VPH

TromboembolismSinustrombos

Stroke

160204Pernilla Grillner, Tony Frisk

Astrid Lindgrens Barnsjukhus

Karolinska Universitetssjukhuset Solna

Blodpropp

Tromboembolism

Trombos

Venös Arteriell

Emboli

Venös trombos

Epidemiologi

• Incidensen ökar hos barn

– Intensivare vård

– Ökad medvetenhet

– Förbättrad diagnostik (radiologi)

• Exempel på siffror ur litteraturen

– 0,7-1,4 / 100.000 barn (venös)

– 53 / 100.000 sjukhusvårdade barn (venös)

– 150-200 / 100.000 vuxna

Epidemiologi - trombos

• Hög incidens neonatalt och i tonåren (flickor)

• Ökad risk särskilt hos patienter som vårdas på IVA (inkl. neo) samt onkologiska patienter

Rask et al 2005

Tromboembolism - barn med leukemi

• NOPHO ALL 2008 (2008-2013)

• 63/1038 (82% asparaginase)

• CSVT (32%), LE (6%), Hjärta (8%)

• Incidens 6,1%

• 15-17 år, T-ALL, induktion, asparaginase

Tuckuviene JTH-15

Riskfaktorer

• Idiopatisk trombos ovanligt

– Sjukdom

– Riskfaktor, ärftlig eller förvärvad

• >90% av barn med ventrombos har ≥2 riskfaktorer

• CVK den vanligaste riskfaktorn

– >50% av ventromboser hos barn

– >90% av neonatala ventromboser

Venös trombos hos barn -

riskfaktorer (Virchows triad)

Goldenberg N.A 2008

Venös stas Kirurgi, post-op

Gipsning

Immobilisering

Leukostas (AML)

Hyperkoagulation

Ärftlig trombofili

Förvärvad trombofili

Endotelskada

CVK

Sepsis

Trauma

APS

Kemoterapi

Hyperhomocysteinemi

Riskfaktorer - exempel

• Ärftliga

• F V Leiden mutation

• Protrombinmutation

• Antitrombin brist

• Protein C brist

• Protein S brist

• Högt homocystein

• Förvärvade

• CVK

• Infektion/inflammation

• Operation / trauma

• Östrogen/ P-piller

• Cancer (ALL)

• Antifosfolipid syndrom

• Reumatisk sjukdom

• Inflamm tarmsjukdom

• Hjärtsjukdom

• Nefros

Faktor V Leiden mutation

• 0,3-0,5% homozygot APC resistens

– 50-100 gånger ökad risk venös trombos

• 5-10 % heterozygot APC resistens

– 5-10 gånger ökad risk venös trombos

• P-piller 2-3 gånger ökad risk

Antikoagulation

FIXa

FXaFX

FibrinFibrinogen

TrombinProtrombin

FV

FVIII

FXIa

FIX

Antitrombin

Protein C

Trombomodulin

Protein S

APC

Symtom

• Den kliniska bilden beror på var tromben sitter– Vener:

• Uppstår pga. dåligt venöst återflöde som framför allt ger svullnad och smärta distalt om tromben, exempelvis:

– Svullen extremitet

– Superior vena cava syndrome

– Buksmärta, ryggsmärta

– Huvudvärk

– Hosta/andnöd

– Artärer:• Organpåverkan

• Extremitet kall, blek, smärtsam

• Stroke

DVT

Utredning – radiologi

• Ventrombos:

– Venografi. Gold standard, (invasiv)

– Doppler ultraljud, med kompression

– MR venografi, ideal vid sinustrombos

– CT

Utredning - lab

• Akut prover:– Blodstatus, kreatinin

– APTT, PK

– D-dimer

• Komplettera med trombofili prover– Protein C, protein S, antitrombin,

– DNA Faktor V Leiden, DNA protrombingenen

– Kardiolipin ak / lupus antikoagulans

– Homocystein

Lungemboli

• 50% av vuxna med DVT har icke

symtomgivande lungemboli

• 10% (barn -> 2 %) avlider inom en timme,

dvs starta snabbt behandling vid hög

klinisk misstanke!

