UPUTSTVO ZA LEK , koncentrat za rastvor za infuziju, 100mg ... · kolona ili rektuma. Avastin se daje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži lek fluoropirimidin. Avastin se,

Broj rešenja: 515-01-01855-15-001 od 20.11.2015. za lek Avastin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x (100mg/4mL)Broj rešenja: 515-01-01856-15-001 od 20.11.2015. za lek Avastin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 1x (400mg/16mL)

1 od 37

UPUTSTVO ZA LEK

Avastin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/ 4 mL,Pakovanje: bočica, 1 x 4 mL

Avastin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 400 mg/ 16 mLPakovanje: bočica, 1 x 16 mL

Proizvođač:

1. F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD

2. ROCHE DIAGNOSTICS GMBH

Adresa:

1. Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska

2. Sandhoferstrasse 116, Mannheim, Nemačka

Podnosilac zahteva: ROCHE D.O.O. BEOGRAD

Adresa: Milutina Milankovića 11a, Beograd


2 od 37

Zaštićeno ime, jačina, farmaceutski oblik Avastin, 25 mg/ mL, koncentrat za rastvor za infuziju

INN bevacizumab

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.- Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.- Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta. Videti deo 4.

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Avastin i čemu je namenjen2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Avastin3. Kako se upotrebljava lek Avastin4. Moguća neželjena dejstva 5. Kako čuvati lek Avastin6. Dodatne informacije


3 od 37

1. ŠTA JE LEK AVASTIN® I ČEMU JE NAMENJEN

Avastin sadrži aktivnu supstancu bevacizumab, koji je humanizovano monoklonsko antitelo (protein koji normalno stvara imuni sistem da pomogne odbrani organizma od infekcije i raka). Bevacizumab se selektivno vezuje za protein koji se zove humani vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF), koji se nalazi na omotačima krvnih i limfnih sudova organizma. VEGF protein svojom aktivnošću uzrokuje rast krvnih sudova u tumorima, a ti krvni sudovi snabdevaju tumore hranljivim materijama i kiseonikom. Kada se bevacizumab veže za VEGF on sprečavan rast tumora tako što blokira rast krvnih sudova koji obezbeđuju hranljive materije i kiseonik za tumor.

Avastin je lek koji se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom debelog creva, tj. kolona ili rektuma. Avastin se daje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži lek fluoropirimidin.

Avastin se, takođe, koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. Kada se koristi za pacijente sa karcinomom dojke, primenjuje se sa hemioterapijskim lekom koji se zove paklitaksel ili kapecitabin.

Avastin se koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nesitnoćelijskim karcinomom pluća. Avastin će se davati zajedno sa hemioterapijskim režimom koji sadrži platinu.

Avastin se, takođe, koristi i za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrega. Kada se koristi za pacijente sa rakom bubrega, daje se sa lekom koji se zove interferon.

Avastin se takođe koristi za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonelanim karcinomom. Kada se koristi za pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom biće primenjen u kombinaciji sa lekovima paklitakselom i karboplatinom.Kada se koristi za one odrasle pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom, čija se bolest vratila najmanje 6 meseci nakon što su poslednji put primili hemioterapiju na bazi platine, Avastin se daje u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom.

Kada se koristi za one odrasle pacijente sa uznapredovalim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom čija se bolest vratila manje od 6 meseci nakon što su poslednji put primili hemioterapiju na bazi platine, Avastin se daje u kombinaciji sa paklitakselom ili topotekanom ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom.

Lek Avastin se takođe koristi za lečenje odraslih pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice. Lek Avastin će biti primenjen u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koji ne mogu da prime tarapiju platinom.

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK AVASTIN®

Lek Avastin ne smete koristiti:- ako ste alergični (preosetljivi) na bevacizumab ili na ma koju pomoćnu supstancu ovog leka (navedeni u

odeljku 6) ;- ako ste alergični (preosetljivi) na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (CHO) ili na druga

rekombinantna humana ili humanizovana antitela;- ako ste trudni.


4 od 37

Kada uzimate lek Avastin, posebno vodite računa:

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre primene leka Avastin;

- Moguće je da Avastin može da poveća rizik od razvoja perforacija (proboj) u zidu creva. Ako imate stanje koje dovodi do upale u trbuhu (npr. divertikulitis, čir na želucu, kolitis povezan sa hemioterapijom), obratite se svom lekaru;

- Avastin može da poveća rizik od pojave abnormalnih veza ii prolaza između dva organa ili krvna suda.Rizik od pojave veza između vagine i bilo kog dela creva povećava se ako bolujete od perzistentnog, rekurentnog ili metastatskog karcinoma grlića materice;

- Ovaj lek može povećati rizik od krvarenja ili rizik od problema sa zarastanjem rana nakon operacije. Ako ćete biti podvrgnuti operaciji, ako ste imali veću operaciju u proteklih 28 dana ili ako i dalje imate nezaraslu ranu posle operacije, ne treba da primate ovaj lek;

- Avastin može da poveća rizik od razvoja ozbiljnih infekcija kože ili dubljih slojeva ispod kože, posebno ako postoje perforacije u zidu creva ili problem sa zarastanjem rana;

- Avastin može da poveća učestalost pojave visokog krvnog pritiska. Ako imate visoki krvni pritisak koji nije dobro kontrolisan lekovima protiv visokog krvnog pritiska, obratite se svom lekaru jer je važno da Vaš krvni pritisak bude pod kontrolom pre nego što započne lečenje lekom Avastin;

- Ovaj lek može povećati rizik od pojave proteina u urinu, naročito ako već imate visoki krvni pritisak;

- Može se povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka u arterijama (vrsta krvnih sudova) ako ste stariji od 65 godina, ako imate dijabetes, ili ako ste imali ugruške krvi u arterijama. Obratite se svom lekaru, jer krvni ugrušci mogu da dovedu do pojave srčanog udara ili šloga;

- Avastin može povećati rizik od pojave krvnih ugrušaka u venama (vrsta krvnih sudova);

- Ovaj lek može izazvati krvarenje, naročito krvarenje iz tumora. Molimo Vas da konsultujete lekara ako Vi ili Vaša porodica imate sklonost da patite od problema sa krvarenjem ili ako uzimate lekove za razređivanje krvi;

- Moguće je da lek Avastin izazove krvarenje u mozgu i u okolini mozga. Molimo Vas obratite se lekaru ukoliko imate metastaze na mozgu.

- Moguće je da lek Avastin poveća rizik od krvarenja u plućima, uključujući kašljanje i iskašljavanje krvi. Molimo Vas da se obratite lekaru ukoliko ste već imali ove tegobe;

- Avastin može povećati rizik od slabljenja srca. Važno je da kažete lekaru ako ste ikada primali antracikline (na primer doksorubicin, specifični tip hemioterapije koji se koristi za lečenje nekih vrsta raka) ili ste imali terapiju zračenjem na grudnom košu, ili ako imate oboljenje srca.

- Primena ovog leka može da dovede do pojave infekcija i smanjenog broja neutrofila (vrsta ćelija krvi koja ima ulogu u odbrani od bakterija);

- Moguće je da Avastin dovede do preosetljivosti i/ili reakcija na infuziju (reakcija koje su povezane sa davanjm infuzije leka). Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko ste ranije imali probleme nakon infuzije, kao što su vrtoglavica/ nesvestica, nedostatak daha, otok ili osip na koži;

- Sa primenom leka Avastin može se povezati pojava retkog neurološkog neželjenog dejstva koje se zove sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije. Ako imate glavobolju, promene u vidnom polju, konfuziju ili epileptične napade (konvulzije) sa ili bez visokog krvnog pritiska, trebalo bi da se obratite lekaru.

Molimo da se obratite svom lekaru, čak i ako gore navedene tvrdnje odnose na bilo koji trenutak u vašoj prošlosti.

Pre nego započnete terapiju lekom Avastin ili u toku njegove primene:

-Ako imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili rane u usnoj duplji, utrnulost ili osećaj težine u


5 od 37

vilici, ili labavljenje zuba, odmah se obratite svom lekaru ili stomatologu.

-Ako treba da imate invazivni stomatološki tretman ili stomatološku operaciju, recite svom stomatologu da primate lek Avastin, posebno ako primate ili ste primali bisfosfonate intravenskim putem.

Možete biti savetovani da uradite preventivni stomatološki pregled pre započinjanja terapije lekom Avastin.

Deca i adolescentiUpotreba leka Avastin se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, jer njegova bezbednost i korist nisu ustanovljeni u toj populaciji pacijenata.

Ne davati lek Avastin deci starosne dobi od 3 do 18 godina sa malignim tumorom mozga i kičmene moždine, koji nakon neuspešnog lečenja brzo rastu i šire se po moždanom tkivu (rekurentni ili progresivni gliom visokog gradusa), jer su dve male studije pokazale da lek ne deluje kod tih vrsta tumora.

Primena drugih lekova

Molimo da svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri kažete ako uzimate, ako ste do nedavno uzimali ili ćete možda uzeti bilo koje druge lekove.

Kombinacija leka Avastin sa drugim lekom, skoji se zove sunitinib malatom (koristi se za lečenje raka bubrega i gastrointestinalnog raka), može izazvati teška neželjena dejstva. Razgovarajte sa svojim lekarom da biste bili sigurni da ne kombinujete ova dva leka.

Recite svom lekaru ako primate terapiju na bazi platine ili na bazi taksana za rak pluća ili metstatski rak dojke. Ove terapije u kombinaciji sa lekom Avastin mogu povećati rizik od pojave teških neželjenih dejstava.

Molimo da svom lekaru kažete i ako ste nedavno primali, ili još uvek primate terapiju zračenjem.

Uzimanje leka Avastin sa hranom ili pićima

Nema uticaja.

Primena leka Avastin u periodu trudnoće, dojenja i plodnosti

Ako ste trudni, ne smete koristiti ovaj lek. Avastin može da izazove oštećenje Vaše bebe tokom trudnoće, jer može da zaustavi formiranje novih krvnih sudova. Vaš lekar treba da Vas posavetuje o korišćenju kontracepcije tokom terapije lekom Avastin i najmanje još 6 meseci posle uzimanja poslednje doze leka Avastin.

Odmah recite svom lekaru ako ste trudni, ako zatrudnite tokom terapije ovim lekom, ili planirate da zatrudnite u bliskoj budućnosti.

Tokom terapije lekom Avastin i najmanje 6 meseci posle uzimanja poslednje doze leka Avastin ne smete da dojite svoje odojče, jer ovaj lek može da utiče na rast i razvoj Vaše bebe.

Avastin može da umanji plodnost kod žena. Obratite se svom lekaru za više informacija.

Obratite se svom lekaru , farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre uzimanja bilo kog leka.

Uticaj leka Avastin na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nije se pokazalo da Avastin smanjuje Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja alatima ili mašinama. Ipak, pri primeni leka Avastin, prijavljene su pospanost i nesvestica. Ukoliko primetite simptome koji utiču na Vaš vid, koncentraciju ili sposobnost da reagujete, nemojte voziti niti rukovati mašinama dok simptomi ne prestanu.


6 od 37

Važne informacije o nekim sastojcima leka Avastin

Nije prisutna nijedna pomoćna supstanca koja ima potvrđeno dejstvo.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK AVASTIN®

Doziranje i učestalost davanjaPotrebna doza leka Avastin zavisi od Vaše telesne mase i vrste raka koji će se lečiti. Preporučena doza je 5 mg, 7,5 mg, 10 mg ili 15 mg na kilogram Vaše telesne mase. Lekar će Vam propisati dozu leka Avastin koja Vama odgovara. Avastin ćete primati jednom na svake dve ili tri nedelje. Broj infuzija koje primite zavisiće od toga kako reagujete na terapiju; treba da nastavite da primate ovaj lek sve dok Avastin ne prestane da zaustavlja rast tumora. Vaš lekar će o ovome porazgovarati sa Vama.

