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成人T細胞白血病リンパ腫に対する抗体療法（抗CCR4抗体）（抗CCR4抗体）

上田 龍三

名古屋市立大学大学院医学研究科 特任教授名古屋市病院局長

成人Ｔ細胞白血病リンパ腫(ATL)研究支援班

- 2010年2006年 – 2010年抗CCR4抗体の臨床第１相、第２相試験終了（上田ら）

2

ATL 患者は非常に予後不良である

成人T細胞白血病リンパ腫 (ATL)の臨床特徴

ATL細胞は全身臓器に浸潤する.

くすぶり型

慢性型

パ腫

末梢血中のATL 細胞 リンパ節浸潤(花冠状細胞）

リンパ腫型急性型

皮膚浸潤 胃浸潤病変Tobinai et al, Abeloff’s Clinical Oncology (ed 4) 2008:2425

再発 ATL に対する化学療法治療(2nd line )

(単剤臨床使用)

初回化学療法(1st line )

ATLに対する化学療法

薬剤 奏効率

MST‐16 0% (0/4)

CPT‐11 38% (5/13)

2’‐Deoxycoformycin 32% (10/31*)

Cladribine 7% (1/15)* くすぶり型ATLを含む

Tsukasaki et al, J Clin Oncol 2007;25:5458 

Ichihashi et al, Oncology 1992;49:333Tsuda et al, Br J Cancer 1994;70:771 Tobinai et al, Jpn J Clin 1992;22:164Tobinai et al, Int J Hematol 2003;77:512

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キメラ抗体マウス抗体

抗CCR4 抗体

フコース除去 フコース除去ヒト化抗体

ヒト化抗CCR4 抗体 (KW‐0761)の開発

KM2160Imai et al, Int Immunol, 1999

KM2760Niwa et al, Cancer Res, 2004

KW‐0761Ishii et al, Clin Cancer Res, 2010

Yamamoto et al, J Clin Oncol, 2010

Asn297Asn297

Fucose フコース除去による ADCC 活性増強技術

Shinkawa et al, JBC 2003

フコース除去ヒト化抗CCR4 抗体（ KW‐0761）の特性

KW‐0761

Extracellular regions

N‐terminal

CCR4 (CC chemokine receptor 4)

Fucose

AsnAsn297297

抗体のFc部分からフコースを除去し、ADCC活性を増強させる抗体作製技術（ POTELLIGENTⓇ） を利用

CCR4 (CC chemokine receptor 4)

ATL患者の90%以上に高発現ATL患者において、独立した予後不良因子

4

多施設共同開発試験（2006‐2008)

KW‐0761再発・治療抵抗

再発ATL/PTCLに対する国内臨床第1相試験

D1       8     15     22安全性・有効性

評価

再発 治療抵抗性ATL / PTCL

(CCR4+)N=16

Cohort Dose(mg/kg)

No. of pts(ATL)

1 0 01 3(2)

No. of pts ORR(%)ALL CR PR

ATL/PTCL 16 2 3 311 0.01 3(2)

2 0.1 4(4)

3 0.5 3(3)

4 1.0 3(2)

Expanded 1.0 3(2)

ATL/PTCL 16 2 3 31

ATL 13 2 2 31

臨床第2相試験推奨容量: 1.0 mg/kg

Yamamoto et al, J Clin Oncol 2010;28:1519 

Hematological CR !!血液学的完全寛解

10,000

(/µL)

KW‐0761 (0.01 mg/kg i.v.)

臨床経過 103：68歳、女性、急性型

血液学的完全寛解

5,000

白血球

好中球

(/µ )

0 1 2 22 29 36 5043158

リンパ球

ATL 細胞

days

5

KW‐0761 (0.01 mg/kg i.v.)

臨床経過 102：60歳、男性、急性型

登録時 治療開始 1年後治療（4回）後3週間

SD不変

CR完全奏効

臨床経過 401: 64歳、女性、悪性T‐リンパ腫(PTCL‐NOS)

Hematological CR血液学的完全寛解3,000

4,000

5,000

l counts  

3) 

好中球

リンパ球

KW‐0761 (1.0 mg/kg i.v.)

血液学的完全寛解

0

1,000

2,000

3,000

1 8 15 22 29 36 43 50Days

Peripheral cel

(  / m

m3 リンパ球

(PTCL細胞を含む）

PTCL 細胞

Day50Day‐5 Day1 Day50

LN: < 25%皮膚:

完全奏効

6

101102

MM

4660

MF tumor stageATL acute

44

‐‐

PDSD

SD‐

PDSD→CR

291002+

CohortPatientNo.

