CURS 1CURS 1 INTRODUCERE ÎN FARMACOLOGIEINTRODUCERE ÎN FARMACOLOGIE

Definiţie

Farmacologia este ştiinţa care studiază originea, compoziţia, proprietăţile fizico-chimice, traseul substanţelor medicamentoase de la ingerare până la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaţii terapeutice, reacţii adverse, contraindicaţii, cât şi alte aspecte legate de farmacografie şi manipularea medicamentului.

Etimologic: cuvântul farmacologie derivă de la cuvintele din limba greacă:

- pharmacon = medicament, leac, remediu etc.- logos = ştiinţă, învăţătură

Ramurile farmacologiei

Ramurile farmacologiei sunt împărţite în două categorii:

Ramuri cu caracter fundamental

Din acest grup fac parte următoarele ramuri:

a. Farmacocinetica

Studiază traseul medicamentului în organism de la ingerare până la eliminare. În cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte calitative şi cantitative legate de medicament, aspecte dependente de doză, calea de administrare, şi anume: absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi eliminarea medicamentului din organism.

b. Farmacodinamia

Studiază mecanismele de acţiune şi efectele substanţelor medicamentoase la diferite niveluri: molecular, celular, organ, ţesut sau la scara întregului organism.

c. Farmacotoxicologia

Este ramura farmacologiei care studiază reacţiile adverse ale medicamentelor cât şi aspecte legate de farmacodependenţă, intoxicaţii acute, cronice etc.

. Ramuri cu caracter aplicativ

a. Farmacoterapia [22]

Este ştiinţa care studiază utilizarea terapeutică a medicamentelor cu scop: profilactic, curativ (ameliorarea şi vindecarea bolilor) şi cu scop investigaţional (pentru explorări funcţionale).

Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se împarte în funcţie de concepţia terapeutică în:

-alopată, - homeopatăÎn afară de terapia cu medicamente, se mai utilizează şi alte tipuri de terapie,

ca de exemplu:

- fizioterapia, terapia care utilizează diferite modalităţi terapeutice, ca de exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.;- dietoterapia, terapia care se bazează pe un anumit regim alimentar esenţial pentru sănătatea organismului;- crenoterapia, terapia cu ape minerale;- igienoterapia, modalitate care are la bază un mod de viaţă echilibrat, ordonat etc.În funcţie de efectul farmacodinamic urmărit sau filozofia aplicată în

tratamentul unei suferinţe, există următoarele tipuri de farmacoterapie:

- etiotropă, farmacoterapie care se adresează bolii;- simptomatică, farmacoterapie care se adresează simptomelor bolii;- patogenă, farmacoterapie care se adresează mecanismelor fiziopatologice

ale boli;- şi de substituţie, farmacoterapie prin care se substituie o substanţă biogenă

carenţială.Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasifică în

următoarele grupe:

medicamente care acţionează în anumite dereglări fiziopatologice (aproximativ 2/3 din totalul medicamentelor);

medicamente care combat agenţii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc.);

medicamente care înlocuiesc produse carenţiale din organism; medicamente utilizate în explorări funcţionale.

b. Farmacoepidemiologia

Această ramură a farmacologiei studiază contraindicaţiile, precauţiile şi posibilele interacţiuni medicamentoase.

c. Farmacografia

Studiază formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, cât

şi modalităţile de prescriere şi respectiv eliberare a medicamentelor din farmacie.

NOŢIUNI DE BIOFARMACIE NOŢIUNI DE BIOFARMACIE

De importanţă deosebită pentru industria farmaceutică a fost dintotdeauna obţinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit şi cu efecte adverse absente sau minime. Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obţinerea de forme care să cedeze substanţa medicamentoasă în cantităţi cât mai mari şi cu viteză rapidă.

Biofarmacia a aparut in 1961 si a fost fondată de J.G. Wagner.

Biofarmacia studiază:

- relaţiile dintre proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoase şi ale formelor farmaceutice, pe de o parte, şi efectul farmacodinamic rezultat, pe de altă parte;

- cât şi factorii fiziologici şi fiziopatologici, care pot influenţa efectul terapeutic.

Pentru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus în literatura de specialitate o noţiune nouă, şi anume biodisponibilitatea.

Biodisponibilitatea medicamentelorBiodisponibilitatea medicamentelor

DefiniţieBiodisponibilitatea poate fi definită ca fiind parametrul care indică cantitatea de substanţă activă, cedată din formă, absorbită, distribuită şi care ajunge la locul de acţiune, manifestând efect terapeutic, precum şi viteza cu care se derulează acest proces.

Echivalenţa medicamentelor; tipuri de echivalenţă; Echivalenţa medicamentelor; tipuri de echivalenţă; bioechivalenţa medicamentelorbioechivalenţa medicamentelor

Din punct de vedere al substanţelor medicamentoase conţinute, formă farmaceutică şi efect terapeutic, avem următoarele tipuri de echivalenţă:

A. Echivalenţa farmacologică

Este când există două forme farmaceutice care conţin substanţe diferite, dar care sunt capabile să producă acelaşi efect farmacodinamic.

B. Echivalenţa chimică

Este prezentă la două forme farmaceutice diferite, dar care conţin aceleaşi doze din aceleaşi substanţe medicamentoase.

C. Echivalenţa farmaceutică

Este când există două forme identice cu aceleaşi doze de substan-

ţă activă, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizaţi.

D. Echivalenţa biologică (bioechivalenţa)

Este când există două forme identice sau diferite care conţin aceeaşi substanţă în cantităţi identice şi care administrate pe aceeaşi cale realizează aceleaşi concentraţii sanguine în acelaşi timp.

Obiectivul principal în prescrierea şi administrarea medicamentelor a fost, pentru o lungă perioadă de timp, administrarea de forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme identice care conţin doze egale din aceeaşi substanţă activă, dar care pot avea auxiliari deosebiţi)

În urma observaţiilor clinice, s-a ajuns la concluzia că uneori administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorită supradozărilor sau datorită atingerii unor concentraţii plasmatice în domeniul subterapeutic.

Cauzele incriminate în apariţia unor astfel de probleme erau:

- fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,serii diferite etc.);

- fie legate de subiecţii cărora le-a fost administrat medicamentul.

În urma acestor observaţii, s-a infirmat postulatul echivalenţei medicamentelor şi s-a introdus în farmacologie o noţiune nouă, şi anume: bioechivalenţa medicamentelor.

Două medicamente sunt bioechivalente dacă au aceeaşi biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dată de cantitatea de substanţă medicamentoasă absorbită (disponibilă biologic), capabilă de efect farmacodinamic la locul de acţiune şi de viteza cu care se realizează acest proces.

Biodisponibilitatea, în funcţie de metoda prin care este determinată, este de trei tipuri şi anume:

- biodisponibilitate absolută;- biodisponibilitate relativă;- biodisponibilitate optimă.a. Biodisponibilitatea absolută

Este reprezentată de cantitatea de substanţă medicamentoasă care este absorbită şi distribuită de la locul administrării în teritoriul afectat.Determinarea concentraţiei substanţei medicamentoase în biofază este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil. Avem însă la îndemână determinarea concentraţiei substanţei medicamentoase în plasmă (circulaţia arterială, venoasă), ştiind că această concentraţie este în echilibru cu concentraţia substanţei medicamentoase la locul de acţiune. Pentru determinarea biodisponibilităţii absolute, a unei forme farmaceutice cu o altă administrare decât intravasculară, se ia ca şi cale de referinţă calea intravasculară. Calea de referinţă absolută este calea intraarterială, cale în care este eliminat atât primul pasaj intestinal, hepatic şi pulmonar. Această cale este dificil de abordat datorită unor neajunsuri. De aceea, în mod frecvent se utilizează, ca şi cale de referinţă absolută, calea intravenoasă. Biodisponibilitatea se determină pe un anumit număr de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testări şi care se angajează să respecte condiţiile impuse de studiu, în urma semnării unui consimţământ informat.

Valoarea lui F trebuie să fie cât mai aproape de 1.

Variaţii acceptabile ale lui F sunt între 0,75-1

Există medicamente cu biodisponibilitate absolută per os foarte mare (F>0,9). În continuare sunt prezentate substanţe medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare şi F>0,9 ca de exemplu: amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar- bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilină, acid valproic etc.

Când la administrarea per os biodisponibilitatea absolută este mai mică decât 75% (F< 0,75), datorită unei absorbţii incomplete sau datorită unor biotransformări, în cazul primului pasaj se impune să fie luate următoarele măsuri de ordin terapeutic:

- alegerea altei căi de administrare, ca de exemplu în cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administrează sublingual;

- administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraţiei sanguine a medicamentelor în domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc.

Pentru substanţe medicamentoase cu F<0.75 se impune determinarea detaliată a biodisponibilităţii absolute.

Există substanţe medicamentoase care suferă un prim pasaj puternic la administrarea perorală, ca de exemplu: hormoni polipeptidici (insulină, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc.

b. Biodisponibilitatea relativă

Biodisponibilitatea relativă se determină în următoarele situaţii:

- când substanţa medicamentoasă nu poate fi administrată intravascular;- când se evaluează biodisponibilitatea unei substanţei medicamentoase

administrate pe două căi diferite;- când se studiază biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu

produsul inovator (leader - primul produs introdus în terapie).

c. Biodisponibilitatea optimă [9, 22]

Prin determinarea biodisponibilităţii optime se evaluează două forme farmaceutice, dintre care una este forma de referinţă cu biodisponibilitate maximă. Scopul determinării este găsirea formei cu biodisponibilitate optimă pentru o anumită cale de administrare. În continuare se va prezenta în ordine descrescătoare biodisponibilitatea relativă optimală a diferitelor forme farmaceutice administrate per os:

- soluţie apoasă;- emulsie U/A;- soluţie uleioasă;- emulsie A/U;- suspensie apoasă;- suspensie uleioasă;- pudră;

- granule;- comprimate, capsule;- forme cu eliberare prelungită;- forme cu eliberare controlata- Chiar dacă, în general, este valabilă ordinea prezentată anterior, totuşi ea prezintă relativitate,

deoarece este dependentă atât de substanţa medicamentoasă respectivă, cât şi de substanţele auxiliare utilizate.

Factori care influenţează biodisponibilitateaFactori care influenţează biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea substanţelor medicamentoase este dependentă de diferiţi factori, şi anume:

- factori dependenţi de medicament;- factori dependenţi de organism;- factori dependenţi de alte condiţii.

Factori dependenţi de medicament

Factorii dependenţi de medicament, care influenţează biodisponibilitatea medicamentelor, pot fi împărţiţi în următoarele grupe:

- factori dependenţi de substanţa medicamentoasă;- factori dependenţi de forma farmaceutică.

Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă

În continuare vom prezenta factorii dependenţi de substanţa medicamentoasă, care influenţează biodisponibilitatea medicamentelor, şi anume:

a. Gradul de dispersie a substanţei medicamentoase

În general, viteza de dizolvare şi absorbţia creşte proporţional cu creşterea gradului de dispersie.

b. Solubilitatea substanţelor

Dizolvarea substanţelor medicamentoase are loc când gradul de dispersie creşte până la nivel molecular şi substanţa este solubilă în lichidul biologic existent la locul administrării.

Solubilitatea substanţelor depinde de următorii factori:

- caracteristicile fizice a substanţei medicamentoase;

- structura chimică a substanţei medicamentoase;- pKa (constanta de disociere a substanţei) etc.

b1. Starea fizică a substanţei medicamentoase

Solubilitatea substanţelor este dependentă de următoarele caracteristici, şi anume:

b.1.1. Starea amorfă, polimorfism sau starea cristalină a substanţei

Formele amorfe ale aceleiaşi substanţe medicamentoase sunt mai hidrosolubile decât formele cristaline.

Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile decât formele polimorfe stabile.

b.1.2. Forma hidratată sau anhidră

Forma anhidră a aceleiaşi substanţe medicamentoase este mai solubilă decât forma hidratată.

b2. Structura chimică

Dizolvarea substanţelor în lichidul biologic de la locul administrării şi biodisponibilitatea sunt influenţate şi de acest parametru.

Dizolvarea şi biodisponibilitatea pot fi influenţate prin următoarele modificări structurale, ca de exemplu:

b.2.1. Prin formare de săruri

Substanţelor medicamentoase slab acide şi slab bazice li se poate mări hidrosolubilitatea prin transformare în săruri, ca de exemplu:

- alcaloizii sunt transformaţi în săruri prin combinare cu acizi în săruri, ca de exemplu: papaverină hidroclorică, atropină sulfurică etc.;

- substanţele medicamentoase sub formă de acizi slabi se transformă în săruri prin reacţii cu baze, ca de exemplu: fenobarbital sodic etc.

Prin formarea de săruri nu creşte întotdeauna hidrosolubilitatea.

În continuare se va prezenta solubilitatea în ordine descrescătoare a diferitelor săruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilină sodică > penicilină potasică > penicilină calcică > penicilină > procain penicilina > benzatin penicilina

b.2.2. Prin formare de esteri

Esterificarea este utilizată din diverse motive, ca de exemplu:

- mascarea gustului neplăcut al unor substanţe medicamentoase (palmitat de cloramfenicol);

- pentru a împiedica degradarea substanţei în tractul digestiv (propionat de eritromicină);

- pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);- pentru creşterea hidrosolubilităţii (hidrocortizon hemisuccinat).

b.2.3. Prin modificarea valenţei

Prin modificarea valenţei se poate modifica absorbţia, ca de exemplu: Fe2+

este mai absorbabil decât Fe3+

c. Gradul de disociere

Gradul de disociere influenţează hidrosolubilitatea substanţei şi depinde de diferenţa dintre pKa-ul substanţei şi de pH-ul de la locul de administrare. Modificarea pH-ului influenţează hidrosolubilitatea substanţelor în următorul mod:

- pentru substanţe medicamentoase sub formă de acizi slabi, substanţele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea;

- pentru substanţe medicamentoase sub formă de baze slabe, substanţele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea;

Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partiţie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci şi transferul substanţelor prin membranele biologice, ca de exemplu:

- creşterea concentraţiei formei ionizate scade concentraţia formei neionizată, care este mai liposolubilă, scăzând astfel transferul prin difuziune simplă;

- scăderea concentraţiei formei ionizate creşte concentraţia formei neionizate;- pH-urile extreme favorizează disocierea şi dizolvarea, dar defavorizează

transferul pasiv. Este importantă găsirea unui pH optim pentru realizarea transferului prin

membrane biologice.

d. Mărimea moleculei

Influenţează, de asemenea, modalităţile de transfer prin membrane şi implicit biodisponibilitatea diferitelor substanţe, deoarece prin porii apoşi pot traversa odată cu apa substanţe solubile în apă dependent de raportul dintre mărimea moleculei şi mărimea porilor membranei respective.

e. Doza

Prin creşterea dozei se ating concentraţii plasmatice terapeutice chiar la substanţe medicamentoase care au biodisponibilitate perorală mică, ca de exemplu: neostigmina.

Factori dependenţi de organism

Factorii dependenţi de organism pot fi împărţiţi în două grupe:

- factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare;- şi factori specifici pentru o anumită cale de administrare, stare fizio-

patologică etc. In continuare se vor prezenta principalii factori dependenţi de organism care influenţează biodisponbilitatea, fără a-i încadra strict în una din subgrupele menţionate anterior.

CURS 2 CURS 2 Tipul de membrană biologicăTipul de membrană biologică

Din punct de vedere al permeabilităţii avem următoarele tipuri de membrane biologice:

a. Membrane lipidice uşor permeabile pentru medicamente lipofile şi neionizabile:

- pielea;- mucoasa bucală;- mucoasa gastrică;- bariera sânge / lichid cefalorahidian;- bariera sânge / S.N.C.;- epiteliul tubular renal.

b. Membrane lipidice cu pori uşor permeabili pentru medicamente lipofile şi neionizate şi cu permeabilitate mică pentru medicamentele hidrofile şi cu moleculă având greutate moleculară relativă mare:

- mucoasa intestinului subţire;- mucoasa colonului şi a rectului;- mucoasa nazală;- mucoasa oculară;- mucoasa vezicii urinare;- bariera sânge / lapte.

c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile şi hidrofile cu greutate moleculară mare:

- alveolele pulmonare;- capilarele din piele şi muşchi;- placentă;- bariera lichid cefalorahidian / sânge;- bariera S.N.C. / sânge;- bariera sânge / ficat;- bariera ficat / bilă.

d. Membrane poroase uşor permeabile pentru substanţe medicamentoase cu masă moleculară relativă foarte mare, chiar până la 50.000 u.a.m. (unităţi atomice de masă):

- glomerulii renali.

pH-ul lichidelor apoase aflate în contact cu membranele absorbante

Cantitatea de substanţă absorbită prin difuziune simplă este dependentă de corelaţia între pKa şi pH.

pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile este prezentat în continuare.

a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:

- pH-ul din cavitatea bucală = 6,7 – 7,2;

- pH-ul conţinutului gastric = 1,0 – 3,0;- pH-ul conţinutului duodenal = 4,8 – 8,2;- pH-ul conţinutului jejunal = 7,5 – 8,0;- pH-ul conţinutului din colon = 7,0 – 7,5;- pH-ul conţinutului rectal = 5,5 – 7,5.

b. pH-ul existent în alte regiuni ale organismului căptuşite de mucoase:

- pH-ul conţinutului vaginal = 3,5 – 4,2;- pH-ul conţinutului uretral = 5,0 – 7,0;- pH-ul secreţiilor conjunctivale = 7,3 – 8,0;- pH-ul secreţiilor nazale = 6,0 – 7,5.

Variaţii ale pH-ului gastric cu implicaţii asupra biodisponibilităţii

- pH-ul conţinutului gastric variază în funcţie de vârstă, şi anume: la nou-născut pH-ul este neutru, ajungând la un pH acid asemănător adulţilor doar în jurul vârstei de aproximativ trei ani;

- pH-ul gastric la femei gravide creşte cu 40% faţă de normal;- există stări patologice în care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de exemplu:

hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.;- pH-ul diferă în funcţie de bioritm, ca de exemplu: scade în timpul nopţii (în

timpul somnului), rezultând acidoză.

Numărul de membrane traversate

Biodisponibilitatea medicamentelor este dependentă atât de numărul, cât şi de tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, există două tipuri de căi, care presupun diferenţe privind tipul şi numărul de membrane traversate, şi anume:

a. Căi naturale

La acest nivel, absorbţia se realizează prin traversarea a două tipuri de membrane, şi anume:

- epiteliul mucoasei respective;- şi endoteliul capilar din ţesutul subepitelial.

b. Căi artificiale

La acest nivel, absorbţia se realizează prin traversarea unui singur

tip de membrană biologică, şi anume endoteliul capilar. Datorită acestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioară formelor administrate pe căi naturale, cu două excepţii: administrarea sublinguală şi alveolară.

Suprafaţa membranei

Există membrane biologice cu suprafaţă foarte mare, prin care absorbţia se realizează în procent ridicat, ca de exemplu:

-mucoasa intestinului subţire, care are aproximativ 100 m2;

mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m2. Existenţa membranelor biologice subţiri

Acest tip de membrane favorizează absorbţia, iar ca exemple amintim:

- mucoasa sublinguală;- epiteliul alveolar.-

Timpul de contact

Există locuri de administrare în care timpul de contact cu mucoa-

sa prin care are loc absorbţia este mare, ca de exemplu:

- calea perorală, la nivelul intestinului;- calea intramusculară;- calea subcutanată etc. Există factori care tind să influenţeze timpul de contact prin reducerea sau

prelungirea acestui timp. În continuare se vor prezenta câţiva dintre factorii care intervin în modul amintit anterior în cinetica medicamentului, şi anume:

a. Factori care reduc timpul de contact

- la nivelul căii sublinguale, secreţiile salivare;- la nivelul mucoasei oculare, secreţia lacrimală;- la nivelul cavităţii nazale, secreţia nazală etc.;

b. Factori care prelungesc timpul de contact

Dintre factorii care prelungesc timpul de contact în cadrul administrării perorale amintim : prezenţa alimentelor în tractul digestiv.

Vascularizaţia şi debitul circulator local

Există mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbţia este ridicată, ca de exemplu:

- mucoasa intestinală (vase limfatice, vase sanguine);- mucoasa nazală;- mucoasa sublinguală.

Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic şi pulmonar)

Acest efect se manifestă prin metabolizarea substanţei medicamentoase înainte de transferul acesteia în circulaţia sistemică, având ca rezultat scăderea biodisponibilităţii. Este ocolit total primul pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de către medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.

La administrarea medicamentelor pe alte căi este prezent în mod diferit primul pasaj, şi anume:

- primul pasaj pulmonar este întâlnit la medicamentele administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase;

- primul pasaj hepatic şi pulmonar este întâlnit prin administrarea medicamentelor în calea rectală superioară;

- primul pasaj intestinal, hepatic şi pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale perorală.

Modul de administrare

Este un factor care poate influenţa biodisponibilitatea în funcţie de posologie, şi anume:

- administrarea prin perfuzare (administrare continuă);- administrarea ritmică;- administrare de preparate retard;

- administrarea sistemelor terapeutice;- utilizarea terapiei la ţintă etc.

Factori fiziologici

Aceşti factori pot fi obişnuiţi sau particulari, ca de exemplu factorii prezenţi în: sarcină, alăptare, la copii, la bătrâni sau influenţa bioritmurilor asupra biodisponibilităţii etc.

Factori care pot determina modificarea biodisponibilităţii în cadrul administrării perorale, şi anume:

a. Factori care produc modificări ale funcţiei aparatului digestiv cu repercusiuni asupra biodisponibilităţii

a.1. Variaţii ale pH-ului gastrointestinal

pH-ul gastric poate varia în funcţie de:

- vârstă: la nou-născut pH-ul este egal cu: 6-8;- alimentele, cu excepţia celor acide, cresc pH-ul;- dereglări ale funcţiei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);- administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric.

Creşterea pH-ului gastric influenţează biodisponibilitatea, prin variaţii ale absorbţiei, ca de exemplu:

- scade absorbţia gastrică a medicamentelor acide;- scade absorbţia Fe3+, deoarece în aceste condiţii ionul de fier trivalent nu se

mai reduce la ion de fier bivalent, care este uşor absorbabil;- poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile.

a.2. Variaţii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv

Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbţiei, poate avea diferite surse de variaţie, şi anume:

a.2.1.Vârsta

În primele luni de viaţă, tensiunea arterială a nou-născutului este mai mare decât la adult, fapt care are consecinţe asupra debitului sanguin local.

a.2.2. Diferite stări patologice, ca:

- insuficienţa cardiacă, hipertensiunea arterială, hipotensiunea arterială influenţează debitul sanguin local.

a.2.3. Alimentaţia poate influenţa debitul sanguin local, în funcţie de cantitate şi compoziţie.

a.2.4. Poziţia corpului culcat creşte debitul sanguin local.

a.2.5. Medicamentele pot influenţa debitul sanguin local, ca de exemplu:

- vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc.a.3. Variaţii ale vitezei de golire a stomacului

Surse de variaţie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, şi anume:

- fiziologice (vârsta, starea emoţională, poziţia corpului, starea somn / veghe etc.);

- patologice (afecţiuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.; Scăderea vitezei de golire a stomacului scade absorbţia intestinală. Scăderea

vitezei de golire a stomacului este întâlnită în diferite situaţii, ca de exemplu:

- administrarea de substanţe medicamentoase antipropulsive;

- la nou-născut;- ingestia de lipide;- administrarea de medicamente antispastice;- în ulcer gastric;- infarct etc.

Creşterea vitezei de golire a stomacului este întâlnită în următoarele situaţii:

- ulcer duodenal, colecistită, administrarea de medicamente propulsive (metoclopramid) etc.

a.4. Variaţii ale motilităţii intestinale

Sursele de variaţii ale motilităţii intestinale pot fi: vârsta, starea patologică, asocierea medicamentelor cu alimentele etc.

Scăderea motilităţii intestinale este întâlnită la: bătrâni, bolnavi cu insuficienţă cardiacă etc.

Creşterea motilităţii poate avea loc după administrarea de: laxative, propulsive, medicamente care scad absorbţia sistemică.

a.5. Variaţii ale primului pasaj

Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la rândul lui, depinde de următorii factori:

- clearance-ul hepatic intrinsec;- debitul sanguin hepatic;- fracţiunea de medicament nelegată plasmatic.

Clearance-ul hepatic creşte proporţional cu creşterea factorilor amintiţi anterior. Clearance-ul hepatic poate varia în funcţie de anumiţi factori: stări patologice, interacţiuni medicamentoase.

Stările patologice care influenţează clearance-ul hepatic sunt:

- ciroza şi hepatita produc scăderea clearance-ul hepatic intrinsec, crescând astfel fracţiunea liberă plasmatică;

- insuficienţa cardiacă scade debitul sanguin hepatic, conducând la scăderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolol;

- hipertiroidia creşte metabolismul bazal şi biotransformările hepatice;- hipotiroidia scade metabolismul bazal şi biotransformările hepatice;- insuficienţa renală scade legarea plasmatică a medicamentelor.

Interacţiunile medicamentoase pot influenţa clearance-ul hepatic intrinsec în următorul mod:

- medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoină, carbamazepină, rifampicină) cresc clearance-ul hepatic intrinsec;

- medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazonă, cimetidină, contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol) scad clearance-ul hepatic intrinsec şi primul pasaj hepatic.

Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de vasodilatatoare şi vasoconstrictoare. Efectul factorilor care influenţează primul pasaj şi clearance-ul hepatic este important în cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat şi biodisponibilitate perorală redusă, ca de exemplu: β-adrenolitice (propranolol), lidocaină, verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilină), morfină etc.

b. Influenţa bioritmului asupra biodisponibilităţii perorale

În urma cercetărilor, s-au evidenţiat la om variaţii fiziologice legate de bioritm, şi anume:

- activitatea enzimatică la om este maximă la ora 8;- viteza de golire a stomacului creşte cu peste 50% la ora 8, comparativ cu ora

20 etc. Bioritmul influenţează biodisponibilitatea prin influenţa transportului transmembranar, al biotransformărilor şi al efectului primului pasaj.

c. Influenţa sarcinii asupra biodisponibilităţii medicamentelor administrate peroral

Starea de graviditate influenţează biodisponibilitatea în următorul mod:

- în timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinală, determinând scăderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%;

- scade secreţia acidă cu aproximativ 40%, în trimestrul I. Ca rezultat al acestor modificări fiziologice, rezultă următoarele variaţii ale

biodisponibilităţii:

- scăderea vitezei de absorbţie, datorită scăderii vitezei de golire a stomacului, duce la scăderea biodisponibilităţii;

- creşte absorbţia gastrică a medicamentelor când scade viteza de golire a stomacului, datorită prelungirii timpului de contact cu medicamentul;

- absorbţia acizilor şi bazelor este realizată în corelaţie cu diferenţa pKa-pH.

Factori patologici care influenţează biodisponibilitatea la administrarea perorală

Diferite îmbolnăviri ale aparatului digestiv pot influenţa procesele farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilităţii, ca de exemplu:

- hipoclorhidria modifică absorbţia în detrimentul substanţelor acide;- hiperclorhidria modifică absorbţia în detrimentul substanţelor bazice;- atrofia mucoasei intestinale (vilozităţilor) poate duce la o suferinţă numită

malabsorbţie, rezultând o scădere a absorbţiei, respectiv a biodisponibilităţii;- diverticuloza intestinală poate conduce, de asemenea, la malabsorbţie

intestinală, diverticulii fiind nişte cavităţi în care se pot acumula resturi din conţinutul intestinal şi se pot dezvolta diferiţi germeni patogeni;

- diareea scade biodisponibilitatea etc.;

Factori dependenţi de alte condiţii

Factori dependenţi de asocierea medicament - medicament

Interacţiunile medicament-medicament pot apărea la diferite niveluri (loc de absorbţie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest tip de interacţiuni pot fi de două feluri:

a. Interacţiuni directe

Dintre interacţiunile care se încadrează în această grupă, amintim:

- creşterea pH-ului gastric de către antiacide sau de către antiulceroase, anti H2 (cimetidină), factori favorizanţi pentru di-zolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substanţe active;

- administrarea de adsorbanţi cum sunt caolinul, cărbunele, pot adsorbi anumite substanţe medicamentoase;

- interacţiunea dintre ionii bivalenţi, Ca2+, Mg2+, care formează complecşi neabsorbabili cu anumite substanţe medicamentoase, ca de exemplu cu tetraciclina etc.;

b. Interacţiuni indirecte

Acest tip de interacţiuni apar când se asociază medicamente care acţionează asupra unor funcţii ale aparatului digestiv şi cardiovascular, având repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, fluxului sanguin hepatic, vitezei de golire a stomacului etc.

În continuare se vor prezenta câteva tipuri de interacţiuni indirecte şi modul în care aceste interacţiuni influenţează biodisponibilitatea, ca de exemplu:

- este scăzută viteza de absorbţie intestinală de către medicamente care scad viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.;

- este mărită absorbţia intestinală de către medicamentele care cresc viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele (metoclopramid etc.);

- biodisponibilitatea este crescută, rezultând chiar uneori efecte adverse datorate supradozării, când se administrează medicamente care scad fluxul sanguin hepatic (propranolol, lidocaină), scăzând astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de extracţie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfină, nifedipină, propranolol etc.;

- biodisponibilitatea este crescută de către medicamentele care inhibă enzimele microzomiale (cimetidină, cloramfenicol), scăzând astfel clearance-ul hepatic;

- biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este scăzută de către medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicină), rezultând concentraţii în domeniul subterapeutic.

-

Factori dependenţi de interacţiuni medicament-alimente

Prezenţa alimentelor în tractul digestiv influenţează negativ

biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin următoarele mecanisme:

- interacţiuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic;- prin reducerea contactului substanţelor medicamentoase cu suprafaţa

mucoaselor. Datorită acestui fapt se recomandă ca medicamentele să fie administrate în

intervalele dintre mese, şi anume: începând cu două ore după mâncare şi până la o oră înaintea mesei următoare.

Fac excepţii de la această regulă câteva categorii de medicamente:

- medicamente iritante pentru mucoasă, care se administrează după mâncare (săruri de Fe, de K, indometacin etc.);

- medicamente cu indicaţii speciale, cum sunt: anorexigenele, care se administrează cu 30 de minute înaintea mesei;

- medicamentele antiacide, care se administrează la 30-60 minute după mâncare.Interacţiunile dintre alimente şi medicamente pot fi de asemenea:

- directe;- indirecte.

a. Interacţiuni medicamente-alimente directe

Acest tip de interacţiuni poate avea la bază diferite mecanisme, ca de exemplu:

- mecanisme fizico-chimice (absorbţie) cu eliminarea digestivă a medicamentelor, interacţiuni exercitate de absorbantele acidităţii gastrice;

- complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina, rezultând complecşi neabsorbabili;

- modificarea pH-ului prin administrarea concomitentă a medicamentelor cu băuturi acidulate;

b. Interacţiuni indirecte medicament-alimente

Acest tip de interacţiuni poate avea diferite mecanisme, ca de exemplu:

- modificarea funcţiilor motorii şi secretorii ale aparatului digestiv;- modificarea activităţii enzimatice prin inducţie sau inhibiţie enzimatică. În continuare vom da exemple de alimente care acţionează în modul

prezentat anterior:

- băuturile alcoolice stimulează enzimele, conducând la creşterea biotransformării unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale, anticoagulantele cumarinice etc.;

- lichidele bogate în proteine cresc viteza circulaţiei sanguine locale, crescând absorbţia prin mecanism pasiv;

- glucoza scade circulaţia sanguină din teritoriu, scăzând absorbţia prin mecanism pasiv.

Transferul substanţelor medicamentoase prin membranele biologice

Organismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de membrane semipermeabile. Aceste compartimente pot fi de dimensiuni

mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc.

Membranele biologice care separă diferitele compartimente pot diferi structural, în funcţie de rolul fiziologic îndeplinit. Unele membrane biologice, cum este de exemplu: pielea, au o permeabilitate scăzută, rolul principal al acesteia fiind protecţia organismului faţă de mediul înconjurător. Alte membrane au o permeabilitate ridicată, ca de exemplu epiteliul tractului digestiv, care este specializat în absorbţie.

Traversarea membranelor biologice este un proces întâlnit atât la absorbţie, distribuţie, cât şi la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii. Traversarea membranelor biologice depinde de structura chimică a substanţei medicamentoase, fiecare substanţă având un profil farmacocinetic propriu.

Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe lângă separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controlează schimburile de substanţă dintre compartimente.

Singer şi Nicolson au propus în anul 1972 pentru membrane o structură de mozaic, formată din straturi bimoleculare cu proprietăţi fluide.

În compoziţia membranelor intră glicoproteine, lipoproteine, precum şi diferite grupări ionice sau polare întâlnite pe suprafeţele acestora.

În urma unor interacţiuni ale diferitelor substanţe endogene sau exogene cu receptorii aflaţi pe membranele biologice, acestea pot suferi schimbări, prin modificări ale orientării spaţiale a compuşilor rezultaţi şi, ca urmare, deschizându-se canale sau pori a căror dimensiune este de până la 8 A la nivelul membranelor celulare şi de până la 60-80 de A la nivelul capilarelor.

În afară de deschiderea unor canale ionice, efectul interacţiunii mediator - receptor poate consta în mobilizarea unor enzime care au rolul de a mobiliza anumiţi mesageri secunzi. Potenţialul necesar transferului prin membrane este dependent de diferiţi factori, care vor fi prezentaţi în continuare.

Traversarea membranelor biologice de către substanţele medicamentoase depinde de următorii factori:

a. Factori dependenţi de membrane biologice, şi anume:

- conţinut lipidic;

- existenţa unor sisteme de transport specializat;

- polarizarea membranei;

- prezenţa porilor;

- starea fizic-patologică a membranei.

b. Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă:

- masa moleculară;

- structura chimică;

- constanta de ionizare(pKa);

- doza;

- lipo- sau hidrosolubilitatea substanţei medicamentoase etc.

c. Factori care depind de mediul existent la cele două suprafeţe ale membranelor biologice:

- pH-ul;

- legarea de proteine;

- vascularizaţie;

- debit sanguin etc.

Substanţele medicamentoase pot traversa membranele biologice prin două modalităţi, şi anume:

- transfer pasiv;

- transfer specializat.

Modalităţi de transfer pasiv al substanţelor medicamentoase la nivelul membranelor biologice

La acest nivel se cunosc următoarele modalităţi de transfer pasiv:

- difuziunea simplă;

- şi filtrarea.

a. Difuziunea simplă

Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic şi se bazează pe diferenţa de concentraţie a substanţei la nivelul celor două feţe ale membranei, difuziunea având loc în sensul gradientului de concentraţie. Acest transfer este dependent de mai mulţi factori, şi anume:

- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzează mai rapid);

- liposolubilitatea substanţei. Substanţele difuzează cu atât mai uşor cu cât coeficientul de partiţie este în favoarea lipofiliei. Peste un anumit grad de solubilitate, substanţa rămâne absorbită la nivelul membranelor biologice;

- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.

Membranele biologice sunt uşor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot fi traversate prin difuziune simplă de către moleculele ionizate şi de către substanţele legate de proteinele plasmatice.

Majoritatea medicamentelor utilizate în terapie sunt electroliţi slabi (acizi slabi şi baze slabe), soluţiile apoase conţinând amestecul de molecule neionizate şi ionizate într-un anumit echilibru.

AH = A- + H+

AH = molecule neionizate;

A- = molecule ionizate;

Posibilitatea traversării membranelor biologice de către substanţele medicamentoase este dependentă de pKa (care este propriu fiecărei substanţe) şi de pH-ul existent la locul absorbţiei.Când pKa=pH, cele două forme ionizată şi neionizată sunt în concentraţii egală de 50%.

Din cele afirmate rezultă, că pentru substanţele medicamentoase acide, un pH alcalin creşte procentul formei ionizate, iar pentru substanţele medicamentoase bazice un pH acid creşte procentul formei ionizate.Ca urmare a acestui fapt, transferul substanţelor medicamentoase prin membranele biologice este dependentă de pH-ul lichidului biologic în care s-a dizolvat substanţa respectivă. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se absorb bine substanţele medicamentoase acide, pe când bazele slabe sunt ionizate în procent foarte mare şi neabsorbabile din stomac. Din intestinul subţire, unde pH-ul este de la slab acid în prima porţiune a duodenului până la slab alcalin în continuarea intestinului subţire, se absorb bine substanţele medicamentoase bazice, pe când acizi slabi sunt ionizaţi în procent foarte mare şi neabsorbabili din această porţiune a tractului digestiv.

b. Filtrarea

Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic şi este valabilă pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic decât 8A ) hidrosolubile, care traversează membranele biologice la nivelul porilor apoşi sub formă de soluţie apoasă, transferul realizându-se datorită diferenţelor de presiune osmotică de la cele două feţe ale membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul porilor este de 60-80 A .

