XXXIV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia VI ALAT – Associación Latinoamericama del Tórax V Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia XVI Congresso

XXXIV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia

VI ALAT – Associación Latinoamericama del Tórax

V Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia

XVI Congresso Iberoamericano de Cirurgia Torácica

X Congresso Brasileiro de Endoscopia Respiratória

Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO)

Hospital Universitário Gafrée e Guinle

TRATAMENTO DA SARCOIDOSETRATAMENTO DA SARCOIDOSE::do nada ao inflixmabdo nada ao inflixmab

Prof. Dr. Eduardo P. BethlemProf. Dr. Eduardo P. Bethlem

TRATAMENTO DA SARCOIDOSE:do nada ao inflixmab! -

DIFICULDADES_____________________________________________________________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

FIRMAR O DIAGNÓSTICO DA FIRMAR O DIAGNÓSTICO DA ENFERMIDADE.ENFERMIDADE.

AVALIAR A EXTENSÃO DO AVALIAR A EXTENSÃO DO ACOMETIMENTO ORGÂNICO ACOMETIMENTO ORGÂNICO (LOCAL (LOCAL OU SISTÊMICO ?).OU SISTÊMICO ?).

AVALIAR ATIVIDADE AVALIAR ATIVIDADE (REGRESSIVA, (REGRESSIVA, PROGRESSIVA OU ESTÁVEL?).PROGRESSIVA OU ESTÁVEL?).

INDICAR E ESCOLHER A TERAPIA.INDICAR E ESCOLHER A TERAPIA.

AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA INICIAL NA AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA INICIAL NA SARCOIDOSE - SARCOIDOSE - PREOCUPAÇÕES BÁSICASPREOCUPAÇÕES BÁSICAS

ENFERMIDADEENFERMIDADE

PROGRESSIVAPROGRESSIVA

NOS ÚLTIMOSNOS ÚLTIMOS

03 MESES03 MESESe/oue/ou

DOENÇADOENÇADISSEMINADA?DISSEMINADA?


MUITOMUITO

SINTOMÁTICASINTOMÁTICA

E/OUE/OU

COM COM DISFUNÇÃODISFUNÇÃO

ORGÂNICAORGÂNICA

IMPORTANTE?IMPORTANTE?

SINTOMASSINTOMAS

DISCRETOSDISCRETOS

OUOU


ESTÁVELESTÁVEL

NOS ÚLTIMOSNOS ÚLTIMOS

3 MESES?3 MESES?

TRATAMENTO DA SARCOIDOSE: do nada ao

inflixmab! _______________________________________________________________________________

PONDERAÇÕES

ETIOLOGIA DESCONHECIDA ! – Tratamento da ETIOLOGIA DESCONHECIDA ! – Tratamento da

sintomatologia ou da enfermidade?sintomatologia ou da enfermidade?

Sarcoidose - alta taxa de regressão Sarcoidose - alta taxa de regressão

espontânea (>70%) - tratamento só de alguns! espontânea (>70%) - tratamento só de alguns!

Avaliação prognóstica é falha.Avaliação prognóstica é falha.

Tratamento muda a história natural da Tratamento muda a história natural da

enfermidade?enfermidade?


inflixmab! _______________________________________________________________________________

PONDERAÇÕES

Melhor conhecimento imunopatológico Melhor conhecimento imunopatológico

permite “alvos” para o tratamento.permite “alvos” para o tratamento.

Interferência no mecanismo lesional = Interferência no mecanismo lesional =

melhor evolução? Cura?melhor evolução? Cura?

Uso de diferentes drogas em distintas Uso de diferentes drogas em distintas

fases da enfermidade?fases da enfermidade?

Associação de drogas?Associação de drogas?