• Incidensen hos barn osäker

8,6 ? / 100.000 (vuxna 20-60 / 100.000)

Symtom lungemboli - vuxna

• Dyspne-bröstsmärtor – 80-90%

• Hosta - 50%

• Hemoptys - 30%

• Nedsatt fysisk prestationsförmåga

• Sänkt pO2

• Hjärtsvikt-högerkammarbelastning

• Vilodyspne

Behandling Tromboembolism

• Återskapa flödet i ockluderade kärlet

• Förebygga embolisering från tromben

• Minska risken posttrombotiskt syndrom

• På sikt förebygga recidiv

Behandling Tromboembolism

• Antikoagulation (till stor del byggt på studier av vuxna)

– Heparin

– Lågmolekylärt heparin (LMH)

– Vitamin K antagonister (warfarin)

• Trombolys (studier på barn saknas)

– Rekombinant t-PA (Actilyse)

• Trombektomi

• NOAK (F II eller F X hämmare)

Akut

Underhåll

Behandlingstid

• Rek grundar sig på studier på vuxna

• Distal trombos och tillfällig riskfaktor: 6-8 veckor

• Övriga: 3-6 mån vid första trombosen

Tillsvidare om betydande riskfaktorer kvarstår

• Nyfödda: 0-14 dagar (CVK-trombos)

Cecilia

• 17 år

• Tidigare frisk

• Ingen hereditet

• Inga läkemedel

• Neuroped, höst 2013 pga konc.svårigheter: ua

• Ingen aktuell infektion (ÖLI tidigare)

Cecilia

• 20 aug besök VC pga huvudvärk i 3 dygnfrontalt/nacken, kräkningar

-> ibuprofen, kiropraktor pga spänd m trapezius

• 8 sept – hv fortsätter, kräkningar

->blodstatus, thyreoidea, borrelia, (DT?)

• 10 sept – järnbristanemi (Hb 108)

-> remiss till KS akut för misstänkt magsår

Karolinska akut 10 sept

• Huvudvärk i 7 veckor

• Senaste veckan dagliga kräkningar, synpåverkan (suddigt centralt i synfältet/fläckar diffust)

• CT hjärna: normal

• Blodstatus: Hb 108, TPK 128, CRP <1, SR 25

-> remiss till ögonundersökning

Karolinska akut 12 sept

• Ögonläkare: staspapiller (fulminant ödem) med retinala blödningar

• LP: tryck >60 (ej mätbar), celler och albumin ua

• Insatt på Diamox

• Vad göra?

Cecilia

• 17 sept MR angio: sinus trombos (sigmoidsinus, jugular fossa, v jugularis)

• Fragmin 2500 E sc x2 (80E/kg)dygn 1

(pga förlängd APTT)

• Fragmin 5000E x2 (160E/kg) i 4 dygn

• Fragmin 10 000E x1

Cecilia, provtagning 17 sept• APTT: 76 sek (normalt 28-40)• AT: 1,31• FVIII: 1,62-1,90 (0,50-1,80)• Prot S: 0,88• Prot C: 1,20• Faktor V: 0,97• Faktor V leiden 1691G-A: G/G (normal)• Protrombin FII20210G-A: G/G (normal)• Lupus antikoagulans och kardiolipin ak: pos

Sinustrombos

Långsamt blodflödeInga klaffar Inget trombomodulin

Ger ökad risk förtrombos i detta vensystem !