Modalităţi de transfer specializat

La multe substanţe medicamentoase, transferul prin membrane nu se poate realiza în modul prezentat anterior. Pentru astfel de substanţe este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate de substanţe cu anumite structuri chimice care interacţionează cu substanţele medicamentoase, după care traversează membrana biologică odată cu substanţa transportoare, facilitând în modul acesta penetrarea prin membrane. Prin transport activ pot fi transportate transmembranar şi substanţe ionice.

Principalele modalităţi de transfer specializat transmembranar:

a. Difuziunea activă (Transportul activ)

Este transfer realizat împotriva gradientului de concentraţie care presupune cost energetic şi existenţa unui transportor specific. Acest transportor leagă medicamentul la una din feţele membranelor biologice, formând complexul substanţă medicamentoasă –receptor, formă sub care traversează membrana şi eliberează substanţa pe partea opusă a membranei. Proteina transportoare se caracterizează printr-un maxim de transport în unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor de legare a substanţei medicamentoase pe transportor. Substanţele asemănătoare din punct de vedere structural intră în competiţie pentru sediile de legare. Modalităţi de transfer activ:

- pompa calcică, reprezentată de ATP-aza calcică, care realizează extruzia calciului din spaţiul intracelular în spaţiul extracelular;

- pompa natrică, care transportă ionii de Na+ în afara celulei prin schimb cu ionii de potasiu, energia necesară procesului fiind produsă de molecula de ATP;

- iodul este distribuit neuniform cu predilecţie în tiroidă;- aminoacizii şi unele monozaharide (glucoza) traversează bariera

hematocefalică prin transport activ;- transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaţiul intravascular prin

filtrarea glomerulară în urina primară;- eliminarea pe cale biliară a unor substanţe medicamentoase sau metaboliţi.-

b. Difuziunea facilitată

Este o modalitate de transfer care se realizează în sensul gradientului de concentraţie, nu presupune cost energetic, dar care necesită existenţa unui transportor specializat. Şi la această modalitate de transfer există concurenţă pentru un anumit situs de legare.

c. Pinocitoza

Este o modalitate de transfer care constă în înglobarea unor substanţe lichide sub formă de picături învelite de membrane rezultând vezicule, formă sub care substanţele sunt transferate intracelular sau transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar conţinutul veziculelor este eliberat în citoplasmă. În acest mod sunt transferate prin membrane în diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D, E, F, K etc.).

d. Fagocitoza

Procesul de transfer este asemănător pinocitozei, cu diferenţa că în vezicule sunt înglobate substanţe semisolide sau solide.

e. Transportul prin ioni perechePrin această modalitate, membranele biologice pot fi traversate de substanţe puternic ionizate. Substanţele ionizate formează complecşi cu anumiţi compuşi endogeni (ex. mucina), în acest mod fiind facilitat transferul prin membrane.

Modalităţile de transfer prin membranele biologice existente la nivelul diferitelor căi de absorbţie

Unele substanţe medicamentoase pot fi transferate în mediul intern al organismului în mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele β-lactamice pot traversa membranele biologice atât prin transfer pasiv, cât şi prin transfer specializat.

Modalităţile de transfer existente la nivelul anumitor membrane semipermeabile sau organe:

- din cavitatea bucală substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune pasivă şi filtrare;

- din stomac substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune pasivă;

- din intestinul subţire substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin toate modalităţile de transport;

- din intestinul gros şi rect substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune pasivă, filtrare şi pinocitoză;

- prin tegumente substanţele sunt transferate în mediul intern al organismului prin difuziune şi filtrare.

CURS 3

Absorbţia

Definiţie

Prin absorbţie se înţelege fenomenul de transfer al substanţelor medicamentoase din mediul extern în mediul intern al organismului (în care un rol deosebit îl are diseminarea sanguină), utilizând căi naturale sau căi artificiale.

Factorii care influenţează absorbţia medicamentelor

Procesul absorbţiei este influenţat de diverşi factori, şi anume:

a. Factori care depind de medicament, şi anume:

- structura chimică a substanţei medicamentoase (acizi,baze etc.);

- proprietăţile fizico-chimice ale substanţei (pKa-ul etc.);

- coeficientul de partiţie;

- gradul de dispersie;

- forma polimorfă, alotopia;

- concentraţia;

- forma farmaceutică;

b. Factori care depind de organism:

- calea de administrare;

- suprafaţa de absorbţie;

- factori fiziologici (circulaţia sanguină, pH etc.);

- factori fiziopatologici (inflamaţii etc.);

- timpul de contact.

Căi de administrare a medicamentelor

Substanţele medicamentoase pot fi transferate în mediul intern al organismului utilizând diferite căi de administrare.

Aceste căi pot fi împărţite în două mari categorii, şi anume:

- căi naturale;

- şi căi artificiale.

Alegerea căilor de administrare depinde de mai mulţi factori, şi anume:

- locul acţiunii;

- starea clinică a bolnavului (în stare de conştienţă sau nu, alte aspecte etc.);

- viteza de instalare a efectului;

- şi alte aspecte legate de proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor medicamentoa

Modalităţi de absorbţie a substanţelor medicamentoase administrate pe diferite căi

A. Căi naturale

A.1 .Absorbţia pe cale bucală (sublinguală)

Mucoasa sublinguală este puternic vascularizată, factor care influenţează pozitiv absorbţia, însă suprafaţa de absorbţie este mică, de aproximativ 0,02 m2, şi timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influenţează negativ absorbţia.

Substanţele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate în vena cavă superioară, apoi în inimă, ajungând în continuare în mica şi respectiv marea circulaţie, evitând în acest mod primul pasaj intestinal şi hepatic cât şi alte posibile degradări ale substanţelor medicamentoase în tractul digestiv. Avantajele acestei administrări sunt: o absorbţie ridicată a substanţelor medicamentoase, cât şi o instalare mai rapidă a efectului farmacodinamic.

În general, pe această cale se absorb bine substanţele puternic liposolubile şi active în doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc.

La acest nivel au loc următoarele modalităţi de transfer, şi anume: difuziunea şi filtrarea.

A.2. Administrarea pe cale perorală

Această cale este cea mai utilizată, având printre altele şi avan-

tajul autoadministrării.

Absorbţia medicamentelor administrate în acest mod este realizată la mai multe niveluri, şi anume în:

- stomac;- intestinul subţire;- şi rect.

Absorbţia substanţelor medicamentoase la aceste niveluri este dependentă de mai mulţi factori, ca de exemplu:

- factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate, circulaţie sanguină etc.);

- factori fiziologici particulari (vârstă, graviditate etc.);- factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburări de motilitate etc.);- asocieri medicamentoase;- formă farmaceutică;- particularităţi farmaceutice ale substanţei;

- momentul administrării (înainte de mâncare, după mâncare, dimineaţa, seara etc.) etc;.

a. Absorbţia substanţelor medicamentoase din stomac

Suprafaţa de absorbţie la acest nivel este de aproximativ 0,5- 1 m2, iar pH-ul gastric este de 1-2 unităţi pH.

Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:

- substanţe medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv (ex. compuşi barbiturici);

- substanţe cu grad de liposolubilitate mare etc.Anumiţi factori pot modifica absorbţia, şi anume:

- prezenţa alimentelor în stomac;- administrarea de antiacide;- administrarea de alcalinizante etc.

În mediul gastric sunt inactivate unele substanţe medicamentoase sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.

La acest nivel există următoarea modalitate de transfer: difuziunea pasivă.

b. Absorbţia din intestin

Intestinul subţire este principalul loc de absorbţie a medicamentelor din tractul digestiv, având o suprafaţă de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind în următoarele limite:

- pH=4,8-7 în duoden;- şi 7,5-8 în jejun şi ileon.

Absorbţia la acest nivel este influenţată de diverşi factori, ca de exemplu:

produsul administrat (forma farmaceutică, coeficientul de partiţie al substanţei medicamentoase, excipienţi utilizaţi etc.);

- factori anatomici, ca prezenţa vilozităţilor (între 20-40/cm2);- factori fiziologici (pH, motilitate, săruri biliare etc.);- circulaţia sanguină locală;- prezenţa alimentelor;- particularităţi farmacocinetice ale substanţei medicamentoase;- prezenţa unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.

În general, la nivelul intestinului subţire se absorb bine următoarele categorii de substanţe medicamentoase:

- substanţe medicamentoase sub formă de baze slabe, ca de exemplu: efedrina, atropina etc.;

- substanţe medicamentoase sub formă de acizi slabi nedisociate şi având suficientă liposolubilitate.

- substanţe cu structuri diverse, asemănătoare unor compuşi alimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modalităţi de transfer specializat;

- ioni monovalenţi;- ioni bivalenţi (în proporţie mai mică decât ionii monovalenţi);

La acest nivel se absorb în proporţie redusă :substanţe puternic disociate, cum sunt compuşi cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb în cantităţi mici şi substanţe neutre, cu liposolubilitate redusă, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc.

La nivelul intestinului subţire au loc toate modalităţile de transfer.

Administrarea medicamentelor pe cale rectală

Lichidele biologice din această cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectală este utilizată atât pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), cât şi pentru tratamente sistemice.

Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc.

Din rect se absorb bine substanţe medicamentoase slab acide şi slab bazice, cu liposolubilitate bună, care trec în procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale inferioare şi mijlocii în vena cavă inferioară, evitând în acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substanţe medicamentoase pentru administrarea pe cale rectală sunt aproximativ aceleaşi ca şi la administrarea pe cale perorală.

La nivelul rectului au loc următoarele modalităţi de absorbţie: difuziunea, filtrarea şi pinocitoza.

Calea rectală este utilizată pentru tratamente sistemice în următoarele situaţii:

- când substanţele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru mucoasa gastrică;

- în caz de suferinţe gastrice evidente;- pentru substanţe medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);- când calea perorală nu este utilizabilă etc.

Pentru tratamente sistemice se administrează rectal diferite categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina etc.

Dezavantajul administrării pe cale rectală este o absorbţie incompletă a substanţelor medicamentoase.

A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaţie

Administrarea medicamentelor prin această modalitate are ca scop atât tratamente topice ale unor afecţiuni ale aparatului respirator, cât şi diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul că mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizată, factor esenţial mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaţie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluţii apoase, soluţii uleioase, aerosoli etc.

Pulmonar se absorb bine substanţe gazoase, volatile, dar şi alte substanţe cu solubilitate bună şi dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolară este subţire şi are o suprafaţă totală de aproximativ 100 m2, factori care favorizează transferul rapid al substanţelor medicamentoase în spaţiul intravascular. Sub formă de aerosoli inhalatori se administrează diferite substanţe, ca de exemplu: antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.

Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii să ajungă în alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii să aibă o anumită dimensiune.

Modul în care penetrează aerosolii în diferite segmente ale tractului respirator în funcţie de dimensiunea fazei interne:

- particulele cu diametrul mai mare de 30 μm se reţin în trahee;

- particulele cu diametrul între 20 şi 30 μm ajung în bronhii;

- particulele cu diametrul între 10 şi 20 μm ajung în bronhiole;

- particulele cu diametrul între 5 şi 10 μm ajung în canale alveolare;

- particulele cu diametrul între 1 şi 5 μm ajung în alveole pulmonare;

- particulele cu diametrul mai mic de 1 μm sunt expirate.

A.5. Administrarea topică pe mucoase şi piele

Prin administrarea pe epitelii se urmăresc, în special, efecte locale. Totuşi, în anumite situaţii, folosind un excipient adecvat, se pot obţine şi efecte sistemice. La acest nivel se administrează diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente,

soluţii apoase, soluţii uleioase, soluţii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferenţa între piele şi mucoase este absenţa stratului cornos la mucoase, strat care funcţionează ca o barieră pentru penetrarea diferitelor substanţe. Prin piele se absorb mai bine substanţe cu liposolubilitate ridicată care, în funcţie de cantitatea administrată şi zona tratată, pot da efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii, urmărind efect sistemic, se pot administra următoarele categorii de substanţe medicamentoase:

- antiinflamatoare nesteroidiene;

- hormoni estrogeni;

- nitriţi etc.

Prin fricţionarea puternică a pielii se poate mării absorbţia datorită provocării unei vasodilataţii şi mărirea în acest mod a debitului sanguin local. Pentru substanţele hidrosolubile, absorbţia sistemică este mică, transferul acestora în mediul intern fiind realizată prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol important în această direcţie având gradul de fricţionare a pielii.

Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctivală, faringiană, vaginală etc.) se urmăreşte, în general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemănătoare celor administrate pe piele. Sunt situaţii când prin administrarea pe mucoase se poate urmări un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa nazală etc.

Administrarea pe piele trebuie făcută cu multă prudenţă, mai ales atunci când epiteliile sunt lezate, obţinându-se în acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacţii adverse.

B. Căi artificiale (administrarea parenterală)

Căile parenterale sunt căi prin care se lezează ţesutul, dar au faţă de căile naturale următoarele avantaje:

- biodisponibilitate superioară;

- sunt utilizabile în cazuri de urgenţe;

- se pot folosi când calea perorală este neutilizabilă (intervenţii chirurgicale, bolnavi în comă etc.);

Pe lângă avantajele menţionate, administrarea parenterală are şi câteva dezavantaje, şi anume:

- administrarea necesită personal calificat;

- formele parenterale trebuie preparate în condiţii speciale;

- preparatele parenterale trebuie să îndeplinească anumite condiţii

pentru a fi administrate în mediul intern, şi anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc.

Căile parenterale pot fi împărţite în două grupe:

- căi intravasculare;

- şi căi extravasculare.

B.1. Căile intravasculare

a. Calea intravenoasă

Este calea prin care întreaga cantitate de substanţă medicamentoasă administrată ajunge direct în circulaţia sanguină, eliminându-se prima etapă farmacocinetică, şi anume absorbţia. Această cale este utilizată când este nevoie de efect prompt şi de atingerea rapidă a unor concentraţii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intravenos sunt soluţiile injectabile şi soluţiile perfuzabile sub formă de soluţii apoase sau emulsii U/A.

Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluţii uleioase, substanţe care aglutinează sau hemolizează hematiile sau care precipită proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O altă cerinţă legată de administrarea intravenoasă este că administrarea trebuie făcută lent.

Formele farmaceutice parenterale trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: să fie sterile, apirogene, să aibă un pH cât mai apropiat de neutralitate şi izotone atunci când sunt condiţionate în cantităţi mai mari decât 5 ml. Toate aceste exigenţe sunt mai mari la perfuzii datorită volumului mare administrat la această formă.

Din spaţiul intravascular, substanţa este dirijată în două direcţii:

- alte compartimente hidrice;

- sau este eliminată.

b. Calea intraarterială

Această cale este utilizată foarte rar, şi anume în explorări funcţio-nale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterială este o cale de referinţă absolută, deoarece pentru substanţele medicamentoase administrate în acest mod este eliminat atât primul pasaj hepatic, cât şi primul pasaj pulmonar. Administrarea intra-arterială prezintă şi riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial etc.

B.2. Căi extravasculare

a. Calea subcutanată

Subcutanat se pot administra soluţii sterile, izotone cu un pH cuprins între 5-8. Absorbţia substanţelor medicamentoase administrate în acest mod este dependentă de vascularizaţia zonei respective. Moleculele de substanţă cu masă moleculară relativă mai mică de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate moleculară mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice. Pentru a mări viteza de absorbţie şi difuziunea, un rol deosebit îl are hialuronidaza, o enzimă care lizează substanţa fundamentală din ţesutul conjunctiv.

Cantitatea de soluţie medicamentoasă administrată subcutanat este mică, şi anume 1-2 ml.

b. Calea intramusculară

Această cale permite administrarea unor cantităţi mai mari de soluţii medicamentoase, şi anume 5-10 ml. Absorbţia este mai rapidă, deoarece muşchiul este mai puternic vascularizat.

Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:

- soluţii apoase;

- soluţii uleioase;

- emulsii;

- suspensii etc.

Administrarea de soluţii uleioase sau suspensii este preferată când se urmăreşte obţinerea unui efect retard, substanţa medicamentoasă dizolvându-se treptat (lent) în lichidul interstiţial, de unde este vehiculată în sânge.

c. Căile intraseroase

Administrarea medicamentelor pe aceste căi cuprinde: administrarea intraarticulară, intrapleurală, intrapericardică, intraarti- culară etc.

c.1. Calea intraperitoneală

Această cale se utilizează în diferite situaţii, şi anume: dializa peritoneală, administrarea de citotoxice în caz de tumori abdominale etc.

c.2. Calea intraarticulară

Membrana sinovială are absorbţie redusă, fapt pentru care, în anumite situaţii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular şi cu efect predominant local.

Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească medicamentele administrate în acest mod sunt aceleaşi ca şi pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se administrează: soluţii, suspensii etc.

d. Calea intrarahidiană

Utilizând această cale, substanţele sunt administrate în lichidul cefalorahidian, lichid care este situat între arahnoida şi piamater.

Administrarea subarahnoidiană se face printre vertebrele L2. - L5. Soluţiile administrate intrarahidian trebuie să îndeplinească toate exigenţele care se impun formelor parenterale, plus alte câteva condiţii speciale, dintre care amintim : să nu fie iritante etc. Administrarea medi-camentelor la acest nivel se realizează în cadrul anesteziei spinale.

CURS 4

DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR

Distribuţia se realizează după absorbţie şi este procesul în care are loc transportul medicamentelor în sânge şi difuziunea în ţesuturi, în diferitele compartimente lichidiene ale organismului. Se pot deosebi 3 compartimente sau spaţii în care are loc distribuţia medicamentelor:

- intravascular (medicamentele se distribuie numai în sistemul vascular; are un volum de cca 3 litri sau 0,04 l/kgc);

- extracelular (medicamentele de distribuie în sânge şi lichidul interstiţial; are un volum de cca 12 litri sau 0,16-0,18 l/kgc);

- intracelular (medicamentele se distribuie în toată apa organismului; volumul este de cca 42 litri sau 0,6 l/kgc).

Distribuţia poate fi uniformă sau neuniformă. Puţine substanţe se distribuie uniform în organism (de ex. alcoolul), dar majoritatea medicamentelor se distribuie inegal.

Factorii care influenţează distribuţia medicamentelor sunt:

a) circulaţia sangvină - organele cu o vascularizaţie bogată (ficat, muşchi, rinichi) captează o cantitate mare de substanţe, spre deosebire de organele slab irigate (oase, piele) care captează cantităţi reduse de medicamente.

b) permeabilitatea capilară şi existenţa unor bariere fiziologice - pot determina o distribuţie inegală între diferite medicamente. In sistemul nervos central trecerea din sânge în ţesut se face cu greutate deoarece la acest nivel se află bariera hematoencefalică (capilarele sangvine sunt înconjurate de celule gliale sau nevroglii cu rol de suport şi trofic al neuronilor). Astfel, medicamentele liposolubile pot trece cu uşurinţă în creier, iar difuzibilitatea moleculelor polare, hidrosolubile este foarte mult limitată; bariera placentară este foarte permeabilă pentru substanţe medicamentoase, mai ales în cazul sarcinii la termen, unele medicamente distribuindu-se şi în organismul fetal, cu apariţia unor efecte toxice.

c) raportul dintre solubilitatea în apă şi lipide (coeficientul de partiţie) - medicamentele liposolubile pătrund uşor în ţesuturile bogate în lipide (creier, ţesut adipos).

d) legarea de proteinele plasmatice este un factor important care poate modifica distribuţia în organism. Astfel, fracţiunea legată este inactivă, nu se elimină şi nu se transformă. Numai fracţiunea liberă este activă farmacodinamic. La nivelul proteinelor plasmatice au loc fenomene de interacţiune şi concurenţă cu deplasarea medicamentului legat de pe acest sediu, creşterea eficacităţii şi chiar apariţia de efecte toxice. De exemplu, în cazul administrării de antiinflamatoare nesteroidiene la bolnavi aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale sau antidiabetice orale, din cauza legării puternice de proteinele plasmatice ele deplasează de pe acest sediu medicamentele menţionate, cu creşterea proporţiei formei libere şi apariţia de efecte adverse (hemoragii, respectiv hipoglicemie).

e) legarea de proteinele tisulare poate duce la depozitarea unor medicamente în unele ţesuturi (de ex. tetraciclina se poate acumula în oase). La nivel tisular medicamentele pot constitui adevărate “situsuri silenţioase”, de unde în anumite condiţii se pot mobiliza, cu apariţia unor efecte toxice locale sau determinând fenomene de intoxicaţie cronică (ex. plumbul). Redistribuţia este procesul invers distribuţiei, când medicamentul, după distribuţia primară într-un ţesut, ajunge din nou în sânge şi de aici se redistribuie în alt ţesut. Acest fenomen are loc în cazul narcoticelor intravenoase, substanţe liposolubile, care sunt captate de creier, organ bine vascularizat, bogat în lipide. Îşi produc efectul rapid, apoi trec în sânge şi de aici se redistribuie în ţesutul adipos. Însă, cu toate că efectul farmacodinamic (narcoza) dispare, ele rămân în organism şi o nouă administrare poate duce la depăşirea capacităţii organismului de a metaboliza şi elimina medicamentul. De aceea, este interzisă repetarea administrării în decurs de24 de ore.

METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA) MEDICAMENTELOR

Metabolizarea medicamentelor este o etapă farmacocinetică importantă, fiind considerată o modalitate de detoxifiere prin care organismul transformă compuşii exogeni, printr-un lanţ de reacţii biochimice catalizate enzimatic în compuşi inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuată, uşor de eliminat. Uneori există situaţii în care metaboliţii sunt substanţe active farmacodinamic, în cazul prodrogurilor şi în cazul

în care metaboliţii au o solubilitate mai redusă decât substanţa mamă (ex. sulfamidele). Reacţiile de biotransformare pot să aibă loc în plasmă, în ficat, plămâni, rinichi. Principalul organ de metabolizare este ficatul. Metabolizarea este catalizată de două tipuri de enzime: a) enzime microzomiale (din ficat) – care prezintă slabă specificitate de substrat şi determină transformarea diferitelor xenobiotice; b) enzime nemicrozomiale (din citosol, mitocondrii) – cuprinde enzime libere, solubile, din plasmă, ficat specifice metabolismului intermediar, care intervin în metabolizarea medicamentelor hidrosolubile şi a celor cu o structură asemănătoare metaboliţilor fiziologici.

Reacţiile de biotransformare se clasifică în 2 categorii: I. Reacţii ale fazei I (nonsintetice) II. Reacţii ale fazei a II-a (de conjugare sau sinteză)

I.Reacţiile fazei I – sunt cele în care apar sau sunt puse în evidenţă grupări funcţionale care conferă polaritate ridicată compusului respectiv (reacţii de oxidare, reducere, hidroliză, reacţii mixte). a) Hidroxilare alifatică sau aromatică. b) Oxidare – oxidarea alcoolilor şi a aldehidelor. c) Dezalchilare (demetilarea la codeină cu obţinerea de morfină). d) Dezaminare oxidativă – ex. la adrenalină. e) Dehidrogenarea – de la alcooli la aldehide şi apoi la acizi. f) Reducerea – nitroreducere (cloramfenicol), cetoreducere (cloralhidrat). g) Hidroliza – esterilor (acidul acetilsalicilic în acid salicilic), amidelor (procainamida, lidocaina), peptidelor.

II.Reacţiile fazei a II-a (de sinteză sau conjugare) – sunt reacţii în care metaboliţii primari rezultaţi în reacţiile fazei I sunt conjugaţi cu diferite substraturi endogene, rezultând metaboliţi secundari, intens polari, cu hidrosolubilitate mărită, cu capacitate redusă de a traversa membranele biologice, care sunt uşor eliminabili. a) Glucuronoconjugarea - este o reacţie prin care se transferă acid glucuronic sub acţiunea catalitică a glucuroniltransferazei. b) Glutationconjugarea - are loc pentru paracetamol. Dar în doze mari se ajunge la epuizarea grupărilor –SH libere ale glutationului cu necroză hepatică. Antidotul este acetilcisteina, care serveşte ca donor de grupări –SH. c) Sulfoconjugarea - sub acţiunea sulfotransferazei (de ex. pentru fenoli, steroizi). d) Acetilarea - sub acţiunea acetiltransferazei (ex. la izoniazidă, sulfamide). Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influenţat de administrarea concomitentă a mai multor substanţe, în urma unor fenomene de interacţiune, care sunt inducţia enzimatică şi inhibiţia enzimatică. Inducţia enzimatică este un proces metabolic care constă în stimularea sintezei unor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor, sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor enzimatic. Inducţia enzimatică este însoţită de creşterea sintezei proteice microzomiale hepatice şi la nivelul citocromului P450, cu hipertrofia reticulului sarcoplasmic. Este un proces care se adaptează la cantitatea de substrat şi poate fi blocat de substanţe care inhibă sinteza proteică. Are importanţă clinică deosebită deoarece poate afecta metabolizarea substanţei respective şi a altora care se administrează concomitent. Astfel, creşte viteza de metabolizare a medicamentelor, scade concentraţia plasmatică a acestora cu reducerea eficacităţii terapeutice şi necesitatea creşterii dozei pentru a obţine acelaşi efect terapeutic. Substanţele medicamentoase cu acţiune inductoare enzimatică sunt numeroase: barbiturice, glutetimida, meprobamatul, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina. Fenobarbitalul creşte metabolizarea anticoagulantelor orale, antidepresivelor triciclice, propranololului, glucocorticoizilor. Rifampicina creşte metabolizarea anticoagulantelor orale,

beta-blocanţilor, estrogenilor, tolbutamidei, teofilinei, glucocorticoizilor. Când substanţa inductoare enzimatică grăbeşte pe lângă metabolizarea altor medicamente şi propria metabolizare este vorba de autoinducţie enzimatică. Fenomenul de inducţie enzimatică are şi aplicaţii clinice, de exemplu în icterul neonatal, când administrarea de fenobarbital creşte activitatea unei enzime implicate în conjugarea bilirubinei. Fumul de ţigară şi unele hidrocarburi pot produce fenomenul de inducţie enzimatică, astfel că la fumători trebuie ajustată doza unor medicamente (ex. teofilina). Inhibiţia enzimatică este un proces care interferă cu activitatea enzimatică normală prin inhibarea unor reacţii enzimatice, datorită împiedicării legării substratului. Acest proces este un fenomen de sens opus inducţiei enzimatice. Administrarea concomitentă a 2 medicamente care folosesc aceeaşi cale enzimatică sau care se leagă de aceleaşi situsuri de legare determină apariţia unor concentraţii plasmatice apropiate de doza toxică, prin inhibarea metabolizării. Mai multe medicamente se comportă ca inhibitori enzimatici: cimetidina inhibă metabolizarea anticoagulantelor orale, benzodiazepinelor, fenitoinei. Eritromicina inhibă metabolizarea teofilinei, carbamazepinei. Alte inhibitoare enzimatice: fenilbutazona, cloramfenicolul, ketoconazolul, disulfiramul.

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etapă farmacocinetică. Mecanismele implicate sunt proprii fiecărei căi de eliminare şi sunt de fapt cele fiziologice prin care organismul înlătură produşii de metabolism. Medicamentele se elimină ca atare sau sub forma metaboliţilor rezultaţi prin biotransformare. Eliminarea se face în principal prin rinichi, apoi prin ficat, plămâni, mucoase, tegumente şi secreţia lactată. Eliminarea medicamentelor prin rinichi, cel mai important organ de excreţie se face prin 3 procese: filtrare glomerulară, secreţie şi reabsorbţie tubulară. -Filtrarea glomerulară este un proces pasiv, majoritatea medicamentelor filtrându-se la nivelul membranei glomerulare. Trecerea moleculelor în urina primară este în funcţie de cantitatea de plasmă filtrată şi de proporţia moleculelor libere din plasmă. - Secreţia tubulară este un proces activ realizat prin intermediul unor molecule transportoare specializate numite cărăuşi. Există cărăuşi speciali pentru acizii organici (anioni) şi pentru bazele organice (cationi). Medicamentele pot intra în competiţie pentru secreţia tubulară, modificându-şi eliminarea (de ex. probenecidul scade excreţia penicilinei G, ambele molecule acide, cu prelungirea efectului penicilinei G în organism, ceea ce este benefic în anumite infecţii, cum ar fi sifilisul). - Reabsorbţia tubulară este un proces pasiv, prin care medicamentele trec din urina primară către interstiţiu şi sânge. Substanţele neionizate sunt liposolubile şi deci difuzibile, astfel se reabsorb; cele ionizate nu difuzează şi rămân în urină. Prin modificarea pH-ului urinar în aşa fel încât substanţa să ionizeze se poate împiedica procesul de reabsorbţie. Astfel, la pH acid creşte disocierea substanţelor alcaline cu favorizarea eliminării, iar alcalinizarea urinii creşte disocierea substanţelor acide şi deci eliminarea acestora. Acest fapt are importanţă în tratamentul intoxicaţiilor acute medicamentoase. În intoxicaţiile cu aspirină sau fenobarbital se alcalinizează urina cu bicarbonat de sodiu, iar în intoxicaţiile cu amfetamină sau alcaloizi se acidifică urina cu clorură de amoniu sau vitamina C. Ficatul este un alt organ de excreţie prin intermediul secreţiei biliare. Medicamentele sau metaboliţii acestora folosesc mecanisme trasportoare active. Micşorarea fluxului biliar poate duce la acumularea medicamentelor care se elimină prin bilă. Medicamente care se elimină prin bilă sunt: eritromicina, ampicilina,

rifampicina, tetraciclinele, digitoxina, hormonii steroidieni, tubocurarina. Unele medicamente care formează metaboliţi glucuronoconjugaţi se elimină prin bilă în intestin, iar de aici se reabsorb, realizând circuitul entero-hepatic. Plămânul este un organ de excreţie în general pentru acele substanţe care s-au administrat inhalator: anestezicele generale volatile sau gazoase. Viteza eliminării depinde de debitul ventilator, debitul circulator, diferenţa de presiune parţială a substanţei din sânge şi aerul alveolar. Mucoasele pot constitui uneori căi de excreţie pentru unii halogeni (iod, brom), cu apariţia unor fenomene locale inflamatorii (conjunctivită, rinită). Excreţia salivară este de mică importanţă, dar ionii de metale grele se transformă în sulfuri insolubile şi precipită pe coletul dinţilor, formând lizereul gingival, un simptom caracteristic în intoxicaţiile cu aceste metale. La nivelul tegumentelor medicamentele se pot excreta prin intermediul secreţiei sudorale, seboreice sau la nivelul fanerelor. Sub formă dizolvată în secreţia sudorală pot determina fenomene iritative şi inflamaţie locală, de ex. bromul se excretă astfel şi determină acnee bromică. Glanda mamară poate constitui prin secreţia lactată o modalitate de excreţie a unor medicamente. Medicamentele lipofile pot realiza în lapte concentraţii chiar mai mari decât cele plasmatice. Fenomenul prezintă importanţă la sugar, deoarece pot apare consecinţe toxice. De ex. se excretă prin lapte glicozidele antrachinonice şi cloramfenicolul, care sunt contraindicate în cursul perioadei de alăptare. Principalii parametri farmacocinetici 1. Biodisponibilitatea (Bd) reprezintă fracţia din doza administrată oral care ajunge în circulaţia generală. 2. Volumul aparent de distribuţie (Vd) reprezintă volumul total de lichid în care s-a dizolvat medicamentul, după cum rezultă din concentraţia sa în plasmă. Nu exprimă un volum real, ci unul imaginar, având o semnificaţie relativă. Se exprimă în litri sau l/kgc. 3. Clearance-ul (Cl) redă procesul de epurare a medicamentelor şi reprezintă volumul de plasmă epurat de medicament în unitatea de timp. Se exprimă în ml/min sau l/oră, raportat la greutatea corporală. 4. Timpul de înjumătăţire (t1/2) este timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei medicamentului în plasmă. Farmacocinetica dozelor multiple În cazul administrării repetate a medicamentelor contează intervalul de timp dintre doze. Când intervalul dintre doze este mai mic decât cel necesar epurării totale (adică de 4 ori timpul de înjumătăţire), substanţa se acumulează. Când cantitatea administrată devine egală cu cea epurată se realizează o stare de echilibru sau de platou. În jurul acestui platou se produc fluctuaţii după fiecare administrare. Dacă o substanţă este puţin toxică se pot admite fluctuaţii mari (de ex. penicilina G). În cazul medicamentelor cu timp de înjumătăţire lung, se începe tratamentul prin administrarea unei doze mai mari, de atac până ce se ajunge la starea staţionară, iar apoi se administrează doze mai mici, de întreţinere pentru înlocuirea cantităţii pierdute (de ex. digoxinul). La administrări repetate apare riscul intoxicaţiei prin cumulare materială. Dar există şi situaţia când se produce o cumulare a efectelor în timp sau alobioza (de ex. la alcoolul etilic).

CURS 6

MEDICAŢIA ANTIULCEROASĂ

Cuprinde medicamente utile pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal.

Cauzele leziunii ulceroase sunt pe deoparte creşterea secreţiei de HCl, iar pe de altă parte, scăderea cantităţii de mucus care protejează mucoasa gastrică sau duodenală. Există 3 clase de medicamente :

I. Antiacide – reacţionează chimic cu HCl şi îl neutralizează.II. Antisecretoare – scad secreţia de HCl.III. Protectoare ale mucoasei (citoprotectoare) – protejează mucoasa gastrică sau

duodenală de agresiunea HCl şi pepsinei.

I. Medicamente antiacide

Sunt substanţe chimice simple care neutralizează HCl. Se folosesc compuşi de Ca2+ (oxid de Ca), de Mg (hidroxid de Mg, oxid de Mg, carbonat de Mg, trisilicat de Mg), de Al (hidroxid de Al), de Na (bicarbonat de Na).Aceşti compuşi scad aciditatea gastrică şi favorizează vindecarea.Se clasifică după mai multe criterii :

A. După rapiditatea de reacţie :- antiacide rapide – sunt cele solubile (de ex. bicarbonatul de Na).- antiacide lente – sunt cele greu solubile (compuşi de Ca, Al, Mg).

B. În funcţie de capacitatea de a alcaliniza conţinutul gastric :- antiacide neutralizante – care nu cresc pH-ul mai sus de 7.- antiacide alcalinizante – în cantitate mare pot creşte pH-ul mai sus de 7

(bicarbonatul de Na).C. În funcţie de capacitatea de a produce modificări sistemice de pH :

- antiacide sistemice – sunt cele care se pot absorbi (bicarbonatul de Na).- antiacide nesistemice (celelalte).

Latenţa efectului este scurtă (sub 30 de min.). Doza de antiacid se poate calcula în funcţie de cantitatea de HCl secretată de bolnav. În mod normal, indiferent de antiacidul utilizat, 140 mEg sunt capabili să neutralizeze acidul clorhidric secretat pe parcursul a 2 ore.Durata efectului acestor medicamente depinde de timpul cât rămân în stomac. Efectul este variabil, în funcţie de tranzitul gastric al pacientului. La cei la care tranzitul este mai rapid, durata efectului este mai mică, în timp ce la cei la care tranzitul este mai scăzut, durata efectului creşte. De obicei se practică asocierea antiacidelor cu parasimpatolitice (pentru încetinirea tranzitului).

Preparatele antiacide se administrează singure sau se asociază între ele în funcţie de ce alte efecte adverse au . De obicei modifică motilitatea tubului digestiv: compuşii de Ca şi Al au efect constipant, în timp ce compuşii de Mg, efect laxativ.Formulele magistrale asociază antiacide cu efect constipant cu antiacide cu efect laxativ. În prezent, există preparate industriale care conţin diverşi compuşi cu acţiune antiacidă în diferite proporţii, astfel încât să nu modifice tranzitul.

Bicarbonatul de Na se administrează în doze mici pentru a nu produce efecte sistemice legate de pH (riscul de alcaloză este crescut când se administrează îndelungat în doze mari). Bioxidul de carbon care se eliberează în urma reacţiei poate da balonare şi eructaţii. Acţionează de regulă pe perioada a 2 ore → se administrează la 1 oră după masă când secreţia de HCl este maximă, apoi se administrează altă doză la 3 ore după masă (la 2 ore după prima administrare).

Sărurile de Ca pot produce pe termen lung hipercalcemie, stări de nefrocalcinoză, calculi renali.Magneziul se absoarbe puţin ; totuşi, dacă bolnavul prezintă fenomene de insuficienţă renală, Mg

se poate acumula în organism provocând fenomene de deprimare nervoasă centrală.Antiacidele au o serie de avantaje : sunt bine suportate, sunt real eficace şi sunt foarte ieftine.În practica medicală actuală sunt puţin folosite datorită incomodităţii lor (este dificil de administrat pe o perioadă lungă de timp datorită intervalelor frecvente la care trebuiesc administrate).

II. Antisecretoare

1. Parasimpatolitice – Parasimpatoliticele (atropina)

Parasimpatoliticele se administrează înainte de masă.Parasimpatoliticele au o serie de dezavantaje :

- au efecte nedorite : uscăciunea gurii, tulburări de vedere, tahicardie, constipaţie, etc.

