Skripta Toksikologija Hrane 2016

8/19/2019 Skripta Toksikologija Hrane 2016

1/30

POLJOPRIVREDNO PREHRAMBENI FAKULTETUNIVERZITET U SARAJEVU

Interna skripta

TOKSIKOLOGIJA HRANE

Prof. dr Nermina Đulančić

Sarajevo 2016.

1


2/30

! UVOD

Termin toksikologija „nauka o otrovima“ potiče iz latinskog i grčkog jezika(lat. toksikon-otrov, grč. logos-nauka. !rema tome, Toksikologija je naučna

"is#iplina koja se $avi proučavanjem %tetni& e'ekata razni& supstan#i inji&ovi& smje%a na ive organizme kao i mogu)e poslje"i#e ti& e'ekata. To je nauka o interak#ijama supstan#i različitog porijekla i $iolo%ki& sistemakoja kvantitativno o"re*euje sposo$nost neke supstan#e "a izazovepromjene koje uzrokuju %tetne e'ekte na ive organizme. Tako*er, Toksikologija proučava priro"u, učestalost i me&anizme nastanka ti&promjena, 'aktore koji utiču na nji&ov razvoj i eventualnu reverzi$ilnost ti&e'ekata.

+trovne materije pro"iru u organizam u relativno malim količinama.!oslje"i#a "jelovanja otrova na organizam su razna &ronična, "egerativnao$oljenja npr. pro'esionalne $olesti.Toksični učin#i (tj. uočljive promjeneanatomije ili tjelsni& 'unk#ija ili nevi"ljiva o%te)enje se mogu svrstati napromjene na spe#ičnim molekulama organizma.

toksikologiji postoje različite po"jele. e"na o" nji& je po"jelaprema po"ručju "jelovanja, prema kojem se toksikologija "ijeli na /

• kliničku toksikologiju,

• na 'orenzičnu toksikologiju,• na ekotoksikologiju i

na toksikologiju hrane.

! ! HRANA I OSNOVE TOKSIKOLOGIJE HRANE

rana je $ez sumnje uslov ivota i tre$a joj posvetiti pose$nu panju. !ostoji čitavniz &emijski&i $iolo%ki& materija koje se mogu na)i u &rani i izazvati negativnee'ekte na lju"sko z"ravlje, a javljaju se u slo$o"nom o$liku u &rani nakon&emijski& pro#esa, ili uslije" nea"ekvatnog rukovanja, te&nolo%ki& postupaka uuzgoju, proizvo"nji, pakovanju, prometu i skla"i%tenju &rane.

Toksikanti mogu prisutni u &rani i vo"i za pi)e kao rezultat meta$olički&pro#esa ko" ivotinja i $iljaka. !ose$nu opasnost za z"ravlje lju"ipre"stavljaju namirni#e zaga*ene patogenim mikroorganizmima.amirni#e zaga*ene plijesnima mogu "a sa"re nji&ove meta$olite,veoma toksične i kan#erogene supstan#e poznate kao mikotoksini.

emijska kontamina#ija &rane i vo"e potiče o" namjerni& i nenamjeni&lju"ski& aktivnosti (tzv. antropogena kontamina#ija i iz priro"ni& izvora

2


3/30

(vo"a, vaz"u&, zemlji%te. Tokom proizvo"enj, prera"e, prometa i čuvanjanamirni#a koristi se veliki $roj &emijski& sre"stava, (sre"stva za za%titu$iljaka o" izazivača razni& $olesti i %tetočina kao i sre"stva koja %titeproizve"ene namirni#e o" kvarenja (a"itivi. samom pro#esu in"ustrijske

proizvo"nje &rane, ure*aji, am$alaa, pri$or i posu*e za jelo mogu ako*e"a $u"u izvor kontamina#ije različitim &emikalijama.

!rema tome, Toksikologija hrane je nauka o priro"i, svojstvima,e'ektima i otkrivanju toksični& materija u &rani.

! "! OSNOVNI POJMOVI U TOKSIKOLOGIJI

#ta $e t%ksikant &%tr%'()

• TOKSIKANT (otrov je materija koja je s o$zirom na kvalitetu,količinu i kon#entra#iju strana organizmu, a na $ilo koji način je"ospjela u organizam, ili je u njemu nastala, te remeti normalneivotne pro#ese i 'unk#ije, i izaziva "ruga o%te)enja, a ne "jelujeme&anički niti termički.

• TOKSINI su otrovi koje proizvo"e ivi organizmi. e%)e kori%tenpojam 3 BIOTOKSINI

1. !ootoksini - ivotinjskog porijekla2. "totoksini - $iljnog porijekla4. #akteriotoksini - nastaju u $akterijama

− endotoksini; npr. Salmonela (toksin nastaje i pripa"a samommikroorganizmu-

− egzotoksini5 npr. aatoksin, $otulinum toksin (izlučuju se iz$akterije

7. mikotoksini - stvaraju i& gljivi#e.

Strane materije se jo% nazivaju i KS$NOBIOTI%I (materija strana$iolo%kom sistemu a na imaju mali ili nikakav značaj u o"ravanjunormalnii& $io&emijski&8)elijski& 'unk#ija.

• TOKSIKO&$ su o$oljenja izazvana toksikantom (otrovanja.Sinonim INTOKSIKA%I'A

•

TOKSIKO(IN)$K%I'$ - $olesti izazvane en"otoksinima, koji seoslo$a*aju u pro$avnom traktu (Salmonela

4


4/30

• TOKSI%IT$T je relativan pojam, a označava “stepen toksičnosti9neke supstan#ei u o"nosu na "rugu. Stepen toksičnosti o"re*enetvari de"nisan je toksičnom do!om. :oza se izraava kao teina%tetne materije na je"ini#u teine eksperimentalne ivotinje (t.j.

miligrami na kilogram tjelesne teine ili kao konstantna "ijetnakon#entra#ija ("ijelovi na milijun ili miligrami na kilogram &rane.