Sinustrombos hos barn Canadian Pediatric stroke registry- 1992

• Incidens 0,67/100.000/år

• Nyfödda överrepresenterade

Sinustrombos- barn med leukemi

• 20/1038

• Incidens 2%

• Mortalitet 10% (2/20)

• Median D-dimer 0.85 mg/L, (25% normal nivå)

Ranta BJH -15

Riskfaktorer

• Akut sjukdom– Akut huvud/hals infektion 29%

– Meningit 8%

– Akut systemisk sjd el skada 54%• Dehydrering 17%

• Acidos 2%

• Anoxi 4%

• Chock 2%

• Trauma 11%

– Central venkateter 1%

deVeber et al NEJM 2001, Arch Dis Child 2014 okt 2014,

Riskfaktorer

• Kronisk sjukdom (36%)

– Protrombotiskt tillstånd 20-41%

– Hematologisk sjukdom 19%

• Malignitet 10%

– Immunologisk sjukdom 4%

– Kardiologisk sjukdom 3%

– Extrakraniell solid tumör 2%

Ichord et al, Arch Dis Child 2014

Symtom

• Sänkt medvetande 44-55%

• Huvudvärk 18-76%

• Kramper 26-59%

• Koma 30%

• Kranialnerv påverkan 9-30%

• Hemipares 13-29%

• Papillödem 12-18%

deVeber et al NEJM 2001, Wasay M et al JCN jan 2008/Ichord et al, Arch Dis Child 2014 okt 2014

Utredning - lab

• Akut prover:– Blodstatus, PK, kreatinin

– APTT

– D-dimer

– Antitrombin

• Komplettera med trombofili prover– Protein C, protein S, antitrombin

– DNA Faktor V Leiden, DNA protrombingenen

– Kardiolipin ak / lupus antikoagulans

– Homocystein

Akut behandlingCerebral sinovenös trombos

• Initialt Heparin / LMH

• Kan ges trots mindre blödningar

• Om stor blödning avvakta: ny MR om 2-5 dgr

– Vid trombosprogress sätt in Heparin / LMH

• Progress trots behandling:

– Trombolys eller trombektomi kan bli aktuellt

Fortsatt behandlingCerebral sinovenös trombos

• LMH / VKA i 3-6 månader

• Ny radiologi: 3 månader efter diagnos

• Normal radiologi och inga riskfaktorer:

– Avsluta behandling

• Kvarstående ocklussion o/e riskfaktorer:

– Fortsätt ytterligare 3 månader och ny evaluering

Prognos

• Mortalitet (nyfödda 25%) ca 4-13%

• Sekundär infarkt (oftast hemorragisk) 40-50%

• Hydrocefalus 10%

• Neurologiska restsymtom ca 45%

• Friska 50-75%

• Prognos nyfödda 75%

Wasay M et al JCN jan 2008/Ichord et al, Arch Dis Child 2014 okt 2014

Stroke hos barn

..vad är stroke?

• Stroke

• TIA

Blödning Ischemi

”Brain attack”, a stroke persisting <24 hours(> 60% ass. with infarction on MRI (really strokes)

”True TIA” (no damage) lasts <10 minutes

Plötsligt neurologiskt bortfallmed vaskulär orsak

HOTANDE STROKE

Ischemisk stroke – ca 50%

Blödning – ca 50%

• AVM (arteriovenös missbildning) vanligast

• Debuterar i alla åldrar

• Risk för reblödning

(Ca 2-4% per år)

Cerebral sinovenös trombos – ca 5 %

• Upp till 100 fall/år• Ischemi:blödning - 50%:50%

• 30.000 fall/ år• Ischemi:blödning - 85%:15%

Vilka symtom har barn vid stroke?

Bortfalls symtom: • Hemiplegi • Kranialnervspareser• Synbortfall• Svårigheter att tala

Ospecifika symtom:• Medvetandesänkning• Akut påkommen yrsel/balansstörning• Akut svår huvudvärk• Epileptiska anfall

’Brain-attacks’ - etiologi

Vilka barn drabbas av stroke?

• Strukturella hjärtfel el annan grundsjd

• Infektion sepsis el lokalinf/dehydrering

• Postinfektiöst - vattkoppor!!

• Systeminflammatoriska tillstånd

• Trombosbenägenhet – förvärvad el ärftlig

• Behandling för malignitet – leukemi, lymfom, CNS tumör

• Järnbrist anemi + Sickelcell anemi (SCA separat PM)!

• Metabola sjukdomar / flera olika syndrom mm

Ofta en kombination av riskfaktorer!