- îngreunează evacuarea stomacului prin creşterea tonusului sfincterului piloric şi prin scăderea motilităţii gastrice.

Se fac asocieri între atropină şi antiacide. Datorită faptului că parasimpatoliticele împiedică evacuarea gastrică se prelungeşte durata de acţiune a antiacidelor.Există compuşi de sinteză care nu se absorb în tubul digestiv : sunt parasimpatolitice cu structură cuaternară de amoniu (Propantelină, Metantelină, Butilscopolamină). Sunt bine suportate şi singura reacţie adversă pe care o mai au este contipaţia. Pirenzepina (Gastrozepin) Parasimpatoliticele sunt eficace în ulcerele cu hipersecreţie moderată.

2. Blocantele receptorilor histaminergici H2 (Cimetidină, Ranitidină, FamotidinA Efectul acestor medicamente este mai intens.Statistic, procentul de vindecări este mai mare decât cel al vindecărilor cu antiacide şi parasimpatolitice. În cazul ulcerelor obişnuite, efectele antiacidelor sunt similare cu efectele medicamentelor care inhibă receptorii histaminergici H2, dacă se administrează suficient de des şi în cantitate suficient de mare.Pentru ulcerele cu hipersecreţie de HCl mărită, efectele blocantelor H2 sunt net superioare faţă de antiacide.Alte avantaje ale utilizării antihistaminergicelor :

- nu modifică evacuarea stomacului → pot fi administrate şi la bolnavii cu esofagită de reflux (parasimpatoliticele, îngreunând evacuarea stomacului, sunt contraindicate la aceşti bolnavi)

- se administrează comod ( Cimetidina de 4 ori/zi ; Ranitidina de 2 ori/zi, dimineaţa şi seara, iar ca tratament de întreţinere se administrează 1 dată /zi, seara, înainte de culcare).

Sunt bine suportate, în general. Pot apărea fenomene de diaree. S-au semnalat fenomene de ginecomastie la bărbaţi, frecventă la Cimetidină şi foarte rară la Ranitidină şi Famotidină.

În cazul administrării îndelungate a blocantelor H2 histaminergice, există 2 riscuri teoretice, nedemonstrate prin exemple în practica medicală :

1. Scăderea secreţiei de HCl este atât de importantă, încât este posibil să dispară funcţie stomacului de protejare faţă de infecţiile digestive. Astfel, pe termen lung, pot apare infecţii enterale.

2. Scăderea secreţiei de HCl duce la creşterea reactivă a secreţiei de gastrină ; celulele secretoare de gastrină (celulele G) proliferează existând riscul de hiperplazie şi dezvoltarea de cancere.

3. Blocantele pompei de protoni

Omeprazolul – derivat de benzimidazolSunt comod de administrat – se administrează o singură dată pe zi. Reacţii adverse – diaree, datorită creşterii reflexe de gastrină.

Aceste medicamente au 2 riscuri teoretice :1. Dispariţia barierei antiinfecţioase a stomacului.2. Risc de neoplazie.

Durata administrării este limitată – nu trebuie să depăşească 2 săptămâni.

4.Inhibitorii anhidrazei carbonice Acetazolamida – Reacţii adverse : astenie, somnolenţă, dureri musculare, parestezii ale extremităţilor.Preparatul numit Ulcosilvanil conţine 400 mg acetazolamidă / comprimat într-o asociaţie complexă.

III. Protectoare ale mucoasei gastrice

1. Compuşii de bismut (carbonat bazic de Bi, fosfat, subnitrat, subcitrat de Bi coloidal). Bismutul reacţionează cu proteine ale mucoasei digestive formând proteinatul de bismut care constituie o barieră protectoare a mucoasei tubului digestiv ; astfel creşte rezistenţa mucoasei la acţiunea HCl. Sărurile de bismut au şi o capacitate slabă de a neutraliza HCl. Au eficacitate comparabilă cu antiacidele. Se utilizează şi în tratamentul unor leziune ale mucoasei digestive în ansamblu. Dozele mici produc constipaţie, iar dozele mari diaree. Colorează scaunul în negru, confundându-se cu melena. Se administrează în doze mici şi pe perioade scurte. Se absoarbe în cantităţi mici din tubul digestiv. Administrat în cantităţi mari şi mai ales la bolnavii cu insuficienţă renală se acumulează provocând un sindrom neurologic grav → encefalopatie mioclonică.

2. Sucralfat – este un compus care aderă intim de zona lezată formând o barieră în calea HCl şi pepsinei ; formează un fel de pansament gastric. Este real eficace în ulcerele obişnuite.

3. Carbenoxolona – este un alcaloid care stimulează secreţia de mucus crescând protejarea mucoasei şi favorizând vindecarea leziunilor ulceroase. Este real eficace, dar este foarte rar utilizat, deoarece are efect aldosteronic.

ANTIEMETICE

Sunt medicamente capabile să înlăture senzaţia de greaţă şi voma. . Clase de medicamente : 1. Neuroleptice – în special fenotiazinele : - Clorpromazina (Clordelazin, Largactil, Plegomazin) - Proclorperazina (Emetiral). - Tietilperazina (Torecan).

Reacţii adverse : somnolenţă, hipotensiune ortostatică.

Contraindicaţii : bolile hepatice, insuficienţa renală, vârsta înaintată, asocierea cu anestezice generale sau morfină, impun prudenţă.

2.Metoclopramida (Primeran, Reglan)

3 Odansetron (Zofran) – este eficace în vărsăturile severe provocate de citostatice.

4. Scopolamina – este anticolinergic şi sedativ psihomotor

5. Antihistaminice : Prometazina (Romergan), Difenhidramina, Clorfeniramina, deprimă centrul vomei şi nucleii vestibulari. Sunt indicate în răul de mişcare, vărsăturile din sarcină, vărsăturile medicamentoase.

LAXATIVELE

Sunt medicamente ce favorizează eliminarea materiilor fecale. Diferenţa dintre laxative şi purgative este următoarea : - cu ajutorul laxativelor se elimină un scaun moale şi format. - sub influenţa purgativelor se elimină scaune numeroase de consistenţă lichidă sau semilichidă.

Indicaţii

- în constipaţia funcţională - pentru a evita efortul de defecaţie la bolnavii cu hernie, insuficienţă cardiacă, boală coronariană, hemoroizi, fisuri anale şi alte afecţiuni anorectale.

- pentru pregătirea examenului radiologic.

- purgativele sunt folosite în unele intoxicaţii alimentare sau medicamentoase, sau după administrarea de antihelmintice (pentru eliminarea paraziţilor intestinali).

Contraindicaţii - utilizarea îndelungată poate duce la boala laxativelor : pierderi de apă, electroliţi, vitamine, fenomene de colită.

- la bolnavii cu apendicită, sau în prezenţa durerilor abdominale.

- obstrucţia intestinală

Clase de medicamente

1. Laxativele de volum – sunt reprezentate de fibrele vegetale nedigerabile şi de coloizii hidrofili, care, în contact cu apa îşi măresc volumul şi cresc conţinutul colonului, stimulând peristaltismul. Sunt indicate în : constipaţia funcţională, anorexie (nu există aport suficient de fibre vegetale). Cele mai utilizate sunt : - Metilceluloza, Carboximetilceluloza sodică. - Agarul (geloza), seminţele de in. Eliminarea scaunului se produce după 1-3 zile.

2. Purgativele saline – sunt reprezentate de săruri ale unor substanţe , care, administrate oral, au efect laxativ sau purgativ, în funcţie de doză. Scaunul se elimină la 1-3 ore de la administrare. La doze mici apare efectul laxativ. Reacţii adverse: - soluţiile concentrate sunt iritante producând greaţă/vomă. - pot duce la deshidratare. - Mg2+ din sulfatul de magneziu, poate produce deprimare centrală marcată dacă nu este bine eliminat din organism (în insuficienţa renală şi la copii. 3- Na+ din sulfatul de Na+ poate fi dăunător la bolnavii cu insuficienţă cardiacă.

3. Purgative iritante – are acţiune iritantă asupra mucoasei colonului, stimulând mişcările propulsive Indicaţii : sunt utile când este necesară evacuarea rapidă a intestinului. În constipaţia obişnuită este indicată numai în cazurile refractare la măsurile igieno-dietetice şi la purgativele de volum. Contraindicaţii : apendicita acută şi abdomenul acut reprezintă contraindicaţii absolute.

Uleiul de ricin – în doze terapeutice provoacă în 1-6 ore eliminarea a 1- 2 scaune semilichide. Contraindicaţii : rareori provoacă colici intestinale. Poate declanşa travaliul la femeile însărcinate , aproape de termen.

Purgative antrachinonice – Frangula – provoacă după 6-8 ore eliminarea a 1-2 scaune moi sau semilichide Indicaţii : în cazuri de evacuare rapidă a intestinului şi în cazuri rebele de constipaţie funcţională. Reacţii adverse : folosirea prelungită poate provoca colită, pierderi de electroliţi, vitamine şi apă. Se elimină prin lapte ⇒ produce diaree la sugari. Dantronul – derivat antrachinonic de sinteză cu proprietăţi asemănătoare purgativelor antrachinonice. Fenolftaleina (Ciocolax) – .Colorează urina şi fecalele în roşu. Produce unoeri reacţii alergice, mai ales erupţii cutanate pigmentare. Oxifenisatina – proprietăţi purgative. Poate afecta toxic ficatul.

4. Laxativele prin înmuierea scaunului – uşurează progresia conţinutului intestinal şi înmoaie direct scaunul. Sunt de ales la persoanele care elimină greu scaunul : bătrâni, bolnavi la pat, în afecţiunile anale acute (hemoroizi, fisuri anale) şi în toate situaţiile care impun evitarea efortului de defecare. Uleiul de parafină, administrat oral, înmoaie scaunul.În general este bine tolerat. Produce uneori prurit anal. Administrat îndelungat, interferă cu absorbţia unor factori liposolubili, inclusiv a vitaminelor liposolubile.

ANTIDIAREICE

Sunt substanţe care acţionează prin :

- reducerea peristaltismului (opioidele şi anticolinergicele)

- cresc vâscozitatea conţinutului intestinal (substanţe absorbante şi protectoare)

-inhibă reflexul anal de defecaţie.În terapie se foloseşte tinctura de opiu ce conţine 10 mg morfină la 1 g de tinctură sau la 56 de picături (1 % morfină). Se administrează câte 10-15 picături de 3-4 ori /zi. Indicaţii : diareea acută, ileostomie, colostomie.

Reacţii adverse : riscul apariţiei dependenţei.

Contraindicaţii : colita ulceroasă şi ocluzia intestinală. Alt opioid folosit este Codeina, având aceleaşi proprietăţi constipante ca şi morfina, dar riscul de dependenţă este mult mai mic. Se administrează 20-30 mg la 6 ore. Alte medicamente cu efect opioid antidiareic sunt Difenoxilatul şi Loperamida (Imodiu). Acestea au acţiune mai specifică pe tubul digestiv şi produc dependenţă.

Atropina se administrează oral, câte 0,5 mg de 3-4 ori /zi. Se mai utilizează şi ca extract de beladonă, câte 30 mg, sau tinctură de beladonă, câte 30-60 picături. Butilscopolamina (Scobutil) şi Propantelina au acţiune mai electivă pentru tubul digestiv. Antidiareice cu acţiune absorbantă şi protectoare Caolinul – este silicat de aluminiu . Se administrează câte 5-15 g, pe nemâncate, în cazuri de diaree acută. Nu se asociază cu alte medicamente pentru că micşorează absorbţia.

Cărbunele medicinal activat – se administrează câte 2-8 g /zi în diarei acute, flatulenţă. În doze mari este indicat în intoxicaţiile cu medicamente administrate oral.

ANTISPASTICE

Antispasticele se împart în 2 grupe :

- antispastice parasimptolitice

- antispastice musculotrope – acţionează direct asupra musculaturii netede.

Antispastice Parasimpatolitice utile în ulcer şi în afecţiunile spastice ale tractului gastrointestinal. Atropina – este un parasimpatolitic neselectiv, cu efect de 3-5 ore. Se administrează : - injectabil subcutanat – 0,5-1 mg sulfat de atropină - oral – 0,3-1 mg de 3-4 ori/zi. Se mai folosesc extractul de beladonă şi tinctura de beladonă. Reacţii adverse : în doze mari apar : - uscăciunea gurii - tulburări de vedere - dificultate în urinare (se contraindică în adenom de prostată). - constipaţie.

Butilscopolamina bromură - se administrează injectabil i.v. sau i.m. Preparatul Scobutil compus asociază butilscopolamină cu un analgezic (Noramidopirină metansulfonat).

Oxifenoniul şi Propantelina - efecte mai elective decât atropina.

Papaverina-re eficacitate terapeutică redusă. Se administrează oral , câte 100 mg de 3-5 ori /zi, sau injectabil subcutanat sau în perfuzie i.v. Injectarea i.v directă trebuie evitată datorită riscului de aritmii, bloc AV.

Mebeverina este antispastic de sinteză. Se administrează oral şi este bine suportat.

Antiflatulente

Sunt medicamente capabile să uşureze eliminarea gazelor din stomac şi intestin.

Dimeticona (Ceolat) sau Simeticona are proprietăţi antiflatulente datorită modificării tensiunii active a conţinutului intestinal gazificat, cu consecinţe antispumante.

Cărbunele medicinal este puţin eficace pentru combaterea flatulenţei.

Carminativele – favorizează eliminarea gazelor din tubul digestiv. Se folosesc preparate vegetale : anason, mentă etc. Efectul apare datorită unei acţiuni iritante slabe la nivelul mucoasei ce are drept consecinţă stimularea slabă a motilităţii şi relaxarea sfincterelor

MEDICAŢIA HEPATOPROTECTOARE Hepatoprotectoarele sunt medicamente care contribuie la restabilirea funcţiilor hepatice dereglate şi la creşterea rezistenţei hepatocitului faţă de factori nocivi. Se indică în steatoză, hepatite toxice, hepatită cronică. Arginina intervine în sinteza unor proteine, a hemoglobinei, în metabolismul amoniacului, diminuând concentraţia lui în sânge. Se indică în hepatita cronică, ictere severe, hiperamoniemie. Se administrează sub formă de perfuzie: Aspartat de arginină, Arginină sorbitol. Acidul aspartic participă la sinteza proteinelor, leagă amoniacul. Se foloseşte în hepatita cronică, hiperamoniemie. Se găseşte sub formă de fiole în asociere cu vitamina B6: Aspatofort. Acidul glutamic favorizează sinteza şi utilizarea ATP, fixează amoniacul. Intră în preparatul Multiglutin, care se administrează în perfuzie diluat în glucoză în precomă şi comă hepatică. Metionina are efect lipotrop (inhibă acumularea grăsimilor în ficat şi le stimulează metabolizarea) şi stimulator al funcţiei antitoxice a ficatului. Se foloseşte în hepatita cronică şi stetoza hepatică. Intră în preparatele combinate Lipovitan, Mecopar forte şi Metaspar alături de colină şi mai multe vitamine. Fosfolipidele sunt o formă biologic activă a lipidelor, care intră în structura membranelor celulare şi se pot folosi în hepatopatii cronice, steatoză hepatică: Essentiale forte, Esfogran, Hepatofort. Silimarina este obţinută din planta Silybum marianum, stabilizează membrana hepatocitului, având efect antitoxic. Se foloseşte în hepatita cronică. Mai există un preparat din mai multe plante cu efect hepatoprotector, dar şi coleretic, colecistokinetic numit Liv 52

MEDİCAŢİA OBEZİTĂŢİİ - CLASİFİCARE

A. Medicamente cu acţiune centrală (derivaţi de amfetamină):

a) anorexigene dopaminergice: amfepramona

b) anorexigene serotoninergice: sibutramina

B. Medicamente ce blochează digestia şi absorbţia lipidelor: orlistatul

Pot fi utilizate si medicamente care scad utilizarea glucozei in tesuturi (ex. biguanidele, care apartin grupului de medicamente antidiabetice orale).

Anorexigene dopaminergiceSunt medicamente cu acţiune anorexigena puternică, care determină pierderea în greutate în principal prin diminuarea apetitului şi în mod accesoriu prin creşterea cheltuielilor energetice.

Amfepramona are acţiune:

• anorexigena marcantă: inhibă senzaţia de foame, blocând centrul foamei

• psihostimulantă moderată;

• creşte frecvenţa cardiacă şi valorile TA

După administrarea de amfepramonă, scăderea medie în greutate este de 4-6% după 4 săptămâni, de 5 - 7% după 8 săptămâni şi de 7-10% după 12 săptămâni (raportat la greutatea iniţială). Scăderea individuală în greutate poate varia semnificativ de la un pacient la altul.

Indicaţii: tratament adjuvant al dietei hipocalorice la pacienţii cu obezitate.

terapie de întreţinere a pacienţilor cu obezitate şi cu un indice al masei corporale de cel putin 30 kg/m², care nu au obţinut rezultate numai cu un regim corespunzător pentru reducerea greutăţii. Indexul masei corporale (Body Mass Index = BMI sau IMC) = greutatea corporală (kg)/înălţimea (m²).

Contraindicaţii:• sarcina, alaptare, copii;• hipertiroidism;• glaucom;• HTA severă, boală conoraniană.

Regenon nu va fi administrat în caz de: hipersensibilitate cunoscută la unul dintre ingrediente; tahicardie paroxistică; aritmii tahicardice; feocromocitom; hipertiroidism; forme severe de angină pectorală; glaucom cu unghi închis; hipertensiune pulmonară; hipertensiune arterială severă; antecedente sau afecţiuni cardiovasculare sau cerebrovasculare; antecedente sau afecţiuni psihice incluzând anorexia nervoasã şi depresia; tendinţă la abuz de medicamente, dependenţă de droguri sau alcool; ateroscleroză avansată; copii sub 12 ani. Este contraindicată asocierea acestei terapii cu orice alt produs anorexigen cu activitate centrală datorită riscului de hipertensiune pulmonară, potential letală.

Regenon va fi administrat cu prudentă deosebită în: afecţiuni ale prostatei cu formare de reziduu urinar; în boli metabolice (de ex. diabetul zaharat); în boli cardiace.

Sarcină şi alăptare: Nu se recomandă administrarea de Regenon în această perioadă. Înaintea începerii tratamentului cu Regenon se va exclude posibilitatea existenţei unei sarcini. Pe durata tratamentului cu Regenon, se folosesc metode contraceptive adecvate.Amfepramona se administrează oral, 2×25 mg/zi (doza maxima 75 mg/zi).Ultima administrare se face minim 4 ore înainte de culcare. Durata tratamentului va fi de 4-6 săptămâni (maxim 3 luni).

Indicaţii de dozare: La adulţi si copii peste 12 ani se administrează de 3 ori pe zi câte o capsulă de Regenon. Doza zilnică să nu depăşească 3 capsule Regenon pe zi. Ultima administrare să se facă cu cel putin 4 ore înainte de culcare.

Anorexigene serotoninergice

fenfluramina (minifage)

• efect anorexigen marcat (grabeşte senzaţia de saţietate);

• absent efectul hipertensiv, de tip simpatomimetic (la doze terapeutice).

:iniţial 20 mgx 3/zi; se poate creşte saptămânal, până la 120 mg/zi.

Dexfenfluramina (aspendos, isolipan)

Produsul permite reducerea consumului de glucide, menţinând ca hrană esenţială proteinele. Scăderea greutăţii se face în mod lent şi progresiv, efecul apărând după 2 săptămâni de tratament. Produsul se diferenţiază radical de anorexigenele amfetaminice, nu are nici un efect psiho-stimulant şi poate fi luat şi în timpul mesei de seară.

• CI:glaucom

Două capsule pe zi : una dimineaţa şi una seara, în timpul meselor. Tratamentul este însoţit de un regim hipocaloric.

Sibutramina (sibutramina)

Reacţiile adverse apar preponderent la începutul tratamentului (pe parcursul primelor 4 săptămâni). Severitatea şi frecvenţa lor scad în timp. De regulă ele nu sunt grave şi nu duc la întreruperea tratamentului.

Indicaţie: obezitate cu idice de masa corporala MC>30 kg/m²..

Sibutramina este indicat ca tratament adjuvant în cadrul programului de combatere a obezităţii, pentru:

• pacienţii cu obezitate datorată unei alterări a balanţei energetice provocată de supraalimentare (IMC 30 sau mai mare)

• pacienţi supraponderali (IMC 27 sau mai mare) şi cu factori de risc, cum ar fi diabetul zaharat tip 2 sau afecţiuni ce implică compoziţia de lipide din sânge (dislipidemie).

Tratamentul trebuie condus sub supravegherea medicală a unui medic cu experienţă în ce priveşte tratamentul obezitătii.Sibutramina trebuie prescrisă doar pacienţilor ale căror scăderi în greutate au fost insuficiente atunci când s-a utilizat un regim adecvat de scădere în greutate, de exemplu mai puţin de 5% pe o perioadă de 3 luni

Sibutramina este indicat ca tratament pentru adulţii cu vârste sub 65 ani

administrare

Iniţial 10 mg/zi, într-o priza , dimineaţa; se poate creşte pana la 15 mg/zi

.Adulţi: Doza iniţială este de 1 capsulă Sibutramina 10 , o dată pe zi.

În cazul pacienţilor cu răspuns insuficient la tratament (scădere în greutate mai mică de 2 kg în 4 săptămâni), dar care tolerează bine doza de 10 mg, dozele pot fi crescute la 1 capsulă Sibutramina 15 administrată o dată pe zi.

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul pacienţilor care nu răspund adecvat la doza de Sibutramina 15 (scădere în greutate mai mică de 2 kg în 4 săptămâni).Tratamentul cu Sibutramina nu trebuie să depăşească 1 an.

Medicamente ce blochează digestia şi absorbţia lipidelor

Orlistat(XENICAL)

Reacţii adverse:necesitatea marită sau urgenţa de scaun, flatulenţa (gaze) cu eliminare de balonare, eliminari uleioase sau scaune grase sau uleioase. Aceste simptome sunt în general uşoare, apar la începutul tratamentului, dispar după un timp şi se produc în special după mese cu un conţinut crescut de grăsimi. De obicei dispar dacă se continuă tratamentul şi se urmează regimul recomandat. Indicaţii:Xenical este indicat în tratamentul obezităţii împreuna cu un regim moderat hipocaloric

Doza de Xenical recomandată este de o capsulă de 120 mg la fiecare dintre cele trei mese principale ale zilei. Doza poate fi luată imediat înainte, în timpul sau până la o ora după masă

CURS 7 DZ

Diabetul zaharat se caracterizează printr-un deficit relativ sau absolut de insulină.

Diabetul zaharat juvenil sau de tip 1 insulino-dependent este mai sever şi se datoreşte incapacităţii pancreasului endocrin de a secreta insulina. Tratamentul cu insulină este obligatoriu.

Diabetul zaharat al adultului, de tip 2 sau non-insulinodependent se caracterizează printr-un nivel plasmatic normal al insulinei, dar un răspuns secretor insulinic inadecvat la creşteri ale glicemiei. In această formă de diabet reglarea glicemiei se poate face de multe ori prin dietă sau dietă plus antidiabetice orale.

Principalele tipuri de insulină după durata de acţiune

1)Insuline cu acţiune rapidă

Există 2 insuline cu acţiune rapidă: insulina lispro (Humalog, Eli Lilly) şi insulina aspart (Novolog, Novo Nordisk). Ambele sunt analogi ai insulinei umane, care se absorb repede. Aceste insuline acţionează mai rapid, ceea ce face ca administrarea să se facă cu puţin timp înaintea meselor, au durata scurtă de atingere a acţiunii maxime, ceea ce asigură un control mai bun al glicemiei postprandial, un risc mai mic de hipoglicemie nocturnă. Dezavantajul este durata scurtă de acţiune, făcând necesară o administrare repetată zilnic.

Insulina lispro se injectează s.c. cu 5 - 15 minute înaintea mesei, comparativ cu insulina umană care se injectează cu 30 minute înainte în cazul diabetului de tip 1. Durata de acţiune creşte puţin la creşterea dozei. După inj. sc durata este de 3 – 5 ore.

2)Insulină cu durată de acţiune scurtă

Există 4 insuline cu acţiune de scurtă durată: insulina obişnuită (regular) – Humulin R, Novolin R, insulina obişnuită tamponată (Velosulin), insulină porcină obişnuită (Iletin II Regular). Insulinele din produsele Humulin, Novolin, Velosulin sunt insuline umane rADN, iar Iletin II Regular este o insulină porcină. Humulin R şi Novolin R conţine pe preparat conţin 100 U/ml, iar Humulin R şi 500 u/ml.

Insulina regular (obişnuită) este cu durată scurtă de acţiune. După injectarea s.c. efectul apare în 30 - 60 minute, cu un peak la 1 – 5 ore şi durează 5 –7 ore. Se administrează s.c. se face cu 30 minute înaintea meselor. Administrarea cu pompe se face cu 20 – 30 minute înaintea prânzului.

Este singura insulină care se injectează i.v. în:

-urgenţe hiperglicemice,

-cetoacidoză diabetică,

-când necesarul de insulină se modifică rapid ( intervenţii chirurgice, infecţii acute).

Insulinele obişnuite (regular) au avantajul posibilităţii amestecării cu diferite alte insuline (NPH, lente, ultralente), au o durată de acţiune mai lungă, ceea ce permite administrarea insulinei de 2 ori pe zi. Un dezavantaj este un risc mai mare de hipoglicemie, mai ales la asocierea cu insuline cu durată mai lungă de acţiune. Pot exista şi reacţii de hipersensibilizare la insulina de porc.

3)Insuline cu acţiune intermediară

Există 2 tipuri principale: lente şi NPH.

Insulinele cu acţiune intermediară după administrarea s.c. efectul începe la 1 –2 ore, este maxim la 6 – 12 ore şi durează 18 – 24 ore.

Preparate: Lente Humulin, Lente Iletin (preparat de porc), Lente Novolin, NPH Humulin, NPH Iletin (preparat de porc), NPH.

Insulina NPH (neutral protamine Hagedorn sau izofan insulină) o insulină intermediară care se injectează s.c. în 2 – 3 prize pe zi. Se utilizează în diabetul zaharat de tip 1.Un avantaj al insulinelor lente

este durata lungă de acţiune, care permite administrarea doar de două ori pe zi, iar uneori chiar o dată. Alt avantaj este posibilitatea amestecării cu alte insuline cu acţiune scurtă, reducând numărul de injectări zilnice. Un dezavantaj este fluctuaţia între concentraţia maximă şi minimă, ceea ce conduce la risc de hiperglicemie sau de hipoglicemie. Insulina de porc poate produce hipersensibilizare.

4)Insuline cu acţiune lungă “purificate ”

Există două insuline cu acţiune lungă: insulina glargină şi ultralente (Humulin U)

Ultralente Humulin durata efectului 20 – 36 ore.

Se numesc insuline purificate cele care conţin mai puţin de 10 ppm proinsulină ca impuritate. Proinsulina este capabilă să producă anticorpi antiinsulină.

In această grupă intră şi analogul de insulină Glargin cu acţiune ultralunga Insulina glargină are începutul acţiunii după 1,1 ore, un maximum nesemnificativ şi durată de acţiune 24 ore de ore. Se injectează doar s.c. Se administrează s.c. o dată pe zi fie dimineaţa, fie seara.

Avantajele insulinei glargină constau în: o singură administrare pe zi, absenţa unui maxim în activitate, durata de 24 ore a acţiunii şi incidenţa redusă de hipoglicemie nocturnă. Dezavantaje: costul mai ridicat, durere la injectare şi interdicţia amestecării cu alte tipuri de insuline.

Insulinele se clasifică şi în :

-insuline prandiale –insuline cu durată scurtă de acţiune (sinonime: regular, solubile, cristaline) - insuline cu acţiune rapidă analogi de insulină umană.

Ele se injectează sc în regiunea abdominală cu cel puţin 30 minute înainte de masă, analogii de insulină umană se injectează la un interval mai scurt.

-insuline bazale – insuline cu acţiune intermediară (NPH şi lente),

-insuline cu acţiune lungă (Ultralente şi Glargin)

Majoritatea preparatelor de insulină au 100 unităţi/ml.

Calea de administrare a insulinelor

-administrare subcutanată în regiunea abdominală - insuline prandiale şi în regiunea anterioară a coapselor - insulinele bazale,

-administrare intravenoasă, numai insulina normală, care este solubilă în apă –folosită în urgenţă;

-stiloul cu insulină

-hidrogeluri

-pompe automate

-administrarea pulmonară cu absorbţie la nivel bronhoalveolar.

Mijloace de administrare a insulinelor

-seringi de plastic de unică folosinţă; gradaţiile în unităţi pe seringi sunt diferite, în funcţie de concentraţia insulinelor folosite (se marchează pe seringi cu U-40 şi U-100;

-creioane injectoare portabile pentru injectarea s.c. Acestea conţin cartuşe de insulină de 100 u replasabile şi ace retractabilie;

-devices pentru infuzia s.c. continuă a insulinei după valorile glicemiei (se automonitorizează). Conţin o pompă progamabilă manual.

-administrarea insulinei pe cale respiratorie ca aerosoli, cu absorbţia hormonului prin mucoasa traheobronşică şi alveolele pulmonare.

Transplantul de celule beta este promiţător. Celulele beta de pancreas din donator uman sunt injectate în ficat la pacienţi cu diabet zaharat de tip I. Incoveniente: dificultăţi în obţinerea donării, supravieţuirea de scurtă durată după implantare, imunosupresia

Indicaţii terapeutice

Insulina este necesară în toate cazurile de diabet zaharat neechilibrat fără tratament hormonal:

Diabet zaharat de tip 1 (indicaţie absolută)

Diabet zaharat de tip 2

-cînd dozele maxime tolerabile ale antidiabeticelor orale nu ating obiectivele terapeutice,

-în cursul unor episoade de stres metabolic acut (infarct de miocard, acidente vasculare cerebrale, infecţii acute moderate şi severe),

-pre-, intra- şi postoperator când de regulă se suspendă medicaţia orală,

-insuficienţe hepatice şi renale, când sunt contraindicate antidiabeticele orale,

-când preparatele orale nu sunt tolerate,

Diabetul gestaţional, când nu se obţin rezultate optime prin terapia nutriţională,

Urgenţele hiperglicemice (cetoacidoză şi stare hiperglicemică hiperosmolară).

Dozele de insulină

Dozele de insulină ar trebui să fie prin definiţie, variabile, aşa cum este secreţia fiziologică de insulină.

Dozele de insulină necesare sunt influenţate de mulţi factori ca:

-cantitatea de glucide ingerate,

-greutatea corporală,

-regimul de activitate fizică,

-particularităţi fiziologice (pubertate, sarcină),

-rezerva endogenă de insulină,

-etapa de tratament (iniţiere, ajustare, menţinere).

Iniţierea tratamentului cu insulină se face cu 0,5 – 0,7 U/kg/24h pentru regimurile de insulinoterapie cu 2 injecţii.

In regimurile de insulinoterapie intensivă dozele prandiale sunt de 0,03-0,15 U/kg, în funcţie de cantitatea de glucide de la masa respectivă, iar doza de insulină bazală de 0,2-0,25 U/kg.

In cetoacidoză şi stări hiperglicemice hiperosmolare dozele de insulină cu acţiune scurtă i.v. sunt de 0,1 U/kg/h. Dacă glicemia nu scade cu 50-70 mg/dl după prima oră doza se dublează.

Modificarea dozelor de insulina este un proces continu şi are drept scop menţinerea unei glicemii apropiate de valorile fiziologice.

Reacţii adverse

-reacţii hipoglicemice manifestate la început prin senzaţie de rău, oboseală,teamă, vertij apoi greaţă, gastralgii, cefalee, tulburări de vedere, depresie, confuzie, stare de ebrietate, agresivitate.Ca semne obiective: tahicardie, hipertensiune, sudoraţie, tremor, paloare. Când glicemia scade mult bolnavul intră în comă, la copii convulsii. Uneori la bătrâni leziuni neurologice ireversibile. Hipoglicemia se combate cu ingestie de zahăr în soluţie, sucuri de fructe, în comă perfuzie cu glucoză 5%, glucagon sc.0,5- 1 mg.

-fenomene lipodistrofice la injectarea sc în acelaşi loc (lipoatrofia predomină mai mult la femei, lipohipertrofia subcutanată la bărbaţi);

-alergia este rară şi se manifestă prin fenomene anafilactice în cazul preparatelor puţin purificate , mai ales insulină bovină;

-rezistenţa la insulină este foarte rară în cazul insulinelor umane.

Antidiabeticele orale folosite în diabetul de tip 2.

1.Substanţe care stimulează secreţia de insulină (insulinsecretagoge)

-derivaţi sulfonilureici

-derivaţi nonsulfonilureici

-GLP-1

-agonişti GLP-1 DPP-IV

2.Substanţe care cresc sensibilitatea ţesuturilor la insulină (sensibilizatori ai insuluinei)

-biguanide

-agonişti PPAR ()-tiazolidindione

-agonişti B3-adrenergici.

3.Inhibitori ai absorbţiei gastro-intestinale a glucozei

-inhibitori de glucozidază

-analogi de amilină(Pramlinitide)

Sulfonamide antidiabetice

Se clasifică în:

-sulfamide antidiabetice de generaţia I (efect hipoglicemiant redus doză mare)

¤tolbutamid

¤clorpropamid

-sulfamide antidiabetice de generaţia II (efect hipoglicemiant crescut doză redusă) ¤glibenclamid (gliburid), glibenclamid micronizat

¤gliclazid

¤glipizid, Glipizid GITS

¤gliquidona

-sulfamide antidiabetice de generaţia III (efect hipoglicemiant crescut doză redusă) ¤glimepirid

Generaţiile II şi III sunt compuşi de 20 – 50 de ori mai potenţi, au durată mai lungă de acţiune, reacţii adverse mai reduse, legare de proteinele plasmatice mai reduse şi interacţiuni medicamentoase mai reduse.

Indicaţii

Diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin optimizarea stilului de viaţă, la persoane cu o rezervă funcţională a celulelor B pancreatice şi glicemie bazală de 300 mg/dl. Administrarea preferabil să se facă cu 30 minute înainte de mese. Sulfamidele antidiabetice cu durată lungă de acţiune se administrează o singură dată pe zi (înainte mesei de dimineaţă.

Contraindicaţii

-diabet zaharat de tip 1,

-sarcină, lactaţie,

-insuficienţă renală, hepatică,

-cetoacidoză,

-intervenţii chirurgicale mari,

-infarct miocardic acut,

-alergie la sulfamide

Interacţiuni medicamentoase

-risc crescut de hipoglicemie la asocierea cu:

#anticoagulane cumarinice, cloramfenicol, fenilbutazonă (deplasează de pe proteinele plasmatice, inhibă metabolizarea),

#salicilaţi în doze mari, clofibrat (deplasare de pe proteinele plasmatice),

#alcoolul etilic în administrare acută, cimetidina (inhibă metabolizarea),

#probenecid (inhibă eliminarea renală, risc crescut pt. sulfamidele care se elimină renal în forma activă),

#propranolol (mai ales prin mascarea reacţiilor simpato-adrenergice, care semnalează hipoglicemia),

#acid nicotinic, insulina, biguanide antidiabetice (acţiuni metabolice sinergice);

-scad eficacitatea sulfamidelor antidiabetice:

#barbiturice, mai ales fenobarbitalul (cresc metabolizarea prin inducţie enzimatică),

#diuretice tiazidice, furosemidul (inhibă funcţia pancreasului B insular),

#simpatomimetice, glucocorticoizi, estrogeni (acţuni metabolice contrare),

-ingestia de alcool în timpul tratamentului reacţii de tip disulfiram.

Diferiţii compuşi se deosebesc între ei prin potenţă şi prin comportare farmacocinetică.

Compuşii din prima generaţie au o potenţă mică fiind activi la doze mari (1 g pe zi pentru tolbutamid şi 250 mg pe zi pentru clorpropamidă); compuşii din a doua generaţie au potenţă mai mare fiind activi în doze cuprinse între 10 şi 100 mg pe zi

Tolbutamida

Se absoarbe repede din intestin. Se metabolizează hepatic. Prudenţă în insuficienţa hepatică. Efect de durată relativ scurtă (6 – 12 ore). Este bine suportată de bătrâni. Dozele 0,5 – 2 g/zi în 1,2 sau 3 prize/zi înainte de mese. Ca reacţii adverse, în plus, s-au observat microgranuloame în diferite ţesuturi, inclusiv în miocard.

Clorpropamida

Are T1/2 de cca 32 ore, cu efect de lungă durată. Metabolizare lentă, cu mari variaţii individuale; unii metaboliţi sunt activi. Se elimină urinar 6 – 60% nemodificată şi ca metaboliţi activi. Prudenţă în insuficienţa hepatică şi renală. Poate provoca hipoglicemie prelungită, mai ales la bătrâni. Poate da tranzitoriu leucopenie, trombocitopenie. Poate produce hiponatremie, icter colestatic. Doza 250 mg/zi dimineaţa.

