Toksisitas Parasetamol Review Jurnal

Toksisitas ParasetamolReview JurnalRizka Annur PutriI2 1111 039ParasetamolDikenal juga dgn nama asetaminofenAnalgetik non narkotik dengan cara kerja menghambat sintesis prostaglandin terutama di SSP Digunakan secara luas di berbagai negara baik dalam bentuk sediaan tunggal sebagai analgetik-antipiretik maupun kombinasi dengan obat lain dalam sediaan obat flu, melalui resep dokter atau yang dijual bebasStruktur PCT

Pada dosis terapi, metabolit PCT (NBQI) bersifat hepatotoksik, didetoksifikasi oleh glutation membentuk asam merkapturi yg bersifat non toksik & diekskresikan melalui urinPada dosis berlebih, produksi metabolit hepatotoksik meningkat melebihi kemampuan glutation utk mendetoksifikasi, shg metabolit tsb bereaksi dgn sel-sel hepar & timbullah nekrosis sentro-lobulerShg pada penanggulangan keracunan PCT terapi ditujukan untuk menstimulasi sintesa glutation, yaitu terapi N-asetilsisteinPCT juga dapat mengakibatkan nefrotoksik5Review Jurnal 1The Mechanism Underlying Acetaminophen-induced Hepatotoxicity in Humans and Mice Involves Mitochondrial Damage and Nuclear DNA FragmentationMetodeKriteria inklusi pasien:Memiliki riwayat OD asetaminofenKadar asetaminofen dlm serum tinggiHasil LTs (uji fungsi hati) abnormalKriteria eksklusi:Kerusakan hati krn penyebab selain OD asetaminofenHewan uji:Utk perlakuan asetaminofen, mencit dipuasakan semalaman sblm menerima injeksi i.p 300 mg/kg asetaminofen dlm larutan garam 0,9%Mencit lainnya diberi perlakuan i.p dgn 400 mg/kg furosemid yg dilarutkan dlm larutan garam buffer fosfat, pH 7,5-8, tanpa puasaKontrol positif utk aktivasi caspase-3, mencit diberi 700 mg/kg galaktosamin & 100 g/kg endotoksin utk menginduksi apoptosis hepatoselulerPada waktu yg ditentukan, mencit dibunuh scr dislokasiStlh darah terkumpul, diambil serum melalui sentrifugasi 14000-20000 g slm 15-20 menitHati dieksisi & potongan kecil dimasukkan dlm larutan formalin buffer fosfat utk analisis histologiUji klinis:Diukur nilai ALT, AST, parameter koagulasi, dan bilirubinAktivitas GDH:Larutan 10-100 L plasma dicampur dlm 700 L buffer imidazol 200 mM dgn 25 mM amonium asetat, 200 M NADH, 100 M ADP, dan 0,05% albumin serum sapi, pH 850 L -ketoglutarat 2 mM ditambahkan utk memulai reaksi GDHFragmentasi DNA:Diukur dgn antihistone ELISA dgn antibodi anti-DNA sekunderPotongan hati diwarnai dgn H&E utk evaluasi nekrosis & dgn TUNEL in situ uji kematian sel utk visualisasi pecahan untai DNAHasilAktivitas GDH puncak dan konsentrasi mtDNA meningkat dalam plasma dr pasien dgn hasil LTs abnormalFragmentasi DNA inti dalam LTs abnormal juga meningkat melebihi kelompok kontrolStudi paralel pada mencit menunjukkan bahwa biomarker plasma berhubungan dgn kerusakan jaringanAktivitas caspase-3 & pecahan caspase-3 tidak terdeteksi dlm plasma dr pasien/mencit OD, tapi meningkat setelah apoptosis yg diinduksi TNF, mengindikasikan bahwa OD asetaminofen tidak menyebabkan apoptosisKesimpulanKerusakan mitokondria dan fragmentasi DNA inti merupakan kejadian penting pada hepatotoksisitas asetaminofen pada manusia, mengakibatkan kematian sel nekrosisReview Jurnal 2Pengaruh Pemberian Asetaminofen Berbagai Dosis Peroral terhadap Gambaran Histopatologi Tubulus Proksimal Ginjal Tikus WistarMetodeDesain penelitian post test only control group24 ekor tikus Wistar jantan (200-300 g) dibagi menjadi 4 klpk:K (kontrol) tanpa diberi asetaminofenP1 diberi asetaminofen dosis x 2400 mg/kgBBP2 diberi asetaminofen dosis 2400 mg/kgBBP3 diberi asetaminofen dosis 2 x 2400 mg/kgBBOrgan ginjal diambil & potongan jaringan