Metoda i način davanjaAvastin je koncentrat za rastvor za infuziju. Zavisno od propisane doze, ceo sadržaj bočice ili jedan deo sadržaja bočice leka Avastin će se pre upotrebe razblažiti fiziološkim rastvorom. Lekar ili medicinska sestra će Vam onda dati razblaženi lek Avastin kao intravensku infuziju. Prva infuzija će Vam se dati u trajanju od 90 minuta. Ako ovo dobro podnesete, druga infuzija može da Vam se da u trajanju od 60 minuta. Naredne infuzije Vam se mogu davati u trajanju od 30 minuta.

Davanje leka Avastin treba privremeno prekinuti: - ako Vam krvni pritisak poraste toliko da iziskuje primanje terapije protiv visokog krvnog pritiska, - ako imate problema sa zarastanjem rana posle operacije, - ako se podvrgavate operaciji.

Davanje leka Avastin treba trajno prekinuti ako razvijete:- tešku hipertenziju koja se ne može kontrolisati lekovima protiv visokog krvnog pritiska, ili ako dođe do

naglog rasta krvnog pritiska,- prisustvo proteina u urinu praćeno pojavom otoka na telu,- perforaciju zida creva,- abnormalne veze ili prolaze u obliku kanala između dušnika i jednjaka, između unutrašnjih organa i

kože, između vagine i bilo kog dela creva ili između drugih tkiva koja normalno nisu povezana (fistula), a za koje Vaš lekar smatra da su teške prirode,

- ozbiljne infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože,- krvni ugrušak u arterijama,- krvni ugrušak u krvnim sudovima pluća,- teže krvarenje ma koje vrste.

Ako ste uzeli više leka Avastin nego što je trebalo

- Možete razviti tešku migrenu. Ako se ovo dogodi, treba odmah da razgovarate sa svojim lekarom ili farmaceutom.


7 od 37

Ako ste zaboravili da uzmete lek Avastin- Vaš lekar će odlučiti kada treba da Vam da sledeću dozu leka Avastin. O tome treba da razgovarate sa

svojim lekarom.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Avastin®

Prekid tretmana lekom Avastin može da zaustavi i dejstvo na rast tumora. Ne prekidajte terapiju lekom Avastinosim ako o tome niste porazgovarali sa svojim lekarom.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog proizvoda, obratite se svom lekaru ,farmaceutu ili medicinskoj sestri.

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

Kao i svi drugi lekovi, i ovaj lek može uzrokovati neželjena dejstva, iako se ona neće javiti kod svih.

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstavo, potrebno je obavestiti svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo se odnosi i na neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu.

Dole navedena neželjena dejstva su uočena kada je lek Avastin primenjivan zajedno sa hemioterapijom. To ne mora nužno da znači da su ta neželjena dejstva uzrokovana isključivo lekom Avastin.

Alergijske reakcije

Ako se kod Vas pojavi alergijska reakcija, odmah o tome obavestite svog lekara ili nekog od medicinskog osoblja. Znaci mogu biti: otežano disanje ili bol u grudima. Takođe se mogu javiti crvenilo ili crvenilo praćeno osećajem vrućine ili osip po koži, jeza i drhtavica, mučnina ili povraćanje.

Ako se kod Vas pojavi ma koje od dole navedenih neželjenih dejstava, treba odmah da zatražite pomoć.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju:

- visoki krvni pritisak, - osećaj utrnulosti ili žmarci u šakama ili stopalima, - smanjen broj krvnih ćelija, uključujući bela krvna zrnca koja pomažu u borbi protiv infekcije (ovo

može biti praćeno povišenom temperaturom) i ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi, - osećaj slabosti i gubitak energije,- zamor, - proliv, mučnina, povraćanje i bol u stomaku.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu biti česta (mogu da se jave kod najviše 1 no 10 pacijenata koji uzimaju lek) uključuju:


8 od 37

- perforaciju (pucanje) creva, - krvarenje, uključujući i krvarenje u plućima kod pacijenata sa nesitnoćelijskim rakom pluća,- začepljenje arterija krvnim ugruškom,- začepljenje vena krvnim ugruškom,- začepljenje krvnih sudova u plućima krvnim ugruškom,- začepljenje vena nogu krvnim ugruškom,- srčanu slabost,- probleme sa zarastanjem rana nakon operacije,- crvenilo, ljuštenje, osetljivost, bol ili plikovi na prstima ili stopalima,- smanjen broj crvenih krvnih zrnaca,- nedostatak energije, - poremećaj želuca i creva, - bol u mišićima i zglobovima, slabost mišića,- suvoća usta uz osećaj žeđi i /ili smanjenu količinu mokraće ili tamniju mokraću,- upalu sluzokože usta i creva, pluća i disajnih puteva, reproduktivnog i urinarnog sistema,- ranice u ustima i jednjaku koje mogu biti bolne i uzrokovati poteškoće pri gutanju,- bol, uključujući glavobolju, bol u leđima i bol u karlici i području čmara, - lokalizovano nakupljanje gnoja, - infekcija, a posebno infekcija krvi ili mokraćne bešike, - smanjeni dovod krvi u mozak ili šlog (moždani udar), - pospanost,- krvarenje iz nosa, - ubrzani rad srca (ubrzani puls), - neprohodnost creva (ileus; opstrukcija creva)- poremećen nalaz mokraće (belančevine u mokraći),- nedostatak vazduha ili nizak nivo kiseonika u krvi,- infekcije kože ili dubljih slojeva ispod kože,- fistula: neuobičajena veza u obliku cevčice između unutrašnjih organa i kože ili drugih tkiva koja

inače nisu povezana, uključujući veze između vagine i creva kod pacijenata sa karcinomom grlića materice.

Ozbiljna neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključuju:

- ozbiljne infekcije kože ili dubljih potkožnih slojeva, posebno ako ste imali rane u zidu creva ili probleme sa zaceljivanjem rana,

- alergijske reakcije (znaci mogu uključivati otežano disanje, crvenilo lica, osip, visok ili nizak krvni pritisak, niske nivoe kiseonika u krvi, bol u grudima ili mučninu/povraćanje),

- negativno dejstvo na plodnost žene (za dalje preporuke videti odeljke koji slede iza liste neželjenih dejstava),

- moždani poremećaj sa simptomoma koji uključuju epileptične napade (konvulzije), glavobolju, konfuziju i promene vida (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije ili PRES),

- simptomi koji upućuju na promene u normalnom radu mozga (glavobolje, promene vida, smetenost ili konvulzije) i visok krvni pritisak,

- začepljenje vrlo malih krvnih sudova u bubregu,- abnormalno visok krvni pritisak u krvnim sudovima pluća zbog čega desna strana srca mora da radi

više nego inače,- otvor u hrskavičavoj pregradi koja razdvaja nozdrve,- napuknuće želuca ili creva,


9 od 37

- otvorena rana ili napuknuće u zidu želuca ili tankog creva (znaci mogu biti bol u stomaku, osećaj nadutosti, crna katranasta stolica ili krv u stolici ili izbacivanje krvi prilikom povraćanja),

- krvarenje iz donjeg dela debelog creva,- oštećenja desni sa izloženom viličnom kosti koja ne zarastaju i mogu biti povezana sa bolom i

upalom okolnog tkiva (za dalje preporuke videti odeljke iza liste neželjenih dejstava),- napuknuće žučne kese (simptomi i znaci mogu uključivati bol u stomaku, povišenu temperaturu i

mučninu i povraćanje).

Ako osetite ma koje od dole navedenih neželjenih dejstava, morate što pre da zatražite pomoć.

U veoma česta (mogu da se jave javljaju se kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) neželjena dejstva, koja nisu ozbiljna spadaju:

- Zatvor, - Gubitak apetita, - Povišena telesna temperatura,- Problemi sa očima (uključujući pojačano suzenje),- Promene govora,- Promene čula ukusa,- Curenje iz nosa,- Suva koža, perutanje i upala kože, promena boje kože,- Gubitak telesne mase.

U česta (mogu da se jave kod najviše javljaju se kod 1 ndo 10 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) neželjena dejstva, koja nisu ozbiljna spadaju: - Promena glasa i promuklost.

Pacijenti stariji od 65 godina imaju povećan rizik od pojave sledećih neželjenih dejstava:- krvni ugrušci u arterijama koji mogu da dovedu do moždanog ili srčanog udara (šloga ili infarkta).- smanjenje broja belih krvnih zrnaca u krvi, kao i ćelija koje pomažu zgrušavanju krvi. - proliv, - mučnina, - glavobolja - zamor,- visok krvni pritisak.

Avastin može da dovede i do promena laboratorijskih testova koje obavlja Vaš lekar. Ovde spadaju: smanjeni broj belih krvnih zrnaca u krvi, pre svega neutrofila (to je jedna vrsta belih krvnih zrnaca koja pomažu da se zaštitimo od infekcije) u krvi; prisustvo proteina u mokraći; smanjeni nivo kalijuma, natrijuma ili fosfora (jedan mineral) u krvi; povećani nivo šećera u krvi; povećani nivo alkalne fosfataze (jedan enzim) u krvi; smanjeni hemoglobin (nalazi se u crvenim krvnim zrncima koja nose kiseonik), što može biti ozbiljno.

Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili rane u usnoj duplji, utrnulost ili osećaj težine u vilici, ili labavljenje zuba. Ovo mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju u vilici (osteonekroza). Obratite se odmah svom lekaru ili stomatologu ako dobijete neke od ovih simptoma.

Žene u premenopauzi (žene koje imaju menstrualne cikluse) mogu primetiti da njihove menstruacije postaju neregularne ili izostaju i može doći do oštećenja reproduktivne funkcije. Ako razmišljate da imate decu, trebalo


10 od 37

bi da razgovarate s Vašim lekarom, pre nego što započnete lečenje.

Avastin je razvijan i proizveden za terapiju karcinoma ubrizgavanjem leka u krvotok. Nije razvijan niti proizveden za ubrizgavanje u oko. Stoga nije odobreno da se koristi na taj način. Ukoliko se lek Avastin ubrizga direkno u oko (neodobrena upotreba), mogu se javiti sledeći neželjeni efekti: - infekcija ili zapaljenje očne jabučice,- crvenilo oka, male čestice ili tačke u vidnom polju (floateri), bol u oku,- pojava svetlosnih senzacija sa floaterima, napredovanje do gubitka vida,- povećanje očnog pritiska,- krvarenje u oku.

Prijavljivanje neželjenih reakcijaUkoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijawebsite: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

5. KAKO ČUVATI LEK AVASTIN®

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre otvaranja:2 godine.

Ne sme se koristiti posle isteka roka trajanja koji je naveden na kartonskoj kutiji i etiketi na bočici.Rok upotrebe označava poslednji dan navedenog meseca.

Rok upotrebe posle rastvaranja:Hemijska i fizička stabilnost kod upotrebe pokazana je u trajanju od 48 sati na 2°C do 30°C u rastvoru natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije. Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i ne smeju trajati duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne obavlja u kontrolisanim i validirano aseptičnim uslovima.

Čuvanje

Držati lek Avastin van domašaja dece!

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C) u originalnom pakovanju radi zaštite od svetla.