Tolazamida

Are potenţă similară clorpropamidei, dar durată de acţiune mai scurtă, similară cu acetohexamida.Se absoarbe digestiv mai lent şi efectul asupra glicemiei apare după câteva ore. Se metabolizează hepati.

Generaţia a doua

Gliclazida

Doze 80 – 160 mg/zi fracţionat dimineaţa şi seara.

Glipizida

Are efect de scurtă durată – 6 – 12 ore.Se metabolizează hepatic 90%, eliminare renală 80% şi 20% biliar. Acest preparat se administrează o singură dată pe zi. Nu afectează greutatea şi profilul lipidic. Doză 5 – 20 mg odată pe zi. Poate da disconfort gastrointestinal şi afectare hepatică.

Glibenclamida

Are o potenţă mare, efect până la 24 ore. Incidenţă mai mare a hipoglicemiilor.

Este metabolizată hepatic şi eliminată renal şi biliar.

Doze 2,5 – 15 mg/zi în 1 – 2 prize. Glibenclamida micronizată determină o mai bună biodisponibilitate. Efectul este mai rapid, puternic şi prelungit. Se poate reduce doza.

Gliburida

Se metabolizează hepatic. Deşi T1/2 plasmatic este scurt, efectele biologice persistă 24 ore după administrareaunei singure doze dimineaţa.

Generaţia a 3-a

Glimepirida

O doză de 1 mg odată pe zi dimineaţa este eficientă (max. 8 mg pe zi).

Ca efecte adverse: cefalee, ameţeli, hiponatremie, leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

MEGLITINIDE

Sunt reprezentaţi de repaglinid (derivat de acid benzoic) şi nateglinid (derivat de D-fenilalanină).

T1/2 este de aproximativ 1 oră. El poate creşte prin asociere cu inhibitori enzimatici sau scade la asocierea cu inductori enzimatici.

Efectele la repaglinidă apar în 30 –50 secunde, în cazul netaglinidei în 1 – 3 secunde şi durează 30 secunde.

Eliminarea metaboliţilor repaglinidei se face prin fecale (90%), 0,1% se elimină nemodificată prin urină şi 2% prin fecale. Nateglinida este metabolizată rapid, iar calea majoră de eliminare este cea renală

Indicaţii şi mod de administrare

-diabet zaharat de tip 2, necontrolat prin dietă şi exerciţiu fizic, cu hiperglicemie postprandială în exces faţă de cea a jeun.

-tratamentul începe cu 0,5 mg repaglinidă (pacienţi fără tratament anterior) – 1 mg înaintea meselor principale (de 2, 3 sau 4 ori pe zi). Ajustarea dozelor se face după 10 – 14 zile (maximum 4 mg pe doză, sau 16 mg pe zi). Nu se administrează în afara meselor.

Efecte adverse

-hipoglicemie rar,

-creştere în greutate,

-greaţă, diaree sau constipaţie,

-artralgii, cefalee,

-infecţii ale tractului respirator superior.

Contraindicaţii:

-diabet zaharat tip 1,

-cetoacidoză diabetică,

-hipersensibilitate la repanglină sau la ingredienţii inactivi din preparatul comercial,

-insuficienţe hepatice şi renale severe.

Precauţii

-insuficienţă hepatică moderată spre severă – ajustarea dozelor se face la intervale mai mari şi/sau doze mai mici

-nu se recomandă în sarcină sau alăptare

-eficacitatea şi siguranţa terapeutică pentru repanglindină nu este stabilită.

Terapia asociată

-repaglinida se poate asocia cu metformin sau cu o priză de insulină intermediară la culcare când nu se obţine echilibru glicemic prin monoterapie.

Interacţiuni medicamentoase

-ketoconazolul, miconazolul, eritromicina inhibă metabolismul repaglindinei,

-troglitazona, rifampicina, barbiturice, carbamazepina scad nivelul seric al repaglindinei prin inducţie enzimatică,

-antiinflamatoare nesteroidiene, salicilaţii, sulfonamide, troglitazona, cumarinice

Substanţe care cresc sensibiliatea la insulină, antihiperglicemiante sau euglicemice

Antidiabetice biguanide

Metformin şi buformin

Sunt biguanide care scad glicemia crescută a diabeticilor, fără să modifice glicemia normală. Deci sunt antihiperglicemiante, cu efect terapeutic favorabil când nivelul plasmatic al glicemiei nu este peste 200 mg/dl.

Se indică în diabetul zaharat de tip 2 la persoane supraponderale sau obeze.

Se poate asocia cu sulfamide antidiabetice, repaglinida, acarboza, tiazolidindionele.

Tratamentul începe cu câte 500 mg imediat după masa de dimineaţă şi seară, dozele putând creşte lent până la 1,5 – 2 g/zi.

Efecte adverse :

-tulburări gastrointestinale: balonări, flatulenţă, anorexie, greaţă, vărsături, diaree,

-gust metalic (disgeuzie),

-acidoza lactică, efect foarte rar la metformin. Ea s-a întâlnit la fenformin care a şi fost scos din utilizarea clinică. Cauzele favorizante sunt cetoza diabetică, insuficienţa renală, insuficienţa hepatică, postul prelungit, infecţii grave, consumul de băuturi alcoolice. Se manifestă prin crampe musculare, dureri abdominale intense şi astenie marcată, comă, colaps, polipnee, mortalitate peste 80%;

-hipoglicemia este rar asociată monoterapiei cu metformin, dar este potenţată de consumul abuziv de alcool;

-hepatotoxicitate la metformin.

Contraindicaţii

-insuficienţa renală,

-insuficienţa cardiacă,

-hepatopatii cronice,

-bătrâni peste 80 ani, sarcină, lactaţie,

-diabet de tip 1,

-dependenţa de alcool,

-infecţii sistemice, şoc,

-deficit de vitamina B12.

Interacţiuni medicamentoase

-furosemidul creşte aria de sub curbă a metforminului,

-nifedipina creşte absorbţia metforminului,

-cimetidina, amiloridul, digoxina, morfina, trimetoprimul competiţionează cu secreţia tubulară a metforminului

-AINS reduce viteza de filtrare glomerulară, scade clearance-ul metforminului

-risc crescut de acidoză lactică în timpul intoxicaţiei etilice, la asocierea cu diuretice şi produse iodurate de contrast.

Tiazolidindione (glitazone)

Rosiglitazona, pioglitazona sunt produşii comerciali folosiţi în prezent; alte substanţe ca ciglitazona, englitazona şi troglitazona sunt hepatotoxice. Alt compus darglitazona.

Rosiglitazona şi pioglitazona Pioglitazona are T1/2 de 3 – 7 ore, se elimină cametaboliţi prin urină şi scaun.Rosiglitazona are un T1/2 lung de cca 130 ore, se elimină ca metaboliţi prin urină şi ¼ prin scaun.

Pot produce anemie moderată, edeme periferice, creştere ponderală, modificarea testelor funcţionale hepatice. Pot reinstaura ovulaţia la femeile la pre-menopauză.

Rosiglitazona şi pioglitazona se utilizează în diabetul zaharat de tip 2.

Folosirea tiazolidindionelor a ridicat unele probleme de toxicitate şi carcinogeneză. Datorită toxicităţii hepatice troglitazona a fost scoasă de pe piaţă.

Inhibitori de alfa-glucozidază

Acarboza, miglitolul şi recent voglibase Ameliorează controlul glicemiei în diabetul zaharat de tip 2 sub tratament cu antidiabetice orale sau insulină, dar scăderea hemoglobinei glicozilate este redusă. Nu se elimină pe cale renală, ceea ce permite administrarea chiar în condiţii de creştere a creatininei serice.

Efecte adverse: gastrointestinale (flatulenţă, diaree, dureri abdominale). Rar, în tratament cronic acarboza poate da lezare hepatică, reducerea absorbţiei fierului cu anemie moderată, eritem multiform alergic.

Miglitolul este absorbit din intestin prin mecanism activ. Se elimină nemodificat prin urină şi parţial prin scaun.

Se utilizează în diabetul zaharat de tip 2 în doze de 25 – 100 mg de 3 ori pe zi, imediat după prima înghiţitură de aliment.

Efecte adverse

-tulburări digestive: flatulenţă, meteorism, diaree care se ameliorează cu timpul,

-creşterea transaminazelor la doze mari.

Contraindicaţii

-cetoacidoză diabetică

-afecţiuni intestinale

-ciroză hepatică, insuficienţă renală,

-sarcină şi alăptare.

Interacţiuni medicamentoase

-efect uşor hipoglicemic aditiv la asocierea cu sulfamidele antidiabetice sau insulină,

-preparatele adsorbante (cărbune) şi enzimele digestive micşorează eficacitatea.

Agonişti beta3-adrenergici

Sunt în studiu.

Inhibitori de aldoreductază

Inhibitorii de aldoreductază pot evita sau ameliora neuropatia diabetică. Ei nu influenţează glicemia

Tolrestat

Derivat complex de glicină.

Se recomandă în neuropatia diabetică 200 mg înaintea micului dejun. Eficacitatea în nefropatia şi retinopatia diabetică este în curs de evaluare.

Au fost semnalate ameţeli şi creşteri tranzitorii ale transaminazelor.

Epalrestat alt inhibitor de aldoreductază.

Glucagonul şi alte substanţe hiperglicemiante

Glucagonul

Alte hiperglicemiante

-Diazoxid diuretic tiazidic care creşte glicemia. Se indică în tumori beta-insulare.

-Streptozocina antibiotic cu citotoxicitate electivă pentru celulele beta-pancreatice. Se indică deasemeni în tumori beta-insulare.

.

Clasificarea diureticelor

Dupa locul, mecanismul de actiune si structura chimica:

1)DIURETICE DE TP TIAZIDE (DE ANSA TERMINALA)

Tiazide benzotiadiazine: hidroclorotiazida

Substante inrudite (sulfamide heterociclice: indapamida);

2)DIURETICE DE ANSA (ASCEDENTA)

Acizi carboxilici :furosemid, acid etacrinic,

3)INHIBITORII ANHIDRAZEI CARBONICE

Sulfonamida heterociclica: acetazolamida.

4)ANTIALDOSTERONICE

Antagonisti competitivi ai aldosteronului (Spironolactona, Canrenona);

Antagonisti de efect ai aldosteronului (Triamteren, Amilorid);

5)DIURETICE OSMOTICE

Manitol,urea,izosorbitul

Dupa efectul asupra K+,diurelitele se clasifica in:

1)DIURETICE CARE ELIMINA K+:

Puternic: tiazide si inrudite;

Mediu: diuretice de ansa, inhibitorii anhidrazei carbonice;

2)DIURETICE CARE RETIN K+:

Antialdosteronice competitive si de efect.

Dupa intensitatea efectului diuretic se clasifica in”

1)EFICACITATE MARE

Diuretice de ansa (tip furosemid);

2)EFICACITATE MEDIE

Tiazide si inrudite;

3)EFICACITATE SLABA

Inhibitorii anhidrazei carbonice;

Antagonistii aldosteronului;

Dupa durata actiunii se clasifica in:

1)DURATA SCURTA (< 6h)

Diuretice de ansa (2-6 h)

2)DURATA MEDIE (6-24 h)

Tiazide: Hidroclorotiazida, ciclopentiazida (6-12 h); meticlotiazida (12-24 h);

Antagonistii de efect ai aldosteronului: triamteren (6-10 h), amilorid (24 h);

3)DURATA LUNGA (> 24 h)

Tiazide: ciclotiazida, politiazida;

Sulfonamide heterociclice: clortalidona, clopamida, indapamida;

Antagonistii competitivi ai aldosteronului: spironolactona.

Indicatii

Diureticele sunt indicate in tratamentul edemelor in insuficienta cardiaca, sindromul nefrotic, insuficienta renala cronica, ciroza. De asemenea pot fi utile in faza precoce a insuficientei renale acute si in unele intoxicatii medicamentoase. Unele diuretice sunt larg folosite ca antihipertensiv.In insuficienta cardiaca diureticele se asociaza, de regula, medicatiei tonicardiace Oboseala, hipotensiunea, valorile inalte ale creatininei obliga la reducerea dozei sau la intreruperea temporara a administrarii. In timpul tratamentului diuretic este necesara masurarea periodica a potasiemiei si corectarea eventualelor indepartari de la valoarea fiziologica.Alte indicatii ale diureticelor sunt la bolnavii cu sindrom nefrotic,la ciroza cu ascita si edeme. La bonavii cu sindrom nefrotic si diureza redusa sau cu edeme mari, diureticele pot fi deosebit de utile, desi efectul lor este in general slab. La ciroticii cu ascita si edeme folosirea diureticelor (in deosebi un diuretic tiazidic in asociatie cu spironolactona sau triamteren) este oportuna, cu conditia ca diureza sa nu fie fortata excesiv.

4.2.Reactii adverse

Majoritatea reactiilor adverse produse de diuretice se datoresc eliminarii excesive de electroliti si apa.

Pierderea acuta de sodiu se caracterizeaza prin somnolenta, chiar letargie, hipotensiune, turgor scazut, natremie normala, uneori valori crescute ale ureei si creatininei serice. Pentru corectare este necesara liberalizarea dietei, eventual suplimentarea cu clorura de sodiu (la nevoie intravenos).

Pierderea cronica de sodiu prin tratament diuretic prelungit la bolnavii cu dieta restrictiva, duce la hiponatremie, cu somnolenta si hipotensiune. In acest caz este necesara suplimentarea clorurii de sodiu, in functie de valoarea deficitului de sodiu.

Hiponatremia cronica de dilutie poate aparea la cardiacii cu edeme cronice, care beau apa multa, au diureza apoasa deficitara si sunt tratati cu saluretice (mai ales tiazide). Tratamentul consta in reducerea aportului de apa (500 ml/zi), intreruperea medicatiei diuretice, eventual administrarea de manitol si glucocorticoizi.

Semnele clinice -; slabiciune musculara, parestezii, hiporeflexie, somnolenta, anorexie, greata, constipatie, aritmii ectopice, modificari electrocardiografice caracteristice. Hipokaliemia este periculoasa

la cirotici, unde poate contribui la declansarea comei hepatice. Diureticele antialdosteronice pot cauza hiperkaliemie. Riscul este mare cand asemenea diuretice se asociaza intre ele, cand se administreaza concomitent clorura de potasiu si la bolnavii cu insuficienta renala. Simptomele de hiperkaliemie sunt slabiciune, parestezii, hiporeflexie si, in cazurile severe, bradicardie, hipotensiune, chiar fibrilatie ventriculara si oprirea inimii.

Tratamentul se face cu bicarbonat de sodiu, glucoza si insulina, gluconat de calciu; in situatiile extreme se recurge la hemodializa.

Hipocloremia cu alcaloza, care apare uneori sub tratament diuretic, reprezinta un factor de autolimitare a efectului diuretic. Pentru corectare se administreaza clorura de amoniu (NH4Cl) sau clorura de calciu (CaCl2).

Tiazidele dimunueaza uneori calciuria, agravand manifestarile de hiperparatiroidie. Invers, furosemidul, acidul etacrinic si triamterenul cresc eliminarea de calciu.

Interactiuni

- Asocierea diureticelor hipokaliemiante cu cele hiperkaliemiante, corecteaza kaliemia si fenomenul de autolimitare a efectului;

- Efectele diureticelor (diuretic, natriuretic si antihipertensiv) sunt antagonizate de: antiinflamatoare steroidiene si nesteroidiene

- Diureticele tiazide potenteaza:

- cardiotonicele (prin hipokaliemie)

- litiul (prin hipokaliemie)

- clorura de amoniu (prin hiperamoniemie)

- Diureticele tiazide antagonizeaza:

- hipoglicemiantele (prin hiperglicemie)

- uricozuricele (prin hiperuricemie)

- antiaritmicele (prin hipokaliemie).

Tiazidele

Hidroclorotiazida (Nefrix) este una din cele mai utilizate tiazide

Doza utila este de 25-50mg de 1-2 ori/zi. Cand este folosita ca diuretic, se administreaza la inceput zilnic, apoi intermitent, cate 3 zile/saptamana.

Butizida (Eunerphan, Saltucin) care are ca unitate de doza 5mg, avand potenta mai mar.

Ciclopentiazida (Navidrex) are efect asemanator, de aceeasi durata, dar doza utila este mai mica -; 0,25-1 mg/zi.

Meticlotiazida (Enduron, Thiazidil) actioneaza timp de 12-24 ore. Se administreaza in doze de 2,5-10 mg/zi.

Ciclotiazida (Anhydron) si politiazida (Renese) sunt diuretice tiazidice cu efect prelungit -; peste 24 ore. Dozele utile sunt de 1-6 mg/zi.

Clortalidona, clopamida, indapamida s.a., a caror durata de actiune este mai lunga de 24 de ore. Aceste medicamente sunt considerate de preferat in tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale atat prin durata lunga a efectului cat si prin intensitatea efectului vasodilatator.

Diuretice “de ansa”

Furosemidul (Furosemid, Fusid, Laxis, Salurex), este un diuretic cu efect foarte intens, acesta se produce cu o latenta scurta si este de durata scurta. O doza obisnuita de furosemid de 40mg administrata pe cale orala, la un bolnav hidratat normal, poate creste de 5 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de sodiu si clor eliminati prin urina in decurs de 4 ore. In prezenta edemelor diureza poate creste pana la 10 l pe 24 de ore, uneori chiar mai mult. Practic furosemidul se poate administra in doze cuprinse intre 20mg si 2g pe 24 de ore, dozele mari fiind utilizate desigur numai in cazuri care raspund foarte greu la medicament, altfel putand produce grave dezechilibre hidroelectrolitice si chiar colaps. Efectul medicamentului incepe la 20-60 de minute dupa administrarea orala si la 3-15 minute dupa administrarea intravenoasa, este maxim dupa 2-3 ore in cazul administrarii orale si dupa 15-30 de minute in cazul administrarii intravenoase si dureaza aproximativ 4-6 ore dupa administrarea orala si 2-5 ore dupa administrarea intravenoasa, de asemenea efectul diuretic al Furosemidului se mentine si in stadii avansate de insuficienta renala, apreciindu-se ca acesta este inca prezent la bolnavii al caror clearance al creatininei endogene este de 10 ml/min. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, care inhiba sinteza de prostaglandine, scad usor efectul diuretic al Furosemidului.

Efectul diuretic foarte intens si foarte rapid al Furosemidului administrat intravenos face ca medicamentul sa scada brusc volemia si tensiunea arteriala ceea ce permite utilizarea medicamentului pentru tratamentul urgentelor hipertensive. Furosemidul administrat intravenos este unul din medicamentele de prima alegere pentru tratamentul crizei hipertensive.

Administrat pe cale orala efectul furosemidului este mai putin brutal. Totusi, uneori poate produce scaderi usoare ale tensiunii arteriale resimtite de bolnav sub forma unor stari de lesin sau de neputere care uneori apar dupa fiecare doza in cursul unui tratament cronic. Si in cazul administrarii orale furosemidul determina insa o scadere a tensiunii arteriale dar aceasta se instaleaza lent, dupa 2-4 saptamani de tratament, si este probabil datorata in principal scaderii cantitatii de sodiu din organism. Aceasta face ca furosemidul administrat pe cale orala sa fie unul din medicamentele antihipertensive de prima alegere pentru tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale. Se poate administra singur, ca tratament de prima intentie, in formele usoare de hipertensiune arteriala, sau in diverse asociatii antihipertensive, in formele moderate si severe de boala. De asemenea furosemidul este indicat in tratamentul tuturor formelor de edem, cu exceptia edemului inflamator. Este util in tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale. La bolnavii renali se poate utiliza chiar in stadii avansate de insuficienta renala. Bolnavii cu insuficienta

renala necesita uneori doze mari de furosemid , iar in situatii de insuficienta renala acuta se poate administra chiar in perfuzie intravenoasa in tentativa de a forta reluarea diurezei. O alta indicatie majora a furosemidului o reprezinta tratamentul insuficientei cardiace cronice.

In fine Furosemidul poate fi util uneori in tratamentul unor intoxicatii medicamentoase cand, prin cresterea diurezei, poate grabi eliminarea toxicului din organism (cu conditia ca toxicul sa se elimine din organism prin excretie urinara).

Efectul foarte intens face ca Furosemidul, ca de altfel toate diureticele de ansa, sa prezinte un important risc de dezechilibre electrolitice. Hipopotasemia este de obicei frecventa iar uneori poate fi grava. La bolnavii cu insuficienta cardiaca, hipopotasemia poate agrava o intoxicatie digitalica (Furosemidul nu se administreaza in intoxicatia digitalica). Frecvent Furosemidul impune suplimentarea aportului alimentar in potasiu, uneori fiind necesara chiar administrarea de clorura de potasiu ca medicament. La bolnavii in tratament discontinuu cu Furosemid, daca se impune administrarea de clorura de potasiu, este de preferat ca aceasta sa se administreze in zilele in care nu se administreaza furosemid. Este de preferat masurarea periodica a potasiemiei la bolnavii in tratament cronic cu Furosemid. Alte dezechilibre electrolitice sunt posibile dar apar mult mai rar. Este posibila, spre exemplu, scaderea calcemiei. Foarte rar Furosemidul poate determina de asemenea cresterea uricemiei (dar extrem de rar determina guta).

O reactie adversa caracteristica Furosemidului o reprezinta producerea unei surditati trecatoare sau definitive. Aceasta apare insa foarte rar si numai la doze foarte mari, de obicei la bolnavii cu insuficienta renala, care, pe de o parte necesita doze mari de furosemid, pe de alta parte elimina mai greu furosemidul din organism. Totusi, se impune prudenta in asocierea furosemidului cu alte medicamente care pot afecta auzul, cum sunt spre exemplu antibioticele aminoglicozidice. Asocierea cu hidroclorotiazida (sau alte diuretice tiazidice), la bolnavii cu edeme refractare, realizeaza un efect sinergic, permitand evitarea dozelor mari cu risc toxic. Efectul curarizantelor si miorelaxantelor poate fi potentat. Bolnavii care primesc preparate de litiu trebuie supravegheati, deoarece sub influenta diureticului litemia poate creste. Furosemidul nu se amesteca cu alte medicamente si cu solutii acide, in aceeasi seringa (poate precipita).

Furosemidul se utilizeaza cel mai adesea ca tratament de urgenta pentru edemul pulmonar acut si pentru criza hipertensiva, cand se administreaza pe cale intravenoasa, sau ca tratament cronic pentru edeme, hipertensiunea arteriala sau insuficienta cardiaca. In tratamentul cronic al edemelor, insuficientei cardiace sau hipertensiunii arteriale se prefera de obicei diureticele cu eficacitate moderata, de tipul tiazidelor, care sunt in general mai bine suportate. Se apeleaza la Furosemid cel mai adesea atunci cand eficacitatea diureticelor cu activitate moderata nu este suficienta sau cand bolnavii prezinta contraindicatii pentru diureticele cu eficacitate moderata. Dozele obisnuite de Furosemid sunt de 20mg pentru o data pe cale intravenoasa sau 40mg pentru odata pe cale orala.

La nevoie aceste doze se cresc insa pana la obtinerea raspunsului terapeutic scontat. In cazuri extreme de insuficienta renala severa se poate ajunge pana la 1-2g furosemid pe zi administrate in perfuzie intravenoasa. In principiu disfunctiile electrolitice sunt produse de intensitatea diurezei, nu de marimea dozei. La doze mari creste insa semnificativ riscul de surditate. Asocierea de diuretice antialdosteronice creste semnificativ efectul diuretic al Furosemidului si micsoreaza riscul dezechilibrelor potasiului.

Torasemidul (Presaril, Torem, Unat) si Azosemidul (Luret), au proprietati asemanatoare Furosemidului. Toresamidul are un timp de injumatatire lung de pana la 6 ore si implicit o durata lunga de actiune. Pentru

torasemid nu au fost semnalate fenomene ototoxice sau afectarea pancreasului, dar diureticul poate favoriza ischemia miocardica si cerebrala si provoaca uneori aritmii.

Piretanida (Perilen) si Bumetanida (Burinex) au de asemenea proprietati asemanatoare furosemidului. Dozele uzuale sunt de 3-6mg/zi pentru Piretanida si 1mg/zi pentru Bumetanida.

Acidul etacrinic (edecrin se administreaza oral, incepand cu 50mg si crescand progresiv pana la obtinerea efectului dorit, in general fara a depasi 150mg/zi (in doua prize); tratamentul de intretinere, folosind obisnuit doze mai mici, se face intermitent -; 50-100mg o data la 2 zile sau 2-4 zile/saptamana. In urgente -; de exemplu in edemul pulmonar acut -; se injecteaza intravenos edecrinat de sodiu 50mg (0,5-1mg/kg).

Diuretice xantice

Teofilina (Afonilum)se administreaza in formule magistrale, oral 100-300mg/zi, sau injectabil i.v., de obicei in asociere cu glucoza (Teoglucin).

Teofilinetilendiamina (Miofilin) asemanatoare ca actiune cu teofilina se administreaza oral 400-600mg/zi sau i.v. 100-600mg/zi.

Aminofilina, care actioneaza in principal prin cresterea circulatiei renale, este putin activa si limitat folosita.

Diuretice mercuriale

Diureticele mercuriale, desi foarte active, nu mai sunt practic folosite din cauza toxicitatii mari si a ineficacitatii in administrare orala.

Diuretice inhibitoare ale schimbului de ioni de hidrogen

Sulfamide diuretice

Efectul diuretic este slab. Acetazolamida se utilizeaza putin ca diuretic. Este utila in situatii selectionate in care este nevoie de alcalinizarea urinii, poate fi utila in criza acuta de glaucom si uneori in tratamentul micului rau epileptic

Diuretice osmotic

Manitol

Manitolul este indicat in edemul cerebral, inaintea interventiilor pe creier, in criza de glaucom acut congestiv, ca si inaintea unor interventii oftalmologice. Doza utila este de 1,5-2g/kg, in solutie 10-25%, introduse in decurs de 30-60 minute.

Manitolul, in exces, provoaca expansiunea lichidului extracelular, cresterea volemiei si supraincarcarea circulatorie. Presiunea arteriala se poate ridica si functia inimii este ingreunata, mergand pana la decompensare, cu dezvoltarea edemului pulmonar. Daca diureza obtinuta este nesatisfacatoare, tratamentul trebuie oprit. Blocajul renal, anuria, insuficienta cardiaca decompensata constituie contraindicatii. Daca diureza indusa este importanta, este necesara supravegherea ureei din sange si a

ionogramei plasmatice, pentru a inlocui eventualele pierderi excesive de apa si electroliti. In caz de soc trebuie completat volumul plasmatic.

Ureea actioneaza, de asemenea, ca diuretic osmotic. Introdusa in perfuzie intravenoasa, 40-80g (fara a depasi 1,5g/kg pe zi), sub forma de solutie 30% in glucoza 5%, cate 4ml/minut, poate fi utila pentru combaterea de urgenta a edemului cerebral, continuand eventual pe cale orala cu 20g de 2-5ori/zi. Este folosita si pentru scaderea presiunii intraoculare in glaucomul acut.

Solutiile concentrate de uree, introduse intravenos, pot provoca cefalee, greata, voma, confuzie, iar local irita vena si pot fi cauza de flebita si tromboza. Administrata oral, ureea are gust neplacut si produce la multi bolnavi greata si voma. Este contraindicata in prezenta insuficientei hepatice sau renale avansate si in conditii de deshidratare. Folosirea la bolnavii cu accidente hemoragice cerebrale impune multa prudenta.

Izosorbidul (hydronal, isonal) este un diuretic osmotic, folosit pe cale orala, in doza de 1-1,5g/kg, pentru reducerea presiunii intracraniene sau intraoculare. Provoaca uneori neplacere abdominala.

Diuretice acidifiante

Diuretice cu efect redus, producand repede autolimitarea efectului, potenteaza actiunea mercurialelor. Sunt contraindicate in acidoza, insuficienta hepatica si renala.

Clorura de amoniu (Diurocard). Se utilizeaza in asociere cu diureticele mercuriale sau cu acidifiant (pentru schimbarea pH-ului urinar in infectii). Se administreaza oral 1-2g de 4-5 ori/zi.

Clorura de calciu are actiune similara, mai redusa, rezultand din absorbtia inegala a celor 2 ioni in intestin. Clorul se absoarbe in cantitate mare si calciul in cantitate mica.

Diuretice care retin potasiul

Spironolactona (Spironolactone, Aldactone),se administreaza oral, la inceput 10-50mg de 4 ori/zi, apoi ca tratament de intretinere, 10-25mg de 1-4 ori/zi (individualizat).

Indicatia principala o reprezinta edemele cu hiperaldosteronism secundar rezistente la alte diuretice (Tiazide, Furosemid), la cardiaci, dar mai ales la cirotici si in sindromul nefrotic. In aceste conditii, Spironolactona, asociata hidroclorotiazidei sau Furosemidului, provoaca cresterea diurezei si corecteaza tendinta de hipokaliemie si hipomagneziemie.

Ca efecte nedorite, spironolactona poate provoca cresterea potasiemiei, periculoasa la bolnavii cu insuficienta renala, ca si scaderea natriemiei (mai ales la cirotici), insotita uneori de hipotensiune. Alte reactii adverse, rare, sunt: ginecomastie (la dozele mari), impotenta sexuala la barbati si amenoree, hirsutism la femei, greata si alte tulburari digestive, somnolenta, eruptii cutanate.

Spironolactona este contraindicata la bolnavii cu hiperkaliemie. Insuficienta renala acuta si insuficienta hepatica grava sunt alte contraindicatii. Este necesara prudenta in insuficienta renala cronica, la diabetici, in prezenta acidozei -; situatii in care riscul hiperkaliemiei este crescut; de asemenea, spironolactona trebuie folosita cu prudenta, in doze mici, la cirotici .

Asocierea cu alte diuretice ce retin potasiul (Triamteren, Amilorid) si suplimentarea potasiului in timpul tratamentului cu Spironolactona pot fi cauza de crestere periculoasa a potasiemiei. Asocierea cu inhibitori ai enzimei de conversie ( Captopril, Enalapril, Lizinopril, Perindopril, Quinalapril, Ramipril, Trandolapril) obliga la controlul potasiemiei si este contraindicata in prezenta insuficientei renale.

Efectul diuretic al Spironolactonei este micsorat de catre Acidul Acetilsalicilic si diferite antiinflamatorii nesteroidiene, care impiedica sinteza prostaglandinelor. Spironolactona creste efectul medicamentelor antihipertensive.

Triamterenul (Dyrenium) are actiune diuretica asemanatoare Spironolactonei, se administreaza oral, la inceput 100mg de 3 ori/zi, crescand eventual pana la 600mg/zi; intretinerea efectului necesita obisnuit 100mg de 2 ori/zi, o data la 2 zile. Este indicat indeosebi in edemele si ascita ciroticilor si in edemele nefrotice, asociindu-se Tiazidelor sau Furosemidului, atunci cand acestea nu mai sunt eficace din cauza hiperaldosteronismului secundar. Exista preparate care cuprind, in aceeasi forma farmaceutica, un diuretic tiazidic si Triamteren.

Ca reactii adverse poate provoca hiperkaliemie (se controleaza potasiul in sange) si rareori -; cresterea azotemiei, greata, voma, ameteli, crampe musculare, anemie megaloblastica (mai ales la cirotici). Este contraindicat in prezenta hiperkaliemiei si in timpul sarcinii. Trebuie folosit cu prudenta la bolnavii cu insuficienta renala. Nu se asociaza cu alte diuretice care retin potasiul; in timpul tratamentului cu triamteren nu se administreaza clorura de potasiu. Asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie (care poate fi utila in insuficienta cardiaca) impune prudenta din cauza riscului hiperkaliemiei. Au fost semnalate cateva cazuri de insuficienta renala acuta pentru asociatia triamteren-indometacina.

Amiloridul (Arumil, Midamor, Modamide) are proprietati diuretice asemanatoare triamterenului

Se administreaza oral, doza utila fiind de 15-20mg/zi. Este indicat, in asociatie cu o tiazida sau cu Furosemid, pentru cresterea efectului acestora, in conditii de hiperaldosteronism secundar si pentru combaterea hipokaliemiei.

Datorita riscului de hiperkaliemie trebuie folosit cu prudenta la bolnavii cu insuficienta renala, la diabetici, la cirotici, in starile de acidoza. Nu se asociaza Spironolactona, Triamterenul si sarurile de potasiu, iar asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie impune prudenta si este contraindicata in prezenta insuficientei renale. Insuficienta renala grava si hiperkaliemia contraindica medicamentul. De asemenea nu se administreaza la bolnavi cu alergie la Amilorid si la Acid Acetilsalicilic. Folosirea la copii trebuie evitata.

Canrenona (Phanurane), un metabolit activ al spironolactonei, are acelasi efect diuretic si o potenta similara. Se administreaza oral. Are aceleasi indicatii si contraindicatii.

Medicamente diuretice inregistrate in Romania

Furosemid (Furosemid -; cpr. 40mg; fiole 20mg/2ml; Furosil -; cpr. 40mg; Fusid -; cpr. 40mg; Lasix -; cpr. 40mg; fiole 10mg/ml-2ml; Salurex -; cpr. 40mg);

Hidroclorotiazida (Nefrix -; cpr. 25mg; 50mg);

Indapamid (Impamid -; cpr. 2,5mg; Indapamid -; cpr.film. 2,5mg; 1,5mg; Tertensif -; cpr.film. 2,5mg; Tertensif SR -; drj. 1,5mg);

Manitol (Manitol -; sol.perf. 20%, 250ml, 500ml);

Spironolactona (Aldactone -; drj. 50mg; cps. 100mg; sol.inj. 20mg/ml-10ml; Spironolactona -; cpr. 25mg; Verospiron -; cps. 50mg; 100mg)

Combinatii:

Diursan cpr. (Amilorid 5mg; Hidroclorotiazida 50mg);

Triampur Compositum cpr. (Triamteren 25mg; Hidroclorotiazida 12,5mg);

Diurex cps. (Spironolactona 50/100mg; Furosemid 20mg)

CURS 8 PREPARATE NAZALE DE UZ TOPIC 1. SIMPTOMIMETICE NAPHAZOLIN – soluţie externă (Rinofug, Nafazol, Nafazolin) OXYMETAZOLYN – soluţie externă ( Nasal Spray, Rinoxin) XYLOMETAZOLIN – soluţie externă, spray, gel ( Olynth) Combinaţii – Picnaz, Vibrocil (soluţii externe)

2. CORTICOSTEROIDIENE a. BECLOMETASON – spray, aerosol, pulbere inhalantă b. FLUTICAZON ( Flixonase ) – soluţie externă c. TIXOCORTOLONUM ( Pivalone ) – soluţie externă

3. SIMPATOMIMETICE CU CORTICOSTEROIZI BIXTONIM – soluţie externă

4. ALTE DECONGESTIONANTE IPRATROPRIUM BROMIDUM – Atrovent nazal 0,03%, Atrovent nazal 0,06% (aerosol nazal) B. DECONGESTIONANTE NAZALE DE UZ SISTEMIC SIMPATOMIMETICE: Humex raceală şi gripă (cpr., cps.) Paracetamol Sinus (cpr.) Nurofen răceală şi gripă Nurofen stop grip Pseudoefedrina (cpr.)

PREPARATE PENTRU ZONA ORO-FARIGIANĂ 1. ANTISEPTICE ORO-FARINGIENE ALCOOL DICLOR/BENZITIC – Strepsils ( cpr. supt) AMBAZONUM – Faringosept ( cpr.) CLORHEXIDINUM – Hexoraletten ( cpr. supt)2. ANTIBIOTICE FOSFOMICINA ( Afos – cpr. de supt) FUSAFUNGIN ( Bioparox- spray) TIROTRICIN ( Trachisan- sol.ext, plic, cpr.) 3. PLANTE Inhalant - sol.ext. Proposept – cpr. Sinupret – dj, sol. Alcoolica

PRODUSE PENTRU CAVITATEA BUCALĂ

1. Profilaxia cariei – natrii floridi Zymafluor (cpr.) Dentaflux (cpr.) Pedi-dent (cpr.)

A. 2. Antiinfectioase locale: BENZYDAMINUM – Tantum Verde cpr. CETILPYRIDINUM – soluţie contra aftelor bucale, soluţie externă CHLORHEXIDINUM – Corsodyl, Plaq out ( soluţie externă, gel) COMBINATIi: Bucosept – cpr. supt, Citulin – soluţie externă DEQALINUM – aerosol

MEDICATIA ANTITUBERCULOASA

Medicamentele folosite in tratamentul TBC sunt clasificate in 2 mari grupe:

       antituberculoase majore, primare sau de prima alegere: Izoniazida, Rifampicina, Etambutol, Streptomicina, Pirazinamida

       antituberculoase minore, secundare, mai putin eficiente si mai toxice: Etionamida, Cicloserina, Viomicina, utile la bolnavii cu intoleranta la medicamentele majore.

