güncel gastroenteroloji 13/4

211

Viral Hepatit Dışı Serum TransaminazDüzeyinde Artışa Neden OlanHastalıklarAhmet UYGUN, Zülfikar POLAT

Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Gastroenteroloji Kliniği, Ankara

Günümüzde semptomatik olguların yanı sıra semp-tomsuz sağlıklı bireylerin genel sağlık kontrollerininsıklaşmasıyla, hekimler sıklıkla anormal karaciğer

fonksiyon testlerini (KFT) yorumlamak zorunda kalmakta-dırlar.

Karaciğer (KC) testleri denilince alanin aminotransferaz(ALT), aspartat aminotransferaz (AST), alkalen fosfataz(ALP), gama glutamil transpeptidaz (GGT), bilirubin, albu-min ve total protein akla gelir. Bunlardan ALT, AST, ALP, GGTkaraciğerle ilgili enzimlerdir. Diğerleri KC fonksiyonunu be-lirlemeye yarar.

Karaciğer değişik fonksiyonel ve anatomik yapılardan oluş-muş vücudun en büyük ve en önemli metabolik organıdır. Buorganın ana yapısını oluşturan parankimal hücreler (hepato-sit) karbonhidrat, protein, lipid metabolizmasını düzenleme-nin yanı sıra albumin, pıhtılaşma faktörleri gibi proteinlerinve enzimlerin sentezini gerçekleştirir.

Bir çok ilaç ve kimyasal maddenin metabolizması, detoksifi-kasyonu, safra üretimi, regülasyonu ve sekresyonu hepatosit-te oluşur. Metabolik ürünlerin safra yolu ile atılımı sağlanır.Ayrıca lipit sindiriminde rol alan safra asitleri gastrointestinalkanala ulaştırılır.

KC hastalıklarında klinik ve laboratuar bulguları çoğu kez ör-tüşmez. Çünkü farklı patolojiler KC’in değişik fonksiyonel

bölümlerini daha fazla etkiler, bazı klinik ve laboratuar bulgu-lar hastalığın erken döneminde ortaya çıkmaz veya silik ola-bilir. Tek bir biyokimyasal test sonucuna bakarak KC fonksi-yonları hakkında bir değerlendirme yapmak güçtür.

Örneğin; inaktif siroz olgularında, hepatosellüler karsinoma-da (HCC), yaşamı tehdit eden komplikasyonlara neden olanportal hipertansiyonda KFT’nin önemli bir bölümü normalolarak saptanabilir. Albumin düzeyi KC sentez yeteneği bo-zulmadığı halde, nefrotik sendrom, inflamatuvar barsak has-talığı, protein kaybettirici enteropati gibi kronik tablolardadüşük bulunabilir.

Günümüzde sayıları her geçen gün artan, özgün olmayan pa-halı ve invaziv laboratuar yöntemlerinin bilinçsiz kullanımlarıile tanısal problemler daha da artmaktadır. Bir çok yönteminbilinçsizce denenmesi yerine bazı pratik ve ekonomik yön-temlerin iyi yorumlanmaları önerilmektedir.

Halen KC hastalığının şiddeti ve prognozu hakkında tek başı-na fikir verebilecek bir test yoktur. Bu nedenle yaygın olarakkullanılan klasik biyokimyasal testlerin yani KFT’nin iyi yo-rumlanmasının tanısal ve prognostik önemi büyüktür.

KC hastalıklarının tanısında kullanılan KFT’nin değerlendiril-mesi, hastalığın temel olarak etkilediği anatomik bölgeye gö-re fonksiyon testlerinin ayrı ayrı gruplandırılması ile sağlanır.Tablo- 1’de görülmektedir.

212 ARALIK 2009

Serum transaminaz düzeyinde artışa neden olan viral hepatit-ler dışındaki hastalıkların özelliklerine geçmeden önce KCTile ilgili bazı özelliklere değinmek gerekir.

Aminotransferazlar (AST, ALT)

Aminotransferaz enzim grubu içinde hepatosellüler hasarıgösteren, alanin aminotransferaz (ALT), ve aspartat aminot-ransferaz (AST)’dır.

Serumda her iki aminotransferaz da normalde düşük kon-santrasyonlarda bulunur (30-40 IU/l). Bunun tam kaynağı bi-linmese de, normal hücre “turnover”ına ve rejenerasyonabağlı olduğu düşünülmektedir. Hepatosit yıkımının artmasıile artan permeabilite sonucu bu enzimler hücre zarı dışınaçıkar ve serum düzeyleri yükselir.

Aminotransferazlar organizmada plazma gibi dağılım göstere-rek interstisyel sıvılara geçer. Her ikiside KC sinüzoidal hüc-releri ve diğer retiküloendotelyal hücrelerce katabolize edilir.Bu nedenle biliyer ve üriner yol ile AST ve ALT’nin atılımı sözkonusu değildir.

ALT ve AST’nin organizmada bulunduğu dokular ve hücreiçinde bulunduğu kompartmanlar arasında bazı farklar vardır.Hücrede ALT sitozolik bir enzim iken, AST hem sitozoldehem de mitokondride bulunmaktadır. ALT rölatif olarak KC’espesifik iken, AST hepatositten başka iskelet ve kalp kası,böbrek, beyin, pankreas ve eritrositlerde bulunmaktadır.

Bu nedenle ALT yüksekliği hepatosellüler yıkımı, AST’e göredaha spesifik yansıtmaktadır. AST yüksekliklerinin artışın KCkökenli olup olmadığına karar vermek için birlikte ALT dü-zeylerine bakılmalıdır. ALT düzeyindeki artış, artmış AST’ninKC kökenli olduğunu destekler. Tek başına, orantısız ASTyüksekliği ekstrahepatik bir tabloyu düşündürmelidir. Bu ne-denler Tablo-2’de verilmektedir.

Aminotransferaz düzeyleri ile hepatosellüler hasar arasında bek-lenenden daha zayıf bir paralellik vardır. Fakat seri ölçümler, ayı-rıcı tanı, tedaviye yanıt ve prognoz hakkında ipuçları verir.

Birçok KC hastalığında aminotransferaz düzeyleri 300 IU/l’nin altındadır. Akut hepatitlerin başlangıç ve iyileşme dö-nemleri, hepatosteatoz, alkolik hepatit ve biliyer obstrüksi-yonlarda aminotransferaz düzeyleri yaklaşık olarak 10 kat’ın(<300 IU/l) altındadır.

250-1000 IU/l arasındaki orta derecede aminotransferaz yük-sekliklerinin tanısal spesifikliği daha azdır. Başta akut viral vetoksik hepatitler olmak üzere hemen tüm KC hastalıklarındabu değerler arasında enzim yüksekliği saptanabilir.

1. Hepatosellüler nekrozu gösteren testler

a. Aminotransferazlar (ALT, AST)

b. Laktat dehidrogenaz (LDH)

c. ‹sositrat dehidrogenaz

d. Glutamat dehidrogenaz

e. Sorbital dehidrogenaz

2. Duktular hasar› ve kolestaz› gösteren testler

a. Alkalen fosfataz (ALP)

b. Gama glutamil transpeptidaz (GGT)

c. Lösin aminopeptidaz

d. 5’ Nükleotidaz

e. Safra asitleri

f. Bilirubinler

3. Karaci¤erin biyosentetik kapasitesini gösterentestler

a. Albimun

b. Seruloplazmin

c. Ferritin

d. α-1- antitripsin

e. Lipoproteinler

f. P›ht›laflma faktörleri (Protrombin zaman›, faktör VII)

4. Karaci¤erin organik anyon transportu ve ilaçmetabolizma yetene¤ini gösteren testler

a. Bilirubin

b. Bromsulfalein (BSP)

c. Indocyanine gren (ICG)

d. Serum safra asitleri

e. Serum caffeine

f. Serum lidocain metabolitleri ve nefes testleri

Tablo 1. Karaci¤er fonksiyon testleri

1. Miyokard infarktüsü, perikardit

2. Pulmoner tromboembolizm

3. Adale hastal›klar› (ör: dermatomyozitis, muskuler dis-trofiler, myopatiler, travma)

4. Hemolitik anemiler

5. A¤›r fiziksel aktiviteler (uzun mesafe koflucular›, a¤›rkald›rma vb.)

6. Di¤erleri (flok, intestinal infeksiyonlar, akut pankreatit,hipotiroidi, heparin kullan›m›).

Tablo 2. ‹zole AST yüksekli¤i nedenleri

GG 213

Aminotransferaz yükselişi akut viral hepatitlerde erken dö-nemde tek laboratuvar bulgusu olabilir. Bilirubin artışı genel-likle aminotransferaz yükselmesinden 1 hafta sonra gözlen-mektedir.