GenderM/F

AgeYear

Disease# of

infusion PB Skin LN OR

PFS(days)

Response

抗CCR4抗体の抗腫瘍効果（臨床第1相試験）

1(0 01)

102103201202203204301302303

MFMFMFMMF

606855666657606469

ATL acuteATL acuteATL acuteATL acuteATL acuteATL acuteATL acuteATL acute

ATL lymphoma

444414444

CRCRPR‐CR‐‐‐

SD‐PR‐‐CRPD‐‐

CRSDSDSD‐‐PDSD

SD→CRPRSDSDPDCRPDPDPD

10028550368

1071+362929

(0.01)

2(0.1)

3(0.5)

401402403411412413

FFFMMF

646264556258

PTCL‐NOSATL acute

ATL lymphomaATL acuteATL acutePTCL‐NOS

444444

CRCR‐‐CR‐

CRCR‐PD‐‐

PRPRSD‐‐SD

PRPRSDPDCRSD

812+644328714590+

4(1.0)

Ex‐panted(1.0)

奏効率; 31.3% (5/16; 2 CRs & 3PRs) 臨床奏効率; 43.7% (7/16 ) (Aug., 2010現在)

7

多施設共同試験（2009‐2010)

再発ATLKW‐0761

1 0 /k /d (i )腫瘍細胞の腫瘍細胞のCCR4 CCR4 

検査検査登録

臨床第2相試験 (design #1)

再発ATL  1.0 mg/kg/day (iv) weekly x 8

検査検査（（FCM / IHCFCM / IHC）） CCR4陽性症例

KW‐0761, 1.0 mg/kg

薬剤投与法と評価時期

D1     8  15  22      29   36  43     50                             1 mos 2 mos1 mos

有効性の評価

有害事象* (n=27)  CTCAE v3.0評価

非血液学的有害事象

重症度1－43 4

関連患者数

重症度1－43 4

関連患者数

急性輸注反応 リンパ球減少***1 0 24 9 11 26

皮疹 白血球数減少5 0 17 8 0 18

血液学的有害事象

肝機能（γ‐GTP） 3 0 4

掻痒症 1 0 4

低Ca血症 2 0 3

皮疹 白血球数減少5 0 17 8 0 18

肝機能（ALT） 血小板減少2 0 11 3 2 14

肝機能（AST） 好中球数減少2 0 10 5 0 14

低酸素症 ヘモグロビン3 0 5 1 0 8

低 症

高Ca血症 0 1 3

多型紅班** 1 0 1

高血糖症 1 0 1

腫瘍融解症候群 1 0 1

代謝/他の検査異常値(LDH など)

03 14

* 有害事象関連なるかもしれないおそらく関連あり関連あり

**  Stevens‐Johnson 症候群*** 異常リンパ球を含む

8

最良効果

13

CR***

0

PR

0

SD

0

PD

0

NE (%)

末梢血腫瘍細胞 (100 %)

病変部位

奏効率

13

n

有効性の評価* (n=26**)

≥ PR [95% CI]

13 ‐

8

3

3

5

2

0

2

0

4

11

2

5

0

1

0

末梢 腫瘍細胞

皮膚病変

リンパ節浸潤/節外病変

( )

(63 %)

全病変 26

8

12

5 [25‐92)

(25 %)3 [6‐57]

(50 %)13 [30‐70]

*  Tsukasaki et al. 論文に準拠(J Clin Oncol 2009;27:453)** 大腸がん併発の1例を除く

*** 完全寛寛解、奏効 （臨床的完全奏効 CRuも含む）

(95%信頼区間下限が閾値奏効率 5%を上回る）総合最良効果: 全奏効率 (ORR) 50% (95%CI 30‐70)

臨床経過 (P206);  55歳,男性、急性型

100001.0mg/kg KW‐0761 (cells/μL)

血液学的完全寛解

CD4

CD25 4000

6000

8000

好中球

血液学的完全寛解末梢血の

フロサイトメトリー解析

0

2000

0 14 28 42 56 70

Time (days)

リンパ球 (ATT細胞を含む) 

ATL 細胞

SSC‐H CCR4

9

臨床経過 (P206); 55歳、男性、急性型

Day ‐6 Day 57 皮膚病変: 完全奏効

1.0 mg/kgKW‐0761 

有害事象(皮疹) (P206); 55歳、男性、急性型

Day 57,  Grade 1 Day 190,  Grade 1Day 141,  Grade 2

皮膚生検 (day57): 悪性腫瘍浸潤無し,軽度スポンジオーシス, 軽度な血管周囲の炎症

局所ステロイド療法にて改善

HE CD8染色HE

10

臨床経過 (P213); 69歳、女性、 リンパ腫型

1.0 mg/kgKW‐0761 

Day ‐5 Day 63

リンパ節病変: 不確定完全奏効(CRu )

CCR4 染色

臨床第2相試験の総括 （米国血液学会報告：Ｄｅｃ. 2, 2010）

・

奏効率

再発ATL患者27名中26 名で有効性の評価が可能であった（ KW‐0761: 1. 0 mg/kg)