Ne zamrzavati.

mailto:[email protected]

http://www.alims.gov.rs/


11 od 37

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Avastin®

Aktivna supstanca je bevacizumab.Jedan mL koncentrata sadrži 25 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 do 16,5 mg/mL kada se razblaži kao što je preporučeno.

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/ 4 mL,Jedna bočica od 4 mL sadrži 100 mg bevacizumaba, što odgovara 1,4 mg/mL kada se razblaži kao što je preporučeno.

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 400 mg/ 16 mLJedna bočica od 16 mL sadrži 400 mg bevacizumaba, što odgovara 16,5 mg/mL kada se razblaži kao što je preporučeno.

Pomoćne supstance: α,α-trehaloza dihidrat Natrijum-hidrogenfosfat, bezvodniNatrijum-dihidrogenfosfat, monohidratPolisorbat 20 Voda za injekcije.

Kako izgleda lek Avastin® i sadržaj pakovanja

Avastin je koncentrat za rastvor za infuziju. Koncentrat je bistra tečnost, bezbojna do bledo braon boje u staklenim bočicama sa gumenim čepom.

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/ 4 mL,Spoljnje pakovanje je bočica za jednokratnu upotrebu (providno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem, koja sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Unutrašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 400 mg/ 16 mLSpoljnje pakovanje je bočica za jednokratnu upotrebu (providno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem koja sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Unutrašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Koncentrat se pre upotrebe mora razblažiti da bi se dobio rastvor za intravensku infuziju.


12 od 37

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:ROCHE D.O.O. BEOGRADMilutina Milankovića 11a, Beograd

Proizvođač:F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD,Grenzacherstrasse 124 Bazel, Švajcarska

ROCHE DIAGNOSTICS GMBH,Sandhoferstrasse 116 Mannheim, Nemačka

Napomena:Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji se odnosi na datu seriju leka (tj. da se navede samo onaj proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2015.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/ 4 mL: 515-01-01855-15-001 od 20.11.2015.Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 400 mg/ 16 mL: 515-01-01856-15-001 od 20.11.2015.


13 od 37

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------SLEDEĆE INFORMAVIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

4. KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Bevacizumab u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi fluoropirimidina indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

Bevacizumab u kombinaciji sa paklitakselom je indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. Za dodatne informacije u vezi sa statusom receptora za humani epidermalni faktor rasta (HER2), molimo vidite odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka.

Bevacizumab u kombinaciji sa kapecitabinom indikovan je za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, kod kojih se terapija drugim hemoterapijskim opcijama uključujući taksane ili antracikline ne smatra prikladnom. Pacijenti koji su primali adjuvantnu terapiju koja sadrži taksane ili antracikline u prethodnih 12 meseci, ne treba da budu uključeni na terapiju lekom Avastin u kombinaciji sa kapecitabinom. Za dodatne informacije u vezi sa HER2 statusom, molimo vidite odeljak 5.1.

Bevacizumab je, uz hemioterapiju na bazi platine, indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim uznapredovalim, metastatskim ili recidivirajućim nesitnoćelijskim karcinomom pluća, izuzev kada se radi predominantno o histologiji skvamoznih ćelija.

Bevacizumab je u kombinaciji sa interferonom alfa-2a indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim i/ili metastatskim karcinomom bubrega.

Bevacizumab je, u kombinaciji sa karboplatinom i paklitakselom, indikovan za prvu liniju terapije kod odraslih pacijentkinja sa uznapredovalim (Internacionalna federacija za ginekologiju i akušerstvo ( FIGO) stadijumi IIIB, IIIC i IV) epitelijalnim karcinomom jajnika, , jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom .

Bevacizumab je, u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom, indikovan za terapiju kod odraslih pacijentkinja sa prvom pojavom rekurentnog epitelijalnog karcinoma jajnika, jajovoda ili primarnog peritonealnog karcinoma, senzitivnog na platinu, koje nisu ranije primale bevacizumab ili druge VEGF inhibitore ili agense koji ciljaju VEGF receptore.

Bevacizumab je, u kombinaciji sa paklitakselom, topotekanom ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom, indikovan za lečenje odraslih pacijentkinja sa rekurentnim epitelijalnim karcinomom jajnika, jajovoda ili primarnim peritonealnim karcinomom, rezistentnim na platinu, koje prethodno nisu primile više od dva hemioterapijska protokola i koje nisu ranije bile lečene bevacizumabom, drugim VEGF inhibitorima ili agensimakoji ciljano deluju na VEGF receptore (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Bevacizumab je, u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom ili, alternativno, sa paklitakselom i topotekanom kod pacijentkinja koji ne mogu da primaju terapiju platinom, indikovan za lečenje odraslih pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Doziranje i način primene


14 od 37

Lek Avastin se mora davati pod nadzorom lekara koji ima iskustva sa upotrebom antineoplastičnih lekova.

Doziranje

Metastatski karcinom kolona ili rektuma (mCRC)Preporučena doza leka Avastin, kada se daje u vidu intravenske infuzije, je ili 5 mg/kg telesne mase ili 10 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 2 nedelje, ili 7,5 mg/kg telesne mase ili 15 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 3 nedelje. Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Metastatski karcinom dojke (mBC)Preporučena doza leka Avastin je 10 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 2 nedelje ili 15 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 3 nedelje u vidu intravenske infuzije.Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Nesitnoćelijski karcinom pluća (Non-small cell lung cancer - NSCLC)Lek Avastin se daje uz hemioterapiju na bazi platine do 6 terapijskih ciklusa, posle čega sledi primena lekaAvastin kao monoterapije do progresije bolesti.

Preporučena doza leka Avastin je 7,5 mg/kg telesne mase ili 15 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 3 nedelje u vidu intravenske infuzije.

Klinička korist za pacijente obolele od NSCLC pokazana je sa dozama i od 7,5 mg/kg i od 15 mg/kg telesne mase (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka). Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Uznapredovali i/ili metastatski karcinom bubrega (mRCC)Preporučena doza Avastina je 10 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 2 nedelje u vidu intravenske infuzije.Preporučuje se da se terapija nastavi do progresije osnovne bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Epitelijalni karcinom jajnika, jajovoda i primarni peritonealni karcinom Prva linija terapije: Avastin se daje uz karboplatin i paklitaksel do 6 terapijskih ciklusa, posle čega sledi primena leka Avastin kao monoterapije do progresije bolesti, ili maksimalno 15 meseci ili do pojave neprihvatljive toksičnosti, u zavisnosti od toga koji se od ovih događaja ranije pojavi.Preporučena doza leka Avastin je 15 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 3 nedelje u vidu intravenske infuzije.

Terapija platina senzitvne rekurentne bolesti: lek Avastin se daje u kombinaciji sa karboplatinom i gemcitabinom tokom 6 ciklusa i do 10 ciklusa, nakon čega sledi kontinuirana primena leka Avastin kao monoterapije do progresije bolesti. Preporučena doza leka Avastin je 15 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom u 3 nedelje u vidu intravenske infuzije.

Terapija platina rezistentne rekurentne bolesti: lek Avastin se primenjuje u kombinaciji sa jednim od sledećih lekova - paklitakselom, topotekanom (primenjivanim jednom nedeljno) ili pegilovanim lipozomalnim doksorubicinom. Preporučena doza leka Avastin je 10 mg/kg telesne mase, primenjena jednom na svake 2 nedelje u obliku intravenske infuzije. Kada se primenjuje u kombinaciji sa topotekanom, (koji se daje od 1. do 5. dana svake 3 nedelje), preporučena doza leka Avastin je 15 mg/kg telesne mase, pri čemu se lek daje jednom na


15 od 37

svake 3 nedelje u obliku intravenske infuzije. Preporučuje se nastavak lečenja do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka, ispitivanje MO22224).

Karcinom grlića materice

Lek Avastin se daje u kombinaciji sa jednim od sledećih hemioterapijskih režima: paklitaksel i cisplatin ili paklitaksel i topotekan.Preporučena doza leka Avastin je 15 mg/kg telesne mase pri čemu se daje jednom u 3 nedelje u vidu intravenske infuzije.Preporučuje se nastavak lečenja do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka).

Posebne grupe pacijenataPacijenti starijeg životnog doba: Kod pacijenata starijeg životnog doba nije potrebno prilagođavanje doze.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom: Bezbednost i efikasnost nisu ispitivani kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Pacijenti sa insuficijencijom jetre: Bezbednost i efikasnost primene kod pacijenata s insuficijencijom jetre nije ispitivana (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Pedijatrijska populacijaBezbednost i efikasnost primene bevacizumaba kod dece i adolescenata nije utvrđena. Ne postoji relevantna upotreba bevacizumaba u pedijatrijskoj populaciji u datim indikacijama. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima Farmakodinamski podaci, Farmakokinetički podaci i Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka, ali ne mogu se dati preporuke za doziranje.Deca uzrasta od 3 do 18 godina sa rekurentnim ili progresivnim gliomom visokog gradusa ne smeju da koriste lek Avastin zbog upitne efikasnosti (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka za rezultate kliničkih studija kod dece).

Smanjenje doze zbog pojave neželjenih reakcija se ne preporučuje. Ako je indikovano, terapiju treba ili prekinuti ili privremeno obustaviti, kao što je opisano u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.Način primeneInicijalnu dozu treba davati u trajanju od 90 minuta u vidu intravenske infuzije. Ako se prva infuzija dobro podnosi, druga infuzija se može dati u trajanju od 60 minuta. Ako se i 60-minutna infuzija dobro podnosi, sve naredne infuzije se mogu davati u trajanju od 30 minuta.

Ne sme se davati u vidu brze intravenske injekcije ili bolusa.

Mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene lekaUputstva za pripremu rastvora leka pre primene, videti u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom). Infuzije leka Avastin se ne smeju ni davati, niti mešati sa rastvorima glukoze (videti odeljak Inkompatibilnost). Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa onim spomenutim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Kontraindikacije


16 od 37

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili ma koju od pomoćnih supstanci navedenih u delu Lista pomoćnih supstanci.

Preosetljivost na ćelijske proizvode jajnika kineskog hrčka (Chinese hamster ovary-CHO) ili druga rekombinantna humana ili humanizovana antitela.

Trudnoća (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja).

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, zaštićeni naziv primenjenog leka bi trebalo da bude jasno zabeležen (ili naznačen) u kartonu pacijenta.

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (videti odeljak Neželjena dejstva)Kada se leče lekom Avastin pacijenti mogu biti u povećanom riziku za razvoj gastrointestinalnih perforacija i perforacije žučne kese. Prema tome, intraabdominalni zapaljenski procesi mogu da budu faktor rizika za gastrointestinalne perforacije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma, pa stoga treba biti posebno oprezan kada se terapija primenjuje kod ovih bolesnika. Prethodno zračenje je faktor rizika za GI perforacije kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice koje se leče lekom Avastin, i sve pacijentkinje sa GI perforacijama su prethodno bile zračene. Terapiju treba trajno obustaviti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalnih perforacija.

GI- vaginalne fistule u studiji GOG-0240Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice koje su lečene lekom Avastin imaju povećan rizik od pojave fistula između vagine i bilo kog dela GI trakta (gastrointestinalno-vaginalne fistule). Prethodno zračenje predstavlja veliki faktor rizika za razvoj GI-vaginalnih fistula i sve pacijentkinje sa GI-vaginalnim fistulama su prethodno bile zračene. Pojava recidiva bolesti u okviru polja prethodnog zračenja je dodatni važan faktor rizika za razvoj GI-vaginalnih fistula.