ALT ve AST düzeylerinin 50-100 kat gibi aşırı derecede artma-sı ilaçlar, karbontetraklorür ve phalloidin gibi hepatotoksikmaddelere maruz kalma, akut viral hepatit, iskemik hepatitya da şok karaciğeri tablolarında ortaya çıkmaktadır. Bu grup-taki olguların ilaç kullanımı ve kimyasal maddelere maruzkalma açısından ısrarlı sorgulanması gerekmektedir. İskemikhepatik hasar, myokard infarktüsü, aritmiler, ağır kalp yeter-sizliği, sepsis, geniş yanıklar, ısı çarpması gibi ciddi tablolaraeşlik eder. Aminotransferazlar çok hızlı ve ani olarak aşırı de-recede yükselir, genellikle bir hafta içinde normale döner.Birlikte LDH’nın yükselmesi ayırıcı tanıda önemlidir. Aminot-ransferaz yüksekliği ilaç ve kimyasal maddeye bağlı KC hasar-larında iskemik hepatit ve akut viral hepatitlere göre dahauzun süre yüksek olarak devem eder.

Serum transaminaz düzeylerinde aşırı artışa (1000 İU/L üstü)neden olan hastalıklar Tablo-3’dedir.

AST / ALT oranı ayırıcı tanıda yararlı ipuçları verebilir. BirçokKC hastalığında AST, ALT artışı paralel olup, AST/ALT oranı1’e eşit yada daha azdır.

Alkolik KC hastalığı, Wilson sirozu, konjesyon ve metastatiktümörlerde AST yüksekliği ALT’ye göre daha fazladır. Genel-likle AST / ALT oranının 2’den fazla olması alkolün neden ol-duğu KC hasarını düşündürmelidir. 3’ün üzerinde ise bu ola-sılık daha da artar.

AST / ALT oranının 4’ün üzerinde olduğu, fulminan bir KChastalığında Wilson hastalığı olasılığı yüksektir. Bu etkenlerinsöz konusu olmadığı olgularda AST / ALT oranının 1’den faz-la olması siroz olasılığını akla getirir.

Aminotransferaz düzeylerinin takiple azalması KC hasarınındüzelmesi olarak yorumlanır. Ancak paradoksal olarak ani veçok hızlı düşüşler, fulminan hepatik yetmezlik tablolarındaaşırı derecede yıkım ve canlı hepatosit kalmadığına işareteder ve kötü prognozla birliktedir. Sirozlu olgularda KC fonk-siyonları ileri derecede azalsa bile eğer parankim nekrozuyok ise aminotransferaz düzeyleri normal, ya da normale ya-kın olabilir. Eritromisin, PAS gibi ilaçlar ve diabetik ketoasi-doz AST düzeylerini yalancı olarak yükseltir. Düşük AST dü-zeyleri üremik olgularda saptanır, hatta diyaliz sonrası ASTdüşmeleri belirginleşir.

Aminotransferaz düzeyleri KC dışı nedenlerle de yükselebil-mektedir. Tanı konmamış gluten sensitif hastalık ve polimyo-sitis gibi edinsel adale hastalıklarında, ağır egzersiz sonrası,uzun mesafe koşucularında aminotransferaz düzeyleri yükse-lebilir. Eğer adale hastalıkları düşünülüyor ise kreatinin kinazve aldolaz düzeylerine bakılmalıdır.

Alkalen Fosfataz (ALP)

Alkalen fosfataz, organizmada yaygın olarak bulunur. Başlıcakaynakları; osteoblastlar, hepatositlerin kanaliküler yüzü, bili-yer epitelin lümene bakan yüzü, ince barsakların fırçamsı ke-narı, böbrekte proksimal tubulus, plasenta ve beyaz kürelerdir.

Serum ALP’ı KC, kemik ve ince barsaklardan köken alır. Ço-cuklarda kemik büyümesi sonucu, osteoid dokudan salınımabağlı olarak ALP düzeyi 3 kat kadar artabilir. Gebelikte, pla-sental ALP’ın kana geçmesi nedeniyle, düzeyi 2 kat kadar ar-tar. Bunun dışında genellikle erkeklerde kadınlardan birazdaha yüksek olup, 60 yaşından sonra her iki cinste ALP düze-yi eşitlenir. ALP artışı nedenleri Tablo - 4’te verilmektedir.

ALP yüksekliği saptanan bir olguda, öncelikle enzim yüksek-liğinin hangi kaynaktan olduğunun bulunması gerekir. Tek-nik olarak pratik olmamakla birlikte ALP’ın izoenzimlerininsaptanması yardımcı olabilir. ALP yüksekliği gamaglutamiltranspeptidaz (GGT), lösin aminopeptidoz ve 5’ nükleotidazyüksekliği ile birlikte ise KC kökenli olduğunu kuvvetle dü-şündürür.

KC kökenli ALP düzeyinin 4 kat ve daha fazla artması kolestazlehinedir. Safra yollarının intra (PBS, idyopatik adult dukto-peniki send. gibi) ve ekstrahepatik kolestazının ayırıcı tanı-sında ALP yüksekliği yardımcı olmaz.

Hepatosellüler hasarla birlikte olan tablolarda (ör: akut vekronik hepatitler, siroz vb.) ALP artışı 3 katın altında kalmak-

1. Mantar zehirlenmesi ve ilaç toksisitesi (Asetaminofen)

2. Rabdomyolizis

3. Akut myokard infarktüsü

4. Akut kolanjitis

5. Hepatik travma

6. Hepatik infarktüs-iskemik hepatit (iskemik hepatopati)

Tablo 3. Serum transaminaz düzeylerindeki afl›r› art›-fl›n (1000 ‹U/L üstü) nedenleri

214 ARALIK 2009

tadır. ALP akut biliyer obstrüksiyondan 1-2 gün sonra yükse-lir ve yarılanma ömrünün yaklaşık bir hafta olması nedeniyleobstrüksiyonun ortadan kalkmasına karşın yükseklik birkaçgün daha devam edebilir. AP düzeyinin sürekli olarak yüksekbulunması KC’i infiltre eden patolojileri düşündürmelidir. Bumuhtemelen intrahepatik küçük safra yollarının infiltratifproçes ile kompresyonuna bağlıdır.

Hipotiroidi, pernisiyöz anemi, çinko eksikliği, konjenital hi-pofosfatemi ve hemolizle komplike Wilson hastalığındaALP’nın düzeyi düşük tespit edilir. ALP yüksekliklerini değer-lendirirken ilk aşamada hepatobiliyer kökenli olup olmadığı-nı ortaya çıkarmak gereklidir. Daha sonra biliyer ve hepato-sellüler patolojilerin varlığı araştırılmalıdır. Bu aşamada abdo-

minal ultrasonografi, ERCP, MRCP ve CT gibi görüntülemeyöntemlerinden yararlanılır.

Gama Glutamil Transpeptidaz (GGT)

GGT böbrek, KC, pankreas, dalak, kalp, beyin, akciğer, semi-nal vesikül gibi vücut bölümlerinde hücre zarında ve mikro-zomlarda bulunan bir enzimdir. Aminoasit transportunda gö-rev alan bu enzim ALP’dan farklı olarak çocukluk ve gebelik-te serum düzeyinde değişiklikler göstermez. GGT düzeyin-deki artışlar, ALP, 5’ nükleotidaz ve lösin amino peptidaz ar-tışları ile aynı patolojiyi yanısıtır. Günümüzde GGT; kemikdokusunda bulunmadığı için ALP artışının hepatobiliyer kö-kenli olup olmadığını doğrulamada kullanılır. GGT düzeyiilaçlar (barbituratlar, fenitoin, warfain vb) ve alkol kullanımıile artar. Bu tablolarda GGT artışına ALP artışı eşlik etmez.

GGT / ALP oranının 2.5’un üzerinde olması alkole bağlı KChasarını düşündürür. Pankreatik hastalıklar, üremi, kronikobstrüktif akciğer hastalığı, romatoid artrit, diabetes mellitusgibi hastalıklarda da GGT düzeyi yükselebilir. Doğum kontrolilaçları kullanan kadınlarda GGT artışı beklenen ölçüde olma-yablir.

Standart KC fonksiyon testleri gerekli olmakla birlikle hepa-tosellüler fonksiyon hakkında kantitatif bilgi vermezler. Kan-titatif testlerden C-14-aminopirin soluk testi (C-AST) kısa dö-nem sağ kalım, klinik iyileşme, histolojiyi ve hepatik rezervibelirlemede en sık kullanılandır. C-14-aminopirin soluk testi%2.3’ün altındaki olgularda prognoz son derece kötüdür. An-cak rutinde kullanılmamalıdır.

Bazen patolojik değerler laboratuar hatalarına ve diğer sis-tem patolojilerine ait olabilir. Laboratuar bulguları mutlakaayrıntılı anamnez, fizik muayene ve risk faktörleri ile birliktedeğerlendirilmelidir. KC hasarına yönelik kapsamlı araştırma-ya girişmeden önce genel olarak 2. kez istenmeli ve laboratu-var hatası olmadığından emin olunmalıdır.

KC fonksiyon testlerindeki yüksekliğin büyük çoğunluğununnedeni KC’e afinite gösteren yani hepatotropik (KC enfeksi-yonun primer yerleşim yeri) viruslardır. Bunlar hepatit A, B,C, D, E, G, TTV ve SEN-V virusüdür.

