6a726a936e936ed57 2f676387b387bd56ed 56ed572b46eb46e93 6ad572d572f776d572 f77238775a7b5a779b 7b9b779b77596f7973 7a77ad49ef51ef5110 5210561152f04d3156 525a3156315a725e3 15a515e305e305ece 591062ef59105e105a 105a315e526610623 166ce5dee5d0f66306 a506a726e526a736a 736ab56ed572f676f7 76387bd56ed672936 ab46e946e946ef77a3 87ff7761777f6723877 39777a7b7a779b7b7 a737a7379739b7bad 45ce4def4def4d1152 10523156525a735e3 056515a515e315e0f5 6305a0f5aef5d10621 0620f5eef59ad51105 e105e10623166ef61e e5d306a306a726e71 6a736e526a946eb57 2f676f672f7761777f676b5727266946eb46 e936a387bf6761777f 672177317737a7b59 775a737a739b779b7 7bc7fbc7fad45ce45ce 4910521152525a315 a315a1056515e315e 305acd51cd4dcd51e e5951660f62ee5dee5 9cd593062105eee59 ef5d516ace590f6251 6a0f620f62b4763166 936eb46ef676b46ed5 6ef676d572f676936e 736a946ed5721777f6 72387b37773777d56 a5977597759739b7b 9b779b77bc7b7a779 b7b1152ef49ef4d105 2535e525e525e1056 ef550f56305a105a0f5 a0e5a2f5e0f5e0f5eef 5d51660f62ee59ee5d 0f62ee5d0f6230660f6 20f62516a3062726a9 372526a736eb572d5 76d572b472177bd57 2b472936ed576d672 177717771773176fd4 66166f5977386f5873 9a77dd7fbc7bbc7bbc 7b9b7b9b7bf04df04d ce49f04d3156315aef 51ce4dce4dee510f56 515e516251620f5a0f 5aee590f5e30661062 cd59ee59ee5d0f5e10 6251660f6210620f5e 306251663166316a7 372736e9472736e93 6eb476b472d576d57 6d576d672d672f772f 772176f3873176f387 3797759777a77596fb c7b7a739b7759737a 77ce49cf49f04def4df45051ef4def51ce4def51 ef55315e5262726630 5eee55cd5130620f5e 0f62ee59ef5d0f5e106 2ee5d5a0300002606 0f00aa06574d464301 00000000000100000 00000000002000000 88060000000000008 82600003062306630 62306231663062526 a1062316e5272526e 516e726e516ab4727 26eb472b572d57694 6a515e1056935eb46 239739b7bdd7f59773 86f7a777b777a737a7 77a7359737a77ad45 ef4d10521156f05110 5610561056ef55105a 305a5162105aef55ee 550f5a0f5e105eee59 ef5d105e3162105eef 59306251663062726 a726a516631663166 ef65516e306a516a51 6a726e9372936e726 ad572d67293660831 000c000c621428296 a35cd41935a176b7a 779b7b7a777a779b7 b7a73bc7bcf4def4d1 052f051315a525e525 e1056315a1056105a 0f5a0f5aee55305e52 62ef59105e31623062 5166306231620f5e73 6a726a726a936eb46 e5266736a51660f663 16e516e516e937293 72d576b472b46ed57 21777f66e6b3d00080 00800040004000084 1493569b77386f7a77 9b7b9b7b7b7b7a779 c7bae49ef4def4def51f051325a315a105631 5a1056ef55305a105a 0f5a105a5162ef5951 66305e305e3162316 23162516252665266 5162736a5266736a9 46e52660f62726e516 a726eb372b472b472 b46ed46ed56eb5661 76fac3d00040000000 40004c518514a9b77 7a73396f59739b7b7a 7b7b7b59739c7bce4 9f051315aef51ef5110 56315a315a5362315 a315a52627362305a ef55ee515262726630 5eef55315e315e7266 73667266315e52625 162105a5262d57210 5e51669372926e926 ed472b36eb36e9266 b46ad56e17735a770f 4a000801080000000 0420810465a6f7b775 a735a779c7fbc7f9b7 b7b77bc7bef4d1052f 051ef4dce4d1056315 a735e315a525e315a ef55105a7362105610 56515e52625162315 e105a52625262105a 52627266726652621 05a52627366516272 66b472936e936e936 ed472b46ed56e1777 3873176f3973d66200 04000422080000200 00004ce3d7b735a73 396f9c7b7b7b9b7b9b 779c7bce49ef4d1052 f05110521056325a31 5a10561056525a105 6735e94667362325e 736652625262515e5 262305a305a105ad5476e936693667362726 27366d56eb56e5266 7266936a926ad572d 572d572d46ed56ed5 6a176f186fb55e0008 64146c35641000004 20821080f46fe7f9b7b bc7f9c7f9b7b9c7b9b 77ad49ef4def511052 3156525a325a525af0 51315631561056525 a9466525e73627362 7362315a525e525e3 05a0f5673629366526 2515e7262315e525e 9366d672946a936a5 1625166936ed572d5 7216771777f672b566 d66a945ee828cf455b 73f75e410800002008 2108304abc7b9c7b9 c7b9c7b7b777b77ce 49ce49ef51ef4d3156 525a735e525a31563 156525a1052525a73 5e735e94629466525 e315a315a525e315a 7362d66eb46a73627 3629466b56a9466b5 6ab56ad572b46e946 a946ed676b472b46e d572387bf66ef66e17 6f5b7b745a186f9d7f7 b77524e6210000400 0820080f46fe7f9c7b9 b779c7b9c778c41cd 45ce49ee49ef4d3156 31563156105231563 25631525256946294 5ed66a735e725e525 e735e315a7362b466 d56ab56ab56a9466b 566d66e1873d66e94 66b46ad56eb56ed57 2b572946e736ad56e b56af66e177359779b7f5a775a773973396f 7b77514e621000000 004420cef417a739b7 79c77bd7fcd45ce491 052104e3156315652 5a315652565256945 e735a9462b562945e b56294629362b56a9 466735e9362b56652 