CONCEITO BÁSICO DE CONCEITO BÁSICO DE FORMAÇÃO DE GRANULOMAFORMAÇÃO DE GRANULOMA

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Antígeno + macrófago Antígeno + macrófago

Macrófagos e células dendríticas (MHC II) + Linfócitos CD4 (TCR)Macrófagos e células dendríticas (MHC II) + Linfócitos CD4 (TCR)

Citocinas + quimiocinasCitocinas + quimiocinas

Proliferação e atração celularProliferação e atração celular

Desenvolvimento de granulomasDesenvolvimento de granulomas

Cura FibroseCura Fibrose

PASSO 1 – inibição da apresentação de

antígeno: ex.: corticóide,

antimaláricos

PASSO 2 – supressão da formação de

granulomas: ex.: corticóide;

citotóxicos; anti-TNF

PASSO 4 – inibir fibrose: ex.: corticóide;

citotóxicos; anti-TNF

PASSO 3 – melhor limpeza antígena? ex.: drogas futuras

contra peptídeos?


inflixmab! _________________________________________________________________________________________

PONDERAÇÕES Droga de escolha = corticóide (benéfico? Sim / Droga de escolha = corticóide (benéfico? Sim /

não)não)

Alguns com tratamento contínuo e/ou Alguns com tratamento contínuo e/ou

refratário ao corticóide.refratário ao corticóide.

Uso crônico de corticóide = toxicidade.Uso crônico de corticóide = toxicidade.

Sarcoidose - mortalidade maior em refratários.Sarcoidose - mortalidade maior em refratários.

Avaliação prognóstica individual é falha.Avaliação prognóstica individual é falha.

Outra droga alternativa?Outra droga alternativa?


inflixmab! _______________________________________________________________________________

PONDERAÇÕES

TUDO ISSO = FALTA DE TUDO ISSO = FALTA DE

CONHECIMENTO!CONHECIMENTO!

A MELHOR ESTRATÉGICA para o A MELHOR ESTRATÉGICA para o

paciente e também para o paciente e também para o

médico pode ser médico pode ser NÃO NÃO

TRATARTRATAR!!

““PRIMUM PRIMUM NONNON

NOCERE”NOCERE”

SARCOIDOSE - TRATAMENTO

________________________QUANDO TRATAR ?

Acometimento de órgãos vitais (SNC,

coração, olhos, etc), Hipercalcemia, Doença muito sintomática e/ou

disseminada, Disfunção orgânica ou persitência de

enfermidade (cronicidade)

SARCOIDOSE - TRATAMENTO

ACOMETIMENTO PULMONAR – quando tratar

GRAU I – geralmente não tratar; GRAU II:

assintomático e sem disfunção importante = acompanhar, não tratar e rever em 3 a 6 meses – piora ou não melhora = tratar;

Muito sintomático (dispnéico) ou com alteração importante na PFR = tratar.

GRAU III – geralmente tratar. GRAU IV – avaliar resposta terapêutica.

SARCOIDOSE - TRATAMENTO___________________________

1ª escolha

CORTICOESTERÓIDES(qualquer apresentação - caso a caso)

dose: 20-60 mg/dia/3meses diminue progressivamente/1 ano

TRATAMENTO DA SARCOIDOSE

________________________________________________________________________________________

DROGAS ALTERNATIVAS

Corticóide tópico Antiinflamatórios não hormonais Antimaláricos Citotóxicos Drogas anti-TNFα Outras drogas Radioterapia Transplante

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE

CORTICÓIDE TÓPICO

Uveite anterior

Lesões cutâneas localizadas

Tosse, outros sintomas bronco-pulmonares

ANTI-INFLAMATÓRIO NÃO HORMONAL

Artralgias, eritema nodoso

James -- grau I (placebo X corticóide / oxifenilbutazona)

Distúrbio digestivo e renal

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA

SARCOIDOSE - CLOROQUINA ________________________________________________________________________________________

Ação anti-inflamatória na AR;

Usada há longa data em sarcoidose;

Especialmente útil em lesões sarcóides fibróticas cutâneas e pulmonares;