Arteriopati vid ischemiskt stroke

• Vaskulit – primär el sekundär

• Postinfektiös (varicella)

• Dissektion – ffa posteriora cirkulationen

• Syndrom/genetisk association - moyamoya

Kärlavbildande radiologi viktigt!

Sickelcell anemi

• Ischemiskt stroke vanligast mellan 2 och 5 års ålder

• Blödningsstroke i vuxen ålder

• Moyamoya

• Transcraniell doppler

• Kronisk transfusion – reducerar risken för stroke med 90 %

• Separata riktlinjer - VPH

Viktiga skillnader barn - vuxna

• Ovanligare

• Debutsymtom svårtolkade ibland

• Blödning resp ischemi

• Koagulationssystemet

• Bakomliggande riskfaktorer

• Lång tid att leva med sviterna efter stroke

Behov av ökad awareness och strukturerat omhändertagande!

Vuxenstrokevårdens framgång

• Riktlinjer

• Systemisk trombolys – trombektomi

• Larmkedjor

• Dedikerade stroke enheter

• Kvalitetsregister Riksstroke

< 6 år: DT

> 6 år: DT + DTA (DTA inkl halskärl)

Ischemi Normalfynd Blödning

Tumör, abscess, inflammatoriskt (ADEM)/

infektiöst tillstånd, vaskulit, PRES,

metabolt stroke mm

MR + MRA inkl halskärl (MRA om ej DTA initialt;

MRV vid susp CSVT)

Normalfynd Utredning avseende

”stroke mimics”

(epilepsi, migrän,

encefalit mm), se sid 11.

Fortsatt handläggning

beroende på fynd

(se bilagor för metabolt

stroke, s 20, samt CNS-

vaskuliter, s 22).

Hyperakut intervention?

- Trombektomi/trombolys (Syst emisk t rombolys inom 4,5 t im hos

vuxna)

Al l t id diskussion med

neurointerventionist snarast!

Provtagning + PVK: Hb, TPK, LPK m diff, CRP, Na, K, Cl, Ca, krea, ASAT, ALAT, B-glukos, antitrombin, fibrinogen, D-dimer, PK/

INR, APTT, laktat

BT, EKG, Tox-screen

Sinovenös trombos

Arteriell ischemi +/- ocklusion

+

Fort sat t ut redn (se sid 9)

Fort sat t ut redning se sid 5-8

DTA/MRA (om ej DTA

initialt)

*

* Vid medvetande-påverkan

Samråd al l t id med: Bakjour + Barnneurolog

på universitetsklinik!

Vid ischemi: Direkt kont akt med

Neuroint ervent ionist

(Tel nr se bilaga

sista sidan!)

Vid blödning: Direkt kont akt med

Neurokirurg + ev neuroint ervent ionist

Utred riskfaktorer!

Flicka 4 år

• Tidigare frisk och normalutvecklad

• Okomplicerad vattkoppsinfektion några månader innan

Flicka 4 år

• Plötsligt svag i arm och ben samt hängande mungipa på hö sida.

• Inkommer till barnakutmottagning med hemiplegi samt central facialispares hö sida.

DT dag 1 kl. 13:30

MR m angio kl.14:30

DT och akut MR med MR angio (i narkos)

Vänstersidig infarkt i basala ganglier

Misstänkt dissektion i vä a. media (M1)

Förenligt med postvaricella vaskulopati

Behandling

• Hon överförs till BIVA med heparininfusion.

• Översätts på Fragmin efter 2-3 dygn.

• Behandlingslängd 3 mån till uppföljande MRA

• Därefter Trombyl

Vårdförlopp

• Återhämtar sig fint neurologiskt under första 1-2 veckorna

• Handpreferens vänster sida kvarstår vid uppföljning efter 1 månad

MR 3½ månader

MRA3DPC

T2 DWIb1000

Pojke knappt 2 år gammal

• Frisk och normalutvecklad

• Falltrauma 4 mån tidigare? Åkt mycket sparkbil?