5a9462b56ad56a946 2b466b566b56a9466 b56ab56ed672b56eb 56e936ab46ef672167 358779b7b386f186f5 9739c7b5a777b7bd5 627a7373568414000 40004c5187b739b73 dd7bdd7fce49104e10 523052104e5156525 652565256735a735a 735a945eb55e52569 45e735eb466946694 62735e9462735e515 a525eb56ab56ab566 946293627362d66a7 35ed66ad66ed672f67 2f672d56ef66e38737 9779a7b5973166759 6f5a737a77f66a5977 5a779b7b935662104 20cd55a9b73bc77bc 7bdd7fef49ef490f4ec e45ce49ef4d5156525 65256315252563152 945a945e735a945e9 45e94627362525a94 62946294627362946 27362735e9462d66a b46673629462d66af7 6ef772d56e1777187b 387b17777a7b376f59 737973586f7a73596f 386b7a77387359735 9737a73f662d65ebc7 7dd7bbc77bd7bbc7b 4c0000006400000004900000000000000063 00000063000000000 00000000000006400 0000640000002900a a0000000000000000 000000803f00000000 000000000000803f00 00000000000000000 00000000000000000 00000000000000000 00000000000220000 000c000000ffffffff460 000001c0000001000 0000454d462b02400 0000c000000000000 000e0000001400000 00000000010000000 14000000040000000 3010800050000000b 02000000000500000 00c02640064000300 00001e00040000000 70104000400000007 01040039150000410 b2000cc003c003c00 00000000640064000 0000000280000003c 0000003c000000010 0180000000000302a 00000000000000000 00000000000000000 007b7b9c7b7b9c8c8 cad9c9cbd9c9cbda5a 5bda5a5b5bdbdcebd bdcec6c6cec6c6d6d6 d6deced6dececed6c ececed6d6deb5b5c6 7373842929316b6b7 3c6bdc69c949c5a5a 5a6b6b6b6b73734a4 a4a29313131313929 29312929313131313 93139393131423939 4a4242524a4a4a424 2524a4a63525a6b5a 5a8473737b737363525a4a4242524a4a42 3939736b6b847b843 939424a424a5a5a63 ced6dee7e7efd6dee7 d6dee7e7e7efd6dee7 d6dee7e7e7efe7e7ef 847b9c7b7b9c9494b 5949cb5a5a5bda5a5 bda5a5bda5adbdbdb dceb5bdc6c6c6cec6c ed6ceced6bdc6c6c6c ecec6ceceadadb55a 5a6342425284848c9 c94a5635a6342424a 393942525a5a31393 92931312931313131 39313139393942393 1394239424239425a 52525a5252524a4a5 242425a4a5263525a 7b6b6b7b73737b6b6 b524a4a524a4a4a42 4a9c94948c848c4a4 24a42424a5a5a63c6 c6cee7e7efdedee7de e7efdedee7e7e7efde dee7efeff7e7e7ef737 3948484a58c8cad8c 8cad9494b5adadc6a 5a5b5a5a5b5b5b5bd b5bdc6bdbdc6c6c6ce bdbdbdb5bdbdbdbdb dc6c6cea5a5ad5252 63313142847b8c9c9 49c736b736363637b 7b7b3939392931312 93131313939313139 39424242394239393 94239424a42425a52 525a5252524242524 24a4a424273636384 7b7b847373635a5a5 2424a423939524a4a ada5a5847b7b4a424 a4242424a4a52bdbd c6dedee7dedee7d6d51ee7dedee7d6deded6 dedededee7dedee77 3739c7b7b9c8c8cad 7b7b9c948cadadadc 6b5b5c6a5adb5b5b5 c6b5bdc6c6c6cebdc6 c6bdc6c6b5b5b5bdc 6bdc6c6c6adb5bd6b 6b7b3131427b7b84d 6cede949494635a63 737b7b31393929313 13139393142424242 4a42424a4a4a52393 939524a4a42424263 5a5a524a4a5242424 a4242524a4a84737b 8c7b8463525252424 25a4a4a5a4a525a52 52ada5a5525252524 a52423942524a52b5 b5bddedee7d6deded ee7e7dedee7dee7efd 6dee7e7efefdee7e77 373948484a58c8cad 9494b59c94b59c9cb 5a5a5b5b5bdcea5ad b5b5b5bdbdc6cec6c ecec6c6c6ced6d6cec ecebdc6c6c6c6ce636 b733939428c8c9c7b 7b843131393931393 13139293131293131 31393939424239394 23939423939394242 4a3939394a4a4a524 a4a42393952424252 4a4a4a39429484847 b737352424a5a4a4a 423939423939736b6 b9c9494524a4a5a52 5a4a424a393942bdb dc6dedee7dee7e7de e7e7dedee7dedee7e 7e7efd6dedeced6d68 484a58484a58484a5 8c8ca5a59cbd9c9cb5a5a5bdb5b5c6b5b5c 6b5b5c6c6c6cec6cec ec6c6cec6c6c6cecec ebdbdc6b5b5bd7373 8442424a63636b736 b7342394242424a29 31313139393139393 9424239424242424a 3939424a424a4a4a4 a4242424a42425a52 524a42425a52525a4 a4a6b5a5aad9c9c6b 5a6352424263525a5 24a4a524a4a9c9494 7b7b7b524a4a6b6b7 3524a524a4a52bdbd c6e7e7efd6dededede e7d6dedededee7c6c ecececed6d6d6de7b 7b9c7b7b9c73738c8 4849c9494ad9c9cb5 9c9cadb5b5c6b5b5c 6b5bdc6bdbdcec6ce d6bdbdc6bdbdc6bdb dc6bdbdc6a5a5b58c 8c9c42424a524a5a6 b6b7352525a393942 31313139393939393 93139393942423939 424242424239424a4 a4a4a424252525252 4a4a5a52525a4a4a5 a4a4a635a5a8c7b7b 52424252424a524a4 a5a5252635252cec6 c6635a5a736b6b6b6 b6b524a524a4a52c6 c6cee7e7efdedee7d6 dee7dee7efd6dee7ce d6dececed6d6dee77 373947373947b7b9c 84849c9494ad9494a da5a5b5b5bdcebdbd ceb5b5c6bdbdcec6c6 cebdc6ceb5b5bdc6c6 c6bdbdc6bdbdc6a5a535b5635a6b5a525a84 7b845a5a5a3939393 93139424242313939 39394239394242424 a3939424239424239 424a424a5a525a635 