MECANISMO DE AÇÃO:• Altera o pH nas vesículas celulares, inibe a

degradação de proteínas por hidrolases ácidas nos lisosomas; teoricamente bloquearia indiretamente a resposta T-linfocítica inibindo a apresentação antígena;

Efeito predominantemente inibidor e não curativo;

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA

SARCOIDOSE - CLOROQUINA ________________________________________________________________________________________

Corrige hipercalcemia;

Taxas de resposta variam de 30% a 75%;

BALTZAN e col. (23 pac. - 6m 750/500/250 - 6m 250 ou 6m placebo) melhora com o tratamento e menor queda de VEF1 e menor recaida no grupo de cloroquina deve ser considerada boa opção;

Baughman eficácia < 50%;

Hidroxicloroquina menos náuseas e gosto ruim que cloroquina;

Retinopatia tem relação com dose diária e não com acumulativa e tempo de tratamento -- exame oftalmológico rotineiro menor incidência.

Boa opção de droga especialmente associada.


________________________________________________________________________________________

CITOTÓXICOS

Experiência em doenças inflamatórias crônicas (AR, LE, GW, Colite ulcerativa);

Eficiência distinta;

Longo tempo para efetividade - 4 a 6 meses;

Toxicidade semelhante.

TOXICIDADE SEMELHANTE DOS CITOTÓXICOSTOXICIDADE SEMELHANTE DOS CITOTÓXICOS

DROGADROGA NÁUSEANÁUSEA MUCOSITEMUCOSITE HEMATOLÓGICAHEMATOLÓGICA TERATOGENIATERATOGENIA CARCINOGÊNESECARCINOGÊNESE

MethotrexateMethotrexate 11 22 11 33 00

AzathioprinaAzathioprina 22 11 22 22 11

ChlorambucilChlorambucil 11 11 33 33 33

CiclofosfamidaCiclofosfamida 33 11 33 33 33

Classificação: 0 = sem alteração; 1 = mínima; 2 = ocasional; 3 = significanteClassificação: 0 = sem alteração; 1 = mínima; 2 = ocasional; 3 = significanteBaughman & LowerBaughman & Lower


________________________________________________________________________________________

METHOTREXATE

Especialmente nas lesões cutâneas - Lupus pérnio (tende a voltar após retirada);

Também útil em lesões pulmonares;

Baughman e col. (sarcoid 90% + 2 anos -- 1 ano tratamento com + 10 mg)

– ativo na maioria e muitos diminuíram esteróide.


________________________________________________________________________________________

METHOTREXATE

MECANISMO DE AÇÃO:

– Dose baixa = efeito antiinflamatório → ↑ liberação adenosina :1. ↓ liberação TNF, IL6 e IL8 pelos linfócitos e macrófagos;2. ↓ liberação de rad. Livre O2, leucotrieno B4 e TNF p/ NEUT.;3. ↓ proliferação linfocítica;4. ↓ a expressão de E-seletin nas cels. Endoteliais interferindo

no tráfico de linfócitos para os locais de lesão.

Evidências de ação: melhora PFP = melhora BAL peroxidase e TNF pelo Macrófago -- Linfócitos e relação CD4 /

CD8 corticóide.


________________________________________________________________________________________

METHOTREXATE

Acido fólico diminuição efeitos colaterais;

+ 1g hepatotoxicidade enzimas não diferenciam droga X sarcoidose biópsia;

Pneumonite hipersensibilidade – tosse;

Não usar se creatinina > 3mg% ou clearence < 20%.

