( 1 )癌( Carcinoma )Carcinomas 起源于上皮细胞,是最主要的类型,占所有癌症类型的 80-90% 左右。如 来源于鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌, ( 2 )腺癌 (Adenocarcinoma)来源于腺上皮呈腺样结构的恶性肿瘤称为腺癌 ,如胰腺癌和飞腺癌;( 3 )肉瘤( Sarcoma )从间叶组织(包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、软骨、软骨组织等)发生的恶性肿瘤称为肉瘤。
( 4 )淋巴瘤 (lymphoma) 和白血病 (leukemia), 是由淋巴和血液产生的癌,白血病主要是指癌细胞已经大量进入血液中。白血病中,淋巴细胞不能正确成熟,在骨髓和血液中大量增殖,包括急性和慢性,最常见的类型是急性淋巴性白血病 (ALL) ,还有其他较少见的亚型,全归入急性非淋巴性白血病 (ANLL) , 其中包括急性髓性白血病 (AML).
( 5 ) Myelomas( 骨髓瘤)是一类特殊的白血细胞癌,浆细胞(成熟的 B 淋巴细胞)发生恶性变,开始过度增殖,并产生过量但却无效的异常免疫球蛋白。
13.1.2 癌细胞的基本特点
• 失去生长控制1. 在没有促进生长的信号下或在有抑制信号的条件下
生长和繁殖;2. 失去单层生长的特点(没有接触抑制);3. 可以自分泌• 癌细胞脱分化• 避免程序性死亡 • 癌细胞的形态和化学变化 1) 表面蛋白减少和失去间隙连接:会影响细胞的
黏附和运动 2) 核的变化:染色体非整倍性改变 3) 产生特殊的酶 . 如端粒酶
13.1.3. 血管生成( Angiogenesis ) 和转移( Metastasis )
• 血管生成 肿瘤生长需要营养和氧 , 血管生成是肿瘤生
长必须的步骤
• 转移 通过血液循环转移通过淋巴系统转移
13.2.1. 肿瘤发展的阶段
• 增生 (Hyperplasia ) • 异常 ( Dysplasia)
• 原位肿瘤( Carcinoma in situ- ) • 恶性肿瘤 (Malignant tumors)
13.2.1 癌的起因 外因 致癌物( carcinogens )或称诱变剂( mutagen)
化学致癌物(直接诱变剂,间接诱变剂 癌促进剂)
物理致癌:辐射(中子、 gama 射线,UV )
生物致癌(肿瘤病毒 , DNA RNA 病毒)
13.3 肿瘤发生遗传学
肿瘤抑制基因、癌基因与原癌基因◆ 肿瘤抑制基因 (tumor suppressor gene)
◆癌基因 (oncogene)●细胞癌基因●病毒癌基因◆原癌基因( proto-oncogene )
原癌基因主要有
• ① The extracellular signaling molecules, • ② The membrane receptors for the signal molecules(e.g.
HER-2/neu (erbB-2), • ③ The growth factor receptor, • ④ The signal-transduction proteins(e.g. ras and src), • ⑤ The transcription factors in the nucleus(e.g. myc), • ⑥ The enzymes that function in DNA replication (for exa
mple, hTERT). • ⑦ The genes that resist apoptosis and promote survival,
e.g.Bcl-2, a membrane associated protein that functions to prevent apoptosis
gain-of-function 突变 : 原癌基因突变称癌基因 癌基因:• Growth factors• Growth factor receptors• Signal tranductors• Nuclear transcription factors.• Cell cycle regulators• Apoptotic resistant factors
抑癌基因主要有