a5a5a525a5a525263 5a5a84737b736b6b5 242425a4a4a5a4a4a 52424a847b7bd6cec e5a52527373736b6b 6b42424a63636bcec ed6e7eff7d6dee7dee 7efdee7efe7e7efd6de e7d6dee7ced6de6b6 b8c7b7b9c8484a58c 8cad9494ad9c94b59 c9cb5b5b5ceb5adc6 adadbdb5b5c6c6c6d 6bdbdc6bdbdc6bdbd c6c6c6cebdb5c6b5b5 c673737b5a5a63736 b73635a6339313939 39393131393139393 1393942424242424a 42424a4239424a424 a4239426b63636b63 63524a524239396b5 a5a84737b5a525252 42425a52525a52525 24a4aa59c9cb5adad 423939524a4a5a5a6 34a4a527b7b84dede e7d6dee7ced6ded6d 6e7ced6ded6dee7ce d6dec6ced6ced6de7 b7b947b7b9c84849c 8484a59494b59494b 59c9cb59c9cb5b5b5c eadadbdbdb5cebdbd cebdbdcebdbdcecec6 d6c6bdceb5b5c6bdb 5c69c949c5a52635a 4a5a63525a524a523 93139393939313131 3942424a4a4a52525a524a525a525a5a52 524a42425252525a5 252524a4a6b5a639c 8c94ad9c9c63525a5 a4a4a5a4a4a635252 524a4ab5a5ad7b737 34a4242423939524a 5a5252639ca5add6d 6e7d6dee7c6ceded6 dee7c6cedeced6dec ed6ded6dee7ced6e7 7373947b7b9c737b9 48484a59494ad9494 ad8c8ca59c9cb5b5b 5c6b5b5c6b5b5c6bd bdcebdb5cec6c6d6b dbdceb5b5c6b5b5c6 b5adbdb5adb5847b8 c524a52635a636352 5a423942393939393 9393939394a4a4a52 4a525a525a524a526 3525a524a524a4a4a 4a4242524a4a736b6 b9c94948c7b7b5242 4a5a4a4a5a52525a5 2526b6363a5949c5a 52524a42424a424a3 93942737384b5b5c6 cecedeced6e7ced6d ec6ced6ced6e7c6d6 ded6deefd6dee7d6de ef7b7b9c84849c8c8c ad9494ada5a5bd9c9 cb5a5a5bdb5b5cebd bdd6b5b5cebdbdd6b dbdcebdbdcec6c6d6c 6c6d6ada5b5cecede adadb5d6ced6bdb5b d736b73635a636b63 6b4a424a4a424a393 93942394242424252 4a52524a525a4a525 a4a5263525a524242 5a5252635a5a73636 37b6b737b6b6b635a555a635252635a5a736 b6b948c8ca59ca54a 424a4a424a4242424 2424a9494a5ced6e7 bdc6d6ced6efc6cede b5bdcec6d6dedee7f7 ced6deced6e7d6deef 84849c8484a584849 c8c8ca58c8ca59c9cb 5adadbdb5bdceb5b5 ceb5b5c6b5adbdbdb 5c6bdbdcec6c6d6bd bdc6bdbdc6bdbdc6c 6c6cec6bdcebdbdc68 c848c524a524a424a 7b737b39313939393 9423942524a525a4a 525a52525a5252736 3635a4a4a6b525263 525273636384736b7 b6b6b635a527b736b ada5a594948c847b8 46b636b4a424a524a 5242424a3939426b6 b7bbdc6d6cecee7bd c6deb5c6d6bdc6dec 6d6e7d6deefc6d6e7d 6deefd6dee7bdc6d67 b7b9c7b7b9484849c 848ca59494ada5a5b 5adadc6adadc6adad c6b5b5c6c6bdcebdb dcebdbdcebdbdc6c6c 6cec6c6cebdbdc6c6b dcececed6c6c6cebdb 5bd84848c635a6352 4a5a635a634a424a4 239424239425a4a4a 5a4a52635a5a635a5 a735a5a634a4a634a 4284736ba5948c8c7 b739c8c84cec6bdc6b dbd6b63634242424a 424a4a4a5239394a3 9394a4a4a63bdc6d6 cecee7bdbdd6b5bdd6c6cee7c6d6efd6e7f 7c6cee7ced6e7ced6 e7d6deefbdc6d67b84 9c8484a584849c8c8 ca58c8cad9494ad94 94ad9494adadadbdb 5b5c6b5b5c6bdbdce bdbdcec6c6d6bdbdc ec6bdceb5b5c6cec6d 6c6bdcebdbdc6bdbd c6adadb5736b73424 24a524a5263636363 5a5a524a524239425 24a4a5a52526b635a 63524a73635a73636 37b6b635a524a7b73 6bbdb5adb5b5ad6b6 36339393931313142 424a3939423131425 252639c9cb5dedef7c 6cee7adb5ceb5bdd6 adbdd6b5c6debdcee 7bdcedec6cedeced6 e7ced6e7ced6de7b7 b947b7b9c8c8ca58c 8ca59494ad9494ad9 c9cb59c9cb5b5b5ceb 5b5c6b5b5c6b5b5c6 c6c6d6c6c6cec6c6d6 bdbdcebdbdcecec6d 6c6c6ceadadb5b5b5 bdb5adbd9c9ca57b7 b7b423942524a4a63 5a5a5a5a5a5a52524 a4a4a5a5252635a52 736b63847b73847b7 3736b63736b63b5ad addeded6737373393 1314242425a5a6339 394a2929394a4a638 c8ca5c6cee7cecee7b 5bdd6adb5d6b5bdd6 b5c6deb5bddebdc6d eb5c6d6c6d6e7c6ce deced6e7ced6e7736 b8c7b7b9c8484a58c578cad8c8ca59494ad9 c9cb5adadc6adadc6 b5b5ceb5b5c6b5b5c eadadbdb5b5c6bdb5 c6c6c6d6adadbdc6b dcebdbdceb5b5c6b5 b5bdbdbdcebdbdc6c 6c6c673737b4a4a4a 313131524a5263636 36363635a5252635a 5a5a524a948c8c9c9 48cbdbdb5d6ceceb5 b5ad7b7b733939394 2424a4a4a5239394a 2121313942528c94a dadb5cebdc6deadad cebdbddec6c6e7bdc 6e7b5c6e7bdc6e7b5 c6dec6cee7ced6e7ce d6e7c6cee7ced6e78 47b9c7b7b9c8c84a5 8c8ca59494ad9494b 5a5a5bda5a5bdbdb5 ceb5adc6b5adc6ada dbdb5adc6b5adc6bd bdcebdbdceadadbdb db5c6c6c6d6c6c6d6c eced6c6bdcebdbdc6 bdbdc6c6c6c68c8c94 5a5a5a4239424a424 2524a4a5a5a5a5a5a 5a737373948c8c8c8 48c84848473737339 3942394242424a523 9425231314231394a 42425a8484a5b5b5d 6b5bddea5adceadad d6bdc6e7ced6ffbdc6 e7b5bde7b5c6e7bdc 6e7ced6efced6efced 6e7ced6efced6e76b6 b8c73739c7b7b9c8c 8cad948cada59cbda 5a5c6b5b5ceb5b5ce adadc69c9cada5a5b 5adadc6bdbdceb5b5c6b5adc6b5b5c6c6c6 cebdbdcec6c6cec6c6 