ASSINTOMÁTICO - OBSERVAR (33%)

INICIAR METHOTREXATE PARAR APÓS 2 ANOS

RECAIDA - REINTRODUZIR METHOTREXATE

POR 2 MESES

SEM MELHORA MELHORA (90%)

OUTRA DROGA BIÓPSIA HEPÁTICA

TOXICIDADE (10%) SEM TOXICIDADE

CONTINUA

Baughman RP. Methotrexate for sarcoidosis. Sarc Vasc Diff Lung Dis 1998, 15:147-149


________________________________________________________________________________________

AZATHIOPRINA• Experiência em Colite Ulcerativa;

• MECANISMO DE AÇÃO:– Inibidor de RNA/DNA → ↓ a proliferação de

cels. T e B;– ↓ função citotóxica das cels-T; supressão da imunidade celular e humoral.

• 6 mercaptopurina / metiltransferase toxicidade início dose menor (50 mg/dia).


________________________________________________________________________________________

AZATHIOPRINA

HOF e col. -- de esteróide em todos (21) com melhora pulmonar e extra-pulmonar -- 11 recidivaram e responderam novamente;

RAGHU útil em FPI;

LEWIS e cols. - sem valor em fibrose na sarcoidose mas de esteróide e melhora em alguns;

Ação benéfica de modo geral especialmente em casos graves e refratários - (Neurosarcoidose);

2 a 4 meses para agir.


_________________________________________________________________________________________

• CHLORAMBUCIL

KATÁRIA e col. 10 tratados = 8 com resposta

(chlorambucil + esteróide)

Toxicidade maior (hematológica e carcinogênica)

X Efeito não superior aos outros não uso


________________________________________________________________________________________

• CICLOFOSFAMIDA

Eficaz em GW, nefrite Lúpica, esclerodermia e FPI -- melhor que esteróide

Sarcoidose refratária a esteróide - cardíaca e neurosarcoidose ( mortalidade)

Neutropenia (IV = 14 dias; VO = 2 a 4 semanas) da dose 10% > outros

Náusea muito comum -- antieméticos Alopécia -- citotóxico X esteróide X sarcoidose 5% a 10% cistite hemorrágica câncer


ANTI-TNF

• PENTOXIFILINE

– MECANISMO DE AÇÃO:• Inibidor não seletivo da fosfodiesterase;• Inibe a produção de TNF pelos monócitos (tb macrófago alv.);• Inibe a produção de IL12 pelos monócitos sanguíneos ↓ da

resposta imune Th-1;

– Efeito questionável – doença inicial? Acometimento leve?

– Dose supressora de citocinas “in vivo” distúrbios gastro-intestinais.


ANTI-TNF

• TALIDOMIDA

– MECANISMO DE AÇÃO:

• ↓ produção de TNF pelos monócitos,

• Altera e expressão de IL1, IL2, IL4, IL6 and IL8;• Mecanismo de ação na Sarcoidose é incerto - ↑ da imunidade

celular?;

– Alguma ação em sarcoidose cutânea (lupus pérnio);

– Efeitos colaterais – reações cutâneas, sonolência, teratogênese.

– Pouco usada, faltam estudos.


ANTI-TNF

• ETANERCEPT

– MECANISMO DE AÇÃO = Bloqueador de receptor celular de TNF;

– Efetivo na AR mas não na Doença de Crohn;

– Não ativo na Sarcoidose – Utz et al Chest 2003;

– COMPLICAÇÕES = infecções (tbc<inflixmab), doença desmielinizante, síndrome lúpica.


ANTI-TNF

• INFLIXMAB

– MECANISMO DE AÇÃO = anticorpo monoclonal “humanizado” anti-TNF;

– Efetivo na AR e na Doença de Crohn;

– Ativo na Sarcoidose – Baughman et al – Fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo cego, placebo-controlado, 138 pacientes crônicos pulmonares 2,5% melhora CVF em 24 semanas (Am J

Respir Crit Care Med Vol 174. pp 795–802, 2006;);

– Necessita de dose de manutenção ou associação com metotrexate;


ANTI-TNF

• INFLIXMAB

– Falta conhecimento quanto ao uso prolongado – seguro? – perde ação por anticorpos anti-inflixmab?;

– Parece ter melhor resposta em doença mais grave;

– COMPLICAÇÕES = infecções (IVAS, pneumonia, tbc), doença maligna? Reação à infusão (anticorpo “humanizado”);

– Boa esperança, pode ser uma opção, mas ainda não uma certeza;

– Necessário mais estudos para a recomendação rotineira na prática clínica.