Ayrıca primer olarak hücresel hasar oluşturdukları ve çoğal-dıkları yer KC olmayan Sitomegalovirus (CMV ), Epstein Barrvirusu (EBV ), Herpes simpleks virusu (HSV ), Kızamık viru-su, Kızamıkçık virusu, Varicella zoster virusu, Coxsackie viru-su, Eckoviruslar, Sarı humma virusu ve bunların dışında Yel-

1. Kemik kökenli

a. Büyüme ça¤›ndaki çocuklarda

b. Hiperparatiroidi

c. Raflitizm

d. Osmeomalazi

e. Paget hastal›¤›

f. Primer ve metastatik kemik tümörleri

g. ‹laçlar (antiepileptikler, fenitoin)

2. Hepatobiliyer kökenli

a. ‹ntrahepatik kolestaz

i. Primer biliyer siroz

ii. ‹laçlara ba¤l› karaci¤er hasar›

iii. Akut ve kronik hepatitler

iv. Siroz

v. KC’in infiltratif hastal›klar› (amiloid, granülom,apse vb.)

vi. Alkole ba¤l› steatohepatitis

vii. Transplante edilen KC’in rejeksiyonu

b. Ekstrahepatik kolestaz

i. Koledok tafl›, biliyer striktürler

ii. Primer sklerozan kolanjit

iii. Safra yolar›n› obstrükte eden kanserler

3. Tümörler

4. ‹ntestinal kökenli ALP

a. Kronik böbrek yetmezli¤i

b. Plasental kökenli (gebelik)

c. Parenteral albumin verilmesi

d. Endokrin nedenler (tirotoksikoz, primer hiperpara-tiroidi)

Tablo 4. ALP art›fl›n›n s›k görülen nedenleri

GG

215

low fever, Dengue fever, Lassa fever ve Ebola virus gibi bazıekzotik viruslar KC’i enfekte ederek hepatit ve benzeri tablo-lar meydana getirebilirler.

Asıl konumuz viral hepatitler dışında farklı etyolojilere bağlıKC enzim yüksekliği yapan daha nadir görülen nedenlerdir.

Viral hepatitler dışında serum transaminaz düzeyinde artışaneden olan hastalıklar Tablo-5’te görülmektedir.

Karaciğer bir çok maddenin sentez ve detoksifiye edildiği yerolması, kalp atımının %25’ni alması nedenleriyle bir çok has-talıktan etkilenir.

I. Enfeksiyon Hastal›klar›

1. Bakteriyel: Gram (-) ve (+) sepsis, bakteriyemi, tifo,brusellozis, streptokokkal enfeksiyonlar, sifiliz,tüberküloz, Lyme hastal›¤›, leptospirosis.

2. Viral: Sitomegalovirus, Epstein-Barr, Herpes simp-leks, K›zam›k, K›zam›kç›k, Varicella zoster, Coxsackievirusu

3. Parazitik: Entemoeba histolitika, kist hidatik, askari-azis, toksokariazis, fasiola hepatika leishmaniazis,flistozomiazis.

4. Fungal: Kandidiazis, histoplazmozis, koksidioido-mikozis kritokokkozis aspergillozis.

5. Riketsial

II. Metabolik Hastal›klar

1. Alfa-1 antitripsin eksikli¤i

2. Hemokromatozis (Demir metabolizma bozuklu¤u)

3. Wilson hastal›¤› (Bak›r metabolizmas› bozuklu¤u)

4. Fruktoz metabolizmas› do¤umsal hastal›klar›

a. Herediter fruktoz intolerans›: Fruktoz phosfataldolase eksikli¤i

b. Fruktoz-1, 6-diphosphatase eksikli¤i

5. Galaktoz metabolizmas› do¤umsal hastal›klar›

a. Transferase eksikli¤i- galaktosemia

b. Galactokinase eksikli¤i- galaktosemia

c. Uridine diphosphate galactose-4-epimeraseeksikli¤i- galactosemia

6. Glikojen depo hastal›klar›

a. Tip I glikojen depo hastal›¤› ( Glucose-6-phos-phatase eksikli¤i)

b. Tip III glikojen depo hastal›¤› (Amylo-1,6-glucosi-dase debrancher eksikli¤i)

c. Tip IV glikojen depo hastal›¤› (Alfa-1,4 glukan-6-glycosyl transferrase eksikli¤i)

7. Aminoasit metabolizmas›n›n do¤umsal bozukluklar›

a. Tyrosine metabolizmas› bozukluklar› (Tyrosinosis, Hereditary tyrosinemia)

8. Lipit metabolizmas›n›n do¤umsal bozukluklar›

a. Wolman hastal›¤›

b. Kolesterol ester depo hastal›¤›

9. Safra asit metabolizmas›n›n do¤umsal bozukluklar›sentez bozuklu¤u

a. Safra asit sentez bozuklu¤u

b. Safra asit tafl›nma bozukluklar› (Byler ve Alagillesendromu)

10. Lizozomal depo hastal›klar›

a. Gaucher hastal›¤›

b. Niemann Pick hastal›¤›

11. Kistik fibrozis

12. Hepatik porfiryalar

13. Ya¤l› karaci¤er hastal›¤›

14. Mitokondriyal ya¤ asidi oksidasyon defektleri

15. Üre siklus defektler

III. Sistemik Hastal›klar

1. Kalp hastal›klar›

2. Hematolojik hastal›klar

3. Kollajen doku hastal›klar›

4. Endokrin hastal›klar

5. Nöromusküler hastal›klar

6. Amiloidozis

7. Beslenme bozukluklar›

8. Gastrointestinal hastal›klar

IV. Malign Hastal›klar

V. Toksik Nedenler

1. ‹laçlar

Hepatotoksisite

Metabolik idiyosenkrazi

Hipersensitivite

2. Di¤er maddeler: Alkol, mantar entoksikasyonu, a¤›rmetaller

VI. Di¤er Nedenler

1. Müsküler distrofiler

2. Hipoksemi

3. AST makroenzim oluflumu

Tablo 5. Serum transaminaz düzeyinde art›fla neden olan viral hepatitler d›fl›ndaki hastal›klar

216 ARALIK 2009

Sistemik hastalıkların ilk bulgusu karaciğer disfonksiyonuolabilir. Son yıllarda, laboratuvar tekniklerinin kolaylaşmasıve yaygınlaşması nedeniyle rutin olarak, kontrol amacıyla, ta-rama amacıyla veya operasyonlardan önce bakılan karaciğerfonksiyon testlerinde transaminaz düzeylerinde yüksekliksaptanması sık rastlanan bir durumdur.

Bunların nedeninin araştırılması ile çok değişik tanılar alanhastalar vardır. Bu hastalıkların tanıları ancak o hastalık düşü-nülürse konulabilir. Bu hastalıklar akut hepatit ya da kolesta-tik karaciğer hastalığı tablosunda ortaya çıkabilirler.

Viral hepatitler dışında serum transaminaz düzeyinde artışaneden olan hastalıkları sırasıyla inceleyelim.

I. ENFEKSİYON HASTALIKLARI

Hepatik fonksiyonlar çeşitli enfeksiyon hastalıklarında deği-şik derecelerde etkilenebilir. Enfeksiyon sistemik veya lokalolabilir. Özellikle E. coli başta olmak üzere gram-negatif vegram-pozitif mikro organizmalarla oluşan sepsiste karaciğerfonksiyonları etkilenmektedir. Klinik ve laboratuvar bulgular-da altta yatan hastalığın, sepsisin, belirtileri ön plandadır.Transaminaz düzeylerinde artış yok veya minimal iken, kon-juge bilirübin ve alkalen fosfatazda artış yüksek olabilir.

Bazı durumlarda sepsis olmaksızın bakteriyemide karaciğerfonksiyonlarında bozulma olur ve bazen tanı sorunu yaratır.Karaciğerin piyojenik apselerinde klinik bulgular karaciğerelokalize olduğu için tanı sorunu yaşanmaz.

Salmonella typhi ya da paratyphi’ye bağlı tifoid ateş seyrindeolguların yarısından fazlasında transaminazlar hafiften ileridereceye kadar yükselmiştir. Ateş, karın ağrısı ve baş ağrısıtabloya eşlik edebilir. Sarılık %10’ dan daha azında görülmek-le birlikte, olguların %5’inde akut hepatit tablosu hakim ola-bilir. Hepatomegali / hepatosplenomegali dörtte bir oranın-da görülür. Ülkemiz gibi enfeksiyonun endemik olduğu böl-gelerde açıklanamayan hipertransaminazemilerde düşünül-mesi gereken hastalıklardandır. ALT / LDH oranının viral he-patitlerden ayırmada yararlı olduğu öne sürülmüştür.

Salmonellaya bağlı hepatitte ALT / LDH oranı (her iki değeriçin de normalin katları olarak alındığında) 4’ten küçükken,viral hepatitlerde 5’den yüksektir.

Brusellozis de ateş, iştahsızlık, ağırlık kaybı, artralji, sırt ağrı-sı, miyalji gibi semptomlarla seyreden ve tedavi edilmediğin-de kronikleşen bir hastalıktır. Olguların %80’den fazlasında

transaminazlarda yükselme görülür. Sarılık daha nadirdir.Histolojik olarak kazeifikasyonun görülmediği granülomatözkaraciğer hastalığı yapabilir.