cebdbdc6adadb5b5b 5b5c6c6cec6bdc69c9 49c63636b42394242 394242394242424a4 a424a4a4a524a4a52 4a4a5239394242425 242425231394a2129 423939525a5a7b848 cada5adceadb5de9c a5ceadb5deb5bde7b 5b5deb5bde7adb5de a5b5d6bdc6e7b5bdd ebdc6dec6c6deced6 efcecee7d6d6ef7373 947b7b9c8c8cad8c8c ad9494b59494b5a5a 5bdada5c6adadc6a5 a5bda5a5bda5a5b5b 5adc6b5b5c6bdb5ce b5b5c6cecedececed6 c6c6ceb5b5c6bdbdc6 bdb5c6c6bdcececece ceced6bdbdc6c6c6ce bdbdc6a5a5b5736b7 b4a4a5a39394a3939 4a313142313142293 14239395239395239 395239425a6b6b8c7 37ba5949cc6949cc6 a5a5d6949cce8c94c 69ca5d6bdc6efa5add 6c6c6f7b5bde7a5add 6adb5debdc6e7c6ce e7c6cee7ced6efced6 efcecee77373948484 a58c8cad9494b5948 cad9c94b59c94b59c 9cb5b5adcebdb5cea da5bda59cb5adadbd bdbdcebdbdcec6bdd 6b5b5c6d6d6debdbd c6c6ced6d6d6debdb dc6b5b5bdc6ced6c6c 6ceb5b5c6adadbdb559b5c6adadbd9c9cad8 c8ca59c94ad73738c 6b738c5a5a7b5a637 b6b6b8c737b9c737b a59494bd848cbd9c9 cce949cce949cce949 4ce9494ce9494d6a5 ade7a5addeadb5dea db5deadb5e7adb5de b5bddeb5bddebdc6d ec6cee7ced6efceceef ced6ef737394847ba5 9494b59494b59c94b 59c9cbda5a5c6a5a5 bdadadc6adadc6ada dc6ada5bdbdb5cebd bdcebdbdcebdb5c6b 5b5bdbdbdc6b5b5c6 bdc6cececed6adadb 5b5bdc6cecedececed 6bdbdceb5b5ceadad c6a5a5bd9494b59c9 cbda5a5c69ca5c69ca 5c69ca5ce9ca5cea5a dce949cc69c9ccea5a 5d69494ce8c94c68c 8cc6848cc68c94d68c 94ce949cdea5ade7a 5ade7a5addeadb5e7 adbde7b5bdefb5c6e7 c6ceefc6cee7cecee7 cecee7ced6efc6c6e7 7b73948c84a58c8ca d9494ad948cad9c9c b59c94b59c9cb5a5a 5bdadadbda5a5b5ad adbdbdb5cebdbdceb 5adc6bdbdcebdbdc6 ceced6bdbdcec6c6ce bdbdc6adb5bdb5b5c 6ced6deb5b5c6bdbd ceb5b5cea5a5c69c9 4bd9c94c69c94c69c9 cc68c8cb59494c68c9 4bd8c94bd848cbd7b 84b57b7bb58c8cc69494d68c94ce7b84bd 8484c6848cce8c8cce 848cce949cd69ca5d ea5addeadb5deb5bd efb5bdefbdc6efbdc6e 7bdc6dec6cee7d6d6 efc6cee7bdc6de8484 a58c8ca59494ad8c8 cad9494ad9494ad9c 9cb59494adadadc6a 5a5bda5a5bdadadbd bdbdceb5b5c6bdb5c 6c6bdcec6c6d6d6d6 e7d6d6e7bdbdcebdb dcebdc6cececed6c6c 6d6a5a5b5adadc6ad b5ce9c9cbd9c94c69c 9cc69c94ce8484b58c 94c6848cbd8c8cc684 8cbd848cc68484bd8 c8cce8c94d69494d6 8c94d68c94d6848cc e8c94d68c94d68c94 d6848cce9ca5de9ca ddeadb5e7adbde7bd c6efb5bde7b5bddead b5ceced6efd6deefd6 def7c6cee77b7b9484 84a58c8ca58c8cad9 48cad9c9cb59c9cb5a 5a5bda5a5bdadadbd a5a5b5b5b5c6bdbdc ebdbdceb5b5c6c6c6 d6b5adc6bdbdd6bdb dceb5b5c6b5b5c6c6c 6d6bdc6ceb5b5cea5 a5b5adadc6a59cbd9 494bd8c8cb59c9cce9 494c68484bd7b84b5 7b84b57b84b5848cc 6848cc69494d69494 d68c94d67b7bc68c9 4d69494d68c94d684 94ce9ca5e79cade79 ca5de9ca5d69cadde 9caddeadb5dea5b5d61eadbddeadb5d6b5bd d6ced6e7dee7f7dede f7d6deef8c8ca58c8ca d9494b59494ad9c9c b5a5a5bdadadc6a5a 5bda5a5b5adadbdb5 b5c6b5b5c6c6c6d6b dbdcebdbdcebdbdce bdb5d6ada5c6b5b5c eadadc6b5b5ceb5b5 ceadadc6a5adbdadb 5cea5adc6a5a5c694 94bd9494bd9494c69 494ce8c8cc68c8cc67 b84b57b84bd7b84bd 848cce9494d69ca5e 78c94d68c8cd68c94 d69ca5e78c94d68c9 4d69ca5deadb5f7a5a de7adb5e7a5b5e7a5 b5e7a5addeadb5dea dbddec6ceefced6efd 6deefd6deefdee7f7d6 def78c8ca59494ad8c 8cad9494ad9494ada 5a5b5a5a5b5a5a5b5 9c9cadadadbdadadb db5b5c6bdbdcebdbd ceb5b5c6bdbdcebdb 5ceadadceadadc6ad adc6adadc6adb5c69 c9cb5a5a5bda5adc6 a5a5c69c9cc69c9cc6 8c8cbd8484bd8484b d8c8cc68c94c6848cc 6848cc6848cc6848cc 6949cd69c9cde949c de949cde8c94d68c9 4d6949cd6949cd69c a5dea5addea5addea 5b5e7adbdefadb5e7a dbde7adb5deb5bde7 c6cee7d6def7ced6e7 ced6e7cecee7ced6ef 84849c84849c8c8ca 584849c9494ad9c9cb5a5adbda5a5bda5a 5b5adadc6adadc6a5 a5b5b5b5c6b5bdceb dbdcebdb5ceada5c6 a5a5c6b5add69c9cb da5a5c6adadc6a5a5 bda5a5c6a5a5c69c9 cbda5a5ce9c9cce8c8 cbd7373a57b7bb58c 8cc67b84bd7b84bd8 c94ce8c94d68c94d6 8c94d6949cd67b84c 6949cde7b84c6848c ce9ca5dea5ade79ca ddea5adde9caddea5 b5e7adbdefbdc6f7bd c6efbdc6efb5bddec6c ee7c6cee7ced6efc6c 6dec6c6dec6cede73 7b94848ca58c8ca58 c94ad8c94ad9c9cb5 9c9cb5a5a5b59c9cb 5adb5c6adadc69ca5 bd9ca5bdadb5cea5a dc69ca5c6adadd6a5 9ccea5a5ceada5d6a da5cea59cce948cb5 9c94c6a5a5ce9494b d9494bda5a5d69494 c68484bd7b7bb57b8 4bd6b73ad7b84bd8c 8cce8c94ce848cce84 8cce949cdea5adef84 8cd6848cce8c94d69 49cde8494ce949cd6 94a5d694a5d6adb5e 7bdc6f7b5bde7bdc6e fbdbde7bdc6e7cecee fc6c6e7a5adc6c6cee 7ced6efc6cee77b7b9 c7b849c8c8cad8c8ca 59494ad9c9cb5a5a5 bd9c9cb5adadc6a5a 5bd9ca5bd8c94b59c