+"re*ivanje srednje letalne doze (;:


5/30

istraivanja je utvr"iti količinu %tetne materije koju čovjek moe unositi uorganizam $ez poslje"i#a naru%avanja z"ravlja (?:@

• -K &ma/imum toleran0e dose( , maksimalno "ozvoljena "oza.

Temelj za izračunavanje ?:@ je krivulja "oza8e'ekat, ali se pri tome neposmatra najtei mogu)i e'ekat ili smrt, nego "rugi prolazni ili neprolazni%tetni e'ekti. ajvaniji po"ataka je najvi%a "oza uz koju se ne pojavljuje%tetni e'ekat (+AB;

• NOA$1 (no observed adverse efect level je najvi%a "oza koja neuzrokuje %tetan ue'ekat (nikakva o%te)enja. aziva se i m a k s i ma l n a n e t o k s i č n a d o z a ili MNTD

+AB; vrije"nost se koristi kao osnova "a $i se napravili stan"ar"i zalju"sku sigurnost, %to se tiče prisutnosti &emijski& materija u pre&rani. Tistan"ar"i su toleri%u)i "nevni unos (T: ili T:= (tolera$lC "ailC intake iA:= (a##epta$le :ailC intake. T:= se koristi za kontaminante, a A:= zaa"itive i rezi"ue.

• AI !cceptable Dail" #ntake$ pre"stavlja "ozu toksične materijekoja se smatra pri&vatljivim "nevnim unosom, a "a pri tome nepre"stavlja opasnost za ivi organizam. =zračunava se prema je"načini (1.1/

A:= D +B;8'aktor sigurnosti E(1.1.

Faktor sigunosti moe $iti o" 10 "o 10 000. Ga materije sa $lagim"jelovanjima na čovjeka 'aktor sigurnosti je nizak, %to rezultira visokimvrije"nostima za A:= i o$ratno, materije sa izrazito %tenim "jelovanjimaimaju visok 'a#tor sigurnosti, te time i niske vrije"nosti za A:=/

?ora se, me*utim, napomenuti "a praktično svaka poznata supstan#amoe "a izazove toksične e'ekte ako se "a u "ovoljnoj količini. ovomsmislu često se navo"i stav !ara#elzusa (17H4-1


6/30

• pp. ( parts per billion koe#ijent 10-H Jg8kg• ppt ( parts per trillion koe#ijent 10-12 ng8kg ili ng8;

@lasika#ija %tetni& materija o"re*uje se prema ;:


7/30

ronična trovanja nastupaju postepeno, tj postepenim nakupljanjemtoksikanata u organizmu (materijalna kumula#ija. Funk#ionalanakumula#ija je ka"a "o*e "o pojave o$oljenja.

Akutna trovanja opasnija su o" &ronični&. pr. pri aktnim trovanjem

$enzolom, stra"a nervni sCstem, a pri &roničnom trovanju pretenoeritropoetični sCstem.

"! SUDBINA OTROVA U ORGANIZMU

!utevi pro"iranj razni& toksikanata u organizam su/

• respiratorni,• "igestivni i•

povr%inski (koa

:va su glavna puta pro"iranja materija kroz $iolo%ke opne/

1. zički pro#ess pasivnog prenosa $ez utro%ka energije $aziran nazakonitostima "i'uzije i osmoze

2. ziolo%ki pro#ess aktivnog transporta uz utro%ak energije (energijaaktivnog transporta

- pasivni prenos materija-materije koje su rastvorljive u lipi"ima

- aktivni prenos materija- materije koje nisu rastvorljive u lipi"ima

Laspo"jela toksične materije u ivom organizmu o"vija se u četirime*uso$no povezana pro#esa/ apsorp#ija, raspo"jela. meta$olizam iizlučivanje &ARMI( eng. A$sorption, :isti$ution ?eta$olism, an" BM#retion&ADME(!

"! ! APSORP/IJA TOKSINATA

Toksična materija u ve)ini slučajeva ne)e imati toksični činak ako nije

unesena u organizam. !rolazak toksične materije s mjesta "jelovanja ukrvotok naziva se a2sor20ija. Apsorp#ija pre"stavlja nepovratan pro#es ukojem toksična materija raznim me&anizmima prelazi u krvotok

?nogi 'aktori utječu na NulazakO tj. apsorp#iju toksikanta u organizmu, tekonačno njegov toksični učinak. ?e*u najvanijim su kon#entra#ija ili "ozatvari, "uina izloenosti, zikalno-kemijska svojstva tvari, put ulaska,in"ivi"ualna otpornost ovisna o ziologiji, i "r. esti#e toksikanta (atomi,ioni, molekule moraju pro)i kroz granične povr%ine poput koe, te epitelapro$avnog ili respiratornog trakta. +čito je stoga "a osnovni me&anizam

apsorp#ije toksikanata polazi o" pro"iranja česti#a toksikanta kroz

P


8/30

mem$ranu stani#a.

"! ! ! TRANSPORT TOKSI0NIH SUPSTAN/I KROZ 1ELIJSKUMEMRANU

Qelijska mem$rana pre"stavlja glavnu $arijeru prolazu strani& materija naputu toksikanta iz vanjske sre"ine "o #iljnog mjesta u organizmu.