A grubu beta-hemolitik streptokok enfeksiyonları da karaci-ğer disfonksiyonu yapar. Kızılın erken dönemlerinde sarılık,hepatomegali ve karaciğer lojunda duyarlılık saptanabilir. Ka-raciğer etkilenmesi direkt invazyona veya toksine bağlı olabi-lir. Hastalığın tedavisiyle semptomlar iyileşir.

Pnömokokkal enfeksiyonlarda, özellikle pnömoni, transami-nazlarda yükselme yapar.

Gerek konjenital, gerekse sekonder sifilizde karaciğer sık ola-rak etkilenir. Konjenital sifılizde diğer bulgulara ek olarak he-patomegali ve konjuge hiperbilirübinemi görülür. Sekondersifilizde hastaların %50’sinde enzim anormallikleri saptanır.Granülomatöz karaciğer hastalığına neden olabilir.

Lyme hastalığının %20’sinde transaminazlar yüksektir. EtkeniBorrellia burgdorferi’dir. Bulantı, kusma, hepatomegali ve sağhipokondriumda ağrı, lenfadenopati, ağırlık kaybı ve sarılıkgörülebilir. Kronik hepatite neden olduğu gösterilmemiştir.

Tüberkülozda akciğer dışı tutulumu olanların %75’inde kara-ciğer etkilenir. Akciğer enfeksiyonu olanlarında daha az biroranında transaminazlarda yükselme gözlenir. Konjenital tü-berkülozda karaciğer genel olarak primer etkilenen organdır.Hepatik bulgular değişkendir. Klinik bulgular asıl tutulan or-gana bağlıdır. Hepatik tutulum genellikle sessiz seyreder.Hastada iştahsızlık, ağırlık kaybı, halsizlik gibi spesifik olma-yan semptomların yanısıra hepatomegali sıklıkla saptanır.Splenomegali daha azdır. Alkalen fosfataz %75’inde artmış-ken, transaminazlar %35’inde yükselir. Direkt grafide kalsifi-kasyonlar görülebilir. Histolojik incelemede portal alanlardakazeifiye olan granülomlar ve Langerhans dev hücreleri gö-rülmesi tanı koydurucudur. Histolojik inceleme için örnekalınırken kültür ve yayma yapılması unutulmamalıdır. Karıntomografisinde karaciğerde yaygın, düşük dansiteli lezyonlargözlenir.

Hepatotropik virüsler dışındaki viral enfeksiyonlarda karaci-ğer sıklıkla etkilenir. Sitomegalovirüs ve Epstein-Barr virüsenfeksiyonları en sık etkenlerdir. Bunlarda akut hepatit tab-losu vardır. Her ikisinde de periferik yaymada atipik lenfosit-ler görülebilir. Fizik muayenede hepatosplenomegali, lenfa-denopati ve döküntü olabilir. İmmün yetmezlik olmadıkçaseyirleri selimdir.

GG 217

Kist hidatik sadece karaciğeri tuttuğunda, çok büyümedikçeveya bası belirtileri çıkmadıkça sessiz seyreder. Rutin muaye-ne sırasında saptanan hepatomegali dışında belirti vermeyebi-lir. Laboratuvarda nonspesifik alkalen fosfataz ve transaminazyüksekliği görülebilir. Basit karaciğer kistlerinden ayrılmalıdır.

Askariazis, toksokariazis, şiştozomiazis, fasiola hepatika ve le-ishmaniazis karaciğeri değişik şekillerde tutabilen ve bazenkaraciğer bulgularının ön planda olduğu hastalıklardır. Eosi-nofili, hepatomegali ve hipergammaglobülinemi üçlüsü tok-sokariasisin klasik bulgusudur. Kuzey Afrika gibi endemikbölgelerde sistosomiasis portal hipertansiyonun en sık nede-nidir. Hepatosplenomegali ve ateşle gelen bir hastada mutla-ka ekarte edilmesi gereken hastalıklardan biri de ülkemizdede sık rastlanan leishmaniazis’tir. Kemik iliği ve/veya dalak as-pirasyon yaymasında parazitin görülmesiyle tanı konulur.

Yine endemik olan bölgelerde sıtma, hepatomegali, spleno-megali ve transaminazlarda yükselme yapabilir.

Amebiazisin endemik olduğu bölgelerde, invaziv amebiazistekaraciğer apseleri görülebilir. Karaciğer tutulumu olduğu dö-nemde barsak bulguları minimal veya kaybolmuş olabilir. Di-zanteri öyküsü hastaların yarısından daha azında vardır. Dü-şünülen hastalarda gaitada Entemoboa histolitika kist veyatrofozoitlerinin aranması yanında amip antikorlarına bakıla-rak tanı konulur.

Fungal enfeksiyonlar özellikle nötropenik durumlarda akıl-dan çıkarılmamalıdır. Kandida enfeksiyonu, ateşi devameden ya da nötropenisi düzeldiği halde semptomları düzel-meyen hastalarda fungal enfeksiyonlar ekarte edilmelidir.Hepatosplenomegali ve alkalen fosfataz yüksekliği %50 civa-rında görülürken, transaminaz ve bilirübin yükselmesi dahanadirdir. Tomografi ve ultrasonografiyle tanı konulabilirse de,tedavinin toksisitesi göz önüne alınarak biyopsi tanısı tercihedilir. Diğer fungal enfeksiyonlardan koksidioidomikozis,kriptokokkozis, histoplazmozis ve aspergillozis de immünsupresif hastalarda akılda tutulmalıdır.

II. METABOLİK HASTALIKLAR

1. Alfa-1 Antitripsin Eksikliği (αα1-AT)

Alfa1-antitripsin önemli bir proteaz inhibitörüdür ve plazma-da alfa-1 globülin fraksiyonunda bulunur. α1-AT eksikliği,800 canlı doğumda bir görülen otozomal resesif geçişli birhastalıktır. Bu hastalık sırasında proteazlar inhibe edilemedi-

ği için (özellikle elastaz) alveol duvarı ve hepatosellüler çatı-da hasar meydana gelir.

Doğumdan sonraki haftalar içinde neonatal hepatit bulgularıile kendini gösterebilir. Hastaların %25’inde belirgin KC has-talığı gelişirken, %75’de sadece KC enzim yüksekliği görülür.20-40 yaşları arasında α1-AT eksikliği olan hastalarda asit,ödem, varis kanaması gibi portal hipertansiyon bulguları gibiKC hastalığı insidansı %2 oranında ortaya çıkar. 50-60 yaşla-rında erkeklerde %15 oranında kronik hepatit, siroz ve/veyahepatosellüler karsinom gibi KC hastalığı görülebilir.

Serumdaki α1-AT proteinin fenotip tayini, tanı için gerekli-dir. Homozigot PİZZ en iyi tanımlanmış fenotiptir. Bu fenoti-pe sahip hastaların %75’de transaminazlar artmıştır. Serumα1-AT düşüklüğü önemli olmakla beraber tanıda tek başınayeterli değildir. Çünkü α1-AT aynı zamanda bir akut faz reak-tanıdır ve PİZZ fenotipine sahip hastalarda bile enfeksiyonlarsırasında geçici olarak yüksek saptanabilir.

Histopatolojik olarak hepatositlerin endoplazmik retikulu-munda saptanan diastaza dirençli ve PAS pozitif granüllerinvarlığı tanı için değerli bir bulgudur ve PİZZ α1-AT eksikliğitanısını destekler.

2. Hemokromatozis

Sık görülen otozomal resesif kalıtsal bir hastalıktır. Bazı HLAmolekülleri ile ilişkili olduğu iyi bilinmektedir. Tam olarak ne-deni bilinmemekle birlikte gastrointestinal demir absorbsiyo-nunda artış yada hücre içindeki demir transportunda bozuk-luk sonucu oluşmakta ve KC, pankreas, kalp gibi çeşitli or-ganlarda parankimal demir birikimi ile karakterlidir. Demirinparankimal organlarda progresif birikimi ile ortaya çıkan ha-sar muhtemelen oksidatif stresle oluşur. Ayrıca demirin ken-disi nekroinflamasyona yol açmadan direkt olarak fibrozis ge-lişimini uyarmaktadır.

Yeni moleküler çalışmalar ile klas I MHC benzeri genin (HFE)hemokromatozisli hastaların % 80-100’ünde mutasyona uğ-radığı bulunmuştur. Hasta kişilerde özellikle 2 tür mutasyonsaptanmıştır. 282. pozisyonda sisteinden tirozine, 63. pozis-yonda histidinin aspartata değişimidir. Çoğu hastada özellik-le 282 mutasyonu saptanmaktadır. Ülkemizde hemokroma-tozis çok nadirdir ve bu olgularda söz konusu mutasyonlararastlanamamaktadır.

Klinik bulgular nonspesifiktir. Hasta semptomatik hale geldi-ğinde ortaya çıkan bulgular genellikle geç evrede görülür.