a5bda5adcea5add69 ca5c69c9cc69c9cc6b635addeada5d6ada5d6 ada5d69c94c68c84b 59494bd8484ad8484 b58c8cbd8c8cbd7b8 4bd7b84c6737bbd7b 7bbd7b7bc68c94d68 48cce9494d68c8cce9 49cde8c94de8c94de 8484ce8c94de8c94d e949cde9ca5e7a5b5 ef9caddeb5bde7b5bd e7b5bde7b5b5e7bdb defc6c6efd6d6ffcecee fc6cee7c6c6deced6ef d6def76b73947b849c 8484a58c8ca58c8ca 59c9cb59c9cb5a5a5 bd9ca5bd949cb58c8 cad8c94b5949cbd9c a5ce9ca5c6949cc69c 9cc6a5a5ceadadd6a 59cce9c94c6ada5d6 9c94c69c9cc69494c6 8c8cbd8484b5848cb d7b84bd8484c6737b bd6b73bd737bc6737 bc6737bc67b84c684 8cd68c94d6848cd68 48cd68c94de848cd6 848cd69494de949cd ea5adefa5b5efa5ade 7bdc6efbdc6efbdbdef bdbdefc6c6efced6f7c 6ceefceceefcecee7c6 c6dec6cee7dee7ff73 739c7b7b9c848ca58 484a59494ad9c9cb5 a5a5c6a5a5bd9494b 58c8cad9494b59ca5 c6a5a5ce949cc6949c c68c94bda5a5ce9c9c c6a5a5ce9c94c69c94 ce9c94ce9c94cea59c d69c9cc69494c69c9c ce8c94c67b84bd737 bbd737bc6636bad737bc66b73bd6b73bd6 b73bd7b84ce7b84d6 848cd67b84d69494e 78c94de8c94de8c94 de9ca5e79ca5e7a5a defa5ade7b5bdefadb 5dec6c6f7bdc6efcece f7cecef7c6c6e7bdbdd ec6cee7cecee7d6def 7dee7f77373947b84a 58484a58c8cad8c8c ad9c9cbda59cbda5a 5c68484a58c8cad94 94bda5adce9c9cc69 494bd8c94bd949cc6 8c8cb58c8cbd9c9cc6 9c9cc68c8cc69494c6 8c84bd9494c67b7ba d848cbd9494ce8c8cc 66b6bad636bad6363 b55263ad5a63b55a6 bb55a6bb56373c663 6bbd737bce7373c67 b7bce7b84d68c94de 8c94de949cde8c94d 6949cde9ca5deadb5 ef9ca5d69ca5ceadb5 deb5bde7bdbde7cec eefbdbddec6c6e7ced 6efdedef7dee7ffdee7f f7b7ba57b84a58c8ca d848cad9494b59494 b5a5a5c6a5a5c6949 4b58c8cb59c9cc69ca 5ce9c9cc6848cb5949 4c6949cce9494c694 9cc6a5add68c94c68c 8cc69c9cce9494ce8c 8cbd7b7bb58484bd9 494ce7b84bd5a63ad 525a9c525aad4a52a 55263b55a63b56373 c66b73ce6b73ce6b7 3c66b73c66b6bbd7b 84ce8c94d69ca5e79 49cde9c9cde949cde65a5adefb5b5f7bdbdefa db5debdbde7b5bde7 bdbde7bdc6e7c6cee 7ceceefe7e7ffd6deef d6def7d6def77b7ba5 8484ad8484ad8484a d8c84ad9494b59c94 bd9c9cbd9494b59c9 cbd9494bd9494bd8c 8cbd8c8cbd848cbd9 49cc6949cce9ca5d69 ca5ce8c8cbd848cbd9 ca5d69494c68c8cc68 c8cc6848cc67b84bd6 b73b55252a54a52a5 4a5aa5525aad5263b 56373bd5a6bbd6b7b ce6b73ce737bd66b7 3c6737bc67b84ce94 9cde94a5de9ca5e7a 5a5e7a5ade7a5a5e7 b5bdf7c6ceffceceffbd bdefbdc6efbdbde7bd bddec6c6e7ced6efd6 deefd6d6efcecee7d6 deef7b7ba58484ad8c 8cb58484ad8c8cad8 c8cb59c94bd9494b5 9c9cbd9c9cbd9c9cc6 8c8cbd9494c68c8cbd 8c8cbd8c8cbd9494c6 8c94bd949cce8c8cbd 8c94c68c94c67b84b 5737bad8c94ce737b bd6b6bb5525aa54a5 2a54a52a55a6bbd5a 6bbd6b7bc66373bd5 a6bbd6373c6737bce 7b84d6848cd6848cd 6949cde9ca5e7a5ad e7a5ade7adb5efa5ad e7adade7adb5efbdc6 f7bdc6f7bdbde7bdc6 efbdbde7adadcec6c6 dec6c6deced6e7ded ef7dee7f7d6deef6b6b947b7ba5847ba5848 4ad8484ad8c8cad8c 84ad9c94bd9494bd9 c9cc68c8cb58c8cb58 484b57b84ad7b84b5 949cce7b84b5848cb d7b84b58c8cc6848c bd8484b57b84b5737 3b57373b57373b563 6bb55a63ad525aad5 263b5525aad6b73c6 6b7bc66b84ce6b84c e7b8cd67384ce7b8c d68494de9cadef94a5 deb5c6f794a5d69cad deadb5e7adb5e7bdc 6f7bdc6f7a5addeadb 5deadb5debdbde7c6 c6e7c6c6e7bdbdd6c 6c6dec6cedeced6e7c ed6e7d6def773739c7 b7ba58484ad7b7ba5 8c84ad8484a58c8ca d9494b59c94bd9494 bd9494bd8c8cb5949 4bd848cb58c8cbd94 9cce848cbd848cbd8 48cbd848cbd8c94c6 8484bd848cc67373b 58484c67b7bbd7373 bd5a63ad636bbd636 bbd6b73ce7384d67b 8cce7384ce7b8cd67 b8cce7b8cd6848cd6 94a5e79cade7b5bdf7 b5c6efa5b5e7a5b5de a5adde9ca5d6b5bdef 9ca5d6bdbdefadb5e7 b5b5deb5bde7c6c6ef c6c6e7cecee7ced6e7 ced6e7d6dee7dee7f7 d6deef6b6b947b7ba5 73739c7b7ba58484a 58c8cad8484a5948c b58c84ad9494bd8c8 cb58c8cb58c8cbd949674c68c8cbd8c94c6737 bad7b84bd7373ad84 84bd848cbd848cbd8 484bd7b7bbd7b7bbd 7b84c66b73bd636bb 56b73bd7b84d6737b ce7b8cd67b8cce849 4d68494d68494ce84 94ce949cde9cade7a 5b5efc6d6ffadbde7a5 b5deadb5e79ca5cea db5e7bdc6efa5add6b 5bde7adb5e7adadde b5bde7bdc6e7ceceef ced6e7d6deefd6dee7 e7eff7dee7f7d6deef7 3739c73739c7b7ba5 7b7b9c8c8cb58c8cad 8c8cad948cb58484a 58484ad8c8cb5848c b59494bd9494c68c9 4c68484b57b7bb57b 7bb57373ad7b7bb58 48cbd7b84b5848cbd 7b7bb57b7bbd737bb d7373bd6b73bd7b84 ce7b84d67384ce738 4ce8c94d68c9cd694 9cde8c94ce949cd69c ade7b5bdefb5bdefce d6ffa5addea5b5dea5 b5dea5addeb5bdefc6 ceffa5addeadb5e7a5 add6b5b5e7bdc6e7c eceefceceefd6d6efce d6e7e7eff7e7eff7e7ef