Qelijska mem$rana je tanak sloj("e$ljine P-H nm gra*en o"

različiti& vrsta molekula kojio"vaja unutra%njost )elije o"vanjskog okruenja. +na je upravilu polupropusni lipi"ni"vosloj izgra*en o" proteina i'os'olipi"a (slika 2.. ;an#imasni& kiselina mem$rane su upoluteku)em stanju, pri čemu naui"nost mem$rane značajno

utječe u"io nezasi)eni& masni&kiselina/

Slika 2. +snovna struktura )elijske mem$rane

%to je ve)i to je mem$rana ui"nija, te je $ri i transport kroz mem$ranu.?em$rane sa"re i "osta proteina. Lazlikujemo integralne proteine, kojistvaraju &i"ro'o$ne interak#ije s ugljikovo"ičnim po"ručjem "vosloja, teperi'erne, koji se veu na povr%inu integralni& proteina. "io proteina jenajče%)e oko , a pove)ava se i na P ko" mem$rana uključeni& u

proizvo"nju energije (unutarnja mem$rana mito&on"rija.!ostoji nekoliko načina prolaska materija kroz mem$ranu/

• ltra#ijom kroz pore• pasivnom "i'uzijom• aktivnim transportom• olak%anom "i'uzijom• 'ago#itozom8pino#itozom

"! ! ! ! Fi+tra2i$a kr%3 p%re

R


9/30

Gasniva se na prolasku toksikčne materije kroz pore na mem$rani, tj.proteinske kanale "ok postoji razlika u kon#entra#ijama s "viju stranamem$rane. (niz kon#entra#ijski gra"ijent, o" vi%e kon#entra#ije premanioj. Samo male &i"rolne molekule, molekularne mase 100 ili manje

ltra#ijom )e normalno prolziti kroz mem$ranu. =onizirane materije, pa čaki ioni male mase, poput iona natija, ne)e pro)i kroz pore mem$rane, jer )eu vo"enom okruenju $iti &i"ratizirane te time i prevelike molekule zaprolaz kroz mem$ranske pore.

"! ! ! "! Pasi'na *i453i$a

!asivna "i'uzija pre"stavlja najvaniji me&anizam transporta toksični&materija kroz mem$ranu i o"vija se niz kon#entra#ijski gra"ijent. Temelji sena prolazu kroz mem$ranu o$ičnom "i'uzijom preko &i"ro'o$nog lipi"nogsloja (slika 4.. e pokazuje spe#ičnost za supstrat.

Krzina prolaska ovisi o/

• kon#entra#ijskom gra"ijentu,

• topljivosti toksične materije u mastima,

• ioniziranosti, kon#entra#iji ioniziranog o$lika toksične materije

H


10/30

Slika 4. !asivna "i'uzija

Toksična materija prolazi kroz lipi"nu mem$ranu izme*u "voju vo"eni&'aza z$og razlika u kon#entra#ijama s "viju strana mem$rana(kon#entra#ijski gra"ijent.

"! ! ! 6! Akti'ni transp%rt

Aktivni transport o"vija se uz utro%ak energije i (najče%)e uzkon#entra#ijski gra"ijent. @arakterističan je za toksične materije sličnestrukture kao ziolo%ke materije koje tim putem inače prolaze memranu.primjer takvog tensporta je prijenos olova iz #rijeva putem transportnogsistema kal#ija. @ao izvor energije moe koristiti AT! ili neki "rugi izvor

energije. Transport materija moe i)i (slika 7. u suprotnom smjeru(antiport ili u istom smjeru (simport.

Slika 7. Smjer kretanja toksični& materija

10


11/30

Tipičan primjer ovakvog transporta je @ 8a pumpa koja iz stani#eiz$a#uje 4 iona natrija (slika


12/30

Slika 6. +lak%ana "i'uzija

"! ! ! 9! Fa:%2it%3a;pin%2it%3a

*ndocitoza je ti2 akti3nog trans2orta uključuje uvijanje i zatvaranje)elijske mem$rane oko česti#a koje time ulaze u )eliju nasuprotkon#entra#ijskom gra"ijentu. Liječ je o krupnijim česti#ama i8ili ve)ojkoličini tvari u o"nosu na ostale načine aktivnog transporta. Lazlikuju sefago0ito!a (vrsta en"o#itoze, pri čemu stani#a aktivnim transportomunosi molekulu ve)e mase kroz mem$ranu u unutra%njost stani#e (slika P.i 2ino0ito!a (o$lik en"o#itoze pri čemu )elija aktivnim transportom kroz)elijsku mem$ranu unosi molekule manje mase (slika R.

Slika P. Fago#itoza Slika

R. !ino#itoza

12


13/30

"! ! "! MJESTA APSORP/IJE

Ako toksična materija nije u%la u organizam , ne)e $iti toksičnog"jelovanja. Tri su glavna puta apsorp#ije/ koa, plu)a i pro$avni sistem. ovom pglavlju "etaljnije )e se o$jasniti ulazak putem pro$avnog sistema,

jer je to puta ulaska &rane u ivi organizam.

"! ! "! ! Aps%rp2i$a prek% GIT,a

Toksične materije iz pre&ram$eni& poizvo"a najče%)e se unose oralnimputem. Apsorp#ija se moe "ogo"iti "u #ijelog pro$avnog trakta (slika H.,o" usta "o rektuma, iako je najvjerojatnija u #rijevima z$og vrlo velikepovr%ine apsorp#ije. kojem )e "ijelu "o)i "o apsorp#ije, u kojem )e "ijeluapsorp#ija započeti, a u kojem zavr%iti, ovisi o" vi%e 'aktora. To su

zikalno-&emijska svojstva toksične materije i utje#aj stanja organizma ukoji je unesena toksična supstan#a.