218 ARALIK 2009

Bronz diabet geç ve sık olmayan bir klasik bulgudur ve%10’dan az görülür. Karın ağrısı %16, eklem ağrıları %11, hal-sizlik %9 oranında görülür. Erkeklerde impotans %38 hasta-da görülür. KC hastalığı bulguları %84, artrit %11 ve %2 dia-bet tablosu ile hekime başvurulur. KC genellikle ilk tutulanorgandır. En sık KC hastalığı bulgusu hepatomegalidir. Histo-lojik olarak KC’de inflamasyon ve nekroz yoktur. Mikst tip si-roz gelişir. Hepatosellüler kanser %30 oranında gelişebilmek-tedir. Metakarpafalangeal eklemleri tutan dejeneratif osteoar-trit en sık görülen eklem bulgusudur. Endokrin hastalıklariçinde hipotalamo-hipofizer aksla ilgili anomaliler erken dö-nemde ortaya çıkar. Diabet geç bir bulgudur. Pankreas adacıkhücrelerinde demir birikimi olmakla beraber demir bağlayıcıtedavi ile diabet düzelmez. Ayrıca bu hastalarda tip II diabet-tekine benzer şekilde yüksek insülin düzeyleri vardır ve buinsülin rezistansının varlığını gösterir. İmpotans, hipofizfonksiyon bozukluğu ile ilişkili olmakla beraber, bu hastalar-da testiküler atrofi de ortaya çıkar. Epidermisde demir biriki-mine bağlı olarak atrofi de ortaya çıkabilir. Hipotiroidizm na-dir bir bulgudur. Kardiyomyopati nadir görülen bir durum-dur ve %5-15 oranında görülür. Demiri uzaklaştıran tedavilerkardiyak fonksiyonda düzelmeler ortaya çıkarabilmektedir.

Laboratuvarda ALT ve AST’de hafif yükseklikler ortaya çıkar.Yaygın bir inflamasyon ve nekroz yoktur. Hastalarda tarama,demir depolarını gösteren serum ferritin, transferin satüras-yonu ve serum demiri ile yapılır. Serum demiri, ferritin vetransferin satürasyonu düzeyi yüksektir. Serum ferritini akutve kronik inflamatuar olaylarda ve çeşitli tümörlerde yükselir.Tanıda KC biyopsisi değerlidir. Demir boyamasında (Prusyamavisi) yaygın parankimal boyama vardır. Hepatik demirkonsantrasyonu, kolorimetrik olarak veya parafin bloklardaatomik absorbsiyon spektrofotometrisi ile ölçülebilir. Normalmiktarı 4-5/ umol/g KC dokusudur. Hemokromatozisde alko-lik siderozise göre 2 kat fazla demir birikimi vardır. KC biyop-sisi yapılamayan olgularda şelasyon testi artmış parankimaldepolanmayı göstermede yardımcı olabilir. Yarım gram de-ferroksamin sonrası 24 saatlik idrarda çıkan demir 2 mg’danfazla ise bu artmış bir parankimal depolanmaya işaret eder.Tedavi edilmemiş olgularda bu değer genellikle 10mg’danfazladır. HLA-A3 hemokromatzis hastalarının %75’inde görül-mekle beraber diagnostik test olarak kullanılmamalıdır. Tara-ma testi olarak anormal KC enzimleri ve semptomları olanhastalarda veya aile öyküsü olanlarda transferin saturasyonuve serum ferritin kullanılabilir. Görüntüleme yöntemleri için-

de CT ve MRI orta ve ciddi demir birikimini saptayabilir. Sen-sitivitelerinin düşük olması nedeniyle tanıda hala KC biyopsi-sinin yerini tutamazlar. Genetik mutasyonların saptanmasınadönük taramalar pratik olabilir görünmekle beraber, bu mu-tasyonları olan her kişide demir artışı veya demir artışı olanherkes de bu mutasyon görülmez. Bununla beraber hemok-romatozis tanısı olanların %90’ından çoğunda bu mutasyon-lar görüldüğü için asemptomatik olguların ve hasta bireylerinyakınlarının taranmasında çok değerlidir.

3. Wilson Hastalığı (Hepatolentiküler dejenerasyon)

Bakır metabolizmasının otozomal resesif kalıtsal bir hastalığı-dır. Diyetteki bakır progresif olarak birikir ve KC, beyin, böb-rek, göz ve diğer organlarda toksik etki yapar. İlk olarakKC’de birikim ortaya çıkar. Bakırın safraya atılmasında azalmave hepatik lizozomlarda bakır birikimi vardır. Wilson geni 13.kromozomun uzun kolunda identifiye edilmiştir.

Hastalıktan sorumlu olan Wilson geninde yaklaşık 100 mu-tasyon bildirilmiştir. Bazı mutasyonlar ciddi hastalık bazılarıise daha hafif hastalıkla birliktelik göstermektedir. Bu mutas-yonların çeşitliliği bir coğrafi bölgeden diğerine değişebil-mektedir.

KC hastalığı bulguları, motor bozukluklar ve psikiyatriksemptomlarla ortaya çıkabilir. KC hastalığının şiddeti hafiftransaminaz yüksekliğinden fulminan hepatite kadar değişe-bilir. Beş yaşın altında hastalık belirtilerinin başlaması son de-rece nadirdir. Bulgular genellikle büyük çocuk, adolesan vegenç erişkin dönemde ortaya çıkar.

Tanı klinik olarak açıklanamayan akut ve kronik KC hastalığı,nedeni bilinmeyen nörolojik bulgular, akut hemoliz, psikiyat-rik bozukluk, davranış değişikliği gibi durumlarda Wilsonhastalığı düşünülmelidir. En iyi tarama testi serum serulop-lazmin düzeyidir. Hastaların çoğunda serum seruloplazmindüzeyi düşüktür, fakat normal olması hastalığı ekarte ettir-mez. Serum bakır düzeyi normal ya da artmış olabilir. İdrar-da bakır düzeyi ise artmıştır. Normalde <40 μg/24 saat olanidrar bakırı 100 μg/24 saatten yüksektir ve 1000 μg’a kadarçıkabilir. Şelasyon tedavisi verildikten sonra bakır atılımındaartış gözlenmesi tanı için yararlı olabilir. Bunun için; 1 gr/günD-Penisillamin verilir ve bakır atılımının arttığı gözlenir(1200-2000 μg/24 saat). Gözde Kayser-Fleischer halkası gö-rülebilir. KC biyopsisinde histopatolojik olarak spesifik bul-gular olmamakla beraber doku bakır ağırlığı için çok değerli-

GG 219

dir. KC kuru bakır ağırlığı normalde <10 μg/gr (kuru ağırlık)iken Wilson hastalarında 250 μg/gr’ı aşar. Sağlıklı heterozi-gotlarda bu değer daha düşük olabilir. Wilson hastalarının ai-le bireylerinde hastalığın taranması gereklidir. Bu amaçla se-rum seruloplazmin ve 24 saatlik idrarda bakır düzeyi ölçül-melidir.

4. Fruktoz Metabolizması Hastalıkları

Fruktoz-1,6-biphosfat aldolase eksikliği nedeniyle ortaya çı-kar. Tamamen sağlıklı çocuklarda fruktoz içeren besinlerin yada sorbitol ve sükroz gibi fruktoz içeren kompleks molekül-lerin diyete girmesinden sonra kusma, ishal, karın ağrısı, bes-lenmede isteksizlik, ateş ve sarılık gibi bulgular ortaya çıkar.Bazı hastalarda hipoglisemi atakları, konvülziyon ve komagörülebilir. İlerleyen dönemde hepatomegali, ödem, asit,splenomegali ve kilo kaybı sıktır.

Laboratuarda transaminazlarda yükselme, protrombin zama-nında uzama, hiperbilirubinemi, hipoproteinemi, hipokale-mi ve hiperfosfatemi görülür.

KC doku örneklerinde spesifik enzim tayini ile tanıya gidilir.Çocukların tatlı gıdaları ve meyveleri reddetmesi hastalığıdüşündürür.

5. Galaktoz Metabolizması Hastalıkları

Galaktoz metabolizma bozuklukları üç tipe ayrılır.

1. Galaktoz-1-fosfat üridiltransferaz enzim eksikliği (Klasikgalaktozemi)

2. Galaktokinaz yetersizliği

3. Epimeraz yetersizliği

En sık görülen tip “Galaktoz-1-fosfat üridiltransferaz” enzimeksikliğidir. Enzim eksikliği nedeniyle metabolize olamayangalaktoz organlara birikir ve kinik bulgular ortaya çıkar. İshalve kusma yanı sıra hiperbilirubinemi, transaminazlarda yük-selme, hepatomegali, asit, katarakt ve gram negatif sepsistabloları ortaya çıkabilir.

Spesifik tanı için eritrositlerde Galaktoz-1-fosfat üridiltransfe-raz enzimi ölçülmelidir. Prenatal tanı için amniosentez veyakorion villüs biyopsi örneklerinde enzim tayini yapılabilir.