ffdee7ef6b6b947b7b9 c7b7ba58484ad8c8c ad948cb58c84a58c8 cad7b7b9c8484ad84 84ad8c8cb58c8cb59 49cc68c8cbd8484b5 7b84bd8484c67b7bb 58484bd7b7bb57b7b ad7b7bb57373ad737 3b5737bbd6b6bb57373c67b84ce7b84ce7 37bc67b84ce848cce 949cd6949cd694a5d 69ca5d6adbdefb5c6f 7bdcef7adbde7a5add 6a5add6adb5de9ca5 d6a5addea5addea5a 5d6a5addea5add6ad b5dec6cef7ceceefced 6efced6efd6dee7dee 7efd6e7efd6deefdee7 f773739c7b7ba58484 ad8484ad9494b58c8 cad8c84a58c84a58c 8cad848cad9494b59 494bd9494bd8c94bd 949cc68484b58484b d8484c68484bd8484 bd8c8cbd7b7bb58c8 cc68484bd8c8cc6847 bc67373bd7373bd84 84ce7b84ce848cd68 494d69494d6949cd6 9ca5de9ca5deadb5e 7b5bdefc6cef7c6cef7 adb5deadb5deadb5e 7a5addea5adde9ca5 d6adb5e7adb5e7bdb defadb5e7bdbde7c6c eefd6d6f7d6d6efdee7 f7dee7efdee7efced6d ecedee7d6deef6b6b9 47b7ba57b7ba58484 a58484ad8c84a5847 b9c8c8cad9494b58c 8cad8c8cb5949cbd8c 8cb58c94bd848cbd8 48cbd7373b58484c6 7b7bb58484bd8484b 58484b58c8cbd9494 ce8484c68c8cce7373 bd737bbd7b84ce848 cd68494d6949cde94 94d69c9cd69c9cd6a daddeadb5e7b5bdefb dbdefc6cef7adb5deb695b5e79ca5d6a5adde a5a5dea5a5debdbdf7 c6ceffbdbdefbdc6efb 5bde7c6ceefceceefd6 def7d6deefdee7f7d6d ee7d6dee7cedee7de e7f76b6b8c73739c7b 7b9c7b7b9c8c84a58 484a58c8cad9494b5 9c9cbd848cad8c94b 58c94bd8c8cbd7b84 ad848cb57b84b57b7 bbd8484c68484c67b 84bd7b7bb56b6ba58 484bd8484bd8484c6 8c8cce7b7bc6737bb d848cd6848cd6949c de8c9cd69c9cde949 4d6a5a5deadade7b5 bdefb5bde7bdbdefbd c6efb5bdefadade794 9ccea5a5dea5adde9 ca5d6c6cef7b5bdefb dc6efb5bde7bdc6e7b dc6e7d6def7ced6efd 6d6e7d6dee7dee7efd ee7efe7efffe7efff6b6b 8c73738c737394848 4a58c84a59494b58c 8cb58c8cb58484ad8 c94bd8c8cbd848cb5 6b73a56b739c6b73a 5737bb58c94ce7b84 c6737bbd737bb56b7 3b5848cc68484bd73 7bb57b7bbd8c94d67 373b57b84c68c94d6 7b84c67b84c6a5adef 8c8cce9ca5dea5add eb5bdefa5addeadb5d eb5bdefadb5e7b5bde f9ca5de9c9cd6a5a5d eadb5e7bdc6efb5bde 7c6cef7bdceefbdceef adb5d6ced6efced6ef ced6e7dee7f7dee7efdee7efe7eff7d6deefd ee7f78c84a57b7b947 b7b9c8484a59c94bd 9494bd9494bd8484a d7b7bad7b84ad848c b58484b57b84b5738 4b57b8cbd7b84bd7b 84bd7b7bbd8c94ce7 b84c6737bb5737bbd 7b84c6737bbd7b84c 6848cce7b84c67b84 c68c94d6848cc6949c d69ca5e79494d69c9 cdeadade7adb5efadb 5e7a5ade7bdc6f7adb 5e7a5ade79ca5dead b5efb5b5e7bdc6efbd c6efbdc6e7bdc6dea5 b5ceb5c6deced6efc6 cedec6d6e7d6e7efeff 7ffe7eff7e7eff7e7eff7 dee7f7dee7f7847b9c 847b9c737394847b9 c8c8cad8c8cb57b7ba 573739c73739c737b a57b84ad8c94bd8c9 4c68c94c67b84b57b 84b5737bb57b84bd8 48cce8484c66b73b5 737bb5737bbd7b84b d8484c68c94ce7b84 c68484c67b84bd848 cc68c94ce8c8cce8c8 cd69c9ce79c9cdea5a 5e79c9cde9ca5dea5 adefa5ade7adb5efad b5efadb5efb5b5e7b5 b5e7bdbde7bdbde7b dc6dec6cee7bdc6dec 6cee7cedeefced6efd 6deefced6dee7eff7d6 dee7dee7efced6e7d6 deef7373947b739484 7b9c7b7b9c847ba57 b7b9c7b7ba573739c 7b7ba57b7bad8c8cb71d9494c6949cce848c bd737bad6b73a5848 cc67b84bd7b84c673 7bb57b7bbd7b84bd8 484c6737bbd848cc6 848cce848cc6848cc6 8c8cce848cc69494d6 8484c68c8cde9494e 79494de8c94de949c de8c94d6a5ade7949 cdea5ade7adade7ad b5efa5a5d68c94bd84 84ad9ca5bda5adc6c ecee7dee7f7eff7ffced 6efc6ceded6deefded eefd6dee7d6deefd6d ee7ced6e7d6deef6b6 b8c7b7b9c8484a58c 84ad847ba58484ad8 484ad8484ad7b7bad 8484b5848cb58c94c 68484b57b7bad737b ad7b84b57b84bd848 4bd737bb57b7bbd84 84bd8c8cc68484bd7 b7bb5848cc68c94ce 848cc6949cd6949cd 68c94ce8c8cce8c8cc e7b7bce8c94de848c d68c94d68c94d6949 cde9ca5e79ca5de94 9cd6adb5e7b5b5e79 ca5ce424263000018 000018101829424a5 2525a6b6b73849ca5 b5bdc6d6d6deefdee7 f7d6deefd6deefdee7f 7d6dee7e7eff77b739 c7b7b9c8484a5847b a58c8cb59494bd949 4bd8484ad8c8cb584 84ad8484b57b84b57 b84b5737bad848cbd 9494c67b7bb58484b d8c8cc6848cc68c94c e848cc68c8cc67b84bd9c9cd6949cd6949c d69ca5dea5adde949 4ce9c9cd68c94ce7b8 4ce8c8cde8c94de8c9 4de9ca5e79ca5e7ad b5efa5ade7a5addead b5e7bdc6efb5bdde5a 5a7b0000100000100 00008000008000000 2121299ca5addee7ef c6ceded6deefdee7f7 dee7f7dedef7d6deefe 7e7f7736b947b7b9c7 b7b9c7b7ba5847ba5 948cb58c8cb58484a d8c8cb58484ad7b7b ad848cb58484b57b8 4b58484b58c94c67b 7bb58c94ce848cbd8 48cbd8c8cc68c8cc68 c8cc68c94c69494ce9 494ce8c94c69c9cd69 494ce9c9cd6a5a5de 9494ce7b84c6949cd e8c94d6949cde9cad e7a5ade7a5ade7a5a ddea5b5deadb5dead adcebdc6de636b7b0 00008000000000008 0000082931318c949 