ANTITUSIVELE

Antitusivele cu acţiune centrală

Opioide: pulberea de Opiu, codeina şi dionina. Noscapina este un alcaloid din Opiu, asemănătoare structural papaverinei, având şi efect bronhodilatator. Compuşi sintetici: clofedanol (Calmotusin) se găseşte sub formă de soluţie administrată în picături. La copiii mici, unde opioidele sunt contraindicate se poate folosi Calmotusin, oxeladina (Paxeladine) nu deprimă deloc centrul respirator, dextrometorfanul (Humex, Tusin), butamiratul (Sinecod).

Antitusivele periferice acţionează asupra receptorilor tusigeni, scăzând sensibilitatea acestora. Benzonatatul este un poliglicol înrudit cu procaina; ceaiurile de plante care conţin mucilagii, de exemplu din flori de tei, acoperă mucoasa faringiană cu un strat protector

MEDICAŢIA ANTIASTMATICĂ

Se foloseşte în tratamentul astmului bronşic şi în alte tipuri de bronhospasm: bronşite spastice, bronhopneumopatie cronică obstructivă. Astmul bronşic se caracterizează prin crize de dispnee paroxistică expiratorie, datorită unui spam al musculaturii bronşice, a unui edem al mucoasei şi a unei hipersecreţii bronşice (dopuri de mucus obstruează căile aeriene mici).

• BRONHODILATATOARE

a.Simpatomimeticele bronhodilatatoare

Salbutamol (Ventolin) sub formă de aerosoli presurizaţi dozaţi, comprimate, soluţie inhalatorie, este cel mai folosit în criza de astm bronşic. Are durata de acţiune de 4-6 ore după administrare inhalatorie. Efectele cardiovasculare sunt reduse. Doza maximă este de 8-10 puff-uri. Terbutalina (Bricanyl) aerosoli, fiole, comprimate. După inhalare efectul apare rapid şi durează 4-6 ore. Fenoterol (Berotec) are durată ceva mai lungă de acţiune (6-8 ore). Există un preparat combinat care conţine fenoterol şi bromură de ipratropiu, numit Berodual. Pirbuterol (Maxair) se dă numai inhalator. Salmeterol (Serevent) aerosoli presurizaţi şi discuri pentru inhalaţie. Are o acţiune de lungă durată (8-12 ore). Se foloseşte numai pentru profilaxia crizelor. Se poate asocia cu glucocorticoizi inhalatori, existând un preparat combinat de salmeterol cu fluticasonă numit Seretide. Se administrează 2 puffuri la 12 ore. Formoterol (Oxis Turbuhaler) sub formă de pulbere pentru inhalare. Are efect rapid de durată lungă. Se asociază cu glucocorticoidul budesonid în Symbiocort Turbuhaler.

Beta stimulatoarele neselective: izoprenalina (Bronhodilatin) sub formă de comprimate sublinguale de 10 mg sau aerosoli 0,5%, are însă multe efecte adverse: artimii, palpitaţii, angină pectorală, tremor. Este contraindicată la astmatici cu cardiopatie ischemică, în infarct miocardic acut, tahicardie, la sportivi (este o substanţă dopantă). Orciprenalina (Astmopent) aerosoli are o acţiune mai blândă. Simpatomimetice alfa şi beta stimulatoare: adrenalina, folosită sub formă de injecţie subcutanat în doză de 0,5 mg în criza de rău astmatic. Efedrina are acţiune mai slabă, de durată lungă, fiind folosită ca medicaţie de fond, pentru prevenirea crizelor.

b.Parasimpatoliticele Ipratropiul (Atrovent) este un anticolinergic de sinteză, bronhodilatator, cu efect lent şi durabil. Se administrează sub formă de aerosoli, de 3-4 ori pe zi. Efectele adverse: creşterea uşoară a hiperreactivităţii bronşice la întreruperea tratamentului. Intră în preparatul combinat

Berodual alături de fenoterol, cu efect bronhodilatator marcat şi de durată lungă. Bromura de tiotropium (Spiriva) capsule pentru inhalaţie, care se poate administra în priză unică. Bromura de oxitropium este asemănătoare cu ipratropiul.

c. Bronhodilatatoarele directe - teofilina este un alcaloid din frunzele de ceai înrudit cu cafeina. Se găseşte sub formă de preparat retard teofilina retard (Teotard)- capsule care se administrează la 12 ore interval şi sub formă solubilă, aminofilina (Miofilin). Aminofilina are efect bronhodilatator de intensitate moderată. Stimulează respiraţia şi creşte forţa contractilă a miocardului. La nivelul musculaturii striate (diafragm, muşchii respiratori ajutători) este crescută forţa de contracţie. Potenţează efectul glucocorticoizilor. Se administrează oral, i.v. sau intrarectal. Injectarea intravenoasă este necesară în criza astmatică care nu cedează la simpatomimetice şi la bolnavii cu rău astmatic. Se injectează lent (în 10-20 minute) 5 mg/kgc pentru a nu provoca aritmii. Injectarea intravenoasă rapidă poate fi cauză de colaps, aritmii severe, chiar moarte subită. Este contraindicată asocierea cu simpatomimetice beta-stimulatoare neselective (pot apare aritmii grave).

CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE

I. Clasificarea agenţilor antibacterieni

După tipul efectului asupra bacterieia)Bactericide - omoară microorganismele la concentraţiile plasmatice terapeuticeb)Bacteriostatice - inhibă creşterea bacteriei dar nu distrug celula la concentraţiile plasmatice de terapeutice.

Astfel de medicamente sunt mai puţin eficiente la organismele (pacient) imunodeprimate.

După spectrul antibacterian- agenţi cu spectrul îngust- agenţi cu spectrul larg.

AGENŢI CARE AFECTEAZĂ PERETELE BACTERIANAGENŢI CARE AFECTEAZĂ PERETELE BACTERIANPeniciline, Cefalosporine

PENICILINE

Peniciline - BENZILPENICILINA, FENOXIMETIL PENICILINAAminopeniciline - AMPICILINA, AMOXICILINA

Ureidopeniciline - PIPERACILINA

Carboxipeniciline - TICARCILIN

Spectrul de activitate:Penicilinele se deosebesc între ele în ceea ce priveşte spectrul antibacterian.

Benzilpenicilina (penicilina G) este activată împotriva:

- Bacterii Gram pozitive aerobe, Coci Gram negativi, - Microorganisme anaerobe

Bacilii Gram negativi nu sunt sensibili la peniciline.

Reacţii adverse

- reacţii de hipersensibilitate, alergii. Există alergii încrucişate între peniciline care se poate extinde şi la cefalosporine.

- rash, febră, vasculită, boala serului, şoc anafilactic, sindromul Stevens-Johnson- neutropenie, euzinofilie la doze mari (reversibile)- crize epileptice la doze mari (în caz de concentraţie crescută a penicilinei în lichidul

cefalorahidian).- diaree (prin distrugerea florei intestinale normale) în special la penicilinele cu spectrul

larg.2. CEFALOSPORINE

I-a generaţie - CEFADROXIL, CEFALEXIN

II-a generaţie - CEFACLOR, CEFUROXIM

III-a generaţie - CEFOTAXIMA, CEFTAZIDINA

Spectrul antibacterian

Generaţia I-a sunt active pe: - stafilicoci, - streptococi (cu excepţia enterococilor)

Traversează spre bariera hematoencefalicăGeneraţia II-a sunt active, în plus pe:

- bacterii gram negative (specii de Heamophilus)- se administrează oral şi parenteral

Generaţia III-a- sunt mult mai stabile la beta lactamază- traversează bariera hemato-encefalică- au activitate antibacteriană împotriva bacteriilor gram negative (inclusiv Proteus, Klebsiella).- nu au activitate împotriva stafilococilor- se administrează oral şi parenteral

Efecte adverse:

- greţuri, vărsături, hipersensibilizare (reacţii alergice încrucişate cu penicilinele).- diaree prin perturbarea florei microbiene intestinale (în cazul administrării orale)

3. Alţi agenţi care inhibă peretele bacterian

a. GLICOPEPTIDE: - VANCOMICINASpectrul de activitate

- bacterii în particular pe stafilococi Sunt rezervate în mod obişnuit pentru infecţii severe cu stafilococi sau pentru endocardită bacteriană care nu răspunde la alte antibiotice.

- Clostridium dificile.Efecte adverse:

- ototoxicitate (la doze mari), nefrotoxicitate (mai puţin obişnuit şi mai ales dacă se asociază cu aminoglicozide)- tromboflebită- rash cutanat, eritem -“sindromul omului roşu” (în caz de administrare intravenoasă rapidă)- leucopenie, trombocitonie- tulburări gastrointestinale

c. POLIMIXINE: - COLISTIN

d. Spectrul de activitateEfect bactericid pe bacterii gram negative (Pseudomonas), dar este inactiv pe bacterii

gram pozitive şi fungi.

Efecte adverse:- nefrotoxicitate, neurotoxicitate, convulsii, parestezii

II. AGENŢI CE AFECTEAZĂ AND-ul BACTERIAN

QUINOLONE (FLUOROQUINOLONE): CIPROFLOXACIN, NORFLOXACIN

Spectrul de activitate- spectrul larg pe mai multe organisme rezistente la peniciline,

cefalosporine şi aminoglicozide;- bacterii gram-negative inclusiv: - Haemophilus influenza,

Pseudomonas aeruginosa, Nisseria gonorrheae, enterobacterii, Camphylobacter- are efect slab pe streptococi şi stafilococEfecte adverse:greţuri, vărsături, diaree,ameţeli, cefalee, tremor, convulsii, fotosensibilizare cutanată

2. METRONIDAZOL, TINIDAZOL

Spectrul de activitate- bacterii anaerobe şi protozoare, inclusiv: Bacteroides, clostridii, Helicobacter pylori,

Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica.

Este un medicament important pentru tratamentul colitei incluse de antibiotic (colită

pseudomembranoasă) cauzată de Clostridium difficile. Poate fi utilizaţi profilactic anterior

intervenţiilor chirurgicale.

Efecte adverse:simptome gastrointestinale uşoare, gust metalic, efect disulfiram-like,

rash cutanat

3. NITROFURANTOINSpectrul de activitate

- germeni gram pozitivi – coci- Escherichia coli, Proteus.

Efecte adverse:

- anorexie, greaţă,vărsături, fibroză intestinală cronică

III. AGENŢI CARE AFECTEAZĂ SINTEZA PROTEINELOR BACTERIENE

MACROLIDE: - ERITROMICINA, AZITROMICINA, CLARITROMICINASpectrul de activitate:

- asemănător cu cel al penicilinelor- germeni gram pozitive- Legionella, Mycoplasme, Chlamydia, Mycrobacterii,

Campylobacter, Helicobacter pylori- la doze mari au efect bactericid pentru speciile gram pozitive

(streptococi gr. A, pneumococi).

Efecte adverse:- greţuri, vărsături, diaree. Azitromicina este mai bine tolerată.- rash cutanat, icter colestatic după 2 săptămâni de tratament cu eritromicină- este inhibitor enzimatic al metabolizării hepatice a medicamentelor.

2. AMINOGLICOZIDE: - GENTAMICINA, KANAMICINA, STREPTOMICINA, NEOMICINA

TOBRAMICINA, AMIKACINA

Spectrul de activitate:

- bacterii gram negative (inclusiv Pseudomonas)- unele bacterii gram pozitive

Streptomicina este mai ales utilizată pentru tratamentul infecţiei cu Microbacterium tuberculosis.

Efecte nedorite: sunt corelate cu doza

- ototoxicitate. - leziuni renale prin retenţia aminoglicozidului în celulele tubulare proximale renale, reversibil - efect de tip curarizant (în asociere cu anestezicele sau miorelaxante neuro-musculare).

3. TETRACICLINELE: - TETRACICLINA, OXITETRACICLINA, DOXICICLINA

Spectrul de activitate - larg

- bacterii gram positive şi gram negative- ricketii, amoebae, chlamydia psitaci şi trachomatis - vibrionul holeric, mycoplasme, Legionella, Brucellae

- sunt utile în tratamentul acneei. Efecte adverse:

- greţuri, vărsături, dureri epigastrice, colorare galben – cenuşie a dinţilor la copii- uremie la pacienţii cu insuficienţă renală- hipertensiune intracraniană, cefalee, tulburări vizuale.

4. CLORAMFENICOLUL

Spectrul de activitate - larg

- coci gram pozitivi (aerobi şi anaerobi), unii stafilococi şi streptococi- germeni gram-negativi, E. coli, H.influenzae, N. meningitides, Bordetela pertusis,

Salmonella, Shigella, Vibrionul holericDatorită toxicităţii sale, cloramfenicolul este rezervat pentru tratamentul infecţiilor cu H-

influenzae şi în febra tifoidă. Se administrează topic în conjuctivită

Efecte adverse:

- toxicitate medulară: anemie, trombocitopenie, neutropenie, în caz de administrări prelungite.- la copii prematuri, sugari, din cauza imaturităţii enzimatice hepatice apare ”sindromul cenuşiu” (depunere în unele zone din creier, cu convulsii, insuficienţă respiratorii, coloraţia cenuşie a pielii, deces)- greţuri, vărsături, cianoză, hipotermie, colaps, coloraţie cenuşie a pielii.

IV. AGENŢI CARE AFECTEAZĂ METABOLISMUL BACTERIAN

SULFAMIDELE

Reactii adverse:greţuri, vărsături, reacţii de hipersensibilitate rash, vasculită, sindrom

Stevens Johnson,cristalurie la doze crescute şi în caz de ph acid al urinii,se evită în ultimul

trimestru de sarcină şi la nou-născuţi pentru că competiţionează cu bilirubina la proteinele de

legare plasmatice (albumina). Cresc bilirubina neconjugată producând icter nuclear.

TRIMETOPRIM - se administrează combinat cu sulfametoxazol (Co trimoxazol, Biseptol, Sumetrolim, Biseptrim).Spectrul de activitate:

- are efect bacteriostatic – spectrul larg- bacterii gram positive şi gram negative- Pneumocistis carinii (care cauzează pneumonia la pacienţi imunodeprimaţi; ex. cu SIDA)

indicaţie majoră- infecţii urinare, respiratorii

METRONIDAZOL

- este un antiinfecţios cu spectru larg de acţiune.

- activ faţă de Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamoeba hystolitica şi bacterii anaerobe.

Indicaţii:

- tricomoniaza vaginală şi uretrală, lambliaza, abcese hepatice amebiene,

- infecţii cu anaerobi.

Reacţii adverse:

- greaţă, vărsături, gust metalic, limba încarcată, diaree, uscăciunea gurii, jenă epigastrică,

- cefalee (relativ frecvent), erupţii cutanate, ameţeli, somnolenţă,

Contraindicaţii şi precautii:

- boli sangvine (tratamentul se face sub controlul hemoleucogramei),

- psihoze, boli neurologice active,

- sarcină; alăptare.

Interaţiuni: asocierea bauturilor alcoolice este contraindicată, deoarece pot apărea reacţii de tip disulfiram (greţuri, vărsături, congestia feţei, stare de rău general).

B. ANTIFUNGICE

NISTATIN, STAMICIN

Spectrul de activitate: - mai ales pe Candida albicans, Asperigillus, Cryptococcus neoformans

Indicaţii:

- candidoze superficiale ale mucoase (bucală, gastro-intestinală, vaginală) şi cutanate;

- se poate asocia antibioticelor cu spectru larg, administrate timp îndelungat, pentru prevenirea producerii dismicrobismului cu suprainfecţii fungice.

Reacţii adverse

- greaţă, vărsături, diaree (la dozele mari), rar reacţii alergice.

Contraindicaţii

– afecţiuni hepatice.

B. ANTIVIRALE

ACICLOVIR

Spectrul de activitate:

- Herpes simplex tip 1 şi 2, Varicella zoster, Epstein-Barr şi citomegalovirus.

Indicaţii:

- infecţiile diseminate ale nou-născuţilor, genitale, encefalită cu Herpes simplex,

- herpesul muco-cutanat, herpes zoster, varicella.

- keratitele şi alte afecţiuni oftalmice provocate de Herpes simplex.

- profilaxia recidivelor de Herpes simplex la pacienţii imunodeprimaţi.

Efecte adverse:

- greaţă, vărsături, diaree, colici intestinale, erupţii cutanate, cefalee, oboseală,

- creşterea tranzitorie a transaminazelor hepatice, bilirubinei şi creatininei în sânge.

- în aplicarea pe conjunctivă - iritaţie locală, keratopatie, blefarită, conjunctivită;

- în aplicarea pe piele iritaţie, durere acută, descuamaţie, eritem.

Contraindicaţii:

- afecţiuni neurologice,

- la copii mai mici de 3 luni

- precauţii în afecţiuni renale, copii şi la bătrânii cu clearance-ul creatininei scăzut.

ANTIARITMICE

Sunt medicamente capabile sa previna sau sa trateze o aritmie ( tulburare a frecventei cardiace sau regularitatii ritmului fiziologic cardiac-tahiaritmii, bradiaritmii, extrasistole etc.

Clasificarea Antiaritmicelor:

In functie de mecanisme si efecte electrofiziologice:

Clasa 1: blocantele canalelor de Na

Clasa 1 A: tip chinidina (chinidina, procainamida)

Clasa 1 B- sunt de tip lidocaina ( lidocaina, fenitoina)

Clasa 1 C : tip flecainida (flecainida, encainida,propafenona, moricizina).

Clasa 2: blocante beta-adrenergice:propanolol, metoprolol, atenolol, asmo-sunt indicate in trat tahicardiilor sinusale,bpt ca scad excitab sunt utile in trat aritmiilor prin focare ectopice, pt ca scad conducerea sunt indicate la bolnavi cu tahiaritmii ventriculare

C.I.: IC, ast bronsic.

RA: bradicardie-deprimarea contractiei miocardului.

Clasa 3: blocantele canalelor de K : amiodarona, bretilium, sotalol, ibutilida, dofetilida pot produce aritmii ventriculare severe.

Clasa 4: blocantele canalelor de Ca-verapamil, diltiazem

ANTIANGINOASE

Sunt medicamente capabile sa calmeze durerea sau sa evite aparitia crizelor de angina pectorala. Ele actioneaza prin cresterea aportului de O2 si limitarea consumului de O2 a cordului. Cardiopatia ischemică este consecinţa dezechilibrului dintre necesarul de oxigen pentru travaliul cardiac şi aportul de sânge oxigenat adus de coronare. Necesarul de oxigen al miocardului este funcţie de munca inimii (travaliul cardiac), depinde de: frecvenţa cardiacă, forţa de contracţie şi tensiunea ventriculului. Clasificare, funcţie de structura chimică şi mecanismul molecular de acţiune:

1)Nitraţi organici (nitroglicerina, isosorbid dinitrat. isosorbid mononitrat nitrit de amil), precum şi compuşi similari farmacologic (molsidomin),

2)Beta -adrenolitice (propranolol, oxprenolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol, celiprolol); se folosesc in tratarea profilactica a anginei pectorale, stabila de efort.

3)Blocantele canalelor de calciu (nifedipina, amlodipina, felodipina, fendilina, nicardipina, i soldipina, verapamil, gallopamil, diltiazem, bepridil, perhexilina, prenilamina, trime-sidina, lidoflazina);

4)Alte structuri şi mecanisme (amiodarona, carbocromena, dipiridamol, trifosfadenina, fos-.reatina)

CURS 9CURS 9

ANTIHIPERTENSIVE INHIBITOARE SIMPATICE ANTIHIPERTENSIVE INHIBITOARE SIMPATICE PRIN ACTIUNE CENTRALĂPRIN ACTIUNE CENTRALĂ

- aceasta grupă conţine medicamente care acţionează asupra SNC şi determină scăderea tonusului simpaticului periferic, ceea ce duce la scăderea tensiunii arteriale; totodată, scăderea tonusului S periferic determină şi scăderea secreţiei de renină , ducând din nou la scăderea TAClonidina – este un derivat imidazolic , determină scăderea tonusului S periferic. Intervine şi un mecanism periferic: stimularea rec. 1 adrenergici presinaptici determină scăderea sintezei de catecolamine în periferie.Administrată oral , are efect cam la o oră de la administrare; i.v. are efect mai rapid ( 10 min).Scăderea TA este precedată de o creştere a valorilor tensionale , datorită faptului că medicamentul nu este foarte selectiv pentru receptori şi la concentraţii mari poate să stimuleze şi receptorii 1 postsinaptici prin vasoconstricţie determină acest

vârf de HTA.Durata efectului este variabilă 4-24 h ; diferă de la un pacient la altul, dar este constantă pentru acelaşi pacient. De obicei, se testează durata efectului când se incepe tratamentul.Dacă tratamentul se opreşte brusc după timp îndelungat, apar fenomene de rebound şi creşte TA la valori mai mari decât cele de la începutul tratamentului. Fenomenele de rebound sunt mai puţin importante dacă clonidina se asociază cu alte antihipertensive.

Reacţii adverse : uscăciunea gurii, somnolenţă, sedare, constipaţie.

Clonidina este un antihipertensiv cu eficacitate moderată, folosită în tratamentul formelor medii şi severe de HTA , adesea în asociaţie cu altele. Mai este folosită şi în tratamentul urgenţelor hipertensive. Se administrează oral 0,1-0,3 mg de 2 ori pe zi (se incepe cu doze mici ).

Alfa metildopa -scade debitul cardiac, micşorează rezistenţa periferică ; fluxul sanguin renal se menţine.Latenţa este mai lungă (peste 2 ore ) şi durata de acţiune este mai mare decât cea a Clonidinei (12-24 ore).Este bine suportată. Nu produce fenomene de rebound, iar reacţiile adverse sunt rare.

REACŢII ADVERSE:uscăciunea gurii, constipaţie,sedare, somnolenţă, stare depresivă, fenomene extrapiramidale, fenomene de impotenţă sexuală la bărbaţi.

Eficacitatea este moderată. Metil Dopa este indicată la bolnavii cu HTA moderată sau severă, de obicei în asociaţii ( de ex. cu Furosemid şi Hidralazină).Se administrează oral câte 250 mg - 2 g pe zi. Nu se foloseşte în urgenţele hipertensive.

2. Ganglioplegice

Reprezentanţi: Pentoliniu şi Trimetafan.

EFECTE :

- scad tensiunea foarte mult, cu pronunţat caracter ortostatic

- scad fluxul plasmatic sanguin în anumite organe (rinichi, creier , splină)

- antihipertensive foarte puternice

Frecvenţa mare a reacţiilor adverse, datorită paraliziei neselective a ggl. vegetativi şi caracterul brutal al hipotensiunii, cu scăderea aportului sanguin în anumite teritorii importante, limitează mult utilizarea terapeutică a lor.Se administrează i.v. cu efect rapid ( 1-2 minute) şi durată scăzută a efectului (aproximativ 10 min.). În tratamentul urgenţelor hipertensive se utilizează în perfuzie i.v continuă, iar ritmul perfuziei se reglează în funcţie de tensiunea arterială. Perfuzia se menţine până când un alt antihipertensiv administrat concomitent începe să acţioneze. Sunt

utilizate pentru realizarea hipotensiunii controlate în timpul unor intervenţii chirurgicale sângerânde, în urgenţele hipertensive şi pentru tratamentul edemului pulmonar acut.

CONTRAINDICAŢII

Este contraindicat în toate situaţiile în care hipotensiunea poate fi dăunătoare şi trebuie folosit cu multă prudenţă în caz de ateroscleroză, insuficienţă renală, boli cardiace şi hepatice.

3. Blocantele terminaţiilor simpatice

GUANETIDINA –

EFECTE

- este un antihipertensiv foarte intens ; hipotensiunea produsă are pronunţat caracter ortostatic. Se produce bradicardie, scăderea debitului cardiac, diminuarea

slabă a rezistenţei periferice.

-scade fluxul plasmatic cerebral şi renal.

Absorbţia digestivă este incompletă, iar disponibilitatea prezintă variaţii mari de la o persoană la alta ( 3-30 % din doza administrată). Este antihipertensiv de rezervă folosit în cazurile de HTA severă sau când nu avem o altă soluţie. De obicei se asociază cu alte antihipertensive.

Dozarea este dificilă datorită absorţiei inegale şi a hipotensiunii ortostatice. Se începe de la doze mici în mg şi dozele se cresc progresiv în funcţie de valoarea TA măsurate în ortostatism.

REACŢII ADVERSE - sunt frecvente :

- ischemie în teritoriile afectate de ateroscleroză

- lipotimie

- colaps ortostatic

- inhibarea ejaculării şi diminuarea libidoului

- retenţie hidrosalină

- congestie nazală

- diaree

- bradicardie

CONTRAINDICAŢII

- aritmii

- cardiopatie ischemică

- ateroscleroză

- deficite de pompă cardiacă

- astm bronşic

- feocromocitom

REZERPINA (Hiposerpil, Raunervil) - alcaloid din plante de genul Rauwolfia.

Administrat oral efectul este lent (deci este nevoie de timp pentru a se epuiza rezervele de catecolamine) - este maxim la aproximativ 2 săptămâni de la prima administrare şi se menţine timp îndelungat (aproximativ 2 săptămâni după oprirea tratamentului ). Dacă se administrează doze foarte mari, de ex. 2,5 mg o dată efectul este mai rapid (aproximativ 1 oră). În cazul injectării i.m. efectul este mai intens, mai rapid şi mai de scurtă durată.

REACŢII ADVERSE

- uscăciunea gurii

- congestie nazală

- diaree

- sedare, somnolenţă, depresie

- poate să agraveze ulcerul gastric sau duodenal ; la câinele de experienţă produce ulcer.

CONTRAINDICAŢII

- ulcer, colită ulceroasă

- insuficienţă cardiacă

- insuficienţă renală severă

- epilepsie

- sarcină, alăptare.

Se foloseşte în tratamentul formelor moderate şi severe de HTA în asociaţii cu alte antihipertensive. În urgenţe hipertensive se administrează i.m. Dozele obişnuite : 0,25-0,5 mg oral o dată pe zi.

4. Blocante -adrenergice

TOLAZOLINA şi FENTOLAMINA

Nu sunt practic antihipertensive.

Scad TA în feocromocitom (tumoră secretantă de catecolamine). Efectul este caracteristic, fiind folosite ca test de diagnostic.

INDICAŢII

- feocromocitom

- în tratamentul HTA din feocromocitom la bolnavii care nu pot fi operaţi .

- pentru prevenirea crizelor hipertensive în cursul intervenţiilor chirurgicale din feocromocitom.

PRAZOSIN (Minipress) - derivat de chinazolină.

Prazosinul scade TA în toate cazurile.

REACŢII ADVERSE

- hipotensiune ortostatică, mai puţin intensă decât cea dată de ganglioplegice şi Guanetidină; dar, hipotensiunea ortostatică este foarte importantă la primul contact al pacientului cu medicamentul (fenomen de primă doză) prima oară se administrează sub control medical .

- poate provoca fenomene de incontinenţă urinară mai ales la bărbaţi.

Prazosinul are eficacitate moderată, dar este mai mare decât a Rezerpinei şi Clonidinei.Se administrează de regulă în asociaţii, în formele moderate şi severe. Se începe cu doze mici (0,5 mg) care cresc progresiv. Doza utilă obişnuită este 5-10 mg/zi. Dacă fenomenele de hipotensiune se repetă se recomandă administrarea seara la culcare.

5. Beta blocante

Sunt antihipertensive cu efect moderat folosite în toate formele de hipretensiune arterială singure sau în asociaţie cu un diuretic sau alte medicamente antihipertensive.

REACŢII ADVERSE

- agravarea blocurilor AV

- decompensarea insuficienţei cardiace.

- agravarea astmului bronşic

- arterite sau ishemie periferică

- tendinţă crescută la hipoglicemie a bolnavilor diabetici

Sunt considerate antihipertensive de primă alegere.

ALTE INDICAŢII

- crizele hipertensive din feocromocitom (în asociaţie cu blocante)

- angină pectorală

- aritmii ectopice

CONTRAINDICAŢII

- astm bronşic

- insuficienţă cardiacă necontrolată

- bloc AV de grad mare

- bradicardie marcată

- afecţiuni vasculospastice.

Întreruperea bruscă a tratamentului poate determina agravarea anginei infarctul miocardic la bolnavii cu cardiopatie ischemică, aritmii severe.

II. ANTIHIPERTENSIVE CARE ACŢIONEAZĂ DIRECT PE FIBRELE MUSCULARE ALE VASELOR

Aceste substanţe scad tensiunea prin vasodilataţie arteriolară directă.

HIDRALAZINA şi DIHIDRALAZINA (Hipopresol) sunt compuşi cu structură hidrazino-ftalazinică. Scad TA prin vasodilataţie. Hipotensiunea corespunde scăderii rezistenţei vasculare periferice şi se datorează predominant dilataţiei arteriolare.

Micşorarea TA declanşează o reacţie simpatică cu tahicardie, creşterea debitului cardiac şi hipersecreţie de renină. De asemenea, prin sistemul renină-angiotensină-aldosteron se produce vasoconstricţie şi reţinere de Na şi apă. Toate aceste reacţii reflexe nu contracarează complet efectul de scădere a TA, deci pe ansamblu, TA scade.

Tahicardia reflexă produsă de administrarea Hidralazinei poate fi importantă (creşte tendinţa de consum de O2 a miocardului ) şi poate agrava o cardiopatie ischemică ; putem contracara, însă, tahicardia reflexă asociind Hidralazină cu blocant. De asemenea, reţinerea secundară de Na şi apă, poate determina edeme ; acest fenomen poate fi compensat de asocierea cu diuretice.

De exemplu, asocierea Hidralazină cu blocant şi diuretic este avantajoasă pentru că: are efect mai mare faţă de efectele luate separat, asupra TA, iar în plus, îşi compensează reciproc reacţiile adverse. Acest tip de asociere rezolvă peste 90% din cazurile de HTA

Fluxul sanguin este crescut în teritoriile : splanhnic, renal, coronarian şi cerebral. Mărirea circulaţiei renale este avantajoasă la bolnavii cu insuficienţă renală.

Administrate oral hidralazinele au disponibilitate relativ mică (30-50%) datorită metabolizării la primul pasaj hepatic . Epurarea se face predominant prin N acetilare ; activitatea enzimei acetilante prezintă variaţii individuale mari.

Hidralazina se foloseşte în formele moderate şi severe de HTA. Se începe cu 10 mg de 2 ori pe zi şi dozele se cresc progresiv până la cel mult 200 mg pe zi ; administrată oral, efectul apare la 1-2 ore şi durează 6-8 ore.

REACŢII ADVERSE – sunt relativ frecvente :

- cefalee (de intensitate moderată şi dispare în timp); uneori este foarte intensă, cu caracter pulsatil, cu aspect migrenoid şi se impune renunţarea la medicament.- ameţeli, tahicardie, palpitaţii.- greaţă- tremor, parestezii- congestie nazală, lacrimaţie.- edeme

Dozele mari, administrate îndelungat pot provoca sindromul lupoid reversibil.

Hidralazina se foloseşte în asociaţii, foarte rar ca tratament de primă intenţie în monoterapie.

MINOXIDILUL este vasodilatator musculotrop mai intens decât Hidralazina . Nu se foloseşte niciodată singur, deoarece are risc crescut de reţinere de apă şi Na, şi de agravarea cardiopatiei ischemice. Ca reacţii adverse, poate produce hipertricoză (probabil datorită vasodilataţiei şi hrănirii crescute a firului de păr. Se foloseşte în formele severe de HTA, în diverse asociaţii şi de obicei înlocuieşte Hidralazina când aceasta s-a dovedit ineficace.

NITROPRUSIATUL de Na (Nitrofericianura de Na) – are efect foarte intens prin vasodilataţie directă, cu scăderea marcată a TA care se asociază întotdeauna cu tahicardie reflexă intensă.Injectat i.v. are efect rapid (1 minut), iar durata efectului este scurtă (2-10 minute). Se foloseşte în tratamentul urgenţelor, în perfuzie i.v. continuă cu debit reglabil care se menţine până când un alt antihipertensiv îşi face efectul.

REACŢII ADVERSE :

- tahicardie reflexă care poate agrava cardiopatia ischemică.- se poate transforma în tiocianaţi (substanţe methemoglobinemiante) astfel încât durata perfuziei nu trebuie să fie foarte lungă.- dozele mari pot produce confuzie mintală.

DIAZOXIDUL se aseamănă cu diureticele tiazidice. Injectat i.v. in bolus scade TA foarte repede (1 minut), iar durata efectului este variabilă. În primele 30 de min. hipotensiunea are caracter ortostatic pronunţat.Acţiunea antihipertensivă se datorează dilataţiei arteriolare .

REACŢII ADVERSE

- tahicardie reflexă cu agravarea cardiopatiei ischemice.- hipotensiune arterială mult prea severă.- are proprietăţi hiperglicemiante (inhibă secreţia de insulină) fiind contraindicată la diabetici.

Diazoxidul se foloseşte în crize hipertensive sau HTA de mare gravitate.

III. BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIUVasodilataţia produsă este datorată blocării pătrunderii ionilor de Ca în celulele musculare netede ale arteriolelor, determinând relaxarea fibrelor musculare.

Există 3 categorii de medicamente :

A. Dihidropiridine – grupa Nifedipinelor : Nifedipina, NisalitinaAu acţiune intensă asupra vaselor şi practic nu acţionează asupra cordului

B. Grupa VERAPAMILULUI – au structură fenil-alchil-aminică ; au acţiune intensă asupra cordului şi scăzută asupra vaselor. Exemple : Verapamil, Tiopamil, Galapamil.C. Grupa DILTIAZEMULUI – au structură benzotiazepinică.

Diltiazemul – acţionează atât pe cord (are efect mai slab decât Verapamilul) cât şi pe vase (efect mai slab decât Nifedipina).

Blocantele canalelor de Ca sunt antihipertensive real eficace.Grupa Nifedipinelor este cea mai rar folosită . Dihiroxipiridinele au mai puţine reacţii adverse şi nu produc bradicardie excesivă, nu produc bloc AV, nu decompensează insuficienţa cardiacă, pot provoca o uşoară tahicardie reflexă.Nifedipina sublingual are efect în 20 min. iar oral, la 1 oră de la administrare. Durata efectului este de aproximativ 8 ore se administrează de 3 ori pe zi. Se foloseşte ca tratament de primă intenţie în forme moderate şi severe, ca monoterapie sau în asociaţii.

IV. DIURETICELE Acţionează prin eliminarea de Na şi apă din organism, scad volemia şi implicit TA. Na este un factor important în patologia HTA. Scăderea concentraţiei Na din organism determină întotdeauna scăderea TA.

Medicamentele care scad Na din organism au efect în timp la 1-2 săptămâni de la începutul tratamentului.Se administrează de obicei discontinuu , cel mai frecvent de 2 ori pe săptămână.Sunt larg folosite , ca medicaţie de început , în formele uşoare de HTA şi în asociaţie cu celelalte antihipertensive în formele moderate şi severe.

Hidroclorotiazida( Nefrix )- se administrează oral , 25 mg de 1-2 ori pe zi

REACŢII ADVERSE : scăderea kaliemiei , hiperuricemie , hiperglicemie, hiperlipoproteinemie.Trebuie evitată la bolnavii cu gută şi la diabetici.

Furosemid- este util si la pacienţii cu insuficienţă renală; injectat i.v. este folosit în urgenţe .

Spironolactona- diuretic antialdosteronic , este util la pacienţii la care hidroclorotiazida nu poate fi administrată.

V. ANTIANGIOTENSINELE

A. INHIBITORII ENZIMELOR DE CONVERSIE (IEC)IEC scad producţia de angiotensină II şi deci, scad tensiunea arterială.

CAPTOPRILUL – este un derivat de prolină.În afara scăderii presiunii arteriale, Captoprilul administrat la hipertensivi favorizează regresia hipertrofiei ventriculare stângi. Fluxul sanguin renal este crescut, fenomen util atât în HTA cât şi la diabetici, unde Captoprilul poate diminua proteinuria şi alte tulburări ale funcţiei renale.Captoprilul este un antihipertensiv eficace utilizat

atât în monoterapie, ca medicament de primă alegere, cât şi în asociaţii. Se începe cu doze mici, care se cresc progresiv.

REACŢII ADVERSE

uneori, scădere excesivă a TA ; fenomenul este favorizat de deficitul de Na, de aceea, administrarea diureticelor trebuie evitată la începutul tratamentului.

tuse şi edem angioneurotic (atribuite bradikininei) hiperkaliemie (nu se asociază cu spironolactonă, nu se suplimentează K). rareori, leucopenie, chiar agranulocitoză (favorizată de doze mari şi de insuficienţă

renală), şi afectarea rinichiului.ENALAPRIL – este un alt inhibitor al enzimei de conversie, bine suportat şi cu efect mai durabil.

B. ANTAGONIŞTI AI ANGIOTENSINEI II

SARALAZINA –introdusă în perfuzie i.v. scade HTA ; se foloseşte în scop diagnostic.