!ro$avni sistem počinje u usnoj %upljini koja je "o$ro prokrvljena, asluzni#e su "o$ro propusne, $ez o$zira %to one imaju ulogu $arijere zaulazak strani& supstan#i u krvotok. @ako su vrije"nosti p sline i krvislične, prolazak u krvotok )e ovisiti samo o razlikama kon#entra#ijatoksične supstan#e u "vjema tjelesnim teku)inama.

elu"a# je" "io pro$avnog trakta u kojem često počinje, a poneka" i

zavr%ava pro#es oslo$a*anja toksične materije. elu"a# je ispunjenteku)inom p vrije"nosti oko 2, te otopljenim i neotopljenim supstan#arazličiti& molekulski& masa. Stijenka elu"#a je "o$ro prokrvljenja, ali jenjena povr%ina relativno mala. = u ovom "ijelu pro$avnog sistemaapsorp#ija se o"vija 2asi3nom difu!ijom kr%3 -e-.rane, a ovisna je oli2o"lnosti toksične materije i kon0entra0ijskom gradijentu.=oniziraju)e materije )e se apsor$irati ka"a nisu ionizirane, %to znači "a )ese u elu"#u $olje apsor$irati kiseline. @o" takvi& ioniziraju)i& materijarazlika p vrije"nosti teku)ina s "viju strana mem$rane, ima značajan

uti#aj na prolaz kroz mem$ranu. Tanko #rijevo, za&valjuju)i tankim#rijevnim resi#ama, ima veliku apsorp#ijsku povr%inu, "o$ro je prokrvljeno,p vrije"nosti oko 6.

14


14/30

Slika H. !ro$avnisistem

!ro$avni trakt sisava#a ima spe#ijalizirane transportne sisteme zaapsorp#iju &ranjivi& materija i elektrolita glukoza+ galaktoza+aminokiseline+ pirimidini+ ,e+ Ca+ a+ i dr)$. eki toksikanti se moguapsor$irati tim sistemima akti3nog trans2orta ukoliko su &ranjivimtvarima slični po veličini, o$liku, na$oju... .n umjesto ,e+ /b umjesto Ca+ idr)$. ?ogu)a je i apsorp#ija ve)i& (&i"rolni& spojeva. ajvjerojatnije je

riječ o 2ino0ito!i ili me&anizmu koji uključuje pose$ne proteine (zonulin izot koji vezanjem za o"re*ene re#eptore na povr%ini stani#a "ovo"e "ootvaranja prolaza izme*u stani#a. Bpitel U=T-a moe apsor$irati i česti#eendo0ito!om.

=ako se uop)eno moe re)i "a lipolnost toksikanta pove)ava apsorp#iju,ekstremno &i"ro'o$ni spoj lipolnost se obično izra1ava kao kao particijskikoecijent+ 2 o34+ tj) odnos tvari raspodijeljene izmeu organskog otapalaoktanola$ i vode; pove6ava se s pove6anjem 7idro8obnosti tvari$ se ne)eotopiti u teku)inama pro$avnog trakta i apsorp#ija )e $iti sla$a. Tako*er,

ako je toksikant u o$liku česti#a koje su relativno netopljive u teku)inamaU=T-a, spoj )e imati ograničen kontakt sa sluzni#om U=T-a, pa se ne)e"o$ro apsor$irati zato je metalna 9g slabo toksična poslije oralnogunosa$.

Lazlika u p teku)ina gastrointestinalnog trakta (U=T moe značajnoutje#ati na apsorp#iju molekula "i'uzijom (koja je najjača ka" je molekulaneionizirana z$og lipi"ne priro"e mem$rane. a stupanj apsorp#ije utječeen"erson-assel$al#&ova je"na"$a/

17


15/30

[ ][ ]oblik ioniz

oblik neioniz

.

.log pH- pK

a =

npr. $enzoova kiselina, sla$a kiselina, čija vrije"nost p@ a D 7, p elu#a jeotprilike 2 pa je /

[ ][ ]oblik ioniz

oblik neioniz

.

.log2-4 =

[ ]

[ ]oblik ioniz

oblik neioniz

.

.

log2 =

[ ][ ]oblik ioniz

oblik neioniz

.

. log10 2 =

[ ][ ]oblik ioniz

oblik neioniz

.

. log100 =

100 puta vi%e neioniziranog, %to po"razumijeva sla#u a2sor20ijudifu!ijom u 0rije3ima

@o" organski& $aza je o$ratno, tj. apsorp#ija "i'uzijom je 'avorizirana utankom #rijevu/

[ ]oblik neioniz

oblik ioniz

.

.log pH- pK b =

a količinu toksikanta koju stani#e epitela pro$avnog trakta apsor$irajuvelik utje#aj ima i ot2ornost hemikalija na kiseli 24 u 5elu0u npr) penicilin je osjetljiv na kiseli p9$, enzime u odnosu na intravenozni unos+ zmijski otrov polipeptid$ je netoksičan oralno jer ga razgrauju probavnienzimi$ i mikroorganizme #rijeva. +sim toga, "jelovanjem #rijevnemikroore, mogu nastati toksikanti "rukčijeg toksi#iteta djeca su podlo1nija met7emoglobinemiji nakon unosa vode s puno nitrata+ jer imaju

vi'i p9 u :#-u i jače razvijenu *) coli koja reducira


16/30

!ri prvom prolasku kroz jetru, "jelovanjem mikrosomalni& oksi"aza, uvelikonastupi $iotrans'orma#ija, koja moe promijeniti strukturu toksičnematerije mijenjaju)i je u vi%e ili manje toksičnu. Krzina ulaska u krvotokvezana je sa zasi)enjem meta$olički& enzima ili promjenom nji&ove'unk#ije

"! "! RASPODJELA

Laspo"jela toksični& materija unutar ivog organizma vezana je zasadr5aj uku2ne tjelesne 3ode koja je po"ijeljena u četiri glavna o"jelka.Van)elijsku teku)inu čine krvna plazma, me*učelijska (intersti#ijskateku)ina i lim'a. nutarčelijska teku)ina je z$ir teku)ina koje sa"ravajusve )elije u tijelu. kupna tjelesna vo"a čini o"


17/30

stupaju)i u o"re*ene inteak0ije 2rela!i u me9ućelijsku tekućinu i ćelije.

akon oralnog unosa, je"an "io toksične materije "jelimično se apsor$irapreko pro$avnog trakta, a je"an "io portalnom venom (velika vena koja

nosi krv iz #rijeva u jetru "olazi "o jetre. etra je glavni organ za"etoksika#iju, a meta$olizam u jetri naziva se i tzv. učinkom prvogprolaza.