4dee7efd6dee7ceced eced6e7dee7f7d6def 7dedef7ced6e7e7e7f 7737394847ba58c8c b57b7ba57b7ba5848 4ad8c8cb58c8cb59c9 4c68c8cb58c8cb5949 4c69c9cc6848cb57b7 bad737ba59494c694 9cce848cbd7b7bad8 c8cbd8c8cbd949cce9 c9cce949cce8c8cbd9 494c68c94c68484b5 9494c6adb5e78484b d8c94ce9ca5e794a5 de94a5dea5b5e79ca73dde9cadde94a5cea5 add6adb5debdc6e7d 6d6ef7b84940000100 80010000000000000 10101084848cd6d6d ededeefd6d6e7d6d6e fe7e7ffe7efffdee7f7de deefe7eff77b7b9c848 4a5847ba57b7b9c73 739c8484ad8c8cb59 c9cbd8c8cb59494bd 8c8cb57b7bad8484b 59c9cc68484ad8484 ad8c94bd9494c68c9 4c68c8cbd8484b594 94c69494c68484b59 494c6949cce949cce9 494c68484b59494c6 9c9cce8c94c6949cce a5ade79ca5de9ca5d e9ca5dea5b5e7a5ad deadb5debdc6efc6ce e7bdc6dececee7b5b 5c600000800000810 08100000000008000 0000873737bdedee7 d6d6e7cecedee7e7f7 dedef7dee7f7dee7efe 7e7f77373947b7b9c8 484a5847ba58484a5 8484ad948cb58c8cb 58484ad8484ad9494 b58484ad9c9cbda5a 5ce9c9cc6948cbd9c9 cce9494c69494c68c9 4bd9494c6848cb584 8cb58484b5adb5de9 ca5ce9ca5ce9c9cc69 49cc69c9cceadb5dea dadde9494ce949cce 9ca5d694a5d6adb5e 7adb5e7adb5e7a5b5 deadb5deadb5d6bdc 6dec6c6deadadbd00 0010211829635a6b2 118210000001010100808107b848cf7ffffde e7f7e7efffe7e7ffdee7f 7e7e7f7dee7ef6b6b9 47b7b9c7b7ba58484 a58c8cad9494b5948 cb59494b5847ba58c 8cad8c8cad8484ad9 494b5a5a5ce9494bd 9c9cc69c9cc69c9cc6 8c8cb59494bd9494b d848cb57b84ad9c9c c69ca5ce9494c68c94 bd949cc68c8cbd949 4bd9ca5ceb5b5e7a5 a5d69ca5d68c94c68 c94ce9ca5deadb5e7 adb5e7b5c6efbdc6ef b5bde7adadceb5b5d 6a5a5bd4239527b73 8cded6e7bdbdbd081 01000000000081008 0810848c94e7eff7e7 e7f7e7e7f7e7e7f7ded eefdedeef737394737 3947b7ba57b7b9c8c 8cad9494b59c9cbd9 494b58c8cad8c8cad 9494b58484a59494b 59c9cbd9c9cbda5a5c 6a5a5ce9494bd8c8c b58c8cb59494bd8c8 cb59c9cc6b5b5dea5 add69c9cc69c9cc6a5 a5ceadadd6a5a5cea dadd6adadd6adb5e7 a5addea5a5d6a5a5d eb5b5efa5ade7a5add eadb5e7c6cef7b5bdd eb5bddebdc6deded6f 7a59cb5c6c6deefe7ff dedeef94949c101821 00000800001000081 07b848cf7ffffe7e7f7d ee7efe7e7f7e7e7ef63 63846b738c7373947 37b947b7b9c8c8cad758c8cad8c8cad8484a 58c8cad948cad8c8ca 59494ada5a5c6a5a5 bdb5b5d69c9cbd949 cbd9494bd9c9cbd8c 8cb59c9cc6a5adcead b5d6adadd6adadd6a 5a5ceadadceb5b5de c6c6e7b5b5dea5a5c ea5add6adb5deadad deadb5e7adade7a5a 5de9c9cd6adb5dead add6b5bddebdc6e7c ed6efdee7ffd6d6efd6 d6efcecee7cecedede deef8c949c10182100 00000000081010187 b7b84d6dee7dee7efe 7e7efefefff6b738c737 3948484a584849c8c 8cad8c8cad9494b58 c8cad9494ad9494ad a5a5bd9c9cb5a5a5c 6adadc6a5a5bdadad c6a5a5c69ca5c6ada dd6a5a5ce9c9cbd9c a5c6adadce9494b5a 5a5c6adadd6adb5d6 a5a5c6a5adceadadc eadadd6a5a5ceadad d6adaddeb5b5e7ada ddeadadde9ca5d6a5 addeb5bde7b5c6e7c 6d6efdee7f7c6cedec 6c6deced6e7e7e7f7d 6d6efdedef7adb5c6d 6dee79c9cad212129 00000800000829313 1dedee7dee7e7eff7f7 eff7ff73739484849c8 484a5848ca584849c 8c94ad9494ad9494a d9494ad9c9cb59c9c b59c9cb5a5a5bdada dbd9494ada5a5bd9c 9cbda5adcea5a5cea5a5c69c9cbda5a5c6 9c9cbd8c94b59494b dadadd6adadd6adad cea5a5c69ca5c69c9c c6b5b5d69c9cbdb5b 5d6b5b5deb5b5e7b5 bde7b5bde7adb5deb 5bddec6cee7cedeefd 6e7f7ced6e7b5c6cec ed6ded6d6e7d6deefb 5bdd6ced6efd6d6efd ee7f79ca5ad1018211 01018adb5b5dee7e7 e7efefe7eff7eff7ff7b7 b947b7b947b849c73 738c7373947b7b9c8 c94ad9494ad9494ad 8c8ca59494ad8c8ca 5a5a5b5a5a5bd9c9c b5a5a5bda5a5bda5a 5c69c9cc69494b5a5 a5c6a5a5c6a5a5c69 c9cc6a5a5c69c9cc69 c9cbda5a5c6b5b5d6 a5adce9c9cc6a5a5c6 b5b5d6bdbddebdbde 7adb5debdc6efc6c6f 7c6cef7bdc6efd6def7 bdcedeced6e7cedee 7c6d6ded6dee7ced6 dec6ced6d6deefc6ce e7ced6e7ced6e7d6d ee7b5bdc6b5b5bde7 efefeff7f7e7efefefeff7 e7eff70c0000004009 2900aa00000000000 00064006400000000 00040000002701ffff0 30000000000Gambar 2.2. A. Cara menandai ekstrak alergen yang diteteskan pada lengan; B. Sudut melakukan cukit pada kulit dengan lancet; C. Contoh reaksi hasil positif pada tes cukit Mekanisme Reaksi pada Uji Tusuk Di bawah permukaan kulit terdapat sel mast, pada sel mast 77didapatkan granula-granula yang berisi histamin. Sel mast ini juga memiliki reseptor yang berikatan dengan IgE. Ketika lengan IgE ini mengenali alergen (misalnya house dust mite) maka sel mast terpicu untuk melepaskan granul-granulnya ke jaringan setempat, maka timbulah reaksi alergi karena histamin berupa bentol (wheal) dan kemerahan (flare) (Lie, 2004).Gambar. 