________________________________________________________________________________________

• CICLOSPORINA

Boa ação em células T-helper -- teoricamente bom Transplante recaida em uso da droga -- menos

sintomático? Boa ação em neurosarcoidose Alto custo Toxicidade -- hipertensão, ins. renal, carcinogênese Uso limitado -- talvez neurosarcoidose

TRATAMENTO ALTERNATIVO DA SARCOIDOSE – outros recursos

LEFLUNOMIDE

RADIOTERAPIAGrau I - neurosarcoidose

POTÁSSIO PARA-AMINOBENZOATO (POTABA)

D. de Peyronie - esclerodermia - AR – Quelóide

TRANSPLANTE DE PULMÃO

NÃO TRATAR!; CORTICÓIDE TÓPICO; ANTI-INFLATÓRIO.

CORTICÓIDE SISTÊMICO

IMUNOSSUPRESSORES (METOTREXATE, AZATHIOPRINA),

ANTIMALÁRICOS (CLOR; HIDROXIC)

INFLIXMAB; CICLOFOSFAMIDA; TERAPIA COMBINADA, SEQUENCIAL?;

RADIOTERAPIA

Baughman RP, Ohmichi O, Lower EE – Combination therapy for sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18:133-137.

DOENÇA LOCALIZADA, SEM OU POUCO SINTOMA – MAIORIA DOS DOENTES

MAIORIA DOS TRATAMENTOS

USO CRÔNICO DE CORTICÓIDE; REFRATÁRIO; CONTRA INDICADO;

CERTAS LOCALIZAÇÕES.

DOENÇA GRAVE; SITUAÇÕES ESPECIAIS.

1

2

3

4

1 2 3 4

ESCADA TERAPÊUTICA - MODIFICADA


_______________________________________________________________________________

DROGA DOSE EFICÁCIA TOXICIDADE INDICAÇÃO

METHOTREXATE

10-25 mg

1x/semana

60-80%

Hematológica

Gastrointestinal

Pulmonar

Hepática

D. Crônicas (pele/pulmão)

D. Grave D. Refratária

AZATHIOPRINA

50-200 mg/dia

50-80%

Hematológica

Gastrointestinal

Carcinogênese

D. Crônica Neurosarcoidose

D. Refratária

CHLORAMBUCIL

2-8 mg/dia

50-80%

Hematológica

Carcinogênese

D. Grave e Refratária

CICLO-FOSFAMIDA

50-150 mg/dia VO 500-2000 mg/2-4

semanas IV

80%

Hematológica Gastrointestinal Carcinogênese Cistite - Cãncer

D. Grave e Refratária

(Neurosarcoidose)


_______________________________________________________________________________

DROGA DOSE EFICÁCIA TOXICIDADE INDICAÇÃO

CLOROQUINA e HIDROXICLORO-

QUINA

4 mg/kg e 6,5 mg/kg

30-70%

Gastrointestinal Oftalmológica

D. Crônicas (pele/pulmão)

D. Aguda D. isolada

Hipercalcemia

PENTOXIFILINE

400 mg 3x/dia

50-70%

Gastrointestinal

D. Aguda D. isolada

CYCLOSPORINE

5-10 mg/kg/dia

0-80%

Gastrointestinal

Hipertensão Ins. Renal

Neurosarcoidose

OBRIGADO PELA ATENÇÃO

Eduardo P. BethlemEduardo P. Bethlem

Documents

XXXIV Congresso Brasileiro de Pneumologia e Tisiologia VI ALAT – Associación Latinoamericama del Tórax V Congresso Luso-Brasileiro de Pneumologia XVI Congresso