=z krvotoka toksične materije se različitim pro#esima raspore*uju uperi'erno tkivo. Tim prelaskom toksične materije, "olazi "o smanjenjakon#entra#ije u sre"i%njem prostoru i o$ratno. !ro#esi raspo"jele supovratni, a peri'erni prostori sa malim konstatama $rzina povratka usre"i%nji prostor nazivaju se de2oima. Tako "io toksikananta "olazi "omjesta "jelovanja (olovo u krvi, "ok se "io skla"i%ti u skla"i%nim "epoima

(olovo u kostima.

Slika 10. Laspo"jela toksikanata po organizmu

=zlučivanjem toksikanata iz plazme, a z$og postizanja ravnotenekon#entra#ije u plazmi i tkivima, toksikanti se oslo$o*aju iz skla"i%ni&"epoa i prelaze u plazmu. a taj način toksične materije koje supo&ranjene u "epoima zapravo smanjuju svoj toksični e'ekat u organizmusmanjuju)i visoku kon#entra#iju toksikanta na mjestu toksičnog "jelovanja.

@on#entra#ija toksični& materija plazmi moe se izraziti i volumenomraspo"jele toksične materije (V: koji je je"nak o"nosu količine toksične

materije ("oze i kon#entra#ije te materije u plazmi.

1P


18/30

V:(; D W1 (mg8I1(mg;-1

g"je je- V: zapremina teku)ine u tijelu koja sa"ri ukupnu količinu toksičnematerije, W1, u kon#entra#iji koja je postignuta u plazmi I1.

kupna tjelesna vo"a čini oko


19/30

organo'os'orne molekule. Leveri$ilno vezanje za proteine plazme uključujeionske veze, van "er Xaalsove ili vo"ikove veze(ionska-veliki brojsupstanci je ioniziran kod ziolo'kog p9) pretpostavlja se da je to prvaveza koja postoji kod interakcije ksenobiotika i receptora+ privlače

ksenobiotik kad se nae u blizini receptora$ . =onska veza je za oko 20 putasla$ija o" kovalentne. a taj način vezuju se toksične materije koje su uziolo%kim uslovima ionizirane.

"! "! "! PROLAZAK KROZ BIOLO#KE MEMBRANE

Toksične materije moraju pro)i )elijsku mem$ranu, kako $i iz van)elijskog"ijela pre%le u trans#elularni "io. Krzina prolaska u razna tkiva ovisi o/

• $rzini protoka kroz o"govaraju)e kapilare, i• o permea$ilnosti ti& kapilara za o"re*enu vrstu molekula.

Supstan#e koje su topljive u lipi"ima (mastima gotovo trenutčno prelazeiz krvi u tkivo. i"rolne molekule, koje su sla$o topljive u lipi"ima, sla$ije)e prolaziti kroz kapilare. =sto tako, postoje tkiva koja su manje propusnaza supstan#e poput krvno-mo"ane $arijere ili pak pla#ente. koliko nekasupstan#a ne prelazi pla#entalnu $arijera, moe se re)i "a ta materija nijetoksična za em$rij.

"! 6! METABOLIZAM TOKSI0NIH MATERIJA

+"stranjivanje toksični& kao i "rugi& supstan#i uneseni& izvana uorganizam, o"vija se preko "vaju pro#esa, i to/

• meta$olizmom, i

• izlučivanjem.

?eta$olizam je pretvaranje je"nog &emijskog spoja u "rugi (skupenzimski& reak#ija sa stranim materijama, "ok po" izlučivanjempo"razumijevamo iz$a#ivanje iz organizma &emijski& nepromijenjeni&toksični& supstan#i.

!rema tome, toksične materije u organizmu po"lijeu &emijskimpromjenama - #iotransforma0iji po" uti#ajem različiti& enzimski&reak#ija.

Biotransforma0ija (metabolička aktivacija je rak0ija koja se od3ija 2od uti0ajem en!ima u s3rhu smanjenja toksičnosti: a re!ultira

1H


20/30

2ret3aranjem li2o"lnih s2oje3a u 2olarnije meta#olite: to2lji3ije u

3odi: koji se 2otom i!lučuju urinom.

Kiotrans'orma#ija se o$ično o"vija u "vije 'aze. Te "vije reak#ije senajče%)e o"vijaju je"na za "rugom.

• = 'aza 3uvo*enje 'unk#ionalni& skupina ili nji&ovo oslo$a*anje, %toomogu)uje "rugu 'azu5 ipak, i prvom 'azom se ve) poneka""o$iju spojevi topljiviji u vo"i (polarni koji se mogu $rzo izlučiti izorganizma

• II faza –kovalentno vezanje na endogene molekule pri čemu nastaju konjugati sa

sulfatom, glukuronatom, acetatom ili aminokiselinama; riječ je o većim molekulama

ioniziranim kod fiziološkog pH (tj. idrofilnim!; ujedno, neki transportni sustavi

(proteinske molekule nosača koji posreduju olakšanu difuziju ili aktivni transport!

prepoznaju ove konjugate.

Kiotrans'orma#ija se uglavnom o"vija u jetri, i to ponajvi%e pomo)usistema #ito&roma !-7


21/30

polarni

&i"rolni

k%'a+entn% 'e3an$e3a tki'ne sast%$ke

ak5-5+a2i$a5 -asti

I 4a3a< -%*i=ka2i$a

II 4a3a< k%n$5:a2i$a

i3+5>i'an$e 5rin%- i+i 5 ?5>i &4e2es%-(

reaktivni jako lipolnilipolnipolarni&i"rolni

reaktivni

reaktivni

Leak#ije $iotrans'orma#ije ne zavr%avaju uvijek "etoksika#ijom, te pro"ukt$iotrans'orma#ije poneka" moe $iti toksičniji o" izvorne tvari. To je tzv.

meta$olička aktiva#ija ili $ioaktiva#ija.

etra je prvi i najvaniji organ koji provo"i ove pro#ese. @ao %to je ve)rečeno gore, krv prvo prolazi kroz jetru nakon apsorp#ije u pro$avnomtraktu. 'etra toksikante ekstrahira i kemijski mijenja 2rije njiho3e

2ohrane: izlučivanja u uč ili oslo$o*anja u op)u #irkula#iju. ?anji značaju $iotrans'orma#iji tako*er imaju/ plu)a, $u$reg, #rijeva, koa i spolnelijez"e. Krzina i ukupni kapa#itet $iotrans'orma#ije ostali& organa suznatno manji o" jetrenog.