LOSARTANUL (CozaarAre proprietăţi antihipertensive asemănătoare Captoprilului. Spre deosebire de IEC, nu provoacă tuse şi edem angioneurotic.

CURS 10CURS 10

Ocitocice si tocoliticeOcitocice si tocoliticeOCITOCICE

Stimuleaza musculatura neteda uterina ; ocitocina si PG stimuleaza contractiile fazice, ritmice, ale uterului.Sunt utilizate pentru inducerea si mentinerea travaliului.

Ergometrina si metilergometrina cresc tonusul uterin si sunt folosite in tratamentul metroragiilor postpartum.

Ocitocina

Astazi se foloseste ocitocina sintetica (Oxitocines, Syntocinon).Ocitocina are rol in declansarea travaliului Declanseaza contractiile de tip fiziologic care permit expulzia copilului. Efectul este imediat, cu durata nu foarte lunga. Se administreaza i.m Se poate administra si prin prizare sau sublingual, dar nu este prea eficient.

Indicatii :

- inducerea travaliului pentru o sarcina care nu este la termen, daca exista riscuri majore pentru mama sau fat.

- inducerea travaliului pentru sarcina ce a depasit termenul.

- sustinerea contractiilor uterine, daca sunt ineficiente, la inceputul si in timpul nasterii.

Reactii adverse :

- in caz de supradozare apare hipoxia fetala prin contractia tetanica a uterului care poate micsora periculos circulatia placentara.- rupturi uterine.

DenoxitocinaEste un derivat de sinteza cu efect mai lent dar de durata mai lunga. Supradozarea provoaca suferinta fetala (hipoxie) si suferinta materna (ruptura uterina).

PGE2 (Dinoproston, Minprostin E2) si PGF2 (Dinoprost, Minprostin F2, Enzoprost)Stimuleaza contractiile fazice ale uterului si provoaca dilatarea colului. Sunt eficace in orice faza a sarcinii.

Provoaca avort in primul si al II-lea trimestru de sarcina si sarcina imatura in al III-lea trimestru.

Indicatii : avort terapeutic daca exista riscuri majore,perfectarea maturarii cervicale in ultimul trimestru de sarcina (dilatarea incompleta),inducerea travaliului la termen,tonefierea uterului, profilaxia hemoragiilor postpartum.Se utilizeaza numai in caz de integritate uterina.

Contraindicatii :- cezariana in antecedente

- contractii normale in timpul sarcinii

Reactii adverse :greata, varsaturi, diaree,cefalee, ameteli,in doze mari spasme uterine.

Dinoprostona se administreaza intravaginal.

Indicatii : inducerea travaliului, maturare cervical, avort terapeutic in trimestru II

Dinoprost se utilizeaza in avorul terapeutic in trimestrul II.

Sulprostona este derivat de PGE2 . Dilata colul uterin inaintea intreruperii chirurgicale a sarcinii. Este folosita pentru avort in trimestrul II si pentru controlul hemoragiilor postpartum.

Metenoprost si Carboprost - sunt utilizate pentru controlul hemoragiilor.

Geneprost si Misoprostol (analogi de PGE1) - se asociaza cu Mifepristona (antiprogestatil) in primele saptamani de sarcina producand avort farmacologic in 95 % din cazuri.

Reactii adverse :dereglari menstruale, greata, voma,dureri abdominale de intensitate mare.

DERIVATI DE ERGOTAMINA

Ergotamina (Ergomet) - creste frecventa si amplitudinea contractiilor uterine si are actiune uterotonica (mareste tonusul miometrului). Are actiune hemostatica uterina

Indicatii :

- tratamentul si profilaxia hemoragiilor postpartum si postavortum.

Se foloseste sub forma de maleat, i.m. sau in urgente in injectii i.v.

Reactii adverse :creste brusc tensiunea arterial,scade circulatia maternofetala cu suferinta fetala,rupturi uterine,traumatizarea fatului,embolie cu lichid amniotic.

Contraindicatii :inducerea travaliului (nu trebuie injectata pana nu apare prima manuta a copilului ),HTA, boli cardiace, AVC in antecedente.

Metilergometrina - produs de sinteza ; este un uterotonic mai activ decat ergometrina.

TOCOLITICE

Sunt medicamente care provoaca relaxare si impiedica contractiile uterine.

IndicaTII: profilaxia iminentei de avort si a nasterii premature

Agonistii 2 - inhiba contractiile uterine.

Indicatii : sunt utilizate in iminenta de avort, pericol de nastere prematura, hiperkinezie in timpul travaliului si pentru pregatirea operatiei cezariene.

In urgente, se introduc in perfuzie i.v ; pentru intretinerea efectului se recomanda injectii i.m. subcutanata, administrare orala sau rectala.

Reactii adverse :tahicardie, palpitatii,tremor, anxietate, neliniste.

Contraindicatii :cardiopatie ischemica, aritmii,insuficienta cardiac,tireotoxicoza,metroragie.

Se folosesc : Fenoterol, Salbutamol, Terbutalina, Ritadrin.

Alcoolul etilic - in doze relativ mari are proprietati tocolitice marcate. Se administreaza sub forma de solutie 10% in glucoza in perfuzii i.v. In doze mici administrate oral se poate utiliza pentru calmarea durerilor din dismenoree.

MgSO4 - se foloseste in combaterea convulsiilor din eclampsie, cand se produce moartea fatului intrauterin. Este utilizat ca tocolitic in doze mari, fiind mai putin eficace ca Ritradinul.

Supradozarea provoaca deprimare cardiorespiratorie marcata si la mama si la fat, bloc neuromuscular la mama si depresie marcata la mama.

Antiinflamatoarele nesteroidiene - se folosesc : Indometacin, Acid acetilsalicilic, Ibuprofen. Acestea deprima motilitatea uterina probabil datorita inhibarii sintezei prostaglandinelor (PG).

Indicatii : prevenirea nasterii premature,calmarea dismenoreei.

Riscuri pentru copil : enterocolita necrotica, hemoragie intrauterina, moarte si in ultimul trimestru, inchidere prematura a canalului arterial.

Blocantele canalelor de Ca2 de ex. Nifedipina are efect relaxant asemanator Ritadrinului, mai bun ca MgSO4.

Reactii adverse : hipotensiune la mama si risc de hipoxie fetala

MEDICAŢIA CITOSTATICĂ

Chimioterapicele anticanceroase, cunoscute şi sub denumirea de medicamente antineoplazice, antitumorale, citotoxice, citostatice sunt substanţe capabile să blocheze proliferarea celulară în procese proliferative maligne; efectul citotoxic înseamnă omorârea celulei maligne. Principala acţiune a acestor substanţe este cea antitumorală. Însă, în organism pot interfera şi procese fiziologice (cu oprirea acestora), ceea ce determină apariţia efectelor secundare. Zona terapeutică a acestor medicamente este îngustă. La acţiunea citotoxică a citostaticelor sunt expuse nu numai celulele canceroase, ci şi ţesuturile normale care proliferează rapid (măduva hematopoietică, sistemul limfatic,

epiteliul digestiv, foliculii piloşi, epiteliul germinativ al gonadelor, structurile embrionare), de aici rezultând şi o multitudine de efecte secundare, care se pot manifesta ca o boală a întregului organism-boala citostatică:

• mielosupresia cu apariţia de leucopenie, trombocitopenie, anemie;de aceea, curele cu anticanceroase se fac intermitent cu doze mari o perioadă de timp după care este necesară o pauză ce permite procesul de refacere a unor celule normale şi a apărării imunologice;

• căderea părului (alopecia);

• inhibarea proliferării mucoasei digestive (a stratului germinativ), cu apariţia de ulceraţii, stomatite, enterite;

• greaţă, vomă;

• spermatogeneza şi ovogeneza pot fi perturbate atât cantitativ cât şi prin producere de mutaţii (malformaţii). În graviditate au efect teratogen. Prin acţiunea mutagenă au efect cancerigen în anumite condiţii;

• efecte metabolice: hiperuricemia, uricozuria, datorită omorârii masive a celulelor;

• efectul imunodepresiv poate fi atât nedorit, cu scăderea capacităţii de apărare antitumorală (favorizând astfel proliferarea celulelor maligne şi metastazarea), cu apariţia de infecţii (în special virotice, dar şi bacteriene, micotice sau parazitare) dar poate fi şi dorit (alături de corticosteroizi putând fi utili pentru menţinerea homogrefelor şi a altor ţesuturi transplantate, precum şi în unele boli autoimune)

ANTIMETABOLIŢI Se împart în 3 subgrupe:

a. Antagonişti ai acidului folic Metotrexatul (Antifolan) Administrarea se face oral sau parenteral (injecţii i.m., perfuzii i.v., i-arterial). Se indică în: leucemii limfatice acute; coriocarcinom; alte tumori solide, în asociere cu alte citostatice; ca imunodepresiv la bolnavii cu transplant de maduva

b. Analogi ai bazelor purinice Mercaptopurina (Purinethol) este o substanţă stabilă, care se administrează oral.Azatioprina (Imuran) este un derivat al mercaptopurinei, folosit mai ales ca imunodepresor. 5-Fluoruracil are toxicitate mare. Se foloseşte ca adjuvant (în asocieri).Este greu suportat. Citarabina (Citozin Arabinozid) se indică în leucemii mieloide acute.

c.Compuşi asemănători antimetaboliţilor. Hidroxicarbamida (hidroxiureea) se foloseşte în leucemia granulocitară cronică. LAsparaginaza

SUBSTANŢE ALCHILANTE

a. Beta cloretilamine sau derivaţi de azotiperite Clormetina sau azotiperita este primul medicament citostatic sintetizat.Are efect toxic local puternic, distruge ţesuturile, de aceea se administrează numai pe cale i.v. Se foloseşte în boala Hodgkin.Melfalan (Levofalan) se utilizează larg terapeutic în mielomul

multiplu, sarcoame. Clorambucil (Leukeran) este stabil, mai puţin toxic, ceea ce îl face avantajos în folosirea pe cale orală, în condiţii cronice. Indicaţiile majore sunt: leucemia limfatică cronică, boala Hodgkin şi limfoamele nehodgkiniene. Ciclofosfamida este agentul alchilant cel mai folosit terapeutic, administrându-se unic sau în asociaţii polichimioterapice. Se poate administra oral sau parenteral. Pe lângă efectele secundare ca greaţă, vomă, toxicitate mieloidă, are şi un efect secundar caracteristic şi anume cistita hemoragică. Indicaţiile principale sunt limfoamele nehodgkiniene şi boala Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoame (pulmonar microcelular, de col uterin, mamar), tumori solide, etc. Se poate folosi şi imunosupresor.

b. Etilenimine: Thio-Tepa (Girostan) se administrează injectabil (i.v. sau intracavitar- în pleură, pericard, peritoneu). Este folosită în cancerul de ovar, de vezică, de sân şi boala Hodgkin. Are toxicitate medulară mare (deprimă puternic hematopoeza).

c. Sulfonoxizi: Busulfan (Citosulfan) este un compus stabil ce se administrează oral. Este de elecţie în leucemia granulocitară cronică.

d. Derivaţi de nitrozouree Lomustin (Nipalkin) este indicat îndeosebi pentru tratamentul tumorilor cerebrale. Streptozocina este un antibiotic cu oarecare selectivitate pe celulele normale şi tumorale de la nivelul insulelor Langerhans. Se indică în tratamentul insulinoamelor.

e. Derivaţi triazenici Dacarbazina se indică în tratamentul tumorilor solide: sarcoame, melanom malign. Procarbazina (Natulan), derivat de hidrazină asemănător se indică în boala Hodgkin, mai ales în scheme polichimioterapeutice.

f. Compuşii de platină - cisplatin se poate folosi ca medicaţie unică sau în combinaţii în tumori solide(ovar, testicul, vezică urinară, ORL).

ANTIBIOTICE ANTICANCEROASE

a. Antraciclinele sunt cele mai importante antibiotice anticanceroase, au culoare roşie. Doxorubicina (Adriamycin, Adriblastin) cu toxicitate mare, se foloseşte larg. Epirubicina (Farmorubicina) se foloseşte injectabil (i.v., perfuzii).

b. Bleomicina se indică în cancere cutanate, de căi urinare

c.Actinomicine: dactinomicina se indică în cancere testiculare(seminom), unde poate avea rezultate bune.

d. Inhibitorii topoizomerazelor: etopozida poate fi utilă în cancerul pulmonar cu celule mici, în cancerul testicular, de sân, boala Hodgkin, hemoblastoze. Tenipozida se indică în limfoamele maligne, tumorile cerebrale maligne, cancerul de vezică urinară.

ALCALOIZI ANTIMITOTICI

Colchicina, datorită toxicităţii nu se mai foloseşte. Alcaloizii din Vinca rosea - vincristin se indică în leucemii limfatice acute, boala Hodgkin, limfoame nehodgkiniene, tumori solide (în asociere). Este mai puţin toxică pentru măduva hematopoietică.Vinblastin se indică mai ales în boala Hodgkin, limfoame nehodgkiniene. Produce deprimarea măduvei hematopoetice.

HORMONI ŞI ANTAGONIŞTI HORMONALI

a.Glucocorticoizii - se pot utiliza în diferite cancere limfatice. Astfel, prednisonul se poate folosi în leucemia acută limfoblastică, leucemia limfatică cronică.

b. Estrogenii (de sinteză) sunt utili în cancerul de prostată avansat. Exemple: dietilstibestrol (Distilben), clanisen.

c. Antiestrogenii se indică în cancerul mamar ,în special sunt eficace în perioada post-menopauză când 75% din tumori conţin receptori estrogenici. Tamoxifenul se administrează oral. Aminoglutetimida are o eficacitate asemănătoare tamoxifenului în cancerul mamar metastatic la femeie în postmenopauză, mai ales în caz de metastaze osoase.

d. Androgenii în doze mari pot fi utili în cancerul mamar la femei, cu metastaze.

e. Antiandrogenii (ciproteron şi flutamid) sunt indicaţi pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic.

f. Progestativele (hidroxiprogesteron, medroxiprogesteron) în doze mari pot fi eficace în cancerul endometrial avansat.

g. Analogii agonişti ai gonadorelinei (goserelin, leuprorelin, triptorelin) se utilizează în cancerul de prostată metastatic.

IZOTOPII RADIOACTIVI I 131

Au o perioadă de înjumătăţire de 8 zile, administrat oral în doze foarte mici se acumulează în tiroidă unde emite radiaţii beta şi gama. Radiaţiile beta, puţin penetrabile realizează iradierea locală utila.

IMUNOSUPRESOARELE

I.AGENŢI IMUNOSUPRESORI NESPECIFICI Glucocorticoizi se folosesc în combinaţie cu alte imunosupresive în prevenirea şi tratamentul rejetului organului transplantat (de măduvă hematogenă, de cord). Se mai indică în boli autoimune, în special pentru efectul imunosupresiv, dar şi pentru cel antiinflamator: poliartrită reumatoidă, lupus eritematos, polimiozita, dermatomiozita, vasculitele sistemice, boala Crohn, afecţiuni autoimune oculare, scleroza multiplă, miastenia gravis. Se pot

administra sistemic sau topic. Corticoterapia sistemică se poate face i.v. de ex. pulsterapia prin administrarea de metilprednisolon i.v. în doze mari câteva zile (1 g pe priză 3-4 zile succesive), care se repetă după o săptămână. Minipulsterapia presupune administrarea metilprednisolonului 250 mg pe zi, câteva zile succesiv. Se monitorizează greutatea corporală, excreţia de lichide, TA, potasemia, glicemia, coagulabilitatea sângelui. Se administrează dimineaţa. Tratamentul nu se întrerupe brusc, dozele se reduc treptat cu 10%.

II.AGENŢI CARE BLOCHEAZĂ SPECIFIC FUNCŢIA LIMFOCITELOR T Ciclosporina (Sandimun) Este eficace numai dacă se administrează în momentul imunizării. Se indică în prevenirea rejetului organelor transplantate, prevenirea reacţiei grefă contra gazdă în cadrul trasplantului de măduvă şi în unele boli autoimune (poliartrită reumatoidă, glomerulonefrită, boala Crohn, psoriazis). Se administrează oral sub formă de capsule gelatinoase, microemulsii sau în perfuzie intravenoasă. Este greu de mânuit terapeutic: produce nefrotoxicitate dependent de doză, hepatotoxicitate, tremor, convulsii, HTA, hirsutism. Frecvenţa infecţiilor este crescută, creşte riscul limfoamelor maligne şi a leucemiei. Tacrolimus (Prograf) este un antibiotic macrolidic produs de Streptomyces tzukubaensis. Deprimă imunitatea celulară. Se foloseşte pentru prevenirea sau împiedicarea rejetului organelor transplantate şi în afecţiuni autoimune refractare. Se dă oral şi în perfuzie intravenoasă. Este nefrotoxic, produce cefalee, fotofobie, tremor, parestezii, tulburări gastrointestinale, afectare hepatică, scăderea toleranţei la glucoză. Nu se asociază cu ciclosporina datorită riscului mare al nefrotoxicităţii. Sirolimus (Rapamune) sau rapamicina, un analog structural al tacrolimusului se foloseşte în asociere cu ciclosporina pentru prevenirea rejetului alogrefei renale. Efecte adverse: hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, creşte riscul de penumonie interstiţială. Acidul micofenolic, produs de Penicillium stoloniferum, inhibă proliferarea limfocitelor T şi producerea de anticorpi de către limfocitele B, de asemenea inhibă aglomerarea leucocitelor în ţesutul inflamat. Se foloseşte sub formă de micofenolat mofetil (Celcept), care în organism eliberează acid micofenolic. Se dă oral singur sau în asociere cu alte imunosupresive pentru prevenirea şi tratamentul rejetului în transplantul de rinichi. Leflunomida blochează proliferarea celulelor T. Secundar împiedică şi producţia de anticorpi. Are efect bun în poliartrita reumatoidă, ameliorând funcţionalitatea articulară. Este bine tolerată, dar poate produce creşterea tensiunii, rash, ulceraţii bucale, dureri abdominale, afectare hepatică, leucopenie, alopecie. Se contraindică în caz de imunodepresie severă, infecţii grave, insuficienţă renală, hepatică, sarcină, alăptare.

III.Analogi structurali, antimetaboliţi şi alţi agenţi III.Analogi structurali, antimetaboliţi şi alţi agenţi imunosupresori citotoxici imunosupresori citotoxici Azatioprina (Imuran).Se foloseşte pentru efectul imunosupresiv intens şi prelungit. Se indică pentru prevenirea rejetului organelor transplantate - renale, grefă de măduvă osoasă, cardiace; în boli autoimune: lupus sistemic, poliartrită reumatoidă severă, hepatită cronică activă, sclerodermie, dermatomiozită, anemie hemolitică autoimună, pemfigus, sindrom nefrotic. Se alege în formele grave care nu răspund la glucocorticoizi. Reacţiile adverse: toxicitate medulară, leucopenie, trombocitopenie, scăderea toleranţei la infecţii virale, tulburări gastrointestinale, hepatotoxicitate. Dozele se reduc la cei cu insuficienţă renală.

6-mercaptopurina se foloseşte în anemia hemolitică autoimună, glomerulonefrite, purpură trombocitopenică idiopatică, forme corticodependente ale bolii Crohn. Produce depresie medulară, necroză hepatică, tulburări digestive.

Ciclofosfamida este un agent alchilant, care inhibă proliferarea celulelor limfoide şi chiar distruge celulele limfoide proliferante. Se foloseşte în sindromul nefrotic la copil, lupus eritematos sistemic sever, vasculite sistemice, transplanturi de măduvă osoasă. Efecte adverse: leucopenie, cistită hemoragică, cardiotoxicitate.

Metotrexatul Se dă la bolnavii cu transplant de măduvă osoasă, poliartrită reumatoidă, dermatomiozită, psoriazis şi artrită psoriazică.Imunosupresie specifică Medicamente proteine - ţintesc specific receptorii membranari ai celulei sau liganzii lor sunt şi sunt anticorpi tipici sau derivaţi din molecula de anticorp. Muromonab este un anticorp monoclonal murin anti CD3, folosit în episoadele acute de rejet rezistente la glucocorticoizi din transplantul renal.

Rituximab Se foloseşte în tratamentul limfoamelor foliculare avansate rezistente la chimioterapie şi al limfoamelor nehodgkiniene difuze cu celule mari B.

IMUNOSTIMULATOARELE IMUNOSTIMULATOARELE Sunt medicamente care amplifică răspunsul imun al organismul. Se folosesc în imunodeficienţe, cancer, infecţii virale, fungice. Citokinele

CURS 11ANTIINFLAMATOARE / ANTIREUMATICE NESTEROIDIENE (AINS)

Sunt substante care au, in masura diferita, proprietati analgezice, antipiretice, antiinflamatorii, predominant efectul antiinflamator, fiind utilizate in special in afectiuni reumatice.

Termenul de AINS a fost introdus pentru a delimita grupul aspirinei (analgezice-antipiretice) si al fenilbutazonei de cel al inflamatoarelor steroidiene reprezentate de glucocorticoizi.

Proprietati farmacologice ale antiinflamatoarelor nesteroidieneI. AntiinflamatoareII. AnalgezicaIII. Antipiretica slabaIV. Antiagreg plachetara

Proprietati farmacotoxicologice ale antiinflamatoarelor nesteroidiene- digestive: discomfort gastric, greturi, voma, diaree, ulcer gastric, hemoragie digestiva.- alergice: rinite, urticarie, eruptii- respiratorii: tuse- nervoase: cefalee, ameteli- hematologice: anemie, agranulocitoza, retentie hidrosalinaIndicatii

Tratament de durata in reumatism cronic (poliartrita reumatoida, spondilita anchilozanta), artroza cronica

Tratament de scurta durata in perioada de acutizare a afectiunilor de tip reumatismal, dureri si inflamatii post-traumatice

Alte afectiuni: angina, otita, colica renala, tromboflebita, hemoroizi, dismenoree, afectiuni stomatologice

Contraindicatii: Insuficienta cardiaca HTA – din cauza retentiei saline I si III trim de sarcina

Clasificarea dupa structura chimica:1. Derivati de pirazolidin-3,5-diona: Fenilbutazona2. Derivati ai acidului antranilic (fenamati): Acid mefenamic3. Derivati ai acidului nicotinic: acid niflumic4. Derivati ai acidului acetic:

Diclonefac Indometacin

5. Derivati ai acidului propionic Ibuprofen Ketoprofen Dexketoprofen Naproxen

6. Alti acizi carboxilici: Ketorolac

7. Oxicami Piroxicam Tenoxicam Lornoxicam Meloxicam

8. Structuri non-acide: Nabumetam9. Structuri bazice: Benzidamin10. Coxibe

Rofecoxib Celecoxib Etoricoxib

11. Alte AINS: Nimesulid

1. Derivati de pirazolidin-3,5-dionaMajoritatea metabolitilor sunt eliminati urinar.Efecte secundare: - digestiv: greata, voma, durere abdominala – se recomanda utilizarea de drajeuri entero-solubile + protectie gastrica; - retentie hidrosalina cu aparitia de edeme – se recomanda regim hiposodatDatorita efectelor secundare nedorite, utilizarea lui este limitata.Utilizari: afectiuni reumatismale majore si afectiuni nereumatismale: lombosciatica, traumatisme, intepaturi de insecte, hemoroizi.Administrare:- oral, 200-400 mg/zi, maxim 10 zile- rectal, 1-2 supozitoare de 250 mg/zi- percutanat, sub forma de unguentCrema cu fenilbutazona – se absoarbe la nivelul pielii Cind: copii < 12 ani

2. Derivati ai acidului antranilic (fenamati)Produse farmaceutice: Vidan compr 500 mgProprietati: pulbere cristalina, solubila in hidroxizi alcaliniActiuni: antiinflamatoare mai puternica decat aspirina, analgezica-antipiretica moderata- se elimina prin urina ca atare, si sub forma de metabolitiIndicatii: dureri usoare si moderate (dureri dentare, dureri de cap, dismenoree, dureri post-operatorii) si in diferite afectiuni reumaticeAdmininistrare: oral – cate 500 mg de 3 ori/zi – doza maximaContraindicatii: ulcer gastroduodenal – !principala contraindicatie a antiinflamatoarelor!

3. Derivati ai acidului nicotinicProd farma: Nifluril capsule 250 mg; supoz 400/700/800 mg; crema 3%; gel 2,5%Actiuni: antiinflamator, analgezic-antipireticIndicatii: - toate afectiunile reumatice acute si cronice, in guta, in afectiuni ale aparatului genito-urinar: cistite, sinuzite, gingivite ulcerativeAdministrare: oral – 250 mg de 3 ori/zi; gingival, percutanat si rectal

4. Derivati ai acidului aceticDiclorfenacum natricumActiuni: - antiinflamator f puternic

- analgezic-antipiretic- are toleranta clinica crescutaIndicatii: poliartrita reumatoida, artroza, condiloza, crize de guta, stari inflamatorii dureroase, postoperatorii sau post traumatice, dureri dupa extractii dentare, inflamatii dureroase in sfera genitala, inflamatii oculareAdmininistrare:- oral, initial cate 50 mg de 3 ori/zi intretinere 50-100 mg in 3 prize; de preferat, preparatele retard, fiind necesare de admin de 1-2 ori/zi- rectal – 100 mg (1 supoz) – seara- IM – 75 mg de 1-2 ori/ziDoza maxima: 150 mg/zi – indiferent de calea de administrarePreparatele topice se administreaza in: artropatii, entorse, luxatii, contuzii, edeme, dureri post-traumatice, flebite superficiale→ solutie oftalmica 0,1% - in inflamatii oculare, interventii chirurgicale, laser-terapieConservare: in recipiente bine-inchise, ferite de lumina si umiditate.Produse farmaceutice:Diclofenac compr filmate gastro-rezistente 50 mg sau drajeuri de 50-100 mgSupozitoare 100 mg, crema/gel/unguent 1% sau 5% sol inj 25 mg/ml fiole de 3 mlDiclofenac Duo capsule retard de 75 mgRheumavek – compr 25 mg sol inj 25 mg/ml fiola de 3 ml si gel 1%Voltaren: drajeuri de 25, 50, 100 mg supoz 50 si 100 mg sol inj 25 mg/ml, fiola de 3 mlEmulgel 1%Tratul supoz 60 si 120 mg si fiole de 30 mg/ml, fiole de 3 ml

IndometacinumActiune:- antiinflamator foarte activ – considerata substanta de referinta alaturi de fenil-butazona- analgezic moderat, antipiretic, antiagregant plachetarReactii adverse: tulburari digestive, cefalee, ameteli, eruptii cutanateIndicatii: PAR, diferite forme de reumatism articular, intinderi musculare (usor efect revulsiv), tromboflebite, stari febrile, dismenoreeAdministrare: - oral 50-200 mg/zi in 3 prize, dupa mese- rectal 100 mg 1-2 ori/ziDoza maxima: 200 mg/zi indiferent de calea de administrarePreparate topice: gel, unguent, solutii de uz externSolutie oftalmica 1% - se utilizeaza preoperator in preventia inflamatiilor declansate de interventii chirurgicale pentru cataracta.Contraindicatii: persoane alergice, cu ulcer gastro-duodenal, afectiuni hepatice, afectiuni renale, gravide.Produse farma: Indometacin caps 25 si 50 mg, supoz 100 mg, gel 1%, crema ?%Indocolir sol oft 0,1%

5. Derivati ai acidului propionic IbuprofenumActiune:- antiinflamator, analgezic-antipiretic- actiune mai redusa decat a indometacinului- toleranta gastrica superioara

Indicatii: afectiuni reumatismale, entorse, intinderi musculare, stari inflamatorii severe sau prelungite din sfera ORL, stomatologie, ginecologieAdmininistrare:- oral, maxim 2,4 g/zi divizat in 3 prize- rectal: maxim 500 mg/ziProduse farmaceutice: Ibubrofen, Narcofen, Nurofen, Paduden

KETOPROFENActiune: - antiinflamatoare, analgezic-antipiretic- antigutos – efecte intense comparabile cu ale indometacinului- toleranta gastrica redusaReactii adverse: digestiveAdministrare:- oral – 150-200 mg/zi in 2-4 prize- rectal – 100 mg seara- IM 100-200 mg/ziDoza maxima: 200 mgProduse farmaceutice: Ketonal, Ketoprofen, Profenil

DEXKETOPROFENProduse farmaceutice: Tador compr fil de 25 mg fiole de 2 ml sol inj 50 mg/1 fiolaActiune: - analgezic-antipiretic, antiinflamator- activitate asemanatoare ibuprofenului- comparativ cu alti derivati proprionici, are T½ mai lung, 12-14 h – de aceea se administreaza in 2 prize zilniceReactii adverse: dupa administrare indelungata – greata, sangerari digestiveAdministrare: oral, 250/500 mg de 3 ori/ziProduse farmaceutice: Reuxen compr filmate 250-500 mg

6. Alti acizi carboxiliciActiune:- antiinflamator, antipiretic, analgezic puternic efect antiinflamator si la niv ochiului- efecte comparabile cu ale indometacinuluiIndicatii:- in dureri mari de procese inflamatorii, sau postoperator, conjuctivite sau postoperator ocular – sub forma de instilatii oculare- se recomanda tratament de scurta durata, maxim 5 zileAdministrare:- oral: max 40 mg/zi- IM: max 120 mg/ziProduse farmaceutice: Ketorol compr 10 mg; sol inj 30 mg/ml

Ketanov compr si sol inj

7. Oxicami– agenti antiinflamatorii nesteroidieni introdusi in terapeutica dupa 1980Prezinta urmatoarele avantaje

eficacitate clinica mare la doze mici 20-40 mg/zi

absorbtie rapida concentratie plasmatica mare in timp T½ plasmatic prelungit (este nevoie doar de 1 admin/zi) toleranta buna, mai ales GI au si actiune analgezica si antiagreganta plachetara

PiroxicamumActiune: analgezic, antipiretic, antiagregant plachetar, antiinflamatorAdministrare: oral: doze de 10-30 mg/zi intr-o prizaProduse farmaceutice: Piroxicam compr 20 mg, supozitoare 20 mg 40 mg gel 1% crema 3%Flamexin compr si pulb pt sol orala 20 mgFeldene sol inj fiole 20 mg/ml

TENOXICAMUMProduse farmaceutice:Tenoxicam Caps de 20 mgNeo-Endusix compr filmate de 20 mg sau pulb pt injTircotil compr de 20 mg sau pulb inj

Xefo – compr de 4 mg 8 mg pulb inj de 8 mgActiune si indicatii: asemanatoare tenoxicam

MELOXICAMReactii adverse: de natura digestiva sunt rare si de intensitate mica

Administrare: oral doze de 7,5-15 mg o data/zi sau intrarectal supoz 7,5 sau 15 mgProduse farma: Meloxicam compr supoz Movalis sol inj

8. Structuri non-acideNabumetomActiune: antiinflamator, analgezic de intensitate medie

- are absorbtie digestiva buna- se metabolizeaza hepatic rapid- reactii adv rare- admin: oral 1g/zi in priza unica seara

9. Structuri baziceProduse farma: Tantum verde: spray 0,15% 0,3% apa de gura compr pt suptTantum rosa: pulb pt sol vaginala 500 mg

10. CoxibeROFECOXIBActiune: antiinflamator, analgezic, antipireticReactii adverse: efecte CV grave (infarct miocardic, accident vascular cerebral, Hta), edeme ale membrelor inferioare, arsuri

Administrare: oral 12,5 sau 25 mg o data/zi maxim 50 mg/ziProduse farma: Bioxx compr 12,5 25 mg

CELECOXIBActiune: antiinflamator, antipiretic, analgezicAdmin: oral 200-400 mg/zi in 1-2 prizeProduse farma: Celebrex capsule 100-200 mg

ETORICOXIBAdministrare:- 1 data pe zi in doze de 60 mg in tratamentul osteoartritei, dureri musculoscheletice- 90 mg in artrita reumatoida- 120 mg artrita acuta gutoasaProduse farma: Arcoxia compr 30 mg 60 mg 90 mg 120 mgEficacitate similara antiinflamatoarelor nesteroidiene clasice si efecte GI reduse

12)Alte AINSNIMESULIDActiune: antiinflamator, analgezic, antipiretic- absorbtie digestiva rapida - se metabolizeaza hepatic Indicatii: inflamatii articulare si ale tesuturilor moi, dureri postoperatorii si posttraumatice, febra si dureri in inflamatii acute ale cailor respiratorii superioare sau aparatul excretor.Reactii adverse: rareori arsuri epigastrice, cefalee, G&V poate prod r.a. hepatice graveAdministrare: oral la copii peste 12 ani cate 100 200 mg de 2 ori/zi – doza max 400 mg/ziProduse farmaceutice: Aulin compr 100 mg si pulb orala 100 mg Nimesulid compr 100 mgLemesil compr 100 mgNimesil plicuri pulb orala 100 mg CHIMIOTERAPICE ANTIBACTERIENE

Tratamentul gutei

Guta este o afecţiune metabolică familială caracterizată prin episoade recente de artrită acută produsă prin depozitarea uratului monosodic în articulaţii şi cartilajii. De asemenea, pot să apară calculi de acid uric în rinichi. Guta este asociată cu creşterea concentraţiei de acid uric în plasmă.Tratamentul are ca scopuri :- îndepărtarea atacului acut de gută.- prevenirea recurenţelor atacurilor şi litiazei urice.Patogenie

Cele mai eficiente medicamente, ca tratament cronic, de prevenire a recurenţelor, sunt cele care inhibă activitatea leucocitelor . Tratamentul se prescrie numai la bolnavii cu gută şi / sau cu litiază urică . Deci, dacă pacientul are hiperuricemie fără manifestări clinice, nu se dă tratament.

Medicamente

1. Colchicina – este un alcaloid care se absoarbe foarte uşor şi are un efect spectaculos pentru pacient : atenuează durerea şi inflamaţia de la nivelul articulaţiilor în 12-24 de ore şi le înlătură în 2-3 zile. Nu are alte efecte metabolice şi nu modifică metabolismul acidului uric.

Indicaţii : se administrează în atacul acut de gută. Doza este de 0,5 mg, apoi câte 0,5 mg din 2 în 2 ore până când dispare durerea sau apar reacţiile adverse. Dacă tratamentul este bine suportat se administrează şi tratament cronic.Reacţii adverse : Poate provoca: greaţă, vomă, diaree, colici, gastroenterită acută. În administrarea cronică poate deprima hematopoieza, cu risc de agranulocitoză şi anemie aplastică. Dacă apare diaree, se înlocuieşte colchicina cu un antiinflamator nesteroidian. Se pot folosi toate, dar de obicei se foloseşte Indometacina : 50 mg la 6 ore; după 3-4 prize apare răspuns favorabil se scade doza : 25 mg de 3-4 ori pe zi , timp de 4-5 zile. Nu sunt indicaţi salicilaţii, pentru că aspirina la doze mici favorizează retenţia de acid uric.

2. UricozuriceA. Probenecid – creşte secreţia urinară a acidului uric

. Poate da : erupţii cutanate alergice, fenomene de irirtaţie gastrointestinală (se administrează cu prudenţă în ulcer).Poate favoriza formare de calculi renali de cid uric ; de acee, se administrează lichide şi se alcalinizează urina.

B. Sulfinpirazona (Anturan) – este un metabolit al Fenilbutazonei. Este, de asemenea, inhibitor al reabsorbţiei tubulare la nivel renal. Efectul este comparabil cu Probenecidului şi este antagonizat de salicilaţi

Administrate în perioadele asimptomatice dintre accesele de gută şi în artrita cronică tofică , scade valorile uricemiei către normal, împiedică sau reduce frecvenţa acceselor şi micşorează complicaţiile viscerale şi osoase.

3. Allopurinol - este un analog sintetic al hipoxantinei (precursor al acidului uric) care inhibă etapele terminale ale biosintezei de acid uric pentru că inhibă xantinoxidaza (transformă hipoxantina în xantină şi pe aceasta în acid uric). Se foloseşte pe perioadă lungă (câţiva ani sau toată viaţa), la pacienţii cu tofi gutoşi sau care elimină cantităţi crescute de acid uric.

Reacţii adverse : este în general bine suportat. Se recomandă ca la începutul tratamentului să se asocieze cu doze mici de Colchicină, pentru a preveni crizele gutoase. Poate da intoleranţă gastrointestinală, nevrită periferică şi vasculită necrozantă.

I.I. Pe timpul tratamentului pacientul nu trebuie să consumePe timpul tratamentului pacientul nu trebuie să consume baze purinice (carne).baze purinice (carne).

Medicamentele antiepileptice şi Medicamentele antiepileptice şi antiparkinsoniene antiparkinsoniene

Antiepilepticele = anticonvulsivantele - sunt capabile să oprească convulsiile şi să scadă frecvenţa de apariţie a convulsiilor, indiferent dacă apar în epilepsie sau în alte condiţii (convulsii febrile, meningitice, etc.).