Fistule van gastrointestinalnog trakta (videti odeljak Neželjena dejstva)Kada se leče lekom Avastin pacijenti mogu biti u povećanom riziku za razvoj fistula. Trajno obustavite Avastin kod pacijenata sa traheoezofagealnim (TE) fistulama ili ma kojom fistulom gradusa 4 [Nacionalni institut za rak SAD– Kriterijumi standardnih termina za neželjene reakcije (NCI-CTCAE v.3)]. Na raspolaganju su samo ograničene informacije o kontinuranoj upotrebi Avastina kod pacijenata sa drugim fistulama. U slučaju internih fistula koje se ne javljaju u gastrointestinalnom traktu, treba razmisliti o obustavi Avastina.

Komplikacije sa zarastanjem rane (videti odeljak Neželjena dejstva)Avastin može nepovoljno da deluje na proces zarastanja rane. Prijavljene su ozbiljne komplikacije prilikom zarastanja rana, uključujući i komplikacije vezane za anastomozu, sa smrtnim ishodom. Terapiju ne treba ni započinjati najmanje 28 dana posle većih operacija, ili sve dok hirurška rana potpuno ne zaraste. Kod pacijenata koji imaju komplikacije sa zarastanjem rane tokom terapije, terapiju treba obustaviti dok rana potpuno ne zaraste. Terapiju treba obustaviti i zbog elektivnih operacija.

Nekrotizirajući fascitis, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, retko je prijavljivan kod pacijenatalečenih lekom Avastin. Ovo stanje se obično razvija sekundarno, kao posledica komplikacija prilikomzarastanja rana, gastrointestinalne perforacije ili stvaranja fistula. Kod pacijenata koji razvijunekrotizirajući fascitis, terapiju lekom Avastin treba prekinuti i odmah započeti adekvatnu terapijunastalog stanja.


17 od 37

Hipertenzija (videti odeljak Neželjena dejstva)Povećana incidencija hipertenzije zabeležena je kod pacijenata koji se leče Avastinom. Podaci o kliničkoj bezbednosti govore da je incidencija hipertenzije po svoj prilici zavisna od doze. Pre započinjanja terapije Avastinom treba uspostaviti kontrolu već postojeće hipertenzije. Nema informacija o dejstvu Avastina kod bolesnika s nekontrolisanom hipertenzijom u trenutku započinjanja terapije. Tokom terapije preporučuje se kontrola krvnog pritiska.

U većini slučajeva, hipertenzija je adekvatno kontrolisana korišćenjem standardne antihipertenzivne terapije primerene za pojedinačne slučajeve pacijenata kod kojih se pojavljuje. Upotreba diuretika za zbrinjavanje hipertenzije se ne savetuje kod pacijenata koji primaju hemioterapijski režim na bazi cisplatine. Avastin treba trajno obustaviti ako medicinski značajna hipertenzija ne može adekvatno da se kontroliše antihipertenzivnom terapijom, ili ako pacijent razvije hipertenzivnu krizu ili hipertenzivnu encefalopatiju.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome PRES)(videti odeljak Neželjena dejstva)Zabeleženi su i retki slučajevi da pacijenti lečeni Avastinom razviju znake i simptome koji odgovaraju sindromu posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES), retkom neurološkom poremećaju koji može da bude prisutan sa sledećim znacima i simptomima (između ostalih): epileptični napad, glavobolja, izmenjeni mentalni status, poremećaji vida, ili kortikalno slepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Dijagnozu PRES treba potvrditisnimanjem mozga, poželjno magnetnom rezonancom (MRI) . Kod pacijenata koji razviju PRES preporučuje se terapija specifičnih simptoma uključujući i kontrolu hipertenzije uz obustavljanje Avastina. Nije poznato da li je bezbedno da se terapija Avastinom uvede ponovo kod pacijenata koji su ranije imali PRES.

Proteinurija (videti odeljak Neželjena dejstva)Pacijenti koji su ranije patili od hipertenzije mogu biti izloženi povećanom riziku od razvoja proteinurije kada se leče Avastinom. Postoje dokazi koji govore da proteinurija svih gradusa (Nacionalni institut za rak SAD –Kriterijumi standardnih termina za neželjene reakcije [NCI-CTCAE v.3 ]) može biti povezana sa dozom. Praćenje proteinurije analizom urina pomoću test tračica preporučuje se pre započinjanja terapije i tokom nje. Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata koji razviju proteinuriju Gradusa 4 (nefrotski sindrom) (NCI-CTCAE v.3).

Arterijska tromboembolija (videti odeljak Neželjena dejstva)U kliničkim ispitivanjima, incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija, uključujući i cerebrovaskularne događaje (CVA - cerebrovascular accidents), tranzitorni ishemički atak (TIA) i infarkt miokarda (MI), bila je veća kod pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa onima koji su primali samo hemioterapiju.

Kod pacijenata koji primaju Avastin plus hemioterapiju u čijoj anamnezi postoje arterijski tromboembolijski događaji, dijabetes ili koji su stariji od 65 godina postoji povećani rizik od razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija tokom terapije. Potreban je poseban oprez kada se Avastin koristi kod ovih pacijenata.

Terapiju treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija.

Venska tromboembolija (videti odeljak Neželjena dejstva)Tokom terapije lekom Avastin, pacijenti mogu biti izloženi riziku od razvoja venskih tromboembolijskih reakcija, uključujući i plućnu emboliju. Pacijentkinje sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice koji su lečene lekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom mogu biti pod povećanim rizikom od pojave venskihtromboembolijskih događaja.


18 od 37

Lek Avastin treba obustaviti kod pacijenata sa tromboembolijom opasnom po život (Gradus 4), ukljčujući i plućnu tromboemboliju (NCI-CTCAE v.3). Pacijenti sa tromboembolijskim reakcijama gradusa ≤3 treba da budu pod strogim nadzorom (NCI-CTCAE v.3).

HemoragijaPacijenti lečeni lekom Avastin mogu imati povećani rizik od hemoragije, a posebno hemoragije povezane sa tumorom. Davanje leka Avastin treba potpuno i trajno prekinuti kod pacijenta koji dobiju krvarenje gradusa 3 ili 4 tokom terapije lekom Avastin (NCI-CTCAE v.3) (videti odeljak Neželjena dejstva).

Pacijenti sa nelečenim metastazama u CNS-u su rutinski isključivani iz kliničkih studija sa lekom Avastin, na osnovu procedura ili praćenja simptoma i znakova. Dakle rizik od hemoragija u CNS-u kod ovih bolesnika nije unapred procenjen u randomizovanim kliničkim studijama (videt odeljak Neželjena dejstva). Kod pacijenata treba pratiti znake i simptome hemoragije u CNS-u, i prekinuti lečenje lekom Avastin u slučajevima intrakranijalnih hemoragija.

Nema informacija o bezbednosnom profilu leka Avastin kod bolesnika sa kongenitalnom hemoragijskom dijatezom, stečenom koagulopatijom ili pacijenata koji su primali punu dozu antikoagulantne terapije za lečenje tromboembolije pre započinjanja terapije lekom Avastin, jer su ti bolesnici bili isključivani iz kliničkih ispitivanja. Prema tome, treba biti posebno oprezan pre započinjanja terapije kod ove grupe bolesnika. Međutim, pokazalo se da pacijenti koji razviju vensku trombozu dok primaju terapiju nemaju povećani rizik od krvarenja gradusa 3 ili većeg kada se leče punim dozama varfarina i leka Avastin istovremeno (NCI-CTCAE v.3).

Plućna hemoragija/hemoptizaPacijenti sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća lečeni lekom Avastin mogu da budu izloženi riziku of ozbiljne, u nekim slučajevima i fatalne, plućne hemoragije/hemoptize. Pacijente koji su nedavno imali plućnu hemoragiju/hemoptizu (>2,5 mL krvi) ne treba lečiti lekom Avastin.

Kongestivna srčana insuficijencija (Congestive heart failure-CHF) (videti odeljak Neželjena dejstva)U kliničkim ispitivanjima zabeležene su reakcije koje odgovaraju kongestivnoj srčanoj insuficijenciji. Nalazi su se kretali u rasponu od asimptomatskog slabljenja ejekcione frakcije leve komore do simptomatske kongestivne srčane insuficijencije koja iziskuje terapiju ili hospitalizaciju. Treba biti oprezan kada se lekom Avastin leče pacijenti sa klinički značajnom kardiovaskularnom bolešću kao što je već postojeća bolest koronarnih arterija ili kongestivna srčana insuficijencija.Većina pacijenata sa metastatski karcinomom dojke, kod kojih se razvila kongestivna srčana insuficijencija, prethodno su lečeni antraciklinima pre radioterapije leve strane grudnog koša ili su imali druge faktore rizika za nastanak kongestivne srčane insuficijencije.Kod pacijenata koji su u studiji AVF3694g, primali antracikline, a koji ranije nisu lečeni antraciklinima, nijeprimećeno povećanje učestalosti kongestivne srčane insuficijencije bilo kog stepena u grupi koja je primala antraciklin + bevacizumab u poređenju sa grupom koja je primala samo antracikline. kongestivna srčana insuficijencija, stepena 3 ili višeg se nešto češće javljala kod pacijenata koji su primali bevacuzimab u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa pacijentima koji su primali samo hemioterapiju. Ovo je u skladu sa rezultatima zabeleženim kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke u drugim studijama koji nisu istovremeno primali antracikline (NCI-CTCAE v.3) (videti odeljak Neželjena dejstva.).

Neutropenija i infekcije (videti odeljak Neželjena dejstva)Povećana učestalost teške neutropenije, febrilne neutropenije, ili infekcije sa ili bez teške neutropenije(uključujući i nekoliko smrtnih slučajeva) zabeležena je kod pacijenata lečenih nekim mijelotoksičnim hemioterapijskim režimima plus lek Avastin u poređenju sa lečenjem samo hemioterapijom. Ovo je najčešće viđeno u kombinaciji sa platinom ili taksanima baziranom terapijom u lečenju NSCLC, mBC i u kombinaciji sa


19 od 37

paklitakselom i topotekanom kod perzistetnog, rekurentnog i metastatskog karcinoma grlića materice.

Reakcije preosetljivosti/reakcije pri primeni infuzije (videti odeljak Neželjena dejstva)Pacijenti mogu biti pod rizikom od razvoja reakcija pri primeni infuzije/reakcija preosetljivosti. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta tokom i nakon primene bevacizumaba kao što se i očekuje pri primeni bilo kojeinfuzije terapeutskog humanizovanog monoklonskog antitela. Ako se reakcija javi, infuziju treba prekinuti i primeniti odgovarajuću terapiju. Sistemska premedikacija nije opravdana.

Osteonekroza vilice (ONV) (vidi odeljak Neželjena dejstva)Prijavljivani su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata obolelih od karcinoma koji su lečeni lekom Avastin, od kojih je većina istovremeno ili prethodno primala intravenske bisfosfonate, kod čije primene osteonekrozavilica predstavlja poznat rizik. Treba biti oprezan kada se lek Avastin i intravenski bisfosfonati primenjuju istovremeno ili jedan za drugim.Invazivne stomatološke procedure su takođe identifikovane kao faktor rizika. Pre započinjanja terapije lekom Avastin kod pacijenta treba razmotriti stomatološki pregled i preventivne stomatološke mere. Kod pacijenata koji su primali ili primaju intravenske bisfosfonate, ukoliko je moguće treba izbegavati invazivne stomatološke procedure.

Intravitrealna upotrebaAvastin nije formulisan za intravitrealnu upotrebu.