6. Glikojen Depo Hastalıkları

Glukojen yıkımında rol oynayan spesifik enzimlerin eksikliğisonucu ortaya çıkan, KC ve kas dokusuna glukojen depolan-

ması ile karakterize olan bir hastalık grubudur. Bugüne kadar12’nin üzerinde farklı klinik tipi tanımlanmıştır. Ağırlıklı ola-rak karaciğerin etkilendiği tipler Tip I, III, IV ve VI’dır ve sa-dece bu tiplerin tanı ve tedavisinden söz edilecektir.

Tip I (Von Gierke hastalığı): Otozomal resesif geçer ve ikitipi vardır. Tip Ia’da “Glukoz-6-fosfataz” enzim yokluğu ya daeksikliği vardır. Tip Ib’de ise enzimin mikrozomal membran-lardan geçişinde rol oynayan “translokaz” defekti söz konu-sudur. Yanaklar dolgun (taş bebek yüzü) ve hepatomegali ne-deniyle karın şiştir. Hipoglisemi, hiperürisemi, hiperlipidemive laktat yüksekliği saptanır. Kesin tanı için KC biyopsi örne-ğinde enzim aktivitesi veya translokaz eksikliği gösterilmeli-dir.

Tip III (Cori hastalığı ): “Amilo-1, 6-glukozidaz” enzim ek-sikliğine bağlı olarak gelişen ve otozomal resesif geçen birhastalıktır. Süt çocukluğu döneminde büyüme geriliği, hepa-tomegali, transaminaz yüksekliği, hipoglisemi ve hiperlipide-mi bulguları ile seyreder. KC ve kas dokusunda enzim aktivi-tesinin tayin edilmesi ayırıcı tanı için önemlidir.

Tip IV (Andersen hastalığı = Branching enzim eksik-liği): Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Büyüme geriliği,hipotoni, hepatosplenomegali ve transaminaz yüksekliği ileseyreder. Beş yaşından önce progressif olarak siroza ilerler.Karaciğer, kalp, kas ve deride amilopektin benzeri doku biri-kimi görülebilir.

Tip VI (Hers hastalığı): Karaciğerdeki fosfoliraz enzim ek-sikliği sonucu gelişir. Genellikle erken çocukluk çağında bü-yüme geriliği ve hepatomegali bulgularıyla seyreder.

7. Tyrosine Metabolizması Bozuklukları (TROZİNEMİ)

Fumaril asetoasetat hidrolazın eksikliğine bağlı otozomal re-sesif hastalıktır. Tirozinin anormal metabolitleri özelilkle ka-raciğer ve böbrekte birikir. Akut tip özellikle bebeklik döne-minde görülürken kronik tip büyüme gelişme geriliği, siroz,raşitizm ve renal tübüler defektlere yol açar. %40 hastada he-patosellüler kanser gelişir. Tanı plazma ve idrar tirozin, feni-lalanin ve metyonin düzeyleri ve idrarda artmış süksinil ase-ton düzeyi ile doğrulanır.

8. Lipit Metabolizması Bozuklukları

Wolman Hastalığı : Otozomal resesif bir hastalıktır. Lizozo-mal enzim asid lipaz eksikliği nedeniyle esterifiye kolesterolve trigliseridlerin dokuda birikimi ile ortaya çıkar. Ciddi mal-

220 ARALIK 2009

nutrisyon, lenfadenopati, hepatosplenomegali, asit sıklıklaortaya çıkar.

9. Safra Asit Metabolizması Bozuklukları

Progresif familyal intrahepatik kolestaz (Byler Sen-dromu): Bebeklerde intrahepatik kolestazla seyreden oto-zomal resesif bir hastalıktır. Kaşıntı, yağda eriyen vitamin ek-siklikleri ile karakterli klinik tablo ortaya çıkar. Hepatosellü-ler kanser gelişme riski taşır. GGT normal veya normale yakındüzeydedir ama alkalen fosfataz ve transaminazlar belirginyükselir.

10. Lizozomal Depo Hastalıkları:

a. Gaucher hastalığı: Otozomal resesiftir. B-glukozidaz ek-sikliğine bağlı olarak ortaya çıkar. Lökosit membranlarının yı-kımından kaynaklanan maddelerin (B-glukoserebrozid) be-lirgin olarak biriktiği yer retiküloendotelyal sistem özelliklekemik iliği ve daha sonra karaciğer ve dalaktır. Serum alkalenfosfataz düzeyi genellikle yüksektir. Tanı mononükleer hüc-relerde B-glukoserebrozidaz düzeyini ölçerek konur.

b. Niemann-Pick hastalığı: Otozomal resesifdir. Retikülo-endotelyal sistem lizozomlarında sfingomyelinaz eksikliğinebağlıdır. Sfingomyelin esas olarak karciğer ve dalakta depola-nır. Tanı kemik iliğinde tipik Nieman-Pick hücrelerinin görül-mesi ile konur. Lökositlerde sfingomyelinazın düşük aktivite-si kesinleştirir.

11. Kistik Fibrozis

Otozomal resesif olan bu hastalık esasen akciğer ve pankrea-sı tutmakla beraber %20 oranında karaciğer hastalığı gelişir.Yağlı değişiklikten siroza kadar değişen histolojik değişiklik-ler ortaya çıkar.

12. Hepatik Porfiryalar

Hem metabolizmasının hastalıklarıdır ve hem oluşumundaçeşitli düzeylerde metabolik anomalilere bağlı olarak farklıklinik tablolara yol açarlar. Hem oluşum yolundaki enzim ek-siklikleri herediter veya akiz olarak ortaya çıkabilir. En önem-li olanları genetik eksiklikler nedeniyledir. Klinik formlarıakut ve kronik olarak görülür. Akut formlar nörolojik, kronikformlar kutanöz olarak da adlandırılır. Porfirinler normal bi-reyde idrar ve feçesde görülebilir ancak günlük atılımları,hem metabolizmasına katılanın %1’ini geçmez. Porfiriada iseporfirin veya prekürsörlerinin atılımında belirgin artış mev-cuttur. Porfiria taraması için klasik karın ağrısı ve nörolojik

bulguları olan akut hastalarda idrarda ALA (alfa-aminolevüli-nik asit) ve porfobilinojen araştırması yapılır. Watson-Schwartz testinde idrar Ehrlich solüsyonu ile karıştırılarakporfobilinojen araştırılır. Kutanöz lezyonları olan kronik has-talarda porfirin prekürsörlerinden ziyade porfirinlerin kan,idrar, feçesinde ölçümleri tarama testi olarak kullanılmalıdır.

13. Yağlı Karaciğer Hastalığı

KC dokusunda yağ, özellikle trigliseridler karaciğer ağırlığını%5’ini geçtiğinde yağlı karaciğerden söz edilir. Karaciğer yağ-lanması diffüz hepatomegaliye yol açabilir. Ultrasonografideparlak beyaz eko paterni vardır ama normal de olabilir. BT’dedüşük dansite gözlenir. Tanıda en iyi yol karaciğer biyopsisi-dir. Sağ kadran ağrısı olabilir ve bu hareketle artabilir. Karaci-ğer genellikle düz olarak büyümüştür. Biyokimyasal testlerkaraciğer histolojisi ile pek korelasyon göstermez. Transami-nazlar ve alkalen fosfataz hafif olarak artabilir.

III. SİSTEMİK HASTALIKLAR

1. Kalp Hastalıkları

Hepatik kan akımının engellendiği kalp hastalıklarında kara-ciğer zedelenmesi kaçınılmazdır. Karaciğer aldığı kanın2/3’ünü portal ven kanalıyla almaktadır.

Sol kalbi ilgilendiren hastalıklar, hipotansiyon / hipoperfüz-yon olmadıkça karaciğer bulgusu vermezler. Eğer sol kalpyetmezliği varsa karaciğer fonksiyonlarında bazı bozukluklargörülebilir. Ancak morbidite ve mortaliteye neden olmaz.AST, ALT normalin 200 katı artabilir; 1-3 günde maksimumolur, 7-10 günde normale düşer. LDH normalin 30 katı arta-bilir. Bilirübin 4 mg/dL’ yi geçer. Kreatinin ve üre değerleri deartabilir, geçici hipoglisemiler olabilir.

Sağ kalp yetmezliği ise vena cava inferior ve hepatik ven ba-sıncında artma, sinüzoidal konjesyon ve zon 3’de (perisen-tral) hepatosit nekrozuna neden olur. Tipik klinik, karaciğerfonksiyonları bozulur ve hepatomegali olur. Fizik muayene-de venöz dolgunluğun gösterilmesi tanı için önemlidir. Çün-kü bazı olgularda ekokardiyografi, hatta kalp kateterizasyo-nuyla bile tanı konulamaz. AST, ALT değerleri orta derecedeartar. Bilirübin genellikle 3 mg/dL’den az ve esas olarak indi-rek bilirübin artar, PT uzar.

Konstriktif perikardit de benzer bulgularla seyreder. Açıkla-namayan karaciğer anormallikleri olan hastalarda dolaşım veoksijenasyon bozuklukları ekarte edilmelidir.

GG 221

Akut hipoksemi / iskemi olgularında transaminazlarda nor-malin 250 katına kadar ani bir yükselme gözlenir. Olay tedaviedildiğinde 7-10 gün içinde normale dönerler. LDH’da da ar-tış olur ve bu artış viral hepatitlerden ayırmada yardımcıdır.