2.3. Uji Tusuk dan Hasilnya Interpretasi Uji Tusuk Untuk menilai ukuran bentol berdasarkan The Standardization Committee of Northern (Scandinavian) Society of Allergology dengan membandingkan bentol yang timbul akibat alergen dengan bentol positif histamin dan bentol negatif larutan kontrol. Adapun penilaiannya sebagai berikut: Bentol histamin dinilai sebagai +++ (+3) Bentol larutan kontrol dinilai negatif (-) Derajat bentol + (+1) dan ++(+2) digunakan bila bentol yang timbul besarnya antara bentol histamin dan larutan kontrol. Untuk bentol yang ukurannya 2 kali lebih besar dari diameter bentol histamin dinilai ++++ (+4). Di Amerika cara menilai ukuran bentol menurut Bousquet (2001) seperti dikutip Rusmono sebagai berikut (Rusmono, 2003; Pawarti, 2004):-0 - 1+ - 2+ - 3+ - 4+ eritema.: reaksi (-) : diameter bentol 1 mm > dari kontrol (-) : diameter bentol 1-3mm dari kontrol (-) : diameter bentol 3-5 mm > dari kontrol (-) : diameter bentol 5 mm > dari kontrol (-) disertaiTes kulit dapat memberikan hasil positif palsu maupun negatif palsu karena tehnik yang salah atau faktor material/bahan ekstrak alergennya yang kurang baik (Nelson, 1998). Jika Histamin ( kontrol positif ) tidak menunjukkan gambaran wheal/ bentol atau flare/hiperemis maka interpretasi harus dipertanyakan, Apakah karena sedang mengkonsumsi obat-obat antialergi berupa antihistamin atau steroid. Obat seperti antidepresan trisiklik,phenothiazines adalah sejenis anti histamin juga (Nelson, 1998). Hasil negatif palsu dapat disebabkan karena kualitas dan potensi alergen yang buruk, pengaruh obat yang dapat mempengaruhi reaksi alergi, penyakit-penyakit tertentu, penurunan reaktivitas kulit pada bayi dan orang tua, teknik cukitan yang salah (tidak ada cukitan atau cukitan yang lemah ) (Pawarti, 2004). Ritme harian juga mempengaruhi reaktifitas tes kulit. Bentol terhadap histamin atau alergen mencapai puncak pada sore hari dibandingkan pada pagi hari, tetapi perbedaan ini sangat minimal. Hasil positif palsu disebabkan karena dermografisme, reaksi iritan, reaksi penyangatan (enhancement) nonspesifik dari reaksi kuat alergen yang berdekatan, atau perdarahan akibat cukitan yang terlalu dalam (Nelson, 1998). Dermografisme terjadi pada seseorang yang apabila hanya dengan penekanan saja bisa menimbulkan wheal/bentol dan flare/kemerahan. Dalam rangka mengetahui ada tidaknya dermografisme ini maka kita menggunakan larutan garam sebagai kontrol negatif. Jika Larutan garam memberikan reaksi positif maka dermografisme. Semakin besar bentol maka semakin besar 79sensitifitasterhadapalergen tersebut, namuntidak selalumenggambarkan semakin beratnya gejala klinis yang ditimbulkan. Pada reaksi positif biasanya rasa gatal masih berlanjut 30-60 menit setelah tes (Nelson, 1998). Uji tusuk untuk alergen makanan kurang dapat diandalkan kesahihannya dibandingkan alergen inhalan seperti debu rumah dan polen. Uji tusuk untuk alergen makanan seringkali negatif palsu (Nelson, 1998). Kesalahan yang Sering Terjadi pada Uji Tusuk Tes dilakukan pada jarak yang sangat berdekatan ( < 2 cm ) terjadi perdarahan, yang memungkinkan terjadi false positive. Teknik cukitan yang kurang benar sehingga penetrasi eksrak ke kulit kurang, memungkinkan terjadinya false-negative. Menguap dan memudarnya larutan alergen selama tes. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Uji Tusuk Area tubuh tempa dilakukan tes Umur Sex Ras Irama sirkardian Musim Penyakit yang diderita Obat-obatan yang dikonsumsi Uji Gores (Scratch Test) Uji gores kulit adalah prosedur yang membawa risiko yang relatif rendah, namun reaksi alergi sistemik telah dilaporkan. Karena test adalah perkutan, langkah-langkah pengendalian infeksi sangat penting (Judarwanto, 2009). Pasien harus benar-benar dan tepat mengenai risiko dan manfaat. Masing-masing pasien kontraindikasi dan tindakan pencegahan harus diperhatikan.Uji goreskulitharusdilakukanolehyangterlatihdanberpengalaman staf medis dan paramedis, di pusat-pusat dengan fasilitas yang sesuai untuk mengobati reaksi alergi sistemik (a