27名につき安全性評価高頻度に発現した有害事象は急性輸注反応（サイトカイン放出反応）、重症度「３」の皮疹が発現した患者が５名いた。しかし、ステロイド投与

・

・

奏効率50% (13/26; 95% CI, 30 – 70%) :完全奏効 8名、部分奏効 5名無増悪生存期間(PFS) :中央値 約5カ月

にて軽快/治癒肝機能(ALT, AST値)の上昇、低酸素症、血液毒性

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未治療 層層

mLSG15(VCAP/AMP/VECP)

x 4 cyclesCCR4+

ClinicalTrials.gov ID:NCT01173887 ATL 1st line

国内で現在進行中の臨床研究

未治療ATL

( 20yo)

層層別別化化

x 4 cycles

mLSG15 x 4 cycles+

KW‐0761(Bi‐weekly x 8)

CCR4CCR4解析解析

主要評価項目: 完全奏効率 (CR率)

CCR4+

(n=44)

Cli i lT i l ID NCT01192984T/NK細胞リンパ腫

再発T/NK 細胞リンパ腫( 20 yo)

KW‐07611.0 mg/kg/day (iv) 

weekly x 8

CCR4 CCR4 解析解析

CCR4+

(n=35)

ClinicalTrials.gov ID:NCT01192984T/NK 細胞リンパ腫(CTCLを含む)

主要評価項目: 奏効率 (ORR)

国内 臨床第２相試験(KW‐0761)(2009‐2010)

米国 臨床第１/２相試験（KW‐0761）(2009‐2010)

抗CCR4抗体の橋渡し研究

国内 臨床第１相試験(KW‐0761)(2006‐2008)

CCR4抗体ヒト化マウスモデルCancer Immunol Immunother, 2009 

2010

ADCC増強型低フコ ス CCR4抗体の作製

CCR4抗体 in vitro でATL細胞に対し強いADCCClin Cancer Res, 2005Clin Cancer Res, 2004b

CCR4抗体マウスモデルで

Treg 制御としてのCCR4抗体

Cancer Res, 2006

Int J Cancer, 2007Cancer Sci, 2006

がん抗体薬として日本で初の臨床試験J Clin Oncol, 2009

J Immunol, 2009

CCR4; ATLに発現 Clin Cancer Res, 2003

CCR4; T細胞リンパ腫の予後不良群に発現Clin Cancer Res, 2004a

ADCC増強型低フコース CCR4抗体の作製Cancer Res, 2004

強い抗腫瘍効果Br J Haematol 2008Clin Cancer Res 2007 

Leukemia 2006

ATL  LNCCR4 staining2000マウス抗CCR4抗体作製 1999

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共同研究施設（産・官・学）

前臨床研究 臨床研究

名古屋市立大学 腫瘍・免疫 臨床第1相試験名古屋市立大学 腫瘍 免疫病理

名古屋大学 病理愛知がんセンター 研究所

腫瘍免疫、遺伝子医療京都大学 血液・腫瘍内科東京大学 予防医学岡山大学 免疫

名古屋市立大学国立がんセンター中央愛知がんセンター中央長崎大学九州がんセンター鹿児島大学今村病院 分院

臨床第2相試験三重大学 血液・腫瘍

旧 協和発酵 東京研究所

臨床第2相試験臨床腫瘍専門員臨床試験実施17施設安全委員会病理診断、FCM中央診断皮膚科専門委員

文部科学省特定領域研究（がん臨床）

協和発酵キリン（株）

今後の方針

再発・再燃のCCR4陽性成人T細胞白血病リンパ腫適応での承認申請*(2011年春)

*希少医薬品指定を取得済み*希少医薬品指定を取得済み

適応拡大• 未治療CCR4陽性成人T細胞白血病リンパ腫

化学療法(mLSG15)との併用試験実施中

• T/NK細胞リンパ腫（CTCLを含む)単剤でのPhase II試験実施中

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今後の展望

更なる有効性（中でも皮膚およびリンパ節病変での有効性）の向上を目指すアプローチを模索

• 新規治療薬剤との併用試験の可能性

• 抗体の修飾による活性向上の可能性

抗CCR4抗体KW-0761に関する主要特許（日米欧）

１．・発明の名称：遺伝子組換え抗体およびその抗体断片・特許権者：協和発酵キリン株式会社・出願日：2001 3 2・出願日：2001.3.2.・成立特許

日本：特許第3926153号米国：特許第6989145号および第7666418号欧州：特許第1270595号

２．・発明の名称：ヒト型CDR移植抗体およびその抗体断片・特許権者：協和発酵キリン株式会社・出願日：2002.8.30.・成立特許

日本：特許第4052515号米国：特許第7504104号および第7842797号欧州：特許第1449850号