① Intracellular proteins that regulate or restrain cell cycle (e.g.p16 and Rb) ② Receptors or signal transducers for secreted hormones or developmental signals that inhibit cell proliferation (e.g.TGF) ③ Checkpoint-control proteins that arrest the cell cycle if DNA is damaged or chromosomes are abnormal (e.g.p53) ④ Proteins that promote apoptosis ⑤ Enzymes that participate in DNA repair(e.g.BRCA)
肿瘤抑制基因与癌变◆ RB 基因是成视网膜细胞瘤易感基因,RB 基因转录产物约 4.7kb ,表达产物为 928 个氨基酸组成的蛋白质,分子质量约 105kDa ,称为 P105-RB 。
◆ 一般认为 RB 蛋白在控制细胞周期的信息系统中起关键作用,脱磷酸化的 RB 具有抑制细胞增殖的活性,是 RB 的活性形式。
p53 概述
• P53 基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。该基因编码一种分子质量为 53kDa 的磷酸化蛋白质,命名为 P53 。•抑癌基因 , 存在于 17 号染色体的短臂上 • 编码蛋白: 393 氨基酸• 在细胞的活动过程扮演重要的角色,如作为转录因子• 在大多数肿瘤中失活,原因: TP53 基因突变,或病毒蛋白或其他蛋白结合到 P53 蛋白上
p53 发现历史
• 1979 发现• 1983 定义为癌基因• 1988 把野生类型定义为抑癌基因• 1989 发现了肿瘤中存在 p53 突变• 1999 文献描述了 10000 例突变• 2001 描述了大于 16000 例突变
p53 功能
• DNA损伤时,在G1->S期捕获细胞
• 调节细胞凋亡
• p53 体细胞突变发生再大部分散发肿瘤中,频率从 20% 到 60%;• p53 突变也可以通过遗传传递给下一代,表现出易患多种癌症,如 Li-Fraumeni 综合症 (LFS);• 目前已发现 1700 多种不同的突变种类。
突变概况
引起遗传改变的方式
• 1) DNA 点突变 DNA point mutations
• 2) DNA 大片段改变 Alterations of larger amounts of DNA
• ① 染色体转位 Translocations.
• ②染色体倒位 Inversions
• ③ 重复 / 缺失 Duplications/Deletions.
• ④ 非整倍型变化 Aneuploidy.
病毒癌基因与癌的诱发
◆ 细胞癌基因 (cellular oncogene , c-on
c)
由细胞原癌基因突变而来;◆病毒癌基因 (viral oncogene , v-onc)
大约已经鉴定了 100 多种不同的癌基因 , 它们中的大多数属于 RNA肿瘤病毒基因 组中的基因。
13.4 肿瘤的表观遗传学改变
DNA 甲基化 DNA 的某些碱基加上额外的甲基 (-CH3) ,通常在
CpG岛的 C 上, 大约一半的基因的启动子区和第一个外显子区存在 CpG岛。
DNA 甲基化与特定区域的基因失活有关。 在肿瘤细胞中基因组的甲基化图谱通常有很大变化 .
存在低甲基化( hypomethylation )和超甲基化现象。
组蛋白乙酰化 指组蛋白被乙酰基修饰 (-CH3CHO) ,乙酰化导致 DNA 与组蛋白相互作用松弛,从而使基因表达增加。
该过程是一个可逆的过程,被两种酶修饰,组蛋白乙酰化转移酶 (HATs), 和组蛋白去乙酰酶 (HDACs). 这两种酶的活性影响到组蛋白乙酰化水平,从而与肿瘤的发生有关。
13. 5. 癌细胞中基因表达谱的异常改变
由于癌细胞具有异质性,不同类型的癌细胞甚至同一类型不同个体的癌中,基因表达谱不同,而表达谱与特定个体的肿瘤发生相关,这些诧异表达的基因可以作为潜在的诊断靶或药靶。
13.7 肿瘤治疗
(1)传统治疗:手术切除,化疗,放疗(2) 肿瘤治疗的新策略1) 免疫治疗 (Passive immunotherapy,active
immunotherapy)
2) 基因治疗3) 癌基因活性的抑制4) 阻止血管生成( VEGF, thrombospondin)
易瑞沙等靶向药物疗效的靶标分型 易瑞沙和塔西法是特异性的表皮生长因子受体
( EGFR )酪氨酸激酶抑制剂,因而这类药物的靶标为 EGFR 。在 NSCLC 中, EGFR 主要表达在鳞癌(阳性率约 80%)和一部分腺癌(阳性率30%- 50%),其中鳞癌多见于男性和吸烟者,但临床研究显示,易瑞沙和塔西法的受益人群主要是女性、腺癌和非吸烟者。因此,癌细胞表面EGFR阳性表达并不预示治疗有效