Poremećaji okaPojedinačni slučajevi i klasteri ozbiljnih neželjenih reakcija na nivou oka, prijavljeni su pri neodobrenoj intravitrealnoj primeni leka Avastin koji je pripremljen iz bočica odobrenih za intravensku primenu, kod pacijenata obolelih od karcinoma. Ove reakcije su uključivale infektivni endoftalmitis, intraokularno zapaljenje kao što je sterilni endoftalmitis, uveitis i vitritis, ablaciju mrežnjače, oštećenje pigmentnog epitela mrežnjače, povećanje intraokularnog pritiska, intraokularno krvarenje kao što je krvarenje u staklastom telu ili krvarenje u mrežnjači i vežnjači. Neke od ovih reakcija rezultirale su gubitkom vida različitog stepena, uključujući i trajno slepilo.

Sistemski efekti nakon intravitrealne primeneNakon intravitrealne primene anti-VEGF terapije javljalo se smanjenje cirkulišućeg VEGF. Nakon intravitrealne injekcije VEGF inhibitora, prijavljene su sistemske neželjene reakcije koje su uključivale krvarenja van predela oka i arterijske tromboembolijske reakcije.

Disfunkcija ovarijuma/plodnostAvastin može da dovede do samnjenja plodnosti kod žena (pogledajte deo Primena u periodu trudnoće i dojenja i Neželjena dejstva) . Stoga bi trebalo prodiskutovati sa ženama o strategiji očuvanja plodnosti u reproduktivnom periodu, pre započinjanja lečenja Avastinom.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Dejstvo antineoplastičnih agenasa na farmakokinetiku bevacizumaba

Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize, nije zabeležena klinički relevantna farmakokinetička interakcija istovremene primene hemioterapije na farmakokinetiku Avastina. Nije bilo ni statistički značajne niti klinički relevantne razlike između klirensa Avastina kod pacijenata koji su lečeni Avastinom kao monoterapijom u poređenju sa pacijentima koji su primali Avastin u kombinaciji sa interferonom alfa-2a ili drugom hemioterapijom (IFL, 5-FU/LV, karboplatin/paklitaksel, kapecitabin, doksorubicin ili cisplatin/gemcitabin).


20 od 37

Dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastičnih agenasa

Rezultati posebne studije fokusirane na interakcije među lekovima pokazali su da nema značajnog dejstva bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN38.

Rezultati jedne studije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom pokazali su odsustvo značajnog dejstva bevacizumaba na farmakokinetiku kapecitabina i njegovih metabolita, kao i na farmakokinetiku oksaliplatine, što je utvrđeno merenjima slobodne i ukupne platine.

Rezultati jednog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom bubrega pokazali su da bevacizumab nema značajno dejstv na farmakokinetiku interferona alfa-2a.

Potencijalni efekat bevacizumaba na farmakokinetiku cisplatine i gemcitabina ispitivan je kod pacijenata obolelih od neskvamoznog NSCLC. Rezultati ovih ispitivanja nisu pokazali značajno dejstvo bevacizumaba na farmakokinetiku cisplatina. Zbog velikih interindividualnih razlika i ograničenog uzorkovanja, rezultati ove studije ne omogućavaju izvođenje čvrstih zaključaka o uticaju bevacizumaba na farmakokinetiku gemcitabina.

Kombinovana primena bevacizumaba i sunitinib malata

U dvema kliničkim studijama sa metastaskim karcinomom bubrega, mikroangiopatska hemolitička anemija (MAHA) je prijavljena kod 7 od 19 pacijenata lečenih kombinacijom bevacizumaba (10mg/kg svake dve nedelje) i sunitinib malata (50 mg dnevno).

MAHA predstavlja hemolitički poremećaj koji se može ispoljiti fragmentacijom eritrocita, anemijom i trombocitopenijom. Takodje, hipertenzija (uključujući hipertenzivne krize), povišen kreatinin i neurološki simptomi su primećeni kod nekih od ovih pacijenta. Svi ovi poremećaji su bili reverzibilni nakon prekida terapije bevacizumabom i sunitinib malatom ( vidi Hipertenzija, proteinurija, RPLS u delu Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka ) .

Kombinacija sa terapijama na bazi platine ili taksana (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva)

Povećana stopa teške neutropenije, febrilne neutropenije, ili infekcije sa ili bez teške neutropenije (uključujući i neke smrtne slučajeve) je najčešće viđena kod pacijenata lečenih terapijom baziranom na platini ili taksanima u indikaciji NSCLC i mBC.

Radioterapija

Bezbednost i efikasnost istovremenog davanja radioterapije i leka Avastin nisu utvrđeni.

EGFR monoklonska antitela u kombinaciji sa hemioterapijskim režimima koji sadrže bevacizumabStudije interakcija nisu sprovođene. EFGR monoklonska antitela ne treba primenjivati za lečenje mCRC u kombinaciji sa hemioterapijskim režimima koji sadrže bevacizumab. Rezultati iz randomizovanih studija faze III, PACCE i CAIRO-2, koje su sprovedene kod pacijenata sa mCRC, ukazuju da je primena anti-EGFR monoklonskih antitela panatimumaba i cetuksimaba, redom, u kombinaciji sa bevacizumabom plus hemioterapijom, povezana sa smanjenjem preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i/ili ukupnog preživljavanja (OS), i sa povećanom toksičnošću, u poređenju sa primenom samo bevacizumaba sa


21 od 37

hemioterapijom.

Primena u reproduktivnom periodu, periodu trudnoće i dojenja

Žene u repoduktivnom perioduŽene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju u toku i do 6 meseci posle lečenja.

TrudnoćaNema podataka iz kliničkih studija o primeni leka Avastin kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući i malformacije (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). Poznato je da IgG prolaze kroz placentu, i pretpostavlja se da Avastin inhibira angiogenezu fetusa, pa se zbog toga sumnja da izaziva teške urođene malformacije kada se primenjuje tokom trudnoće. Nakon stavljanja leka u promet primećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod žena lečenih bevacizumabom samim ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (videti odeljak Neželjena dejstva.). Avastin je kontraindikovan u trudnoći (videti odeljak Kontraindikacije).

DojenjeNije poznato da li se bevacizumab izlučuje u mleku žena dojilja. Budući da se IgG izlučuje mlekom, a da bevacizumab može da ugrozi rast i razvoj odojčeta (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka), žene moraju prestati da doje tokom terapije i još najmanje 6 meseci po poslednjoj dozi leka Avastin.

PlodnostPonovljene doze u studijama toksičnosti na životinjama pokazale su da bevacizumab može imati negativan uticaj na plodnost žene (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). U kliničkoj studiji faze III u vezi sa adjuvantnim lečenjem pacijenata sa karcinomom kolona, u subanalizi podgrupe žena u premenopauzi uočena je viša incidenca novih slučajeva disfunkcije ovarijuma kod pacijentkinja koje su primale bevacizumab u poređenju sa kontrolnom grupom. Nakon prekida terapije bevacizumabom kod većine pacijentkinja je došlo do oporavka funkcije ovarijuma.Dugoročni efekti lečenja bevacizumabom na plodnost nisu poznati.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Avastin nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama, ili je taj uticaj neznatan. Ipak, pri primeni leka Avastin prijavljenje su somnolencija i sinkopa (videti tabelu 1u, odeljku Neželjena dejstva). Ukoliko se kod pacijenata jave simptomi koji im utiču na vid, koncentraciju ili na sposobnost da reaguju, treba ih posavetovati da ne voze i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupni profil bezbednosti Avastina zasniva se na ispitivanju preko 5,200 bolesnika sa različitim vrstama maligniteta koji su predominantno primali lek Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u kliničkim ispitivanjima.


22 od 37

Najteže neželjene reakcije na lek bile su: Gastrointestinalne perforacije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Hemoragija, uključujući plućnu hemoragiju/hemoptizu, koja je češća kod pacijenata obolelih od

nesitnoćelijskog karcinoma pluća (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Arterijska tromboembolija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali Avastin bile su hipertenzija, umor ili astenija, dijareja i bol u abdomenu.

Analiza podataka o kliničkoj bezbednosti ukazuje na to da su pojava hipertenzije i proteinurije sa terapijom Avastinom verovatno dozno zavisni.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcijaNeželjene reakcije navedene u ovom odeljku svrstavaju se u sledeće kategorije učestalosti: veoma česte (≥1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥1/1,000 do < 1/100); retke ( ≥1/10,000 do < 1/1,000); veoma retke (< 1/10,000); nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U Tabeli 1 i 2 navedene su neželjene reakcije povezane sa primenom leka Avastin u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima za veći broj indikacija.

U Tabeli 1 navedene su sve neželjene reakcije prema učestalosti za koje je utvrđena uzročna povezanost sa primenom leka Avastin:• poređenjem njihove incidencije u pojedinim ispitivanim grupama u kliničkim ispitivanjima (sa razlikom

od najmanje 10% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjene reakcije gradusa 1-5 prema NCI-CTCAE ili sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu za neželjene reakcije gradusa 3-5 prema NCI-CTCAE),

• iz ispitivanja bezbednosti primene leka nakon dobijanja dozvole za lek, • iz spontanih prijava, • iz epidemioloških ispitivanja/ neintervencijskih ili opservacionih ispitivanja,• ili iz procene prijava pojedinačnih slučajeva.

U Tabeli 2 navedene su učestalosti javljanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ozbiljne neželjene reakcije su definisane kao neželjeni događaji gradusa 3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene reakcije koje nosilac dozvole za lek smatra klinički značajnim ili ozbiljnim.

Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet uključene su u Tabele 1 i 2, gde je primenljivo. Dodatne informacije o tim neželjenim reakcijama nakon stavljanja leka u promet nalaze se u Tabeli 3.

Neželjene reakcije na lek su dodavane u odgovarajuću kategoriju učestalosti u tabelama dole u skladu sa najvećom incidencom zabeleženom u bilo kojoj indikaciji. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije na lek su navedene u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Neke neželjene reakcije su reakcije koje se često javljaju sa hemioterapijom. Međutim, Avastin može da pogorša ove neželjene reakcije kada se primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijskim lekovima. Primeri uključuju sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije kada se primenjuje u kombinaciji sa pegilovanim lipozomalnim


23 od 37

doksorubicinom ili kapecitabinom, perifernu senzornu neuropatiju prilikom primene sa paklitakselom ili oksaliplatinom, i poremećaje noktiju ili alopeciju kod primene u kombinaciji sa paklitakselom.

Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti

Klasa sistema organa

Veoma česte

Česte Povremene Retke Veoma retke

Nepoznate učestalosti

Infekcije i infestacije

Sepsa,Apsces b,d, Celulitis, Infekcija, Infekcija urinarnog trakta

Nekrotizirajući fascitisa

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija, Leukopenija,Neutropenijab ,Trombocitopenija

Anemija, Limfopenija

Imunološki poremećaji

Preosetljivost, Reakcije na

infuzijua,b,d

Poremećaji metabolizma i ishrane

Anoreksija Dehidratacija

Poremećaji nervnog sistema

Periferna senzorna neuropatijab, Dizartrija, Glavobolja, Disgeuzija

Cerebrovaskularni događaj, Sinkopa, Somnolencija

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatijea,b,d

Hipertenzivna encefalopatijaa

Poremećaji na nivou oka

Poremećaj oka,Pojačano suzenje

Kardiološkiporemećaji

Kongestivna srčana insuficijencijab,d, Supraventrikularna tahikardija


24 od 37

Vaskularni poremećaji

Hipertenzijab,d, Tromboembolija (venska)b,d

Tromboembolija (arterijska)b,d

, Hemoragijab,

d,Duboka venska tromboza

Bubrežna trombotička mikroangiopatijaa,b

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Dispneja, Rinitis

Plućna hemoragija/Hemoptizab,d

, Plućna embolija, Epistaksa, Hipoksija, Disfonijaa

Plućna hipretenzijaa

, Perforacija nosne pregradea

Gastrointestinalni poremećaji

Rektalno krvarenje, Stomatitis, Konstipacija, Dijareja, Mučnina, Povraćanje, Bol u stomaku

Gastrointestinalna perforacijab,d

, Perforacija creva, Ileus, Opstrukcija creva, Rekto-vaginalna fistula d, e, Gastrointestinalni poremećaj, Proktalgija

Gastrointestinalni ulkusa

Hepatobilijarni poremećaji

Perforacija žučne kese a,

b

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

komplikacije sa zarastanjem ranab,d, Eksfolijativni dermatitis, Suva koža, Promena boje kože

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Poremećaji mišićno-koštanogsistema i

Artralgija Fistulaa,b, Mijalgija,Mišićna

slabost, Bol

Osteonekroza vilicea,b


25 od 37

vezivnogtkiva

u leđima

Poremećajina nivou bubrega i urinarnog sistema

Proteinurijab,d

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Gubitak funkcije jajnikab,c,d

Bol u karlici

Kongenitalni, nasledni i genetski poremećaji

Fetalne abnormalnosti a,b

Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene

Astenija, Umor, Pireksija, Bol, Zapaljenje sluzokože

Letargija

Laboratorijska ispitivanja

Smanjenje telesne mase

Za događaje koji su zabeleženi kao neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima svih gradusa težine i gradusa 3-5, prijavljena je najveća učestalost zabeležena kod pacijenata. Podaci nisu usklađeni u pogledu različitog trajanja lečenja.

a Za dodatne informacije videti Tabelu 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet“.b Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin

prema MedDRA (Medicinski rečnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni incident, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske tromboembolijske reakcije).

c Na osnovu podataka iz podispitivanja u okviru ispitivanja NSABP C-08 sa uključenih 295 pacijenatad Za dodatne informacije videti odeljak „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“ u nastavku.e Rekto-vaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula.

Tabela 2: Ozbiljne neželjene reakcije prema učestalostiKlasa sistema organa

Veoma česte

Česte Povremene Retke Veoma retke

Nepoznate učestalosti

Infekcije i infestacije

Sepsa,Celulitis,Apsces a,b,Infekcija, Infekcija

Nekrotizirajući fascitisc


26 od 37

urinarnog trakta

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Febrilna neutropenija, Leukopenija,Neutropenijaa,Trombocitopenija

Anemija, Limfopenija


Preosetljivost, Reakcije na

infuzijua,b,c

Poremećaji metabolizma i ishrane

Dehidratacija

Poremećaji nervnog sistema

Periferna senzorna neuropatijaa

Cerebrovaskularni događaj, Sinkopa, Somnolencija, Glavobolja

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatijea,b,c, Hipertenzivna encefalopatijac

Kardiološki poremećaji

Kongestivna srčana insuficijencijaa,b, Supraventrikularna tahikardija


Hipertenzijaa

,bTromboembolija(arterijska)a,b

, Hemoragijaa,

b, Tromboembolija (venska)a,b

Duboka venska tromboza

Bubrežna trombotička mikroangiopatijab,c


27 od 37

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Plućna hemoragija/Hemoptizaa,b

, Plućna embolija, Epistaksa, Dispneja, Hipoksija

Plućna hipretenzijac

, Perforacija nosne pregradec


Dijareja, Mučnina, Povraćanje,Bol u stomaku

Perforacija creva, Ileus, Opstrukcija creva, Rekto-

vaginalna fistula c,d,Gastrointestinalni poremećaj, Stomatitis,Proktalgija

Gastrointestinalna perforacijaa,b

, Gastrointestinalni ulkusc, Rektalno krvarenje


Perforacija žučne keseb,c

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Komplikacije sa zarastanjem ranaa,b, Sindrom palmarno-plantarne eritrodiestezije

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Fistula a,b, Mijalgija, Artralgija,Mišićna slabost, Bol u leđima

Osteonekroza viliceb,c

Poremećajina nivou bubrega i urinarnog sistema

Proteinurijaa,

b

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Bol u karlici Gubitak funkcije jajnikaa,b


28 od 37


Fetalne abnormalnosti a,c

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Astenija, Umor

Bol, Letargija, Zapaljenje sluzokože

U Tabeli 2 su navedene učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija. Ozbiljne neželjene reakcije su definisane kao neželjenidogađaji gradusa 3-5 prema NCI-CTCAE sa razlikom od najmanje 2% u odnosu na kontrolnu grupu u kliničkim ispitivanjima. U Tabelu 2 su uključene i one neželjene reakcije koje nosilac dozvole za lek smatra klinički značajnim ili ozbiljnim. Ove klinički značajne neželjene reakcije su bile prijavljene u kliničkim ispitivanjima, ali reakcije gradusa 3-5 nisu prešle definisani prag od najmanje 2% razlike u odnosu na kontrolnu grupu. Tabela 2 takođe uključuje klinički značajne neželjene reakcije zabeležene samo nakon stavljanja leka u promet pa njihova učestalost i gradus prema NCI-CTCAE nisu poznati. Iz tog razloga, ove klinički značajne neželjene reakcije su uključene u Tabelu 2 u okviru kolone„Nepoznata učestalost“. a Pojmovi označavaju skup događaja koji opisuju određeni medicinski koncept, a ne pojedinačno stanje ili preferirani termin prema MedDRA (Medicinski rečnik za poslove regulative). Ovaj skup medicinskih pojmova može imati istu patofiziološku podlogu (npr. arterijske tromboembolijske reakcije uključuju cerebrovaskularni događaj, infarkt miokarda, tranzitorne ishemijske napade i druge arterijske tromboembolijske reakcije).b Za dodatne informacije videti odeljak „Dodatne informacije o odabranim ozbiljnim neželjenim reakcijama“ u nastavku.c Za dodatne informacije videti Tabelu 3 „Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet“.d Rekto-vaginalne fistule su najčešće fistule u kategoriji gastrointestinalno-vaginalnih fistula.

Opis odabranih ozbiljnih neželjenih reakcija na lek

Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka): Avastin je povezivan sa teškim slučajevima gastrointestinalnih perforacija.

Gastrointestinalne perforacije su zabeležene u kliničkim ispitivanjima sa incidencom manjom od 1%kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke ili neskvamoznim nesitnoćelijskim karcinomom pluća,do 2,0% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom bubrega ili kod pacijenata sa karcinomomovarijuma koji primaju prvu liniju terapije, i do 2,7% (uključujući gastrointestinalne fistule i apscese) kodpacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. U kliničkoj studiji kod pacijenkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (studija GOG-0240), GI perforacije (svih gradusa) prijavljene su kod 3,2% pacijentkinja, od kojih su sve prethodno imale zračenje karlice.

Pojava ovih reakcija varira i po tipu i po težini, i kreće se u rasponu od slobodnog vazduha koji se vidi na rendgenskom snimku adbomena, što se samo rešava bez ikakve terapije, sve do perforacije creva sa abdominalnim apscesom i fatalnim ishodom. U nekim od ovih slučajeva već je bila prisutna intraabdominalna inflamacija, bilo zbog čira na želucu, tumorske nekroze, divertikulitisa, ili kolitisa povezanog s hemioterapijom.

Fatalni ishod je zabeležen kod približno jedne trećine teških slučajeva gastrointestinalnih perforacija, što predstavlja između 0,2% i 1% svih pacijenata lečenih lekom Avastin.

U kliničkim studijama sa lekom Avastin gastrointestinalne fistule (svih gradusa) prijavljivane su sa incidencijom do 2% kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom i karcinomom jajnika, ali su takođe ređe prijavljivane kod drugih tipova karcinoma.


29 od 37

GI-vaginalne fistule u studiji GOG-0240U studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice, incidencija GI-vaginalnih fistula je bila 8,3% kod pacijenata lečenih lekom Avastin i 0,9% u kontrolnoj grupi, a svi pacijenti su imali prethodno zračenje karlice. Učestalost GI-vaginalnih fistula u grupi pacijentkinja koje su dobijaleAvastin + hemioterapiju bila je viša kod pacijentkinja sa recidivom u okviru polja prethodnog zračenja (16,7%) u poređenju sa pacijentkinjama sa recidivom bolesti van polja prethodnog zračenja (3,6%). Odgovarajuće učestalost u kontrolnoj grupi pacijentkinja koje su primale samo hemioterapiju iznosile su redom 1,1% prema 0,8%. Pacijentkinje koje razviju GI-vaginalne fistule mogu imati i opstrukciju creva i zahtevati hiruršku intervenciju kao i sprovođenje stome

Fistule van gastrointestinalnog trakta (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)Upotreba leka Avastin povezivana je sa ozbiljnim slučajevima nastanka fistula, uključujući i reakcije koje su dovodile do smrti.

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice(GOG-240), kod 1,8% pacijantkinja lečenih lekom Avastin i kod 1,4% pacijenata u kontrolnoj grupi prijavljena je pojava fistula u predelu vagine, mokraćne bešike ili ženskog genitalnog trakta.

Povremeno (≥0,1% do <1%) su prijavljene fistule koje zahvataju delove tela i van gastrointestinalnog trakta (npr.bronhopleuralne i bilijarne fistule) koje su primećene u različitim indikacijama. Fistule su takođe bile prijavljene u postmarketinškom periodu.

Ove reakcije su prijavljene u različitim vremenskim trenucima u toku lečenja u rasponu od jedne sedmice do više od jedne godine od započinjanja terapije lekom Avastin, sa većim brojem reakcija koje su se dešavale u prvih 6 meseci terapije.

Zarastanje rane (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka): Budući da Avastin može nepovoljno da utiče na zarastanje rane, pacijenti koji su pretrpeli veću operaciju u poslednjih 28 dana bili su isključeni iz učestvovanja u trećoj fazi kliničkih ispitivanja.

U kliničkim ispitivanjima metastatskog karcinoma kolona ili rektuma nije bilo povećanog rizika od postoperativnog krvarenja ili komplikacije sa zarastanjem rane kod pacijenata koji su podvrgnuti većoj operaciji 28-60 dana pre započinjanja terapije Avastinom. Povećana incidencija postoperativnog krvarenja ili komplikacija sa zarastanjem rane u roku od 60 dana po većem hirurškom zahvatu zabeleženi su kod bolesnika lečenih Avastinom u vreme tog hirurškog zahvata. Incidencija se kretala u rasponu od 10% (4/40) do 20% (3/15).

Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih komplikacija zarastanja rana, uključujući komplikacije anastomoza, odkojih su neki imali fatalan ishod.

U studijama kod lokalno recidivirajućeg metastatskog karcinoma dojke komplikacije u zarastanju rane gradusa 3-5 zabeležene su kod do 1,1% pacijentkinja koje su primale Avastin, u poređenju sa do 0,9% pacijentkinja u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3).

U kliničkim ispitivanjima kod karcinoma ovarijuma, komplikacije u zarastanju rane gradusa 3-5 zabeležene su kod do 1,2% pacijenata koji su primali bevacizumab, u poređenju sa 0,1% pacijenata u kontrolnoj grupi (NCI-CTCAE v.3) .

Hipertenzija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka):


30 od 37

Kod pacijenata lečenih Avastinom zabeležena je povećana incidencija hiperetenzije (svih gradusa) do 42,1% u kliničkim studijama, u poređenju sa povećanjem incidence do 14% kod pacijenata koji su lečeni komparativnim lekom. Hipertenzija gradusa 3 i 4 (koja iziskuje oralne antihipertenzivne lekove) kod pacijenata koji su primaliAvastin kretala se u rasponu od 0,4% do 17,9%. Hipertenzija gradusa 4 (hipertenzivna kriza) javljala se kod do 1,0% pacijenata lečenih Avastinom i hemioterapijom u poređenju sa do 0,2% pacijenata koji su primali samo hemioterapiju (NCI-CTCAE v.3).