Când convulsiile sunt generalizate, pot duce la pierderea cunoştinţei. Când generalizarea apare foarte repede, avem de-a face cu “marele rău epileptic” : pacientul îşi pierde cunoştinţa, cade, apare o contracţie tonică a întregii musculaturi (muşchii extensori, uneori muşchii respiratori şi cei ai corzilor vocale poate scoate un strigăt). Aceste manifestări durează câteva secunde sau zeci de secunde, apoi apar mişcările spasmodice (1-2 minute), după care bolnavul cade într-un somn profund, hipnotic.

Alteori pot apare manifestări psihosomatice = “micul rău epileptic” - apare o stare de detaşare şi absenţă din mediu; durează 10-20 secunde, după care bolnvul îşi reia activitatea ca şi când nimic nu s-ar fi întâmplat. Pe durata unei zile, pot apare mai multe crize de acest fel.

Focarul iniţial se descarcă la un anumit timp de generalizare ; În funcţie de localizare bolnavul are nişte mişcări specifice sau senzaţii specifice (aure) ; aceste aure sunt prevestitoare pentru criza epileptică. Aura este importantă pentru că localizează focarul epileptic şi permite prevenirea medicamentoasă a crizei.

Medicamentele antiepileptice întrerup criza şi scad frecvenţa de apariţie a crizelor

Tratamentul cu antiepileptice este de lungă durată; la oprire , foarte frecvent boala reapare. Un astfel de tratament este însoţit de reacţii adverse. Există reacţii adverse comune tuturor antiepilepticelor :

- efecte sedative - nu toate antiepilepticele au efecte la fel de sedative ; sedarea şi efectele antiepileptice se produc prin mecanisme diferite , astfel Încât se dezvoltă toleranţă la efectul sedativ , fără a se dezvolta toleranţă şi la efectul antiepileptic.

- afectează capacitatea de învăţare şi de memorare , produc lentoare în activitatea psiho-intelectuală; aceste medicamente nu împiedică activitatea socială , dar este necesar un efort crescut pentru adaptare.

- sunt de obicei inductoare enzimatice şi cresc metabolismul altor medicamente; frecvent creşte şi metabolizarea vitaminelor , astfel încât cei aflaţi sub tratament cu antiepileptice pot avea hipovitaminoze sau avitaminoze

De exemplu , 10 % dintre bolnavi au deficit de vitamina B12 şi acid folic ceea ce le produce o anemie megaloblastică.

1. FENITOINA - nu este activă pe micul rău epileptic; este activă pe marele rău epileptic şi pe convulsii tonico-clonice. Dă o serie de reacţii adverse:

- o uşoară sedare de mică intensitate.

- reacţii adverse digestive : greţuri , vărsături , crampe abdominale

- reacţii adverse neurologice : tremor al extremităţilor , stări de confuzie, nistagmus (tremor al globilor oculari la fixarea unui punct ) .

- relativ frecvent, dă gingivită hipertrofică.

- reacţii adverse hematologice şi imunologice (anemii hemolitice autoimune)

- erupţii cutanate.

- mai rar, boli asemănătoare cu lupusul eritematos difuz (boli lupoide) .

2. CARBAMAZEPINA - Carbamazepina este activă În convulsiile tonico-clonice şi În marele rău epileptic ; poate agrava micul rău epileptic.

Mai este eficace În durerile neurologice : nevralgia de trigemen.

Este la fel de eficace, dar mai bine suportată ca Fenitoina . Poate produce reacţii adverse digestive şi neurologice (la fel ca Fenitoina).

3. FENOBARBITALUL - este activ În convulsiile tonico-clonice şi În marele rău epileptic, fără a fi activ micul rău epileptic. Este foarte activ În convulsiile febrile la copii mici (este tratamentul de elecţie). Mai este activ şi În convulsiile sistemice (meningită). Injectabil, poate avea efect În “starea de rău epileptic” ( starea de rău epileptic = epilepsie cu crize majore ce se succed foarte repede) . Este mult mai folosit ca antiepileptic decât ca hipnotic.

Este cel mai puternic inductor enzimatic, fiind contraindicat În boli genetice enzimatice (de ex. porfirii ).

4. PRIMIDONA - Are efectele Fenitoinei şi Carbamazepinei şi reacţiile adverse ale Fenobarbitalului.

5. Acidul VALPROIC - este activ pe “marele rău epileptic” şi pe “micul rău epileptic”. De obicei se folosesc sărurile acidului valproic, deoarece persistă mai mult În organism.

În “marele rău epileptic”- are aceleaşi efecte ca Fenitoina şi Carbamazepina. În “micul rău epileptic”are acelaşi efect ca Etosuximida.

Are reacţii adverse mai puţine decât Fenitoina şi Carbamazepina : sedare uşoară, dereglări digestive şi neurologice. Poate produce hepatopatie (hepatită) idiosincrazică.

6. BENZODIAZEPINELE - Diazepamul - este eficace pentru oprirea convulsiilor tonico-clonice şi În starea de rău epileptic. Administrat injectabil este medicamentul de elecţie pentru oprirea crizei convulsive.

Alte medicamente :

VIGABATRINA - eficace În convulsiile tonico-clonice şi În marele rău epileptic. Nu are efect În micul rău epileptic.

GABAPENTINA - eficace În convulsiile tonico-clonice, iar spre deosebire de Vigabatrina, agravează micul rău epileptic.

Medicamente ce acţionează În “micul rău epieptic”

ETOSUXIMIDA - are un spectru foarte Îngust, acţionând numai În micul rău epileptic, neavând nici un efect În marele rău epileptic.

Reacţii adverse :

- sedare de mică intensitate

- rar, dă manifestări gastrice şi neurologice.

CLONAZEPAMUL - este eficace În micul rău epileptic, dar are un efect sedativ important. Administrat pe termen lung dă tulburări de memorie.

Din punct de vedere clinic se folosesc :

- În marele rău epileptic şi convulsiile tonico-clonice : Fenitoina, Carbamazepina şi Acidul valproic.

- În micul rău epileptic : Etosuximida

- În ambele : Acidul vaproic

Antiparkinsonienele

Dopamină nu trece bariera hematoencefalică ; de aceea se adminstrează un precursor : Levodopa ( din doza administrată, 1% ajunge În creier. Levodopa este transformată În dopamină de neuronii serotoninergici şi colinergici (cei dopaminergici sunt distruşi În Parkinson).

Pentru că trece În creier doar 1 %, trebuiesc administrate doze mari. Cantitatea de Levodopa din periferie poate fi transformată de Dopa-carboxilază fie În dopamină, fie În noradrenalină. Aceste substanţe produc reacţii adverse noradrenergice : tahicardie, aritmii, hipertensiune arterială. S-a găsit, Însă, substanţe care inhibă Dopa-carboxilaza : Carbidopa şi Benserazida. Acestea inhibă enzima şi nu străbat bariera hematoencefalică. Acţiunea acestor 2 substanţe are 3 consecinţe :

- nu se sintetizează Dopa În periferie

- creşte cantitatea ce trece În creier (10%)

- nu se formeză noradrenalină

Eficacitatea tratamentului este limitată În timp (după câţiva ani scade ) datorită distrugerii continue a neuronilor dopaminergici.

În boala Parkinson poate apare un fenomen bizar : fenomene On / Off = perioade de amelioarare/agravare ce apar Între 2 administrări. Aceste fenomene dispar dacă se administrează cu o frecvenţă crescută medicamente antiparkinsoniene, fără să se deppăşească doza pe 24 de ore.

Reacţii adverse :

- stare de greaţă şi vărsături - datorită stimulării neuronilor dopaminergici de la nivelul hipotalamusului ; aceste efecte nu pot fi contracarate de antivomitive, pentru că acestea blochează receptorii dopaminergici.

- uneori sunt necesare doze mari pot produce mişcări coreo-atetozice

- tulburări psihice - halucinaţii, stări onirice.

Bromocriptina - Are efect mai slab decât Levodopa, dar nu produce reacţiile adverse ale Levodopei (nu este transformată În noradrenalină). Este mai puţin folosită. De obicei, se foloseşte la Începutul tratamentului. În rest, se foloseşte În scăderea secreţiei de prolactină.

Selegilina - Are aceeaşi intensitate cu Levodopa. Efectul lung lasă impresia de stopare a evoluţiei bolii.

Amantadina - Are mai mică intensitate şi eficacitate. Este medicamentul de rezervă când reacţiile adverse ale celorlalte medicamente nu permite administrarea acestora.

Trihexifenidil (Romparkin) - creşte supleţea mişcărilor, dar nu combate tremorul. Deci, nu este un medicament de primă intenţie, ci mai degrabă se asociază cu altele. Este important În corectarea sindromului extrapiramidal produs de tratamentul cu neuroleptice. Este bine suportat, dar poate bloca şi receptorii din periferie produce glaucom, constipaţie (efecte parasimpatolitice).

CURS 12

MIORELAXANTE CENTRALE

Contractura şi stările spastice ale muşchilor scheletici sunt însoţite de:

- durere;

- tulburări ale articulaţiilor corespunzătoare.

Miorelaxantele centrale diminuă hipertonia, contractura şi spasmul muşchilor striaţi

Clasificare

- benzodiazepine (diazepam, tetrazepam, clordiazepoxid);

- carbamaţi (meprobamat, fenprobamat);

- eteri ai glicerolului (guaifenesina, mefenesina);

- benzoxazoli (clorzoxazona);

- alte structuri (baclofen, dantrolen, tolperison).

TETRAZEPAM

Pososlogie p.o.: o doză iniţială de 50 mg, seara la culcare; doze crescătoare cu câte 25 mg/zi, până la 100 mg/zi, într-o priză seara sau trei prize inegale (25+25+50 seara).

CLORZOXAZONA

Posologie: 250-500 mg de 3-4x/zi, la adult; 250 de 3-4x/zi, la copii de 6-12 ANI

SIMPATOMIMETICE

ADRENALINA (simpatomimetic, agonistic adrenergic)Indicaţii

- șoc anafilactic

- criza de astm bronşic (subcutanat)

- oftalmologie (colire cu 2% adrenalină-scăderea secreţiei umorii apoase – în tratamentul glaucomului)

- asociere cu anestezice locale

Reacţii adverse

- aritmii cardiace

- creşterea TA + angină pectorală, hemoragie cerebrală, EPA (edem pulmonar acut)

- SNC: anxietate, teamă, cefalee, tremor

NORADRENALINAIndicaţii Hipotensiune sau şoc

IZOPRENALINAIndicaţii

- Bloc atrioventricular grad 1 (creşte funcţia cronotropă, inotropă şi dromotropă)

- Astmul bronşic

Reacţii adverse

- Aritmii cardiace

- Crize de angor pectoris – fenomenul patogenic este existenţa unui dezechilibru dintre cerere şi oferta de oxigen. Dacă se administrează izoprenalină, noradrenalină, adrenalină se stimulează frecvenţa cardiacă, şi are nevoie de şi mai mult oxigen

DOBUTAMINA -catecolamină de sinteză. Este o substanţă metabolizată rapid. Îşi face efectul doar cât e administrată în perfuzieIndicaţii

- șoc cardiogen

- insuficienţa cardiacă refractară

NB: creşte puţin sau deloc consumul de oxigen. Toleranţa – când este folosită îndelungat

Contraindicaţii :fibrilaţia atrială

AGONIȘTI SELECTIVI B2 ADRENERGICI

Indicaţii:

- astm bronşic

- iminenţa de avort sau naştere prematură Clasificare

- bronhodilatatoare: beta2 agonişti cu acţiune scurtă (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalina,

Pributerol, Albuterol, Metaproterenol) şi cu acţiune lungă (Salmeterol, Fomoterol; nu se folosesc

în criza de astm bronşic pt că au efect întârziat)

NB: tratamentul de fond al astmului se face cu antiinflamatoare (corticoizi şi antileucotriene)

- tocolitice: Salbutamol, Fenoterol, Terbutalina, Ritodrina, Hexoprenalina (Gynipral)

MEDICAMENTE ANTIASMATICE

Bronhodilatatoare - acţiune prin SNV: simpatomimetice, parasimpatolitice

- acţiune directă pe musculatura bronşică: aminofilinaAntiinflamatorii

- glucocorticoizi

- antileucotrieneInhibitori ai degranulării mastocitelor

- ketotifenul

- cromoglicatul disodic Medicamente ajutătoare în tratamentul astmului:

- expectorante mucolitice

- antibiotice

AGONISTE ALE RECEPTORILOR ALFA ADRENERGICI

FENILEFRINA, ETILEFRINA IndicaţiiTopic – pe mucoasa nazală/în sacul conjunctival ȘochTA – oralTPSV (tahicardia paroxistică supraventriculară) – creşte tensiunea şi prin reflex scade excitabilitatea

Efecte secundare:Cefalee – prin creşterea TA

METOXAMINA

- se prod prin sinteza

- se leagă predominant pe a1Indicatii

TPSV – prin acţiunea pe vaghTA – determinată de halotanEfecte secundare :cefalee prin creşterea TA

XILOMETAZOLINA (OLINTH)

MEDICAMENTE AGONISTE DOPAMINERGICE

DOPAMINAIndicaţii Șoc: dopamina = medicamentul de elecţie în tratamentul şocului

BROMOCRIPTINAIndicaţii Acromegalie,Galactoree,Amenoree,Encefalopatie portală ,Unele forme de Parkinson

MEDICAMENTE AGONISTE DOPAMINERGICE

APOMORFINA

Indicaţii -Provocarea vomei

Sd Mendelson: când mori înghiţând propria vomă

SIMPATOMIMETICE INDIRECTE (NEUROSIMPATOMIMETICE) Ș I MIXTE

Tiramina – produs de degradare a tirozinei – în brânzăAmfetaminaEfedrina Nafazolina

AMFETAMINA Indicaţii :Limitate pt că determină dependenţă psihică, fizică și toleranţă mai ales pt anorexie, euforie

- deficit de atenţie

- scădere apetit

- depresie

EFEDRINAIndicaţii: decongestionant nazal

NAFAZOLINA (RINOFUG)Indicaţii:Decongestionant în rinite, sinuzite, conjunctiviteEfecte adverse - la folosirea abuzivă

Tahifilaxie (epuizarea rezervelor)Rinita cronică – prin hipertrofia/atrofia mucoasei nazale

PARASIMPATOMIMETICE

Contraindicatii: astm bronsic, ulcer gastric, boli cardiace, ileus mecanic. Clasificarea parasimpatomimeticelor: A. parasimpatomimetice directe; B. parasimpatomimetice indirecte. A. PARASIMPATOMIMETICELE DIRECTE: Reprezentanti: Carbaminoilcolina (Miostat): - folosit ca antiglaucomatos. Betanecol (Urecholine): - folosit in atoniile intestinale sau vezicale postoperatorii. Pilocarpina: este folosit in glaucom sub forma de unguent sau colir 2%, dar si injectabil pentru stimularea secretiilor exocrine sau ca antidot in intoxicatia cu parasimpatolitice.

PARASIMPATOMIMETICELE INDIRECTE (ANTICOLINESTERAZICE)

: Fizostigmina ( Ezerina): Se utilizeaza aproape exclusiv local sub forma de colir 0.2-0.5% in glaucom. Parenteral se poate administra in intoxicatia acuta cu atropina sau alte parasimpatolitice.

Neostigmina ( Miostin): -Se foloseste in miastenia gravis si ca antidot in supradozare de curarizante antidepolarizante.

Piridostigmina ( Kalymin): - se foloseste in miastenia gravis. Anticolinesterazicele utilizate in boala Alzheimer- reprezentanti: Tacrina (Cognex), donazepil (Aricept), rivastigmina (Exelon). cu actiune ireversibila: Compusii organofosforici: - sunt folositi in tratamentul glaucomului rezistent la alte medicamente, ca insecticide si substante toxice de lupta. Reprezentanti: Paraoxon (Mintacol): 1 pic/zi in glaucom. Diizopropilfluorofosfat (Fluostigmin) : 1pic/saptamina in glaucom. Paration (Verde de Paris), metilparation, malation – insecticide.

Neuroleptice

Fenotiazine

Ex. clorpromazina (cp 25mg) şi levomepromazin. Se utilizează ca antiagresive, sedative majore sau pentru cura neuroleptică (600..800mg). În doze mici sunt antivomitive (25mg). Riscul extrapiramidal Tioridazina este sedativ, foarte intens anxiolitic.Trifluoperazină şi Flufenazină se asociază pentru cura neuroleptică cu Trihexifenid

TioxanteniceEx. Clorpentixol şi Flupentixol. Flupentixolul este folosit în tratamentul de întreţinere, fiind uleios.

Butirofenolice

Ex. Haloperidol este incisiv.

Altele

Ex. Clozapina şi Olanzepina dau reacţii adverse de intensitate mică. Ar putea acţiona prin blocarea 5HT2

(serotoninergic) sau H1 (histaminergic), blocând foarte puţin D2.

ANTIHISTAMINICE H1

(Antagonistii H1 selectivi)

Din punct de vedere al cronologiei descoperii lor avem :

1. Antihistaminice de generatia I - dau sedare

2. Antihistaminice de generatia II - nu dau sedare pentru ca nu strabat bariera hematoencefalica.

Antihistaminicele se absorb rapid si in proprotie mare din intestin, si se distribuie larg in organism. Sunt metabolizate intensiv in ficat, majoritatea avand efect relativ scurt : 4-6 ore . Medizina actioneaza 24 de ore, fiind antihistaminic cu actiune lunga.

Efecte :

- sedare de intensitate variabila in functie de produs (la copii pot sa apara fenomene de excitatie).

- antiemetic - daca sunt administrate in profilaxia raului de miscare efect anticolinergic - prin blocarea receptorilor muscarinici. Aceste medicamente pot avea efecte favorabile si in unele rinite nonalergiceprin efecte parasimpatolitice.

- efect antiparkinsonian - prin efect anticolinergic.

- antagonisti pe 1 adrenergici - Fenotiazine - produc hipotensiune arteriala ortostatica.

- pot bloca receptorii serotoninergici fara manifestari clinice importante .

- actiune anestezica de tip local : Difenilhidramina si Prometazina blocheaza receptorii din canalele de Na .

1. Antihistaminice din generatia I :

a. Dimenhidrina - are efect sedativ puternic ; se foloseste pentru profilaxia raului de miscare.

b. Pirilamina - are efect sedativ moderat, ajutand la instalarea somnului ( nu induce somnul).

c. Ciclizina si Meclizina - antihistaminice H1 cu efect sedativ slab, cu durata lunga de actiune, folosita si pentru profilaxia raului de miscare.

d. Clorfeniramina - este un sedativ slab, fiind un antialergic puternic ; mai este folosit in asociatii medicamentoase in tratamentul racelii.

e. Prometazina - este fenotiazina cu efect sedativ destul de puternic. Efectul antihistaminic se instaleaza lent si este durabil - circa 12 ore. Are efect antiemetic eficace. Are oarecare actiune anticolinergica si antiserotoninergica ; este anestezic local si analgetic.

Se administreaza oral sub forma de clorhidrat, maleat sau teoclat de Prometazina, in doze de 25 mg seara la culcare. In urgente se dau 50 mg i.m. sau in perfuzie i.v. Este folosit si ca medicatie preanestezica sau ca sedativ si pentru combaterea insomniei, 25-50 mg seara.

f. Ciproheptadina - are cea mai marcata actiune antiserotoninergica.

2. Antihistaminice din generatia II :

a. Astenizolul (Hismanal) - efect de lunga durata; se administreaza o data /zi si nu are efecte sedative sau anticolinergice.

b. Terfenadina - efect de lunga durata ce se instaleaza rapid.

c. Loratadina (Claritine) - efect de lunga durata.

d. Cetirizina

INDICAŢII

1. Reactii alergice - sunt de prima alegere pentru profilaxia si tratamentul reactiilor alergice slabe si moderate : in rinite alergice ; in astm bronsic nu se administreaza antihistaminice H1 pentru ca au efect foarte slab. In reactiile alergice au efecte : sedativ, efecte de tip atropinic (retentie de urina ), hipotensiune ortostatica, aritmii.

2. Dermatite atopice - are efect sedativ si antipruriginos. Nu se poate stabili care antihistaminic H1 este mai bun ; de aceea se testeaza . In terapiile de lunga durata, efectul poate sa scada.

ANALGEZICE OPIOIDEClasificare (dupa origine):

1. Alcaloizi naturali ai opiului: Morfina, Codeina2. Derivati semisintetici ai morfinei: Dionina, Hidromorfona3. Opioide de sinteza: Petidina, Metadona, Fentanil, Dextropropoxifen, Tramadol, Pentazocina

MORFINA

Alcaloid din opiuFarmacocinetica:

Absorbtia: este buna de la toate locurile de administrare; Distributia: rapida, traverseaza placenta; Metabolizarea: hepatica; Eliminarea: urinara, gastrica, salivara, secretia lactataActiune farmacodinamica:

1. Efecte asupra SNC: analgezic selectiv si intens;

sedativ, anxiolitic, euforic; deprima centrul respirator; antitusiv puternic; mioza.2. Efecte gastro-intestinale:

• scaderea peristaltismului si motilitatii gastrice → constipatie;• scaderea secretiilor digestive;• contractia sfincterului Oddy.3. Efecte cardio-vasculare:hTA (prin eliberare de histamina)

4. Alte efecte sistemice:

• bronhoconstrictie;• cresterea tonusului sfincterelor si ureterelor;• cresterea glicemiei;• prurit.Utilizari terapeutice:

dureri mari: cancer edem pulmonar acut preanestezie diaree severaEfecte adverse:

deprimarea respiratiei, convulsii greturi, varsaturi, constipatie reactii alergice retentie urinara

Intoxicatia acuta (supradozaj) Intoxicatia cronica (morfinomanie):

toleranta dependenta psihica si fizica sindrom de abstinenta

Simptome in intoxicatia acuta:

mioza; respiratie Cheyne-Stokes → apnee; cianoza; hTA → soc; coma convulsiva; deces.Antidot: NALORFINA, NALOXONA

Contraindicatii:

copii < 2 ani; astm bronsic; edem cerebral; hipertrofie de prostataAdministrare: Morfina f 2%, s.c.

Dmax/1d = 1 fiola

Dmax/24h = 3 fiole

Opioide de semisinteza si sinteza

Clasificare:

Derivati de semisinteza

Derivati de sinteza

Dionina Petidina Fentanil Tramadol

Hidromorfona Metadona Dextropropoxifen

Antagonisti opioizi:

Naloxona: - analgezic

- i.v. in intoxicatia acuta cu Morfina

Nalorfina: - analgezic intens

- i.v. in intoxicatia acuta cu Morfina

La morfinomani declanseaza sindromul de abstinenta !

CURS 13

ANALGEZICE ANTIPIRETICE (A-A)

Clasificare:

1. Derivati de acid salicilic: Acid acetilsalicilic (AAS), Diflunisal, Benorilat2. Derivati de pirazolona: Fenazona, Aminofenazona, Noraminofenazona (Metamizol), Propifenazona

3. Derivati de anilina: Fenacetina, Paracetamol4. Derivati de chinolina: GlafeninaCaracteristici comune (analgezice antipiretice)

Actiune farmacodinamica:

1. Actiune analgezica;2. Actiune antipiretica;3. Actiune antiinflamatoare4. Actiune antispastica

Utilizari terapeutice:

AAS si Paracetamol

nevralgii, artralgii, mialgii, cefalee; dureri postoperatorii moderate; fracturi, entorse colici; febra.

PARACETAMOL + COFEINA → SARIDON

ACIDUL ACETIL SALICILIC

Farmacocinetica:

absorbtie buna gastrica traverseaza placentaActiune farmacodinamica:

antipiretic si analgezic moderat; antiinflamator puternic (acetilare ireversibila COX2); antiagregant plachetar (acetilare ireversibila COX1); uricozuric.Efecte adverse:

ulcerigen; microhemoragii gastrice bronhoconstrictie sindrom Reye (copii)Contraindicatii:

ulcer gastro-duodenal; astm bronsic; diateza hemoragica.

PARACETAMOL

metabolit activ al FenacetineiFarmacocinetica:

metabolit inactiv citotoxic (doze mari) → necroza hepaticaAntidot: Acetilcisteina

Actiune farmacodinamica:

Analgezic - antipiretic Avantaje: - NU este ulcerigen, nici teratogen

- NU are risc alergizant

- analgezic de prima intentie la copii <15 ani si la gravide

METAMIZOL (ALGOCALMIN)

Actiune:

cel mai puternic analgezic al clasei; antipiretic; antispastic.Efecte adverse:

agranulocitoza; soc anafilactic (i.v.); eruptii cutanate.Prezentare: cpr., supozitor, fiole (i.v./i.m.)

HORMONII SEXUALI FEMININI ŞI CONTRACEPTIVELE ORALE

HORMONII ESTROGENI se găsesc în glandele genitale, în suprarenală şi în placentă. În terapeutică se utilizează pe lângă hormonii naturali, şi produşi de semisinteză şi sinteză. Hormonii naturali sunt: estrona (foliculina), estradiolul (dihidrofoliculina) şi estriolul. Derivaţii semisintetici: etinilestradiolul. Derivatii sintetici: dietilstilbestrol, hexestrolul şi dienestrolul. Estrogenii sintetici pot fi administraţi oral, topic, transdermal sau injectabil.

Acţiuni farmacodinamice: menţin funcţia normală a aparatului genital feminin, determină dezvoltarea caracterelor sexuale primare şi secundare, stimulează maturarea endometrului şi favorizează depunerea calciului în oase. În urma tratamentului cu estrogeni pot apare edeme, ca o consecinţă a creşterii reabsorbţiei de apă şi electroliţi. Cresc trigliceridele, scade colesterolul, scad proteinele serice. Se indică în tulburarile de ciclu (hipo-, oligo- şi amenoree), în insuficienţa ovariană, în hipoplazia uterină şi în

insuficienţa hormonală la menopauză. La bărbat se folosesc în tratamentul cancerului de prostată. Sunt utilizaţi în contracepţia orală (pilula combinată).

Contraindicaţii: în caz de metroragii, fibroame uterine, hiperfoliculinemii, precum şi în neoplasmele uterine şi mamare (creşte riscul de cancer de endometru şi de vagin - dietilstilbestrolul).

Reacţii adverse: digestive, HTA, colestază. Preparatele care conţin estrogeni: dietilstibestrol, estradiol, estrolent, ginosedol B şi sintofolin care se prezinta sub forma de comprimate, fiole sau suspensii apoase. Terapia cu estrogeni este total contraindicată la fetiţe înainte de pubertate, deoarece produce încetinirea creşterii.

HORMONII PROGESTATIVI influenţează pregatirea mucoasei uterine pentru nidaţie şi menţinerea ovulului fecundat după nidaţie. Substanţa naturală este progesteronul, secretat de către corpul galben, corticosuprarenală, placentă şi testicul. S-au realizat şi substanţe semisintetice active, cum sunt etisteronul, noretisteronul, noretinodrelul, norgestrelul si levonorgestrelul. Hormonii progestativi sunt indispensabili pentru gestaţie, iar la doze mari inhibă ovulaţia. Intervin în metabolism crescând insulinemia şi glicogenul hepatic, stimulând anabolismul proteic şi scăzând lipidele sanguine. Au acţiune de relaxare uterină şi stimulează secreţia de insulină. Se indică în: iminenţa de avort, dismenoree, neoplasmul endometrului. Unele din aceste preparate intră în alcătuirea produselor hormonale anticoncepţionale.

Contraindicaţii: insuficienţa hepatică, flebite.

Preparate: acetoxiprogesterona, medroxiprogesteron, hidroxiprogesteron, megestrol.

CONTRACEPTIVELE ORALE

Există trei tipuri de preparate folosite in acest scop, în a căror compoziţie intră: o combinaţie de estrogen cu progestativ; folosirea secvenţială a estrogenilor, urmată de o combinaţie estrogen-progestativ; terapia continuă cu progestativ, fără administrare concomitentă de estrogen ("minipilula"). Preparatele sunt bine absorbite pe cale orală. Dintre estrogeni, cel mai frecvent se întâlnesc mestranolul şi etinilestradiolul, iar dintre progesteroni, etinodioldiacetatul şi noretinodrelul. Asociaţia hormonală din aceste preparate îşi exercită efectul prin următoarele mecanisme: inhibă ovulaţia, prin blocarea sintezei şi eliberării de hormon foliculostimulant (parţial) şi de hormon luteinizant (total); produc schimbari în mucusul cervical şi în endometrul uterin, care scad probabilitatea concepţiei şi defavorizează implantarea. După încetarea administrarii acestor preparate, ovulaţia revine la normal în 1-3 luni în 75-98% din cazuri. Alte efecte: creşterea şi întărirea sânilor, suprimarea lactaţiei, modificări hematologice asemănătoare cu cele din sarcina (creşterea factorilor VIII-X), o uşoară creştere a presiunii arteriale. În unele cazuri, şi creşterea pigmentaţiei pielii.

Utilizări: în afara efectulul contraceptiv, se indică în dismenoree, menstruaţiile dureroase sau premature, tensiune premenstruală, endometrioze, tendinţa de avort spontan. Unele preparate se administrează la fetiţele sub 10 ani cu semne de pubertate precoce, pentru a bloca hormonii tropi şi a evita o maturizare precoce.

reparate:

1. combinaţii fixe care conţin estrogeni + progestative. Se dau în zilele 1-21 ale ciclului menstrual, cu 7 zile de pauză. Ex. Cilest, Desorelle, Marvelon, Microgynon, Rigevidon.

2. preparate secvenţiale (bifazice sau trifazice) care conţin doze diferite de estriogeni şi progestative. Se dau tot 21 zile pe lună, de ex. în zilele 1-10 un tip de combinaţie, apoi din ziua a 11 pînă în a 21-a altă combinaţie. Ex. Belara, Laurina, Tri-Regol, Triquillar.

3. preparate care conţin numai progestative (minipills) se dau zilnic din ziua 1 până în ziua 28 a ciclului menstrual. Ex. Noriday, Exluton, Linestrenol, Orgametril, Postinor.

Efecte secundare: - uşoare sau tranzitorii (greaţă, dureri de sân, cefalee, uşoare sângerari intermenstruale, apariţia de pete sau pistrui,

- medii (sângerari intermenstruale serioase, creştere în greutate, pigmentarea accentuată a pielii, acnee, apariţia mai uşoară a infecţiilor vaginale)

-severe: icter, tromboflebite, infarct miocardic sau embolii pulmonare (10-12 cazuri la 100.000 de consumatoare de pilule).

Contraindicaţii: afecţiunile cardiovasculare, boala tromboembolică, cancerele estrogenodependente, insuficienţa hepatică, migrena. Contraceptivele se mai pot utiliza şi sub forma de implante - levonorgestel (Norplant), cu o acţiune până la 5 ani, sau sub formă injectabilă - medroxiprogesteron (Depo-Provera), cu acţiune de aproximativ 3 luni.

TRATAMENTUL ANTIFUNGIC

Infecţiile fungice sunt cauzate de organisme eukariote şi din acest motiv sunt în general mai dificil de tratat decît infecţiile bacteriene (specificitatea!).Mai mult, pentru că ciupercile cresc

încet şi adesea în forme multicelulare, ele sînt mai greu de cuantificat decât bacteriile. Sunt puţini agenţii care pot fi folosiţi pentru tratarea infecţiilor fungice.

Dupa mecanismul de acţiune sunt 4 clase de antifungice: Poliene: (amphotercina B şi formulele lipozomale ale amphotericinei B, nistatin). Analogi nucleozidici (5-fluorocytosina): se utilizează în asociere cu amphotercina B Azoli includ:derivaţi de imidazol (ketoconazol), triazoli (fluconazol, itraconazol) şi noii azoli (voriconazol, posaconazol, şi ravuconazol): Echinocandine (caspofungin, anidulafungin, micafungin

Antifungicele sunt folosite pentru tratarea bolilor comune, cum ar fi piciorul de atlet, ringworm, mătreaţa, vaginite, precum şi infecţii grave cum sunt fungemiile sistemice. Antifungicele sunt adesea folosite la indivizi imunocompromişi, cum sunt bolnavii cu SIDA şi cei care folosesc medicaţie imunosupresoare.

Polienele includ următorii agenţi antifungici: nistatin, amphotericina B, şi pimaricin. Amphotericina B (descoperită de Gold în 1956) este standardul de aur al antifungicelor pentru tratamentul micozelor ameninţătoare de viaţă şi pentru cele mai multe micoze cu excepţia, poate, a dermatophitozelor. Are spectru larg de activitate: Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Candida specii, Cryptococcus neoformans, Aspergillus şi Zygomycetes. Rezistenţa naturală la acest agent este destul de rară, dar este descrisă pentru Pseudallescheria boydii, Fusarium spp., Trichosporon spp., anumite tulpini de Candida lusitaniae şi Candida guilliermondii. Preparatul trebuie sa fie administrat intravenos diluat cu dextroza 5% (500-1000 ml) în perfuzie cu durată de 2-4 ore.. Penetrabilitatea în LCR este redusă şi când se utilizează pentru tratamentul meningitelor trebuie administrat intraventricular. Este asociat cu numeroase efecte secundare: flebite la locul infuziei, frisoane, febră, scădere a presiunii arteriale, şoc anafilactic (profilactic înainte de fiecare perfuzie se administrează 50mg HHC) şi toxicitate renală, care poate fi severă (toxicitatea renală poate fi redusa prin administrare de clorura de sodiu 0,9% ; 0,5-1 litru cu 1-2 ore înainte de fiecare perfuzie). Se administrează în doză de 0,6 (1-1,5) mg/kgc/zi (M=50mg/zi); doza totală pe cură este de 1,5-2,5g (durata terapiei de 14-21 zile). Administrată în asociere cu flucytozina se pot reduce dozele scăzând riscul complicaţiilor terapeutice. \Nistatina a fost primul antifungic folosit şi este încă în uz. Spectrul antifungic larg este surclasat de toxicitate. Este utilizat topic în infecţii cu Candida sppPimaricina (natamicina) este folosită topic în tratamentul micozelor superficiale ale ochiului. Este activă împotriva ciupercilor şi mucegaiurilor. Azoli: imidazoli si triazoli Imidazolii utilizaţi clinic sunt: clotrimazol, miconazol şi ketoconazol. Doi importanţi triazoli sunt itraconazol şi fluconazol. Ketoconazolul poate fi administrat oral şi topic, are un spectru larg de acţiune inclusiv infecţii date de: Histoplasma capsulatum şi Blastomyces dermatitidis, pentru care este adesea folosit la pacienţi nonimunocompromişi. Este de asemenea activă împotriva micozelor şi candidozei cutanate, inclusiv dermatophiţilor şi pitiriasisului versicolor. Nu este indicat pentru tratamentul aspergilozei sau infecţiilor sistemice produse de ciuperci.

Triazolii au devenit standard pentru azoli şi au înlocuit amphotericina B pentru gestionarea anumitor forme de micoze sistemice.

Fluconazolul este indicat în: candidemia la gazde non-neutropenice, criptococcoza şi unele forme de coccidioidomicoza. Fluconazolul poate fi administrat oral sau intravenos. Rezistenţa la fluconazol a apărut în timpul terapiei. Candida glabrata devine repede rezistentă la acest drog. Anumite alte specii, cum ar fi Candida krusei, nu sunt sensibile la acest compus. Itraconazolul este indicat în: histoplasmoza, blastomicoza, sporotrichoza, coccidioidomicoza, consolidarea tratamentului pentru criptococcoza, şi anumite forme de aspergiloză. Formularea itraconazolului este pe cale orală Efectele secundare nu sunt comune la azoli ca şi la amphotericina B, dar toxicitatea hepatică poate apărea în curele terapeutice lungi. Alte efecte secundare includ greaţa şi voma.

Cortizonii sau glucocorticoizii

Sunt hormoni corticosuprarenali sau analogi de sinteză cu efect antiinflamator marcat şi acţiuni importante în metabolismul glucoproteic.

EFECTE FARMACODINAMICE –efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor (apar numai la doze mari care depăţesc secreţia fiziologică de cortizol) Cortizonii inhibă atât fenomenele exsudative, acute cât şi cele cronice, proliferative ale inflamaţiei indiferent de cauza acesteia. Scad VSH-ul şi febra. Majoritatea indicaţiilor terapeutice ale glucocorticoizilor se bazează pe influenţarea proceselor inflamatoare.

Acţiunea antialergică - suprimă sau atenuează atât reacţiile de hipersensibilitate imediate, cât şi cele întârziate, de tip celular. Împiedică eliberarea mediatorilor chimici ai anafilaxiei, stabilizând mastocitele şi scăzând stocul tisular de histamină. Efectul imunosupresiv se realizează prin scăderea numărului limfocitelor T helper, inhibarea funcţiei limfocitelor. Stă la baza utilizării lor în tratamentul bolilor imunopatologice, dar determină şi scăderea capacităţii de apărare faţă de infecţii.