diwarnai dgn HE, & diperiksa tubulus proksimalnyaData dianalisis dgn uji Kruskal-Wallis dan Mann-WhitneyHasilTerdapat perubahan histologik pada tubulus proksimal ginjal berupa kerusakan epitel tubulus proksimalPemberian berbagai dosis jg mengakibatkan timbulnya perbedaan tingkat kerusakanUji Kruskal-Wallis menunjukkan perbedaan signifikan antar klpk perlakuanUji Mann-Whitney menunjukkan perbedaan signifikan antara K-P1, K-P2, K-P3, P1-P2, P1-P3, dan P2-P3Tubulus proksimal merupakan bagian yg paling byk mengalami kerusakan pada nefrotoksisitas krn adanya akumulasi bahan-bahan toksik pada segmen ini, karakter tubulus proksimal yang memiliki epitel yg lemah dan mudah bocorGinjal yg terpapar asetaminofen dalam jumlah besar dan cadangan glutathion telah habis maka metabolit NAPQI akan semakin bertambah sehingga terjadilah akumulasi ikatan kovalen membran sel tubulus dengan NAPQI yang mengakibatkan kerusakan pada tubulus proksimalReview Jurnal 3Enhanced Acetaminophen Toxicity by Activation of the Pregnane X ReceptorMetodeDigunakan mencit jantan umur 8-12 mingguAda 2 jenis mencit:Mencit biasa (tipe liar)Mencit tanpa PXRMasing2 diberikan PCN scr i.p selama 2 hari sblm pemberian asetaminofenAsetaminofen dilarutkan dlm larutan alkali dan diberikan ke mencit scr i.p 350 mg/kgUrin mencit dikumpulkan selama 6 jam stlh pemberian asetaminofenDarah diambil melalui orbital plexus pada jam ke 6 dan 24 stlh pemberian asetaminofenSerum diambil scr sentrifugasi pada 6000 x gMencit ditidurkan & diambil organ hati dan ginjal, dibagi & sebagian disimpan dlm larutan formalin buffer fosfat 10% utk analisis histologi, sebagian dibekukan dlm nitrogen cair dan disimpan pad suhu -80C utk analisis selanjutnyaUrin dianalisis kadar asetaminofen & metabolitnya menggunakan HPLCSampel hati dari mencit yg dibunuh 6 jam stlh pemberian asetaminofen dihomogenkan dlm 5% TCA/EDTA, kemudian disentrifuse pada 1500 x g slm 15 menitKonsentrasi NPSH ditentukan sbg indikator glutation (GSH) yg berkurangHasilPemberian asetaminofen menyebabkan peningkatan ALT yg lbh tinggi pada mencit tanpa PXRPraperlakuan dgn PCN meningkatkan kerusakan hepar akibat asetaminofen pada mencit biasa, tapi tdk pada mencit tanpa PXRPraperlakuan ini jg meningkatkan metabolit asetaminofen turunan GSH pada mencit biasaKeberadaan metabolit tsb dlm urin menggambarkan pembentukan NAPQI pada hatiPraperlakuan PCN pada mencit tanpa PXR mengurangi metabolit asetaminofen turunan GSH diekskresi ke dlm urin, memiliki ekspresi CYP3A11 yg lebih rendah, mengurangi pembentukan NAPQI, & meningkatkan pemeliharaan kandungan GSH heparKesimpulanAktivasi PXR meningkatkan kerusakan hepar akibat asetaminofen, terutama melalui induksi CYP3ASenyawa yg memodulasi aktivitas PXR akan mempunyai efek signifikan thd hasil pemberian asetaminofenReview Jurnal 4Parallelogram Approach Using Rat-Human In Vitro and Rat In Vivo Toxicogenomics Predicts Acetaminophen-induced Hepatotoxicity in HumansMetodeSetelah 72 jam kultur, 5 kultur hepatosit manusia bebas & 3 kultur hepatosit tikus bebas dipapar ke dua konsentrasi asetaminofen (5 & 10 mM) slm 24 jamAsetaminofen dilarutkan dlm media kultur & kultur kontrol dipertahankan hanya mediaSitotoksisitas ditentukan dgn metode reduksi MTT pada hepatosit dr kultur nomor 4, 5, & 6, dan pada semua kultur hepatosit tikus (baik kultur scr konvensional/kultur standar atau kultur dlm media utk meningkatkan kompetensi metabolik/media kultur modifikasiHasilSetelah paparan 5 mM asetaminofen, tdk terdapat sitotoksisitas pada hepatosit manusia dan tikusPaparan 10 mM asetaminofen mengakibatkan rata2 