Hipertenzija je po pravilu dobro kontrolisana oralnim antihipertenzivima kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, diuretici i blokatori kalcijumskih kanala. Retko je dolazilo do obustavljanja terapijelekom Avastin ili hospitalizacije.

Zabeležen je veoma mali broj slučajeva hipertenzivne encefalopatije od kojih su neki imali fatalni ishod.

Rizik od hipertenzije povezane sa Avastinom nije bio u korelaciji s osnovnim osobinama bolesnika, osnovnom bolešću, niti paralelnom terapijom.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.)Zabeleženi su i retki slučajevi da pacijenti lečeni Avastinom razviju znake i simptome koji odgovaraju sindromuPRES, retkom neurološkom poremećaju. Simptomi mogu uključivati epileptični napad, glavobolju, izmenjeni mentalni status, poremećaj vida, ili kortikalno slepilo, sa pratećom hipertenzijom ili bez nje. Klinički simptomi PRES često nisu specifični, pa se za potvrdu dijagnoze PRES zahteva snimanje mozga, a preporučuje se MRI.Kod pacijenata koji razviju PRES preporučuje se rano prepoznavanje simptoma i brzo započinjanje lečenja određenih simptoma, uključujući kontrolu hipertenzije (ukoliko se javila teška nekontrolisana hipertenzija), kao i prekid terapije lekom bevacizumab. Simptomi se obično povuku ili umanje u roku od nekoliko dana nakon prekida terapije, mada kod nekih pacijanata ostaju neke neurološke posledice. Bezbednost ponovnog uvođenja terapije Avastinom kod pacijenata kod kojih se javio PRES nije poznata.U kliničkim studijama prijavljeno je 8 slučajeva PRES. Kod dva od osam pacijenata dijagnoza PRES nije radiološki potrvrđena sa MRI.

Proteinurija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka): U kliničkim studijama, proteinurija se pojavila kod 0,7% do 38% pacijenata koji su primali Avastin. Težina proteinurije se kretala u rasponu od klinički asimptomatske, prolazne, proteinurije u tragovima do nefrotskog sindroma, i u velikoj većini to je bila proteinurija gradusa 1 (NCI-CTCAE v.3). Proteinurija gradusa 3 zabeležena je kod do 8,1% lečenih pacijenata. Proteinurija gradusa 4 (nefrotski sindrom) zabeležena je kod do 1,4% lečenih pacijenata. Proteinurija koja je zabeležena u kliničkim studijama nije bila povezana sa bubrežnom disfunkcijom i retko je iziskivala trajni prekid terapije. Pre uvođenja terapije Avastinom preporučuje se testiranje na proteinuriju. U većini kliničkih studija nivoi belančevina u urinu ≥2g/24časa doveli su do obustavljanjaterapije Avastinom do oporavka na <2g/24časa.

Hemoragija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka): U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca hemoragijskih reakcija gradusa 3-5 po NCI-CTCAE v.3 kretala se u rasponu od 0,4% do 6,9% kod svih pacijenata lečenih lekom Avastin, u poređenju sa do 4,5% pacijenata koliko je zabeleženo u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

U kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (GOG-240), prijavljene su hemoragijske reakcije gradusa 3-5 kod do 8,3% pacijenata lečenih lekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u poređenju sa do 4,6% pacijenata lečenih paklitakselom i topotekanom.


31 od 37

Hemoragijske reakcije koje su zabeleženi u kliničkim ispitivanjima predominantno su bili hemoragije povezane sa tumorom (videti dole) i manje mukokutane hemoragije (npr. epistaksis).

Hemoragije povezane sa tumorom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)Veće ili masivne plućne hemoragije/hemoptiza zabeleženi su prvenstveno u studijama kod pacijenata sa nesitnoćelijskim karcinomom pluća (NSCLC). U moguće faktore rizika spadaju histološki nalaz skvamoznih ćelija, terapija antireumatskim/anti-inflamatornim lekovima, terapija antikoagulansima, prethodna radioterapija, terapija Avastinom, anamnestički podaci o aterosklerozi, centralna lokacija tumora i kavitacija tumora pre ili tokom terapije. Jedine promenljive koje su pokazale statistički signifikantnu korelaciju sa krvarenjem bile su terapija Avastinom i histologija skvamoznih ćelija. Pacijenti sa NSCLC poznate skvamozne histologije ili mešovitog ćelijskog tipa sa predominantno skvamoznom histologijom bili su isključeni iz ranijih ispitivanja treće faze, dok su uključeni pacijenti čija tumorska histologija nije bila poznata.

Kod pacijenata sa NSCLC isključujući one sa predominantno skvamoznom histologijom pojavljuju se reakcije svih gradusa s učestalošću do 9% kada se leče Avastinom uz hemioterapiju, u poređenju sa 5% kod onih koji primaju samo hemioterapiju. Reakcije gradusa 3-5 zabeleženi su kod do 2,3% pacijenata lečenih Avastinom ihemioterapijom u poređenju sa <1% onih koji su primali samo hemioterapiju (NCI-CTCAE v.3). Veća ili masivna plućna krvarenja/hemoptiza mogu nastati iznenada, a do dve trećine teških plućnih hemoragija završava se fatalno.

Gastrointestinalno krvarenje, uključujući i krvarenje iz rektuma i melenu zabeleženo kod pacijenata sa kolorektalnim karcinomom procenjeno je kao krvarenje povezana sa tumorom.

Hemoragije povezane sa tumorom zabeležene su retko i u drugim vrstama i lokacijama tumora, uključujući i slučejeve krvarenja iz CNS-a kod pacijenata sa CNS metastazama (videti odeljak Kontraindikacije)

Incidenca krvarenja u CNS kod pacijenata sa nelečenim metastazama CNS koji su dobijali bevacizumab nije bila prospektivno procenjivana u randomizovanim kliničkim studijama. U istraživačkim retrospektivnim analizama podataka iz 13 završenih randomizovanih studija kod pacijenata sa različitim tipovima tumora, 3 pacijenta od 91 (3,3%) sa metastazama na mozgu imali su krvarenje u CNS (svi gradusa 4) kada su lečeni bevacizumabom, u poređenju sa 1 slučajem (gradusa 5) od 96 pacijenata (1%) koji nisu bili lečeni bevacizumabom. U dve studije u podgrupi pacijenata sa lečenim metastazama na mozgu (koje uključuju oko 800 bolesnika), prijavljen je jedan slučaj CNS hemoragije gradusa 2, od ukupno 83 pacijenta lečena bevacizumabom (1,2%) u vreme poslednje analize bezbednosti (NCI-CTCAE v.3).

Kada se sva klinička ispitivanja uzmu u obzir, mukokutane hemoragije su se pojavljivale kod do 50% bolesnikalečenih Avastinom. Ovo su najčešće bile epistakse gradusa 1 po NCI-CTCAE v.3 koje su trajale manje od 5 minuta, koje su se rešavale bez ikakve medicinske intervencije i nisu iziskivale nikakve promene u terapijskom režimu Avastina. Podaci o kliničkoj bezbednosti pokazuju da incidencija manjih mukokutanih hemoragija (npr. epistaksis) može da bude dozno zavisna.

Zabeleženi su i manje česte reakcije manjih mukokutanih hemoragija na drugim lokacijama kao što su krvarenje iz gingive ili vaginalno krvarenje.

Tromboembolija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)

Arterijska tromboembolija: Povećana incidencija arterijskih tromboembolijskih reakcija zabeležena je kod pacijenata lečenih Avastinom za sve indikacije, uključujući i cerebrovaskularni akcident, infarkt miokarda, tranzitorni ishemički atak i druge


32 od 37

tromboembolijske reakcije.

U kliničkim ispitivanjima ukupna incidenca arterijskih tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu do 3,8% u grupama koje su primale i Avastin, u poređenju sa do 1,7% u kontrolnim grupama koje su primale samo hemioterapiju. Fatalni ishod zabeležen je kod 0,8% pacijenata koji su primali Avastin u poređenju sa 0.5% onih koji su primali samo hemioterapiju. Cerebrovaskularni akcident (uključujući i tranzitorni ishemički atak) zabeležen je kod do 2,3% pacijenata koji su lečeni Avastinom u kombinaciji sa hemioterapijom, u poređenju sa 0,5% pacijenata koji su lečeni samo hemioterapijom. Infarkt miokarda je zabeležen kod 1,4% pacijenata lečenih Avastinom u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa 0,7% pacijenata koji su lečeni samo hemioterapijom.

U jednom kliničkom ispitivanju, koje je procenjivalo primenu Avastina u kombinaciji sa 5-fluorouracilom/ folinskom koselinom, AVF2192g, uključeni su pacijenti sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu bili kandidati za terapiju irinotekanom. U ovom ispitivanju, arterijske troimboembolijske reakcije zabeležene su kod 11% (11/100) pacijenata u poređenju sa 5,8% (6/104) u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju.

Venska tromboembolijaIncidenca venskih tromboembolijskih u kliničkim ispitivanjima bila je slična kod pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom u poređenju sa onima u kontrolnoj grupi koji su primali samo hemioterapiju. Venske tromboembolijske reakcije uključuju duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i tromboflebitis.

U kliničkim ispitivanjima za sve indikacije ukupna incidenca venskih tromboembolijskih reakcija kretala se u rasponu od 2,8% do 17,3% kod pacijenata tretiranih Avastinom u poređenju sa 3,2% do 15,6% kod kontrolnegrupe.

Venske tromboembolijske reakcije težine gradusa 3-5 (NCI-CTCAE v.3) zabeleženi su kod do 7,8% pacijenata koji su primali hemioterapiju u kombinaciji sa bevacizumabom, u poređenju sa 4,9% u kontrolnoj grupi koja je primala samo hemioterapiju (kod svih indikacija, isključujući perzistentni, rekurentni ili metastatski karcinom grlića materice).

U kliničkoj studiji kod pacijenata sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (GOG-240), prijavljeni su venski tromboembolijski događaji gradusa 3-5 kod do 15,6% pacijenata lečenih lekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i cisplatinom, u poređenju sa do 7,0% pacijenata lečenih paklitakselom i cisplatinom.

Pacijenti koji su imali venske tromboembolijske reakcije mogu biti izloženi većem riziku od recidiva ako primaju Avastin u kombinaciji s hemioterapijom nego ako primaju samo hemioterapiju.

Kongestivna srčana insuficijencija (Congestive heart failure-CHF) U kliničkim studijama sa lekom Avastin koje su do danas sprovedene, kongestivna srčana insuficijencija (CHF) je zabeležena u svim studijama u kojima je karcinom bio indikacija, ali najčešće kod pacijenata s metastatskim karcinomom dojke. U četiri studije treće faze (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) kod pacijenta sa metastatskim karcinomom dojke pojava kongestivne srčane insuficijencije gradusa 3 (NCI-CTCAE v.3) ili višeg zabeležena je kod do 3,5% pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji a hemioterapijom u poređenju sa0,9% koliko je zabeleženo u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata u studiji AVF3694g koji su primali antracikline istovremeno sa bevacizumabom, incidencija javljanja kongestivne srčane insuficijencije gradusa 3 ili višeg za grupu pacijenata koja je primala bevacuzumab i kontrolnu grupu bila je slična kao u drugim studijama sa metastatskim karcinomom dojke: 2,9% u grupi koja je primala antraciklin+bevacizumab grupi i 0% u


33 od 37

antraciklin + placebo grupi. Dodatno, u studiji AVF3694g incidenca pojave kongestivne srčane insuficijencijesvih gradusa bila je slična između grupe koja je primala antraciklin+Avastin (6,2%) i grupe koja je primala antraciklin+placebo (6,0%). Većina bolesnika, koji su razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju u toku studija sa metastatskim karcinomom dojke, pokazala je poboljšanje ovih simptoma i/ili funkcije leve komore po odgovarajućoj medikamentoznoj terapiji.