• 2 episoder med vinglighet inom loppet av ngrveckor

• Likvor ua

• EEG normalt

• DT efter andra episoden – osäker bild

DT dag 1

T2

DWIb1000

MRA ToF

MR dag4

DT Ai hals dag 17

Pojke 2 år - Behandling

• Fragmin 100 E/kgx2

Pojke 2 år -Koagulationsutredning

• Normal koagulationsutredning

– AT, Prot S, Prot C, DNA FVL, DNA F II

– Lupus och kardiolipin-ak neg

– MTHFR mutation

– Homocystein normal

Pojke 2 år - Uppföljning

• Pigg och välmående

• Sjukgymnastbedömning – normal åldersadekvat motorik

Fall 7-årig pojke

• Nyligen diagnosticerad Kardiomyopati -inneliggande sedan 10 dagar

• Konstaterad intrakardiell tromb

• Waranbeh inledd

På lekterapin

• Epileptiskt anfall och högersidig hemipares

Remiss för DT med DT angio efter 15 min

Kl 16:20

Kl 17:54

Kl 18:34

Kl 19:21

DT 2 dagar senare

Nästa dag..

Hemiparesen i regress

Antikoagulatiabeh

• Före insjuknandet: Waran pga känd kardielltromb

• Konakion ges i samband med intervention

• Heparin efter ingreppet

• Waran-återinsätts under Heparin/Fragmin-skydd

• Trombyl

Akut behandlingArteriell Ischemisk Stroke

• 1:a handsval: Heparin / LMH

• 2.a handsval: ASA

• Trombolys/trombektomi (Diskussion med interventionist)– Studier saknas

– Rekommendationer: vitalindikation, trombprogress

– Olika strategier: t-PA• Lågdos systemisk 0,03-0,1 mg/kg/h, kateter 0,015 mg/kg/h

• Standarddos 0,1-0,5 mg/kg/h

• Studie pågår, inkl högre dos

– Ålder? Tonåringar

Utredning - lab

• Akut prover:– Blodstatus, PK, kreatinin

– APTT

– D-dimer

– Antitrombin

• Komplettera med trombofili prover– Protein C, protein S, antitrombin,

– DNA Faktor V Leiden, DNA protrombingenen

– Kardiolipin ak / lupus antikoagulans

– Homocystein

Fortsatt behandling Arteriell Ischemisk Stroke

• Uteslut kardiell genes och dissektion

• ASA (1-5 mg/kg/d) i 2 år

• Kardiell genes: LMH / VKA i minst 3 månader

• Dissektion: LMH / VKA i minst 6 veckor

• OBS! viktigt med uppföljning inkl radiologi– Radiologi och riskfaktorer guidar behandlingen

Utredning Hemorrhagisk

• Radiologi

• APTT• PK• Blodstatus• Fibrinogen• F VIII• F IX• vWF GP1bA• IVY• (F XIII)

Akut behandlingHemorrhagisk stroke

• Diskussion med neurokirurg och neurointerventionist och koagulationsjour

• Koagulationsbehandling: – Substituera det som saknas (om man vet det)

• Okänd blödning: – Plasma, trombocytkonc, E-konc – Tranexamsyra (Cyklokapron)– Octostim?

BehandlingHemorrhagisk stroke

• Efter svar på blodprover: substituera efter behov, ex:

– rFVIIa (Novoseven)

– Protombinkomplex koncentrat (Ocplex, Confidex)

– K-vitamin (Konakion)

– Fibrinogen (Riastap)

– Faktorkoncentrat innehållande:• F VIII (ex Advate, Refacto)

• F IX (ex Benefix)

• vWF och F VIII (ex Haemate)

Utmaningar

• Medvetenhet

• Tid till diagnos

• Överväga akut behandling

• Vårdnivå

Inklusionskriterier

• Ålder 1 mån – 18 år

• Stroke diagnos 1 januari 2016 eller senare

Syfte

Kartlägga:– Incidens–Akututredning–Akut behandling –Riskfaktorutredning–Hur mår barnen efter 3 och 12 mån

–Skillnader i vård över landet?

Underlag för Vårdkvalitetsutveckling och Forskning

Tack!