%rije3na mikro;ora tako9er ima ne!anemari3 ka2a0itet ni!a#iotransforma0ijskih reak0ija. ajvanije su redukti3ne reak0ije z$oganaero$ni& uslova, te reak#ije &i"rolize (poput %tetne &i"rolize konjugataizlučeni& u uči, koja ima za poslje"i#u entero&epatsko kruenje o kojem)e $iti vi%e riječi u poglavlju Z=zlučivanje toksikanataZ i "e&i"roksila#ije.tvr*eno je "a je toksičnost neki& kseno$iotika izravno ovisna ometa$oličkim reak#ijama koje provo"i #rijevna mikroora. ?ogu)e je "a seuočena antikar#inogena svojstva pro$iotski& mliječni& $akterija, izme*uostalog, osnivaju na promjeni $iotrans'orma#ijski& svojstava #rijevne

mikroore.

21


22/30

"! 6! ! ENZIMSKE REAK/IJE I! FAZE

Leak#ijama =. 'aze "oga*aju se 2romjene u strukturi toksične

materije. te reak#ije spa"aju reak#ije/

• oksi"a#ije,

• re"uk#ije

• &i"rolize,

:olazi "o uvo*enja relativno reaktivne grupe u molekulu (poneka" iotpu%tanje skupina, koja kasnije slui kao mjesto g"je )e sistem zakonjuga#iju vezati o"govaraju)u molekulu kao %to je npr. glukuronska

kiselina. Ponekad su 2rodukti I. fa!e to2lji3iji u 3odi i mogu se #r!oi!lučiti i! organi!ma: a 2onekad su 2rodukti hemijski reakti3niji i !#og toga 3i7e toksični od 2ola!ne toksične su2stan0e (meta$oličkaaktiva#ija.?eta$olička su"$inu kseno$iotika u organizmu ovisi u prvom re"u ozikalno-kemijskim svojstavima kseno$iotika

" !6! ! ! Reak2i$e %ksi*a2i$e

!omo)u sistema #ito&roma !-7


23/30

FeIII &O"!(&RH(

+2

re"uktazu re"u#ira molekularni kisik, pri čemu nastaje kompleks tzv.aktiviranog kisika, spoja i #itokroma !7


24/30

$iotrans'orma#iji $rojni& amina, prevo"e)i i& u o"govaraju)e al"e&i"e, kojise "alje oksi"iraju u kiseline slično kao i u $iogeni& amina.

+ksi"a#ija alko&oloa i al"e&i"a (slika P. se o"vija uz enzime poputal"e&i"8keton re"uktaze te alko&ol i al"e&i" "e&i"rogenaze. +ksi"a#ija

alko&ol"e&i"rogenazom je veoma značajan put oksi"a#ije etanola učovjeka i sisava#a. Bnzimski sistem je nespe#ičan i oksi"ira veliki $rojalko&ola i al"e&i"a. alazi se u topljivoj 'rak#iji različiti& tkiva (jetra.česvuje u normalnim meta$oličkim pro#esima (oksi"a#ija vitamina A.Btanol se tim putem oksi"ira u a#etal"e&i".

"! ! ! 6! Reak2i$e re*5k2i$e

@o" re"uktivne $iotrans'orma#ije uz sistem #ito&roma !-7


25/30

(epoksidi su rekativni elektrolni spojevi koji s nukleolima stvarajukovalentene veze slika )$

Slika H. i"roliza epoksi"a katalizirana epoksi" &i"rolazom

i"ra#ijom nastaju "ioli koji su manje elektrolni i time manje reaktivni o"epoksi"a.

"! 6! "! REAK/IJE II! FAZE

Leak#ije ==. 'aze su poznate i kao reak#ije konjuga#ije. ključujuko3alentno 3e!i3anje malih 2olarnih endogenih molekula kao %to suglukuronska i sul'atna kiselina, te metilna i a#etilna skupina, kao ikonjuga#ija s gli#inom i glutationom, %to o$ično "ovo"i do st3aranjas2oje3a 3eće molekulske mase to2lji3ih u 3odi i inakti3a0iji s2oja.

"! 6! "! ! G+5k%r%ni*a2i$a

astajanje glukoroni"a vaan je meta$olički put koji se elimini%e velik $rojotrova. ?eta$olički put nastajanja glukonori"a najvaniji je me&anizamelimina#ije alko&ola i kar$oksilni& kiselina. Aktivni o$lik glukuronskekiseline reguje sa supstratom, svaraju)i konjugat. @ar$oksilne kiselinekonjugiraju se u ester-glukoroni"e, alko&oli u eter-glukoroni"e, a amini u -glukoroni"e. !ara#etamol se preteno meta$olizira glukoroni"a#ijom isul'ata#ijom.

"! 6! "! "! S5+4%k%n$5:a2i$a

Bsteri sul'ata nastaju konjuga#ijom aktivirane 'orme sul'ata ("onor sul'ata/4Z-'os'oa"enozin-


26/30

reak#ijama konjuga#ije s glutationom učestvuju mnogi supstrati, različitikseno i en"o$ioti#i elektrolni& svojstava, kao %to su epoksi"i (aromatski,ali'atski, &etero#iklični i ali#iklični &alogenirani alli'atski i aromatskispojevi, aromatski nitro, nezasi)eni ali'atski spojevi te alkil-&alogeni"i/

Ulutation je tripepti" (glutaminska kiselina-#istein.gli#in s vanom ulogomu za%titi )elija o" toksični& spojeva. Iistein sa"ri nukleolnu S, skupinukoja reaguje sa elektrolom uz "jelovanje enzima glutatin-s-trans'eraze.