U većini kliničkih studija sa Avastinom, pacijenti koji su već imali CHF II-IV po klasifikaciji NYHA (New York Heart Association) bili su isključeni, prema tome nema raspoloživih informacija o riziku od pojave kongestivne srčane insuficijencije u ovoj populaciji.

Prethodno izlaganje antraciklinima i/ili prethodno zračenje grudnog koša mogu biti mogući faktori rizika za razvoj kongestivne srčane insuficijencije.

U kliničkoj studiji na pacijentkima sa difuznim B krupnoćelijskim limfomom, primećen je porast incidence kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji su primali bevacizumab sa kumulativnom dozom doksorubicina višom od 300mg/m2 . Klinička studija faze III je poredila rituksimab/ciklofosfamid/doksorubicin/vinkristin/prednizon (R-CHOP) plus bevacizumab, sa R-CHOP protokolom bez bevacizumaba. Iako je incidenca kongestivne srčane insuficijencijebila povišena u obe grupe, što je prethodno primećeno kod terapije doksorubicinom, stopa je bila viša u grani u kojoj je primenjivan R-CHOP protokol sa bevacizumabom. Ovi rezultati navode da bi trebalo razmotriti pažljivo kliničko praćenje, sa odgovarajućom procenom srčane funkcije, kod pacijenata izloženih kumulativnim dozama doksorubicina većim od 300 mg/m2 kombinovanim sa bevacizumabom.

Reakcije preosetljivosti/reakcije pri primeni infuzije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka. i Postmarketinško iskustvo ispod)

U nekim kliničkim studijama, anafilaksa i anafilaktoidne reakcije prijavljivane su češće kod pacijenata koji su primali Avastin u kombinaciji sa hemioterapijom nego samo hemioterapiju. Incidenca ispoljavanja ovih reakcija u nekim kliničkim studijama sa lekom Avastin je česta (do 5% kod pacijenata lečenih bevacizumabom).

InfekcijeU kliničkoj studiji kod pacijentkinja sa perzistentnim, rekurentnim ili metastatskim karcinomom grlića materice (GOG-0240), prijavljene su infekcije gradusa 3-5 kod do 24% pacijentkinja lečenih lekom Avastin u kombinaciji sa paklitakselom i topotekanom, u poređenju sa do 13% pacijentkinja lečenih paklitakselom i topotekanom.

Disfunkcija ovarijuma/plodnost ( videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Primena u periodu trudnoće i dojenja)U NSABP C-08 studiji faze III, prilikom primene leka Avastin u adjuvatnom lečenju kod pacijenata sa karcinomom kolona, incidencija novih slučajeva ovarijalne disfunkcije, definisane kao amenoreja u trajanju od 3 meseca i više, FSH nivo ≥30 mIU/mL i negativan serumski β-HCG test na trudnoću, primećena je kod 295 žena u premenopauzi. Novi slučajevi ovarijalne disfunkcije su prijavljeni kod 2,6% pacijentkinja u mFOLFOX-6 grupi pacijenata u poređenju sa 39% u grupi mFOLFOX-6 + bevacizumab. Nakon prekida lečenja bevacizumabom ovarijalna funkcija se oporavila kod 86,2% evaluiranih žena. Dugoročni efekti lečenja bevacizumabom na plodnost su nepoznati.

Laboratorijski poremećajiSmanjeni broj neutrofila, smanjeni broj leukocita i prisustvo proteina u urinu mogu se dovesti u vezu sa terapijom Avastinom.


34 od 37

Uzimajući u obzir sve sprovedene kliničke studije, kod sledećih laboratorijskih abnormalnosti gradusa 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) zabeležena su odstupanja najmanje 2% kod pacijenata lečenih Avastinom u poređenju sa kontrolnim grupama: hiperglikemija, smanjenje hemoglobina, hipokalemija, hiponatremija, smanjenje brojaleukocita, povećani internacionalni normalizovani odnos (internatonal normalized ratio -INR).

Druge posebne populacije

Pacijenti starijeg životnog dobaPodaci iz randomizovanih kliničkih studija pokazali su da je starost preko 65 godina povezana s povećanim rizikom od razvoja arterijskih tromboembolijskih reakcija uključujući i cerebrovaskularne događaje(cerebrovascular accidents - CVA), tranzitorni ishemički atak (TIA) i infarkt miokarda (MI). Ostale reakcije koje su zabeležene sa povećanom učestalošću kod pacijenata starijih od 65 godina bile su leukopenija i trombocitopenija gradusa 3-4; (NCI-CTCAE v.3) kao i svi gradusi neutropenije, dijareje, mučnine, glavobolje i zamora u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina kada se leče Avastinom (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Neželjena dejstva pod Tromboembolija). U jednoj kliničkoj studiji, incidenca hipertenzije gradusa ≥3 bila je dvostruko veća kod pacijenata > 65 godina nego u grupi mlađih pacijenata (<65 godina). U ispitivanju kod pacijentkinja sa platina rezistentnim rekurentnim karcinomom jajnika,prijavljene su i alopecija, zapaljenje sluzokože, periferna senzorna neuropatija, proteinurija i hipertenzija, a stopa njihovog pojavljivanja u grupi koja je primala hemioterapiju i bevacizumab bila je najmanje 5% veća kod pacijentkinja starosti ≥ 65 godina lečenih bevacizumabom nego kod pacijentkinja starosti < 65 godina lečenih bevacizumabom.Nije, međutim, pokazana povećana incidenca drugih događaja uključujući gastrointestinalne perforacije, komplikacije sa zarastanjem rane, proteinuriju, kongestivnu srčanu insuficijenciju i hemoragiju kod pacijenata starijeg životnog doba (preko 65 godina) koji primaju Avastin u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina lečenih Avastinom.

Pedijatrijska populacija Bezbednost primene leka Avastin kod dece i adolescenata nije utvrđena.

Iskustva nakon stavljanja leka u promet:

Tabela 3: Neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja leka u promet

Klasa sistema organa Neželjene reakcije (učestalost*)

Infekcije i

infestacije

Nekrotizirajući fasciitis, koji se obično razvija sekundarno, kaoposledica komplikacija prilikom zarastanja rana,gastrointestinalne perforacije ili stvaranja fistula (retko)

(videti i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)


Reakcije preosetljivosti i infuzione reakcije (nepoznate) sa mogućim pratećim manifestacijama: dispneja/otežano disanje, naleti vrućine/crvenilo/osip, hipotenzija ili hipertenzija, desaturacija kiseonikom, bol u grudima, rigor i mučnina/povraćanje (videti takođe odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Reakcije preosetljivosti/reakcije pri primeni infuzije, iznad)

Poremećaji nervnog Hipertenzivna encefalopatija (veoma retko) (videti i odeljak Posebna


35 od 37

sistema upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Hipertenzija u delu Neželjena dejstva)

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (retko) (videti i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)


Bubrežna trombotička mikroangiopatija, koja može klinički da se manifestuje kao proteinurija (nepoznato), sa ili bez istovremene primene sunitiniba. Za dodatne informacije o proteinuriji videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Proteinurija u odeljku Neželjena dejstva.

Respiratorni,torakalni i medijastinalni poremećaji

Perforacija nazalnog septuma (nepoznato)

Plućna hipertenzija (nepoznato)

Disfonija (često)


Gastrointestinalna ulceracija (nepoznato)


Perforacija žučne kese (nepoznato)

Poremećaji mišićno-skeletnog sistema i vezivnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice kod pacijenata lečenih lekom Avastin, većinom kod pacijenata koji su imali poznate faktore rizika za nastanak osteonekroze vilice, naročito kod kojih su primenjivani i.v. bisfosonati i/ili koji su u anamnezi imali oboljenje zuba koje je zahtevalo invazivnu stomalošku proceduru (videti i odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)


Primećeni su slučajevi fetalnih abnormalnosti kod žena lečenih bevacizumabom samim ili u kombinaciji sa poznatim embriotoksičnim hemioterapeuticima (videti odeljak Primena u periodu trudnoće i dojenja.)

* ako je učestalost navedena, preuzeta je iz podataka prikupljenih tokom kliničkih studija

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene događaje posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):


36 od 37

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

Najveća doza koja je ispitana kod ljudi (20 mg/kg telesne mase intravenski svake 2 nedelje) kod nekoliko pacijenata dovela je do pojave teške migrene.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

α,α-trehaloza dihidratNatrijum-hidrogenfosfat, bezvodniNatrijum-dihidrogenfosfat, monohidratPolisorbat 20Voda za injekcije

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim medicinskim proizvodima, osim onih pomenutih u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).Profil razgradnje bevacizumaba koji zavisi od koncentracije zabeležen je kada se bevacizumab razblažuje rastvorima glukoze (5%).

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre otvaranja:2 godine.

Rok upotrebe posle rastvaranja:Hemijska i fizička stabilnost kod upotrebe pokazana je u trajanju od 48 sati na 2°C do 30°C u rastvoru natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije. Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su isključiva odgovornost korisnika, i ne smeju trajati duže od 24 sata na 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje ne obavlja u kontrolisanim i validirano aseptičnim uslovima.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

mailto:[email protected]

http://www.alims.gov.rs/


37 od 37

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C) u originalnom pakovanju radi zaštite od svetla.Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja razblaženog leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalažeAvastin, koncentrat za rastvo r za infuziju, 100 mg/ 4 mL,Spoljnje pakovanje je bočica za jednokratnu upotrebu (providno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem, koja sadrži 100 mg bevacizumaba u 4 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Unutrašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Avastin, koncentrat za rastvor za infuziju, 400 mg/ 16 mLSpoljnje pakovanje je bočica za jednokratnu upotrebu (providno staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem koja sadrži 400 mg bevacizumaba u 16 mL koncentrata za rastvor za infuziju. Unutrašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Avastin treba da priprema stručno medicinsko osoblje koristeći aseptičnu tehniku, kao bi se obezbedila sterilnost pripremljenog rastvora. Izvući neophodnu količinu bevacizumaba i razblažiti rastvorom natrijum hlorida (0.9%) za injekcije do potrebene zapremine za administraciju. Koncentraciju finalnog rastvora bevacizumaba treba održavati u rasponu od 1,4 mg/mL do 16,5 mg/mL. U većini slučajeva neophodna količina leka Avastin može biti razblažena rastvorom natrijum hlorida 0,9% za injekcije do ukupne količine od 100 mL.

Lekove za parenteralnu primenu treba vizuelno kontrolisati na prisustvo čestica i prebojavanje pre davanja.

Nisu zabeležene nikakve inkompatibilnosti između Avastina i polivinil hloridnih ili poliolefinskih kesa ili setova za infuziju. Avastin je proizvod za jednokratnu upotrebu i ne sadrži konzervanse. Neiskorišćeni leki ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Documents

UPUTSTVO ZA LEK , koncentrat za rastvor za infuziju, 100mg ... · kolona ili rektuma. Avastin se daje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži lek fluoropirimidin. Avastin se,