10% (manusia) dan 20% (tikus dgn media kultur modifikasi) kehilangan viabilitas hepatosit; tdk terdapat sitotoksisitas pd hepatosit tikus dlm media kultur standarPerlakuan hepatosit manusia dgn 5 & 10 mM asetaminofen menghasilkan modulasi signifikan 1624 genPerlakuan asetaminofen pd hepatosit tikus menghasilkan modulasi signifikan 368 gen (dlm media kultur standar) dan 1289 gen (dlm media kultur modifikasi)Perlakuan in vivo pd tikus dgn asetaminofen 1,5 g/kgBB menghasilkan modulasi signifikan 1349 genPendekatan paralelogram berbasis toksikogenom menggunakan in vitro & in vivo serta ekstrapolasi antarspesies untuk menggambarkan mekanisme yang relevan thd toksisitas hati akibat asetaminofen pada manusia scr in vivo34Ekspresi gen profiling dikombinasikan dgn analisis jalur T-profiler mengungkapkan adanya gangguan jalur biokimia yg banyak memerlukan energi dan proses biologis, fungsi mitokondria, dan aktivitas oksidoreduktase sbg yang paling relevan untuk hepatotoksisitas pada manusiaReview Jurnal 5Acetaminophen-Induced Acute Liver Failure: Results of a United States Multicenter, Prospective StudyHepatotoksisitas akibat asetaminofen akan mengarah ke gagal hati akut (ALF)Meneliti kejadian, faktor resiko, & luaran dari studi Cohort thd 275 pasien ALF krn asetaminofenHipotesis awal: pasien OD asetaminofen tak disengaja akan memiliki penyakit yg lebih parah, menderita penyalahgunaan alkohol, & tingkat kelangsungan hidup (tanpa transplantasi) yg lbh buruk drpd pasien yg sengaja OD (kasus bunuh diri)MetodeKriteria inklusi pasien:Memiliki INR 1,5Menderita ensefalopati hatiSelama 26 minggu onset penyakit tanpa adanya penyakit hati kronisMemiliki riwayat penggunaan asetaminofenKriteria utk menetapkan asetaminofen penyebab ALF:Riwayat konsumsi asetaminofen yg berpotensi toksikDeteksi adanya asetaminofen dlm serumALT > 1000 IU/L dgn riwayat konsumsi asetaminofenKriteria eksklusi:Menderita hepatitis A dan BMenderita iskemia hepatikMenderita hepatitis autoimunMenderita penyakit Wilson40Pasien dgn ALF sekunder thd toksisitas asetaminofen dibagi menjadi 2 klpk, yaitu mengonsumsi dgn sengaja (mengonsumsi pd 1 waktu dgn niat utk bunuh diri) dan mengonsumsi tdk sengaja (konsumsi berulang utk meredakan nyeri tanpa niatan bunuh diri)Penyalahgunaan alkohol ditentukan dgn mengonsumsi 40 g alkohol/hari (pria) atau 20 g alkohol/hari (wanita)Analisis statistik menggunakan uji t (data berkelanjutan), uji chi-square (data nominal), dan uji FisherHasilDari 275 pasien:155 memenuhi kriteria riwayat konsumsi asetaminofen berpotensi toksik212 terdeteksi asetaminofen dlm serum250 memiliki ALT 1000 IU/LDari total pasien:122 (44%) tergolong klpk mengonsumsi dgn sengaja131 (48%) tergolong klpk mengonsumsi tak sengaja22 (8%) alasan OD tidak jelasDalam klpk mengonsumsi tak sengaja:38% mengonsumsi 2 atau lebih sediaan asetaminofen scr bersamaan63% mengonsumsi senyawa mengandung narkotikSebanyak 81% dilaporkan mengonsumsi asetaminofen dan/atau analgesik lain utk sindrom nyeri akut/kronisLuaran:178 (65%) bertahan hidup74 (27%) meninggal tanpa transplantasi23 (8%) menjalani transplantasi (71% hidup selama 3 minggu)Tingkat kelangsungan hidup tanpa transplantasi & dgn transplantasi sama antara klpk dgn sengaja & tak sengajaKesimpulanHepatotoksisitas asetaminofen jauh melebihi penyebab lain ALF di Amerika Serikat. Pasien rentan mengalami depresi, nyeri kronis, penggunaan alkohol atau narkotika, dan/atau mengonsumsi beberapa sediaan secara bersamaan.Dianjurkan adanya edukasi ke pasien, dokter, dan apoteker untuk membatasi pengaturan penggunaan berisiko tinggiTerima Kasih