İskemik hepatit genellikle subklinik seyreder ve gözden ka-çar. Devam eden bir iskemide ise kalıcı, hatta fulminan kara-ciğer hasarı oluşabilir. Şok (septik, travmatik, vb.), dehidra-tasyon, kanama, sıcak çarpması, sepsis, poliarteritis nodoza,arteriosklerozis, dissekan aort anevrizması, bakteriyal endo-kardit, hepatik arter bağlanması ve yanıklarda da akut iske-mik hepatit tablosu olabilir. Tablonun ağırlığı ve süresi alttayatan dolaşım bozukluğuna bağlıdır. Kronik olgularda, genel-likle tesadüfi bulunan transaminaz yüksekliği görülür.

2. Hematolojik Hastalıklar:

a. Orak hücreli anemi (Sickle cell anemi): Orak hücre-li anemi ve varyantları hemoglobin yapısında bozukluğa se-bep olan kalıtsal bir hastalıktır. Kronik hemolitik anemi vetekrarlayan vasküler tıkanma atakları ve bunlara bağlı iskemive multiple organda doku infarktı ile karakterizedir. Orakhücreli anemide, karaciğer etkilenmesi kaçınılmazdır. Hasta-ların %90’dan fazlasında hepatomegali, hipertransaminazemive hiperbilirübinemi (indirekt) vardır.

Kronik hemolitik anemiye bağlı olarak olguların %40-80’indebiliyer sistemde siyah pigment (kalsiyum bilirubinat) safrataşları oluşur. Hastalarda sık kan transfüzyonlarına gerek ol-duğundan hepatit C ve diğer post-transfüzyon hepatit form-larının riski artmıştır. Viral hepatit işaretleyicilerinden HBV%5-47, HCV %20 pozitiflik saptanır. Olguların %15-20‘sindesiroz mevcuttur. Sık transfüzyona bağlı aşırı demir depolan-ması görülebilir.

Hastalarda “hepatik kriz” esnasında sağ üst kadran ve karınağrısı, ikter, hepatomegali, ateş ve bazen eklem ağrısı görü-lür. Bulguların çoğunluğu iskemiye ikincildir. Bu bulgular iletablo akut kolanjit veya akut kolesistit ile karışır. Bilürübindeğerleri 15 mg/dL’den daha azdır ancak bazen 50 mg/dL’yigeçebilir. AST, ALT değerleri normalin 10 katından az artmış-tır. Ayrıca LDH değerleri de artmıştır.

b. Talassemiler: Hastalarda hemosiderozis olabilir. Hemosi-derozis, hemolizden çok yapılan transfüzyonun miktarınabağlıdır.

c. Kronik Graft Versus Host Hastalığı (GVHH): Deri, ka-raciğer ve gastrointestinal sistem asıl tutulan organlardır.

Transaminazlarda orta derecede bir artış vardır. Nakilden100-400 gün sonra görülür. Akut GVHH’da ise belirtiler bu-lantı, kusma, ishal, difüz makülopapüler döküntü ve kolesta-zisle birlikte görülen hepatosellüler zedelenmedir.

3. Kollajen Doku Hastalıkları

Kollajen doku hastalıklarında hepatomegali, splenomegali vebiyokimyasal anormallikler sıktır. Bunlar hastalığa bağlı ya datedaviye sekonder değişiklikler olabilir. Romatoid artrit vesistemik lupus eritematozusta karaciğer fonksiyonlarında bo-zulma sıktır.

a- Sistemik Lupus Eritematozis (SLE): SLE çok nadirenkaraciğer bulguları ön planda olacak şekilde başlar. Transami-nazlarda yükselme hastaların 1/4’ünde görülebilir. Çok nadi-ren otoimmün hepatit tipinde bir başlangıç SLE öncülük ede-bilir. SLE’li hastaların yaklaşık %20’de AST ve ALT değerlerinormalin 4 katından daha az oranda artmıştır. SLE’li hastala-rın %10’unda hepatomegali görülebilir.

b. Antifosfolipid Sendromu (AFS): Açıklanamayan hepa-tik vasküler trombozu olan olgularda mutlaka araştırılmalıdır.Oluşan hepatik venöz tromboza bağlı Budd Chiari sendromuortaya çıkar.

c. Dermatomyozitis: Artmış transaminaz düzeyleri yanlış-lıkla karaciğer hastalığı düşünülmesine neden olabilir. AST,ALT’den çok daha fazla artmıştır. Kas güçsüzlüğü, ağrısı vekreatin fosfokinaz yüksekliği ayırıcı tanıda önemlidir.

d. Romatoid Artrit: Romatoid artritde en sık görülen labo-ratuvar anormalliği %20-50 oranında saptanan ALP yüksekli-ğidir. Hastalığın aktivitesi ile serum ALP düzeyi dalgalanmagösterebilir. ALP yüksekliği genellikle orta derecede olupnormalin 2 katını geçmez. ALP, AST, GGT ve 5-NT seviyelerinormaldir. Hastaların yaklaşık %10’unda hepatomegali var-dır. Karaciğer hastalığının diğer klinik bulguları yoktur ve ka-raciğer biyopsisi ve otopside herhangi spesifik bulgu buluna-maz. Aktif romatoid artrit hastalarında karaciğer fonksiyonla-rının bozulmasının sebebi genellikle hastalığın tedavisindeuzun süre kullanılan ilaçlara bağlıdır.

Romatoid artrit hastalarının küçük bir grubunda AMA pozitif-liği ile birlikte primer biliyer sirozun klinik ve biyokimyasalbulguları ve otoimmün hepatit olabilir. Romatoid artritte na-diren hepatik amiloidoz görülür. KHC ve romatoid artrit bir-likte görülebilir. Hepatit C hastalarının %75’inde RF pozitifli-ği bulunur.

222 ARALIK 2009

e. Sjögren’s Sendromu: Primer biliyer siroz ile birlikte gö-rülebilir, %7 olguda AMA pozitifliği ve bu olguların %60’ındaALP yüksekliği vardır. AST, ALT değerleri normaldir.

f. Skleroderma: Primer biliyer siroz, Skleroderma, Crestsendromu ile birlikte görülebilir. Sklerodermalı hastaların1/4’ünde AMA pozitifliği vardır. Primer biliyer sirozlu olgula-rında 1/4’ünde anti-sentromer antikorlar pozitiftir. Primer bi-liyer sirozlu olguların %4’ünde CREST sendromu vardır.

4. Endokrin Hastalıklar

a. Tiroid Hastalıkları: Hipertiroidide %75’e oranında tran-saminaz, GGT ve alkalen fosfataz’da artma olabilir. Sarılık na-dirdir. Hipotirodide ise uzamış sarılık ve bazen konjüge hi-perbilirübinemi görülebilir.

b. Diabetes Mellitus (DM): DM ile ilgili karaciğer bulgu vebelirtileri çok değişik klinik özellikler gösterir. Bunlar;

1. Hepatomegali ile birlikte yada tek başına karaciğer testle-rinde hafif anormallik ve sağ hipokondrium ağrısı,

2. Portal hipertansiyon bulguları ile birlikte hepatomegali,

3. Siroz,

4. Sarılık, kolanjit ve ALP yüksekliğidir.

Hepatomegali, özellikle kan şekeri iyi regüle edilemeyen di-yabetik hastalarda daha sık olarak saptanmakta olup, çoğukez karaciğer yağlanması ile birliktedir. Ancak diyabetik has-talarda saptanan hepatomegalinin tek nedeni karaciğer yağ-lanması değildir. Transaminaz düzeyleri yüksek olan hastala-rın hemen tamamında (%90) hepatomegali vardır. Bu neden-le hepatomegalinin karaciğer fonksiyon testlerindeki bozuk-luğun bir göstergesi olabileceği düşünülmektedir.

Diyabetik hastalarda ALT, AST, ALP ve GGT testlerinden biriveya birkaçının yüksekliği olguların önemli bir kısmında(%80) görülür. Diyabetiklerde non-viral nedenli transaminazyüksekliğinin en önemli nedeni karaciğer yağlanmasıdır. Di-yabetik hastaların yaklaşık yarısında karaciğer yağlanmasıvardır. Karaciğer yağlanması tip 1 diyabetiklerde nadir olma-sına rağmen, tip 2 diyabetiklerde sık rastlanan bir bulgudur.Diyabetin aşikar ya da gizli olmasının yağlanmanın görülmesıklığına etkisi yoktur. Nedeni tam olarak bilinmemesine rağ-men tip 2 diyabetiklerde karaciğerdeki yağ infiltrasyonundandiyabetin bizzat kendisinden değil de esas olarak obeziteninsorumlu olduğu düşünülmektedir. Diyabetik hastalarda obe-

zite ve hipertrigliseridemi gibi diğer karaciğer yağlanması ya-pan nedenlerin sıklıkla bir arada bulunması nedeniyle, diya-betin buradaki gerçek rolünü belirlemek zordur. Tip 2 DMhastalarında HCV ve HBV seroprevelansı yüksektir. Gerek an-ti-HCV, gerekse HBV seropozitifliğin tip 2 diyabetiklerde yük-sek olması hasta grubunun daha yaşlı olması, bu hastalarınsağlık kuruluşlarına daha sık gitmeleri, özellikle daha öncekiyıllarda sık olarak tekrar kullanılabilir iğne ve enjektörleri kul-lanmaları ile ilgili olabilir. DM’lu hastalarda HCV enfeksiyonu-na diabetik olmayanlardan sık rastlanmaktadır. Avrupalı tip 2diyabetlide anti HCV pozitifliği %9-6 olarak bildirilmektedir.