"! 6! "! 7! Reak2i$e a2eti+iran$a &.i%+%8ka a2eti+a2i$a(

+vo je vrlo vaan put meta$olizma aromatski& amina, sul'onami"a,&i"razina i &i"razi"a. reka#ije je uključen a#etil koenzimA (a#etil IoA.Leak#ije a#iliranja katalizirane su a#etiltrans'erazama. To su enzimi

#itostola jetre, mukoze U=T-a i $ijeli& krvni& zna. A#etiliranjem mogunastati pro"ukti koji su manje topljivi u vo"i o" prvo$itnog spoja, %topre"stavlja pro$lem ko" pre"oziranja sul'onamis"ima. aime, a#etliranimeta$oliti kristaliziraju u tu$ulama $u$rega i uzrokuju tu$ularnu nekrozu.

"! 6! "! 9! Bi%+%8ka -eti+a2i$a

Leak#ije metili#aije kataliziraju metiltrans'eraze koje se najve)im "ijelomnalaze u #itostolu, ali se mogu na)i i u BL. Supstrati su spojevi s amino,

&i"roksilnim i tiolnim skupinama. :onor metila je S-a"enozinmetionin.

"! 6! 6! FAKTORI KOJI UTJE0U NA RASPODJELU I METABOLIZAM

26

SAETAK

Bi%trans4%r-a2i$a je reak#ija koja se o"vija po" uti#ajem enzima usvr&u smanjenja toksičnosti, a rezultira pretvaranjem lipolni& spojevau polarnije meta$olite topljive u vo"i koji se potom izlučuju urinom.Kiotrans'orma#ija se o"vija preko "viju vrsta $io&emijski& reak#ijapoznati& kao reka#ije 'aze = i reak#ije 'aze ==. te "vije reak#ije senajče%)e z$ivajju je"na za "rugom.

Reak2i$e 4a3e I "oga*aju se promjene u strukturi toksične materije.Reak2i$e II! 4a3e, poznate i kao reak#ije konjuga#ije, uključujukovalentno vezivanje mali& polarni& en"ogeni& molekula kao %to suglukuronska i sul'atna kiselina, te metilna i a#etilna skupina, kao ikon u a#i a s li#inom i lutationom %to o$ično "ovo"i "o stvaran a


27/30

*as2odjela i meta#oli!am toksične materije odre9eni su toksičnim

odgo3orom te materije. a toksični o"govor utječe niz različiti& 'aktorakoji se mogu po"ijeliti na/

• &emijske i• $iolo%ke.

"! 6! 6! ! He-i$ski 4akt%ri

To su/ lipolnost, veličina česti#e, struktura, p@ a, ioniza#ija i kiralnosti.;ipolnost je najvaniji 'akto za apsorp#iju, raspo"jlu, meta$olizam iizlučivanje toksične mateije. ;ipolne toksične materije se mnogo $reapsor$iraju, raspo"jeljuju i meta$oliziraju, "ok se sporije izlučuju. @aotakve pogo"ne su za "istri$u#iju u "ruga tkiva o" &i"rolni& toksični&materija.

"! 6! 6! "! Bi%+%8ki 4akt%ri

$iolo%ke 'aktore spa"aju/ vrsta, spol, genetski 'aktori, o$oljenja,patolo%ko stanje, &ormonalni status, "o$, stres, pre&rana, tkivo i spe#ičniorgan, "oza te enzimska in"uk#ija i in&i$i#ija. Lazličite vrste imaju različituapsorp#iju, raspo"jelu, meta$olizam i izlučivanje toksične materije. Stoga,%to je otrovno za je"nu vrstu, ne mora $iti i za neku "rugu. :o$iveni

rezultati istraivanja na eksperimentalnim ivotinjma mogu pre"stavljatirizik ako se ekstrapoliraju na lju"e.

Ura*a prosječni& ena i mu%kara#a razlikuje se po količini tjelesne vo"e,po &ormonalnom statusu it"., a koji uslvlajvaju i različitu apsorp#iju npr.etanola.

ti#aj genetskog 'aktora uočen je ko" postojanja polimorzma$iotrans'orma#ijski& enzima. Tako postoji razlika u popula#ijama kojeposje"uju ve)i nivo alko&ol "e&i"rogenaze, u o"nosu na neku "rugu

popula#iju, te[ time i razliku kon#entra#ije etanola u krvi uz istu količinukonzumiranog alko&olnog pi)a.

+$oljenja i patolo%ko stanje značajno utječe na A:?L toksiče materije.ajvaniji je uti#aj $olesti U=T-a, ali i "ruge $olesti mogu utje#ati na A:?B.(koen $olesti, $olesti "i%ni& organa it".. rana potiče izlučivanjepro$avni& sokova, o" koji& je najvaniji &lori"na kiselina u elu#u. @iselina)e pove)ati otapanje $aze, ali moe utje#ati na kiselola$ilne materije uU=T-

Bnzimska in"uk#ija i in&i$i#ija utječe na tok meta$olizma toksičnematerije. Ako neka materija prelazi u vi%e različiti& spojeva, o" koji& je neki

2P


28/30

spoj toksičniji o" početnog spoja, enzimska in"uk#ija i in&i$i#ija utječu naomjere stvaranja ti& spojeva.

"! 7! IZLU0IVANJE=zlučivanje toksični& materija iz organizma o$u&va)a sve pro#ese koji vo"e(trajnom nestanku, elimina#iji otrova iz organizma. +$u&va)a pro#es$iotrans'orma#ije (meta$olizma i izlučivanja, osim ko" pojaveentero&epatičke #irkula#ije, ugra"nje otrova u kosti, "laku, nokte i "r.

=zulučivanje toksični& materija iz organizma o"vija se različitim putovima,o" koji& su najznačajniji putem $u$rega (urinom, preko jetre putem u)i(stoli#om tj 'e#esom, te plinovi i isparljive komponente putem plu)a. ?ala

količine se izlučuju ostalim putevima kao %to su znoj, majčino mlijeko,suze, sjemena teku)ina, ugra*ivanje u "lake. Fizikalno-&emijska svojstvamaterije i meta$olita su najvanije o"re"ni#e načina i $rzine izlučivanja.

=zlučivanje toksični& materija iz organizma o"vija se različitim putevima, anajvi%e putem $u$rega (urinom, pričemu su u početnom o$liku $ile&i"rolne molekule ili se pret&o"no provo"e u vo"otopljive o$like, preko jetre, putem u)i te plinovima i isparljivim supstan#ama putem plu)a.

6! RIZI0NA HRANA I ANALIZA RIZIKA

!rema tome, ve)ina &rane koju konzumiramo sa"ri o"re*ene poten#ijalno%tetne materije, $ilo "a se ra"i o supstan#ama koje su priro"ni sastoj#i&rane ili se ra"i o materijama koje su namjerno "o"ane u &ranu, o"nosno omaterijama koje su nalaze u &rani kao poslje"i#a kontamina#ije &ranenekim vanjskim 'aktorom ili na neki "rugi način. ?e*utim, prisutnost%tetni& materija u &rani ne znači nuno "a je &rana koju konzumiramo%tetna za na%e z"ravlje. @a"a govorimo o sigurnosti &rane moramorazlikovati "va osnovna termina/ !dra3st3eno is2ra3na 6#e!#ijedna8 i

!dra3st3eno neis2ra3nu hranu. rana se smatra z"ravstvenoispravnom ukoliko ne moe prouzrokovati %tetne utje#aje na z"ravlje lju"iako je proizve"ena, pripremljena i konzumirana u skla"u sa njezinomnamjenom "ok se &rana smatra z"ravstveno neispravnom ukoliko je%tetna za z"ravlje lju"i i neprikla"na za lju"sku konzuma#iju (Gakon o&rani,.

@ako je vanost &rane u na%em svako"nevnom ivotu neupitna tako suz"ravstvena ispravnost i ne%ko"ljivost &rane poslje"nji& go"ina postale

2R


29/30

$ezuslovan za&tjev, kako o" kupa#a tako i "oma)eg i me*unaro"nogzakono"avstva. !rogrami sigurnosti &rane se sve vi%e 'okusiraju nakontrolu &rane tzv. pristupom \o" 'arme "o stola] (eng. 'arm-to ta$leapproa#&. +vakvim pristupom se nastoji kontrolirati svaki korak vezan uz

proizvo"nju, skla"i%tenje8čuvanje, "istri$u#iju i pripravu &rane. Kez o$zirana postupke kontrole &rane o" proizvo"nje "o prerae, "isti$u#ije,skla"i%tenja &rane, prisutnost %tetni& materija u &rani je neiz$jena.pravo z$og činjeni#e "a ne postoji &rana koja ne sa"ri $ar je"nu %tetnumateriju nuno je za poten#ijalno %tetnu materiju napraviti ispitivanjepro#jene rizika i o"re*ivanje maksimalno "opu%tene kon#entra#ije koja sesmije na)i u &rani o"nosno vrsti &rane.

svr&u pro#jene koliko prisutnost neke %tetne materije ima uti#aj nasigurnost konzumiranja &rane, o"nosno na z"ravlje lju"i koji konzumiraju&ranu i "enisan je pojam „ri!ik


30/30

na "nevnoj ili tje"noj $azi. A:= i T:= se o$ično o"re*uju na osnovu najniegnivoa %tetne supstan#e pri kojem nije uočeno %tetno "jelovanje (eng.+AB;-o-+$serve"-A"verse-B^e#t-;evel.

Tre)i korak u pro#jeni rizika je/

pro#jena izloenosti koja uključuje kom#ina0iju 2odatakakontaminiranosti hrane sa odre9enom 7tetnom materijom i

2odataka o kon!uma0iji na3edene 3rste hrane uzimaju)i uo$zir pre&ram$ene navike o"re*ene popula#ije u svr&u pro#jene"nevnog unosa %tetne tvari o" interesa.

!o"a#i o kontaminiranosti &rane o"re*enom %tetnom materijom temelje sena analitičkom o"re*ivanju %tetne materije u poje"inim vrstama &raneo"nosno &rani o" interesa "ok se po"a#i o unosu %tetne materije uorganizam temelje na ispitivanjima pre&ram$eni& navika o"re*enepopula#ije.

!ostoje tri različita pristupa pro#jene izloenosti o"re*enoj %tetnoj materijiputem &rane, a to su/

− ispitivanje ukupne pre&rane,

− ispitivanje "vostrukog o$roka i

− selektivna analiza poje"inačni& namirni#a.

!ro#jena unosa %tetne materije &ranom povezuje po"atke o u"jelu %tetnematerije u o"re*enoj vrsti sa količinom &rane koju je konzumiralao"re*ena popula#ija koja se ispituje.

nos (mg8kg D u"io %tetne tvari (mg8kg M količina konzumirane &rane(kg8"an

Ga"nji korak u pro#jeni rizika je/

karakteriza#ija rizika koja se sastoji o" uspore"$e pro#jene unosa saA:= o"nosno T:= te evaluiranja "o$iveni& po"ataka i pro#jene "a li%tetna materija moe, i u kolikoj mjeri, imati %tetne utje#aje naz"ravlje.

Documents

Skripta Toksikologija Hrane 2016