Sonuç olarak, tip 2 diyabetlilerde karaciğer fonksiyon testianormalliklerine sık rastlanmaktadır. Serum transaminaztestlerindeki anormalliğin en sık nedeni karaciğer yağlanma-sıdır. Ancak DM’lu hastalarda kronik hepatit ve siroz gibi da-ha ciddi durumlar da ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle ka-raciğer fonksiyon testi bozuk bulunan DM’lu hastalarda kara-ciğer yağlanması dışındaki diğer nedenlerin, özellikle viralbelirteçlerin araştırılması gereklidir.

5. Nöromusküler Hastalıklar

Çok sık karşılaşılan hastalıklardan birisi musküler distrofiler-dir. Özellikle kas bulgularının belirgin olmadığı erken dö-nemlerde hastalarda transaminazlarda yükselme görülebilir.Yapılacak dikkatli bir muayene ile bunlarda gastroknemiuskasında psödohipertrofiyi görmek mümkündür. Kreatin fos-fokinazın artmış olduğunun gösterilmesiyle tanı konulur.

6. Amiloidozis

AL ve AA olmak üzere iki tipi vardır. AL primer amiloidoz olupmultipl myeloma’da, AA sekonder amiloidoz olup ailesel ak-deniz ateşi (FMF) ve kronik inflamatuvar olaylarda görülür.

Sistemik amiloidoz olgularının yaklaşık %50’inde hepatome-gali vardır. Amiloidozis’te en sık etkilenen organlar dalak,böbrekler, kalp ve karaciğerdir. Hepatomegali ve proteinürisaptanan kronik hastalıklı her hastada düşünülmelidir.

Hepatik tutulum olan amiloidoz olgularında, hepatomegalive karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler vardır. He-patik amiloidozun tanısı için spesifik bir laboratuvar testiyoktur. ALT ve AST değerleri hafifçe artar ancak normalin 2katını geçmez. En sık görülen anormallik ALP’in orta derece-de artışıdır. Hipoalbüminemi ve protrombin zamanında uza-ma görülebilir.

GG 223

Sistemik amiloidoz tanısında karaciğer biyopsisinin tanı de-ğeri yüksektir. Ancak koagülasyon bozukluğu ve diğer vaskü-ler sebeplerden dolayı hemorajik komplikasyon olasılığı var-dır bu yönden dikkatli olmak gerekir. Kanama riski varsa du-odenal veya rektal biyopsi tercih edilir. Hepatik tutulum sis-temik amiloidoz hastalarında ciddi hepatik disfonksiyona vemorbiditeye neden olmaz. Bu nedenle diğer organ tutulumuolan olgularda hepatik tutulum araştırmak için karaciğer bi-yopsisine nadiren gerek duyulur.

7. Beslenme Bozuklukları

Obezite gelişmiş ülkelerde en sık rastlanan beslenme soru-nudur ve karaciğerde çok değişik bulgulara yol açar. Obez bi-reylerin büyük bir kısmında transaminaz düzeylerinde yük-selme vardır. Karaciğer biyopsisi yapıldığında bunlarda en sıksteatoz olmak üzere, lipogranuloma, fokal nekrozlar, peri-portal inflamasyon, Kupffer hücre hiperplazisi, fibrozis ve si-roz görülebilir. Transaminazlar %25 olguda yüksek bulunurve ALT değerleri AST değerlerinden daha yüksektir. ALT yük-selmesinin nedeni sitoplazmada yağ depolanmasının olması-dır. Obezitenin derecesi ve süresiyle cinsiyetin erkek olmasışiddeti etkileyen faktörlerdir. Ağırlığın azaltılması ile biyokim-yasal ve histolojik anormallikler düzelir. Obez bir kişide biyo-kimyasal anormallik saptanırsa, başta viral hepatitler olmaküzere diğer ciddi nedenler ekarte edilmelidir. Başka bir nede-nin bulunamadığı durumlarda, ultrasonografik inceleme deyağlanmayla uygun ise bu hastaların zayıflatılması sağlanma-lıdır. Zayıflamayla birlikte transaminazlar da normale döner.

Obezlerin yanında malnütrisyonlu bireylerde de transami-nazlarda yükselme gözlenmektedir. Kwashiorkor başta ol-mak üzere, marasmik kwashiorkor ve marasmuslu çocuklar-da karaciğer fonksiyonlarında bir bozulma dikkati çeker.

Çölyak hastalığında, transaminazlarda yükselme, histolojikolarak kronik hepatit ve hatta siroz gelişebilir. Çölyak hastalı-ğı bazen izole transaminaz yüksekliği ile ilk bulgusunu vere-bilir. Özellikle çocuklarda açıklanamayan transaminaz yük-sekliklerinde çocuğun persentilleri normal olsa bile akılda

tutulmalı ve ekarte edilmelidir. Çölyak hastalığında karaciğerzedelenmesinin nedeninin aktine karşı yapılan antikorlar ol-duğu sanılmaktadır. Glutensiz diyetle karaciğer bulguları nor-male dönmektedir.

Son yıllarda kullanımı giderek artan parenteral beslenmeylebirlikte karaciğere ait sorunlar da ön plana çıkmaya başlamış-tır. Çocuklarda kolestaz ön plandayken erişkinlerde steatozhakimdir. Çocuklarda zamanla fibrozis ve siroz gelişebilir.Önlenmesi için en iyi yöntem hastayı en kısa zamanda oral /enteral yolla beslemektir.

2. Gastrointestinal Hastalıklar

Karaciğeri etkileyen hepatobiliyer komplikasyonlara yol açangastrointestinal hastalıklar iki ana başlıkta toplanabilir. Bun-lar;

1. İnflamatuvar barsak hastalıkları (Ülseratif kolit veCrohn hastalığı): Enflamatuar barsak hastalıklarının seyrisırasında; primer sklerozan kolanjit, siroz, kolanjiosellülerkanser, hepatoselüler kanser, yağlı karaciğer, otoimmün he-patit, granülomlar, amiloidoz, karaciğer apsesi ve safra taşlarıgörülebilir

2. Malabsorbsiyon sendromları: (Çölyak hastalığı, Tropi-kal sprue, Whipple hastalığı, kistik fibrozis, kronik pankreati-tis, kısa barsak sendromu).

IV. MALİGN HASTALIKLAR

Hepatomegali, sarılık ve asemptomatik transaminaz anor-mallikleri lösemi, lenfoma, multiple myeloma ve nöroblasto-malı hastalarda sıklıkla gözlenir. Karaciğer tutulumu direkttümoral infiltrasyona, intra / ekstrahepatik obstrüksiyona, ke-moterapiye ve malnütrisyona bağlı olabilir.

Lösemide karaciğer tutulumu çok sıktır. Çocuklarda yaklaşık% 50’sinde hepatosplenomegali görülebilir. Diğer semptom-lar olmadan hepatosplenomegali ya da izole karaciğer fonk-siyon bozukluğu (AST - ALT yükselmesi) ile başlayan olgularvardır.

KAYNAKLAR1. Gregorry Fitz J. (Çeviri). Akarca US. Şüpheli karaciğer hastalığı olan va-

kaya yaklaşım. Sivri B, Gönen Ö. (Çeviri Editörleri). In: Current Gastro-enteroloji Tanı ve Tedavi. Güneş Kitabevi. Ankara 2007:521-36.

2. Dolar E. Karaciğer hastalıklarında klinik ve laboratuar değerlendirme.In: Klinik Karaciğer Hastalıkları. Nobel & Güneş Kitabevi 2002:3-16.

224 ARALIK 2009

3. Tezel A, Dökmeci G, Soylu AR. Anormal karaciğer fonksiyon testleriolan hastaya yaklaşım. In: Gastroenteroloji. TGV yayını Fersa Matbaacı-lık/Ankara. 2002:421-33.

4. Joanne C, Laboratory tests. In: Comprehensive Clinical Hepatology.2nd edition Bacon BR, O’Grady JG, Bisceglie Di AM, Lake JR. China2006:73-83.

5. Holstege A, Zolinski P, Woidy L, Permanetter W. The patient withunexplained elevated serum liver enzymes. Best Pract Res Clin Gastro-enterol. 2007;21:535-50.

6. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results inasymptomatic patients. N Engl J Med 2000;342:1266-71.

EENNFFEEKKSS‹‹YYOONN

Hortus Sanitatis’ten (1491) al›nan bu tasvirde gösterildi¤i gibi, 15. yüzy›l kadar eski bir zamanda böceklerin hastal›klar› iletmekle sorumlu oldu¤usan›l›yordu. National Library of Medicine, Bethesda