EFECTE METABOLICE Acţiunea asupra metabolismului glucidic, proteic şi lipidic - stimulează gluconeogeneza din aminoacizi, scad utilizarea glucozei în ţesuturile periferice. Cresc cantitatea de glicogen hepatic, glicemia şi scad toleranţa la glucide. La doze mari poate apare diabet steroidic. Scade anabolismul şi se accentuează catabolismul proteic, creându-se un bilanţ azotat negativ. În mai multe ţesuturi, mai ales limfatic, conjunctiv, osos şi muscular apar fenomene atrofice. În domeniul metabolismului lipidic, produc lipoliza, ridicând nivelul acizilor graşi liberi în plasma sangvină; grăsimile se depun cu predilecţie în anumite regiuni, distribuindu-se după tipul cushingoid (faţă de lună plină). Majoritatea derivaţilor cortizonici măresc şi pofta de mâncare. Metabolismul electrolitic - toţi glucocorticoizii naturali au şi efecte de tip mineralocorticoid, mărind reabsorbţia de Na şi excreţia de K la nivelul tubilor renali. Se poate produce pierdere de potasiu şi hipokaliemie, retenţie hidrosalină, edeme, creşterea tensiunii arteriale.Eliminarea renală de Ca şi fosfaţi de asemenea creşte, favorizând

formarea de calculi renali. Concomitent având acţiune de tip contrar vitaminei D, scad absorbţia intestinală de calciu.

EFECTE ASUPRA DIFERITELOR ORGANE ŞI SISTEME Efectele cardiovasculare, antitoxică şi antişoc - sprijina menţinerea debitului cardiac, a tonusului vascular, a integrităţii capilarelor şi a microcirculaţiei, de unde şi rezistenţa sporită a organismului în condiţii de stress. În doze foarte mari protejează integritatea membranei celulare şi a organitelor intracelulare faţă de toxine, tulburările de circulaţie şi hipoxie; astfel atenuează tulburările metabolismului celular şi întârzie autoliza. La nivelul muşchilor scheletici - adinamie, oboseală, scăderea forţei contractile datorită spolierii de K. Se poate produce atrofia ţesutului muscular (miopatie cortizonică), mai evidentă la nivelul muşchilor şoldului şi coapsei. În sistemul osos scade sinteza de matrice osteoidă şi fixarea calciului. Tratamentul prelungit cortizonic poate produce osteoporoză, fracturi spontane, mai ales la bolnavii vârstnici, imobilizaţi la pat. Inhibă sinteza prostaglandinelor din mucoasa gastrică care au rol protector la acest nivel, se pot forma ulcere gastrice, însoţite relativ frecvent de hemoragie şi uneori chiar de perforaţie. La nivelul sistemului nervos central cortizonii produc deseori un efect excitant uşor, cu insomnie, nervozitate, uneori chiar euforie. Mai rar pot apare stări psihotice. Asupra sistemului sangvin se produce o creştere a eritrocitelor, a trombocitelor, a granulocitelor neutrofile şi scăderea numărului de eozinofile, limfocite circulante, monocite şi bazofile. În graviditate, doze mari au efect teratogen, la copii în perioada de creştere pot produce încetinirea creşterii. La nivelul ficatului au efect protector datorită gluconeogenezei, crescând depozitul de glicogen şi sinteza proteinelor enzimatice la nivelul ficatului.

EFECTELE NEUROENDOCRINE - scad sinteza de ACTH, TSH, LH, STH. Medicaţia de lungă durată cu cortizonice poate induce hipofuncţia corticosuprarenalei - hipocorticismul secundar iatrogen, chiar atrofia de CSR. Această reacţie poate să apară la oprirea bruscă a medicaţiei.

INDICAŢII TERAPEUTICE:

• Medicaţia de substituţie în tratamentul insuficienţei CSR, cu sau fără mineralocorticoizi.

• Ca medicamente antiinflamatoare sunt indicate în bolile reumatice: reumatismul poliarticular acut, mai ales dacă este asociat cu cardită, poliartrita reumatoidă (PR) în puseuri acute, în alte forme de reumatism ca bursite, sinovite,tendinite, periartrite acute, etc.

• În alergii: formele grave ale reacţiei alergice - şocul anafilactic, astmul bronşic alergic, edemul glotic în asociere cu adrenalină şi antihistaminice.

• În unele colagenoze, lupus eritematos diseminat, cu excepţia sclerodermiei.

• În dermatologie, în afecţiuni inflamatorii cronice cum sunt eczemele, dermatite generalizate, etc.În pemfigus se administrează sistemic.

• În inflamaţii la nivelul ţesuturilor friabile: în oftalmologie, în neurologie pentru tratamentul meningitelor, encefalitelor, polinevritelor, edemului cerebral.

• Ca medicaţie imunosupresivă atât în bolile autoimune, cât şi pentru protejarea grefelor şi transplantelor de organe, prevenirea fenomenului de rejecţie.

• În afecţiuni hematologice de tip autoimun: trombocitopenii, leucopenii, anemii hemolitice.

• În procese limfoproliferative maligne (leucemia limfatică, limfoame) ca medicaţie adjuvantă.

• În infecţii grave, şoc septic, în asociere cu antibiotice şi chimioterapice, având avantajul acţiunii antiinflamatorii. Dar, în infecţii cu agenţi patogeni faţă de care nu dispunem de medicaţie etiotropă (viroze, micoze) administrarea cortizonilor ar fi o greşeală terapeutică.

• În sindromul nefrotic, în cazuri refractare la diuretice corticosteroizii pot restabili funcţia renală şi efectul diureticelor.

• În forme grave de hepatită cronică agresivă, insuficienţă hepatică acută datorită creşterii rezervei de glicogen hepatic această medicaţie este bine venită.

EFECTE ADVERSE ŞI CONTRAINDICAŢII, MĂSURI DE PREVENIRE A EFECTELOR ADVERSE:

- Retenţia hidrosalină - edeme, mai ales la preparatele naturale; se recomandă pacientului un regim hiposodat. La hipertensivi retenţia de sodiu duce la creşterea tensiunii arteriale, hipertensiunea arterială reprezentând o contraindicaţie relativă.

-Creşterea eliminărilor de potasiu, scăderea stocului de K+ , ceea ce impune asocierea la tratament a KCl 1-2 g/zi pentru prevenirea hipopotasemiei;

-Tendinţa la hiperglicemie, chiar instalarea diabetului steroidic. De aceea se recomandă un regim alimentar hipoglucidic, iar la diabetici şi medicaţie antidiabetică.

-Creşterea catabolismului protidic, care se poate corecta printr-un regim hiperprotidic şi administrarea de steroizi anabolizanţi. -Osteoporoza, chiar fracturi spontane, care poate constitui o contraindicaţie pentru tratament. -Hipercorticismul secundar (sindromul Cushing);

-Hipocorticism secundar endogen (iatrogen), care poate apare la oprirea tratamentului datorită efectului feed-back negativ asupra axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Reactivitatea corticosuprarenalei scade considerabil; în cazul unui stress operator, infecţios se poate declanşa insuficienţa. Prevenirea se face prin administrarea glucocorticoizilor în perioada de secreţie fiziologică maximă (dimineaţa). Oprirea tratamentului nu se face brusc, ci treptat, diminuând doza cu 20 - 25%, din 5 în 5 zile (sau din 6 în 6 zile).

-Acuze gastrice, ulcer gastric care constituie o contraindicaţie absolută. Simptomele subiective, pirozisul se pot atenua cu medicaţie antiacidă.

-Psihoza cortizonică -contraindicaţie absolută pentru continuarea tratamentului; insomnia se poate atenua prin medicaţie sedativă.

-La copii nu este recomandabil să se facă tratamente prea îndelungate, deoarece pot produce tulburări de creştere;

-La gravide cantitatea administrată să nu depăşească cantitatea fiziologică secretată de corticosuprarenală, doze mari pot avea efect teratogen.

-La nivelul ochiului poate apare cataractă la administrarea îndelungată, iar glaucomul impune oprirea tratamentului.

-Creşterea eliminării urinare de calciu poate duce la apariţia calculozei renale.

COMPUŞI ŞI PREPARATE

Cortizonul - este folosit ca medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenală. Se poate administra oral şi parenteral (i.m.); local. Doza de atac de 200-300-400 mg pe zi, doza de întreţinere de 25 - 50 mg.

Hidrocortizonul (Cortizol) este principalul hormon fiziologic. Există sub forma a trei tipuri de preparate : Hidrocortizonul acetat suspensie, fiole cu 25 mg/ml, se foloseşte pentru efectul antiinflamator sub formă de suspensie apoasă în injecţii locale (intraarticular, infiltraţii periarticulare şi intramuscular. Hidrocortizonul acetat unguent în concentraţii de 1- 2,5 %, se foloseşte pentru aplicaţii locale în O.R.L, stomatologie, oftalmologie, dermatologie. Hidrocortizon hemisuccinat este un ester hidrosolubil. Se introduce intravenos, în injecţii sau perfuzii, fiind de elecţie în urgenţe. Se indică în stările de şoc (şoc anafilactic, şoc toxico-septic), edem laringian, insuficienţă respiratorie acută, criza de rău astmatic, edem pulmonar toxic, edem Quincke, criză addisoniană. Dozele recomandate în stările de şoc la adult între 200 mg pînă la 1 g/zi, în perfuzie, timp de 2-3 zile.

Prednisonul este obţinut prin semisinteză. Are efect antiinflamator de 4 ori mai mare decât hidrocortizonul, iar efectul mineralocorticoid este slab. Durata de acţiune este ceva mai lungă. În terapie se administrează pe cale orală, fiind ineficace local. Este larg folosit pentru efectele antiinflamator, antiialergic şi imunosupresor. Tratamentul se începe cu doze de atac de 30-60-100 mg pe zi, reducându-se progresiv doza (cu 25% din 5 în 5 zile), până la doza de întreţinere de 5 - 15 mg pe zi, care se poate administra pe o perioadă lungă.

Prednisolonul (Supercortizol) are proprietăţi asemănătoare prednisonului, fiind utilizat în special pentru efectul antiinflamator. Are şi efect local. Metilprednisolonul are aceleaşi proprietăţi ca prednisolonul. Se administrează pe cale orală, parenterală în injecţii i.v. şi i.m. Se găseşte şi sub formă de preparate retard.

Triamcinolonul (Volon) are efect antiinflamator puternic, fiind lipsit de efecte mineralocorticoide. Se foloseşte ca antiinflamator şi antialergic. Are activitate locală marcată. Efecte secundare: osteoporoză şi miopatie cortizonică. Triamcinolonul acetonid se găseşte sub formă de preparate dermatologice, creme, loţiuni.

Dexametazona (Superprednol) este cel mai activ antiinflamator, antialergic (de 25 de ori mai activ ca hidrocortizonul). Nu produce retenţie hidrosalină. Are acţiune de lungă durată. Principala acţiune secundară o constituie inhibiţia puternică a secreţiei de ACTH. Nu se utilizează pentru tratamente de lungă durată. Dozele de atac sunt între 2-10 mg pe zi, oral sau parenteral, şi dozele de întreţinere 0,5 -1,5 mg pe zi. Este indicat în edem cerebral.

Betametazona (Celestone) Se poate utiliza şi sub formă de preparate retard (Diprophos suspensie). Preparate cu acţiune locală antiinflamatoare, antialergică şi antipruriginoasă intensă: flumetazona (Locacorten), fluocinolona, fluocortolonă (Ultralan) se utilizează sub formă de creme şi unguente pentru aplicaţii pe tegumente datorită liposolubilităţii marcate. Pot interfera cu vindecarea plăgilor, influenţând negativ formarea ţesutului de granulaţie.

Curs 14

ANTISEPTICE ŞI DEZINFECTANTE

Antisepticele şi dezinfectantele sunt substanţe chimice care acţionează în diferite grade împotriva microorganismelor patogene. Ele nu au un spectru specific fiind active asupra unor bacterii, virusuri sau ciuperci.

Antisepticele împiedică multiplicarea germenilor – acţiune bacteriostatică – sau omoară germenii patogeni – acţiune bactericidă – aflaţi pe suprafaţa tegumentului, a mucoaselor, în cavităţile naturale, în plăgi. Ele se utilizează sub formă diluată, în aplicaţii locale pe ţesuturi. Nu sterilizează ţesuturile, dar reduc numărul germenilor. Unele pot fi întrebuinţate pentru tratamentul unor infecţii ale căilor respiratorii, uro-genitale sau ale tubului digestiv.

Dezinfectantele sunt iritante şi au toxicitate ridicată, motiv pentru care nu se pot aplica se suprafaţa corpului. Ele se utilizează numai pentru distrugerea agenţilor patogeni aflaţi în afara organismului. Dezinfectantele pot steriliza obiectele. Ele se folosesc în cazurile în care nu pot fi întrebuinţate mijloace uzuale de sterilizare (căldura, razeleultraviolete etc.).

Acţiunea depinde de natura substanţelor utilizate, specia microorganismului şi natura mediului în care se aplică.

Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească un antiseptic sunt următoarele:

- acţiunea să se producă la concentraţii mici, care să nu fie nocive pentru ţesuturi sau să nu distrugă obiectele;

- efectul germicid să înceapă repede şi să cuprindă un număr larg de specii de agenţi patogeni, adică să aibă „spectru larg”;

- acţiunea să nu fie influenţată de pH şi de prezenţa unor materii organice (sânge, puroi etc.);- substanţa să fie stabilă, să nu murdărească (păteze) obiectele, să fie fără miros sau să nu aibă

miros neplăcut, să nu fie scumpă;- să nu întârzie cicatrizarea plăgilor;- să nu alergizeze.

Nu există un astfel de produs „ideal”.

Antisepticele se aplică local pe tegumente şi mucoase, cavităţi naturale, pentru tratamentul infecţiilor, a plăgilor, precum şi pentru profilaxia infecţiilor în chirurgie.

Dezinfectantele sunt întrebuinţate pentru distrugerea germenilor patogeni din mediul extern, de pe obiecte, instrumente, lengerie, echipament, vase, mobilier, pereţi, sol, precum şi din diverse produse patologice, excreţii. Se utilizează de asemenea pentru dezinfecţia apei de băut.

Unele antiseptice se pot absorbi de la locul aplicării şi pot produce efecte generale (sistemice).

1. Antiseptice oxidante

Antisepticele oxidante pot distruge unii germeni gram pozitivi, germenii anaerobi şi unele spirochete.

Peroxidul de hidrogen (H2O2) este un lichid vâscos, incolor, cu reacţie acidă.

H2O2 se utilizează sub formă de soluţii cu concentraţii diferite:

- soluţie apoasă concentrată 30 % (perhidrol, apă oxigenată concentrată); Se poate utiliza cu grijă în gingivita hiperplazică, periodontopatii marginale, pentru badijonarea aftelor.Poate provoca o crustă albă dureroasă la nivelul pielii şi poate colora mucoasele în alb. Este contraindicată în inflamaţii acute ale gingiilor şi mucoasei bucale

- soluţia apoasă 3 % sau apa oxigenată diluată, se descompune rapid în contact cu plăgile şi sângele; eliberează oxigen şi produce efervescenţă. Pe lângă acţiunea bactericidă, prin spuma formată ridică la suprafaţă şi îndepărtează microbii, corpii străini şi detritusurile tisulare din plagă, având şi o acţiune mecanică de curăţire. Sub acţiunea spumei este grăbită coagularea sângelui. Apa oxigenată favorizează vindecarea plăgilor prin stimularea formării ţesutului de granulaţie. Nu irită ţesuturile.Sub formă diluată 0,3-3 % apa oxigenată se utilizează în infecţii locale cu anaerobi, pentru

dezinfecţia mucoaselor, a lentilelor de contact, pentru umezirea pansamentelor, uşurând dezlipirea acestora. Ca hemostatice se aplică în hemoragiile gingivale.

Pentru gargarisme şi dezinfecţia canalelor şi cavităţilor dentare se folosesc soluţiile 0,5-1 %. Ca antiseptic al canalelor radiculare se poate utiliza sub formă de irigaţii alternative cu hipocloritul de Na.

Apa oxigenată nu se aplică concomitent cu tinctura de iod şi cu anestezia mucoasei.

În dermatologie se poate utiliza sub formă de pomezi 20 % ca decolorant.

Apa oxigenată poate produce embolii gazoase în vasele sanguine. Datorită formării oxigenului în canaliculele dentinei se produce compresiunea nervilor şi durere. Poate irita mucoasa faringiană şi a palatului moale. Aplicarea prelungită pe mucoasa bucală poate determina hipertrofia filiformă a papilelor linguale.

Apa oxigenată nu dă alergie. Soluţiile apoase se descompun la păstrare. Soluţiile diluate se prepară la nevoie.

Permanganatul de potasiu (KMnO4) se prezintă sub formă de cristale violete lucioase, cu gust astringent, solubile în apă. În contact cu substanţele organice se disociază lent, eliberând oxigen atomic. Nu produce spumă. Are efect oxidant mai slab, dar mai prelungit decât peroxidul de hidrogen. Acţionează şi în prezenţa substanţelor organice. Are proprietăţi astringente şi dezodorizante. Din cauza acţiunii astringente efectul bactericid rămâne localizat la suprafaţă.

Soluţiile 0,01-0,05 % au o culoare roză, iar cele 0,1-0,5 % sunt violete. Se utilizează ca dezinfectant în soluţie 1/5000-1/10000 pentru spălatul rănilor şi mucoaselor, în stomatite. Pentru gargară se întrebuinţează soluţia 1/10000. permanganatul de potasiu se mai foloseşte pentru irigaţii vaginale, uretale etc.

Soluţiile concentrate sunt iritante şi caustice.

Permanganatul de K poate fi utilizat ca antidot în intoxicaţia cu morfină, fosfor, stricnină, acid cianhidric, sub formă de spălături gastrice (soluţie 1/5000).

Are dezavantajul că pătează pielea şi lenjeria datorită MnO2 care se formează. Ingerarea accidentală produce iritaţie puternică a tubului digestiv. Nu se asociază cu perhidrol, glicerină şi alcool fiindcă produce explozie.

Cloratul de K (KClO3) are acţiuni antiseptice slabe. Se utilizează numai în soluţii diluate în stomatite sau sub formă de gargară în faringite. Este iritant şi toxic. Ingerarea accidentală poate produce methemoglobinemie şi iritarea rinichiului.

Tetraboratul de Na (Na2B4O7 * 10H2O, borax) este o pudră albă solubilă în apă şi glicerină. Are acţiune antiseptică şi proprietăţi astringente. Este indicat în stomatite aftoase şi în micozele cu localizare orală. Se prescrie în soluţie apoasă 3 % sau în colutorii 2-4 %. Nu se foloseşte în gargarisme deoarece în urma ingerării accidentale poate produce intoxicaţii. Intră în compoziţia unor prafuri de dinţi. Boraxul are utilizări şi în dermatologie, de exemplu în seboree.

Perboratul de Na (Na3BO3 * 4H2O) în ţesuturi dă naştere la metaborat şi eliberează oxigen atomic. Este indicat în stomatite, gingivite şi glosite sub formă de pulbere sau soluţie 2 %. Are reacţie alcalină şi este iritant. Este rar întrebuinţat.

2. Halogenii se utilizează sub formă elementară sau sub formă de compuşi care eliberează halogeni (haloferi).

a. Clorul şi substanţele care eliberează clor

Clorul este un gaz de culoare gălbuie care se dizolvă în apă. Este antiseptic şi dezinfectant foarte puternicacţionează toxic asupra microbilor, viruşilor şi protozoarelor. Efectul său este redus în prezenţa substanţelor organice şi pa pH alcalin.

Este utilizat pentru dezinfecţia apei.

Clorul este iritant pentru mucoase. Este un gaz toxic. Inhalat în concentraţii mai mari de 1/10.000 produce intoxicaţii grave şi moarte.

HiPOicloriţii

Hipocloritul de Na (NaOCl) Poate fi utilizat ca antiseptic pentru spălatul rănilor. Intră în compoziţia soluţiilor Dakin.

Hipocloritul de Naîn soluţie apoasă 5 % se utilizează ca antiseptic şi detergent al canalelor radiculare, dizolvând rapid conţinutul necrotic.în paradontoză lichefiază puroiul.

Ozonogenul este un hipoclorit de calciu stabilizat, folosit ca dezinfectant al plăgilor.

Antiformina se utilizează în gangrena pulpară.

Clorura de var se utilizează în soluţie 5 % sau suspensii 10-25 % pentru dezinfecţia sputei, fecalelor şi urinei.

Cloraminele sunt compuşi organici de sinteză, cu efecte antiseptice şi dezinfectante

Efectul lor este lent şi mai de durată în comparaţie cu al hipocloriţilor.

Cloraminele sunt mai puţin iritante pentru ţesuturi decât compuţii anorganici. În practică se utilizează mai multe tipuri de cloramine.

Monocloramina B Soluţia =,5 % omoară stafilococii în 30 de minute şi colibacilii în 3-5 minute, iar soluţia 5 % omoară bacilul Koch în 4 ore. Se utilizează în soluţie 1-2 % pentru antisepsia plăgilor şi mâinilor.

Soluţia 0,5-1 % se foloseşte pentru spălături ale cavităţilor naturale şi gargarisme. Nu produce necroza ţesuturilor.

Pentru dezinfecţia apei se utilizează 0,5 g la 100 l. în concentraţii mai mari se foloseşte pentru dezinfecţia instrumentarului medical, a vaselor (soluţie 0,5-1 %), lenjeriei (soluţie 2-5 %), a obiectelor (soluţie 5-10 %). Nu se întrebuinţează la dezinfecţia obiectelor metalice.

Clorhexidina Spectrul antimicrobian cuprinde germeni gram pozitivi şi negativi. Este eficace faţă de Candica şi trichomonas. Are efecte asupra unor germeni ca Serratia, Pseudomonas, Proteus. Nu acţionează asupra micobacteriilor, sporilor, virusurilor. Acţionează bine la pH neutru sau slab alcalin. În prezenţa puroiului şi a sângelui efectul său este redus.

Are toxicitate mică faţă de gazdă.

Este indicată pentru dezinfecţia mâinilor, antisepsia plăgilor infectate ale pielii, antisepsia pielii înaintea injecţiilor şi a intervenţiilor chirurgicale, dezinfecţia instrumentarului, cateterelor. Se poate utiliza ca antiseptic pentru igiena cavităţii bucale, în special la bolnavii cu risc (diabetici, hemofilici), la purtătorii aparatelor ortodontice, înaintea intervenţiilor chirurgicale, precm şi pentru suprimarea plăcii dentare şi tratamentul gingivitelor asociate cu placa dentară, a infecţiilor pungilor periodontale, după intervenţii chirurgicale stomatologice, faringite, vulvovaginite acute şi cronice bacteriene, cu Trichomonas sau Candida.

Se utilizează sub formă de soluţii, soluţii pentru pulverizat (spray) şi unguente.

Soluţiile concentrate au acţiune iritantă. Poate provoca leziuni ale ochilor (se evită pulverizarea în zona ochilor). Poate produce alergie de contact.

Pentru dezinfecţia pielii se utilizează soluţia 4 %.

b. Iodul şi iodoforii

Iodul pătrunde uşor în epiderm, dar şi în mucoase. Are un spectru larg de acţiune fiind bactericid, fungicid şi amebicid. Este slab virulfcidEfectul său dezinfectant este influenţat de produsele

patologice, scăzând în prezenţa proteinelor.Aplicat local, pe tegument, pe lângă acţiunea antiseptică, are şi proprietăţi revulsive şi iritante, Poate produce inflamaţia pielii, arsură şi necroză.Este coroziv pentru mucoase. Vaporii de iod sunt iritanţi pentru mucoasa căilor respiratorii.Iodul poate produce sensibilizare.Iodul se utilizează sub formă de soluţii sau diferiţi compuşi organici.

Soluţia alcoolică de iod conţine iod 2 %. KI 3 % şi etanol 500 ad 100 ml. Are culoare rosie-brună închisă. KI adăugată împiedică producerea hipoiodurilor şi reduce acţiunea iritantă asupra tegumentelor.

Se foloseşte ca antiseptic al pielii înaintea intervenţiilor chirurgicale, prin badijonare pe tegumentul uscat, intact. Produce rar dermatită şi alergie. Irită intens mucoasele.

Nu se aplică concomitent cu H2O2.

Există şi o soluţie alcoolică concentrată (iod 6,5 g %; KI 2,5 g, etanol 900 ad 100 ml).

Ingerarea accidentală a tincturii de iod produce iritarea tubului digestiv, hipotensiune arterială, colaps.

Soluţia apoasă de iod-iodurat (soluţia Lugol, conţine I 20 mg, KI 40 mg, apă ad 100 ml) are acţiune antiseptică. Este mai puţin iritantă decât soluţia alcoolică. Se poate utiliza pentru asepsia plăgilor. Se poate aplica pe mucoase sub formă diluată (0,1 – 1 %).

Glicerina iodată (soluţie 2 %) se poate utiliza pentru dezinfectarea mucoaselor.

Soluţia de iod 2 % în propilenglicol se aplică în antisepsia preoperatorie a pielii.

Benzina iodată se utilizează pentru antisepsia pielii.

Iodoformul (CH3I, triiodometan) Scade secreţiile. Favorizează procesul de granulaţie şi cicatrizare. Este puţin iritant, dar administrarea repetată poate produce intoxicaţii. Poate colora dinţii. Se utilizează mai rar, aplicat sub formă de pudră, după extracţii dentare. Acţiunea sa antiseptică este slabă, datorită eliberării unei cantităţi reduse de iod. Poate alergiza.

Pasta iodoformată Se utilizează pentru dezinfecţie la obturarea canalelor radiculare, în tratamentul gangrenei pulpare şi în granuloame.

Unguentul iodoformat se poate întrebuinţa în gingivestematita herpetică şi gingivită ulceroasă.

Iodoforii- au acţiune germicidă faţă de bacterii gram pozitive şi negative precum şi faţă de ciuperci. Efectul începe dup[ o latenţă de 1 – 6 minute şi este prelungit. Acţiunea se menţine şi în prezenţa materiilor organice. Nu irită ţesuturile. Nu pătează lenjeria.

Se întrebuinţează pentru antisepsia pielii şi mucoaselor, spălatul plăgilor infectate, băi locale, îmbibarea meşelor, compreselor, tifoanelor, antisepsia înaintea injecţiilor, dezinfecţia instrumentarului nemetalic.Nu se aplică în sacul conjunctival.

Alcooli şi glicoli

Alcoolul etilic (C2H5OH, etanol) este un lichid volatil, cu miros caracteristic şi gust arzător, care se amestecă în orice proporţii cu apa. Are proprietăţi tensioactive. Este inflamabil. La concentraţia de 70% are cea mai bună penetrabilitate în celula bacteriană. Acţionează bactericid prin denaturarea proteinelor şideshidratarea formelor vegetative. Efectul său apare după 1 – 2 minute la 30º C. pentru producerea efectului etanolul trebuie menţinut minimum 2 minute la locul aplicării.Nu acţionează asupra sporilor microbieni, virusului hepatitei B şi a fungilor.În concentraţii mai mici are acţiune bactericidă slabă. La concetraţii mai ridicate de 75% precipită proteinele de la suprafaţa pielii împiedicându-se astfel efectul în profunzime.Alcoolul etilic irită mucoasele.Este utilizat pe scară largă pentru antisepsia pielii şi dezinfectarea unor instrumente.Aplicat local, la nivelul tegumentelor, în soluţie 50 – 70% produce vasodilataţie (efect revulsiv). Prin evaporarea scade temperatura pielii şi dă senzaţia de rece.. are proprietăţi antipruriginoase. După utilizări repetate produce uscarea pielii.Soluţia 70% poate fi utilizată sub formă de aerosoli.În stomatologie , alcoolul se utilizează ca astringent, dezinfectant şi deshidratant al camerei pulpare şi xcanalelor dentare.

Spirtul sanitar (medicinal) conţine etanol (70 – 90%), metanol şi albastru de metilen. Se utilizează ca dezinfectant extern.

Alcoolul propilic Se utilizează pentru dezinfecţia unor materiale dentare.

Alcoolul izopropilic Se utilizează în concentraţie de 70% pentru dezinfecţia materialelor chirurgicale.

Fenoxietanolul are acţiune bactericidă slabă faţă de germenii gram pozitivi şi gram negativi. Este activ faţă de Proteus şi piocianic (care pot contamina plăgile chirurgicale sau arsurile).

Paraclorfenoxietanolul are proprietăţi antifungice.

Propilenglicolul se utilizează pentru dezinfecţia aerului din încăperi, distrugând microbii, virusurile şi ciupercile.

Trietilenglicol este mai activ decât precedentul.

5. Derivaţi fenolici

Fenolul se prezintă sub formă de cristale albe, care au miros caracteristic.

În concentraţii mici (0,1%) este bacteriostatică, iar în concentraţii mari (2 – 5%) are proprietăţi bactericide şi fungicide puternice. Germenii gram pozitivi sunt foarte sensibili la acţiunea fenolului, în timp ce bacilul Koch este rezistent.

În concentraţii mci până la 1%, Aplicat pe piele produce anestezie. După concentraţii mai mari apare o pată roşie-brună care se exulcerează şi se vindecă greu. În concentraţii mari are acţiune caustică, putând provoca necroza. Pătrunzând în profunzime poate produce gangrenă.

La nivelul mucoaselor, soluţiile diluate 1 – 2% produc iniţial senzaţia dureroasă, apoi anestezie.La aplicare pe mucoasa bucală determină sialoree. Soluţia 5% are acţiune iritantă şi caustică.

Fenolul se absoarbe cu uşurinţă de pe mucoasă şi piele, provocând intoxicaţii. Alcoolul facilitează pătrunderea fenolului în ţesuturi.

Ingerarea accidentală a fenolului determină intoxicaţii grave cu iritarea tubului digestiv, stimularea SNC până la apariţia convulsiilor, apoi deprimarea sistemului nervos cu obnubilare, hipotermie, deprimarea respiraţiei, colaps, efecte nefrotoxice cu albuminurie şi hematurie. Moartea se produce prin stop respirator.

În intoxicaţii se fac spălături gastrice cu uleiuri vegetale care reţin fenolul. Se administrează cărbune medicinal, purgative uleioase (ulei de ricin), se combate colapsul circulator şi deprimarea respiraţiei.

Datorită toxicităţii fenolului se utilizează rar, fiind rezervat pentru dezinfecţia mediului şi excreţiilor (soluţii 2 – 5%).

În stomatologie se foloseşte mai rar ca atare, ca dezinfectant şi caustic se utilizează sub formă de soluţie alcoolică sau glicerinată în stomatite aftoase, ulceraţii. Intră în compoziţia unor preparate:

Dentocalmin+ este o soluţie care conţine fenol, mentol şi xilină, având acţiune antiseptică şi anestezică de suprafaţă. Se utilizează în pulpite sub formă de pansament.

Fenolul având acţiune iritantă, caustică şi toxică asupra ţesuturilor vii, preparatele care conţin acest antiseptic sunt contraindicate când se urmăreşte păstrarea vitalitatea pulpei dentare.

Glicerina fenicată 2% este indicată pe cale externă, ca antiseptic în otitele supurate.

Polifenolii

Rezorcina are acţiune bactericidă şi fungicidă mai slabă decât fenolul Are şi proprietăţi anestezice de suprafaţă mediocră. În stomatologie se utilizează rarAre proprietăţi cheratolitice pentru care se utilizează în dermatologie.

Hidrochinona (paradihidroxibenzol) are proprietăţi reducătoare. Se utilizează pentru reducerea nitratului de Ag, urmată de eliberarea Ag metalic.

Derivaţii substituiţi ai fenolului

Para-mono-clorfenolul Este un dezinfectant mai activ decât fenolul

hexaclorofenul Se absoarbe de pe piele. Are proprietăţi dezinfectante importante Se utilizează încorporat în detergenţi pentru dezinfecţia preoperatorie a mâinilor şi a pielii (0,5 – 3%). Este indicat în tratamentul unor infecţii microbiene şi micotice ale pielii. Nu se aplică pe pielea noilor născuţi, deoarece se absoarbe şi poate da intoxicaţii grave, cu degenerescenţa substanţei albe din creier. Este contraindicată administrarea pe mucoase şi plăgi.

Crezolii sunt metilfenoli. Tricrezolul Are acţiune bactericidă superioară faţă de fenol Eficienţa se reduce în prezenţa proteinelor. Este slab solubil în apă. Se utilizează în emulsie cu săpunul de K (lisol) ca dezinfectant pentru obiecte sau excrete.

Uleiuri volatile (oleuri eterice, esenţe aromate).

Uleiul de cuişoare întră în compoziţia unor produse utilizate în stomatologie (Eugenol+, Nelkenöl DAB®).

Componentul principal al uleiului de cuişoare este eugenolul (70-95 %). are proprietăţi antiinflamatoare. Posedă o acţiune anestezică locală slabă. Este mai puţin iritant pentru ţesuturi decât fenolul.

Eugenolul produce hiperemia pulpei dentare

Eugenolul se utilizează ca bacteriostatic şi ca anestezic în stomatologie. Se aplică local pentru asepsia cavităţilor denstare şi a canalelor radiculare, coafaj indirect, tratamentul leziunilor dentinare, pansamente gingivale.

Eugenolul poate fi utilizat pentru obturaţia provizorie sau pentru obturaţie de bază. În cazul obturaţiilor de durată, eugenolul se amestecă cu oxid de zinc, cu care formează eugenat de zinc.

Eugenolul poate irita şi leza pulpa dentară, fiind contraindicat pentru coafaj direct.

Eugenolul în amestec cu oxid de zinc, uleiuri vegetale şi colofoniu se utilizează pentru obţinerea unor cimenturi protectoare.

Eugenolul poate fi întrebuinţat pentru aromatizarea pastelor de dinţi.

Uleiul de tim Are acţiuni antiseptice, antihelmitice, anestezice locale, antipruriginoase, astringente revulsive. După absorbţie stimulează SNC.

Uleiul de tim se administreazî local sub formă de soluţii alcoolice 1 % şi unguente 1-5 %. Intră în compoziţia pastelor de dinţi şi a apelor de gură.

Uleiul de mentă. Are proprietăţi antibacteriene şi antifungice (indice fenolic 1). Are acţiune anestezică locală slabă, precum şi efect antipruriginos şi descongestionant. Produce o hiperstezie a terminaţiilor nervoase pentru rece.

Se utilizează pe cale externă în soluţii uleioase şi alcoolice 1-3 %, pulberi şi unguente, ca antipruriginos, precum şi în micoze cu Candida.

Uleiul de mentă poate fi întrebuinţat în faringite şi corize.

Uleiul de scorţişoară Poate fi întrebuinţat în stomatologie pentru antisepsia canalelor radiculare. Pătrunde în dentină şi poate produce înnegrirea acesteia. Intră în compoziţia unor paste şi pudre de dinţi.

Uleiul de muşeţel (Are acţiune antiseptică locală, antimicotică, antiinflamatoare la nivelul mucoaselor, descongestionantă, antipruriginoasă, emolientă şi cicatrizantă

7. Coloranţii

a. Coloranţii acridinici sunt coloraţi bazici (cationici) activi faţă de bacteriile gram pozitive. Au culoare gălbuie (flavine).

Lactatul de etacridină (rivanol) este o pulbere, solubilă în apă. Se administrează extern, sub formă de soluţie apoasă 1 % în plăgi, unguente şi pulbere 0,5-2 % în infecţii ale pielii, eczeme infectate. Pentru spălături depă incizarea abceselor, spălături în sinuzite dentogene survenite după perforare alveolară şi spălături bucale se utilizează în soluţii 1/10.000-1/1.000. în gingivite, stomatite, afte bucale se pot utiliza soluţii mai concentrate. Intră în compoziţia unor preparate (de exemplu Stomacuran®) utilizate în tratamentul local al gingivitelor ulcerative necrotice, infecţii acute periodontale, alveolite.

Etacridina irită conjunctiva. După aplicaţii prelungite în timp, întârzie granularea şi cicatrizarea plăgilor. Nu are acţiuni rezorbtive. Colorează lengeria în galben. Preduce alergie.

b. Derivaţii de trifenilmetan sunt coloranţi bazici, acţionând intens asupra bacteriilor gram pozitive chiar şi în diluţii mari.

Au o uşoară acţiune astringentă. Nu irită ţesuturile.

Clorura de metilrozanilină (violet de genţiana, metil violet, pioctanina albastră) se prezintă sub formă de cristale verzui, cu luciu metalic, solubile în apă, alcool, glicerină.

Are proprietăţi astringente, antiseptice, antifungice şi antihelmintice. Ca dezinfectant se utilizează sub formă de soluţii apoase 1/1.000-1/10.000 în infecţii ale pielii, escare, ulcere, plăgi purulente, arsuri, micoze cutanate (tricofiţie), stomatită aftoasă, angină Vincent. În stomatita cu Candida la copii se aplică soluţia 0,5 %. În gingivitele ulceromembranoase se asociază cu acriflavină 1 %.

c. Coloranţii azoici au acţiune antimicrobiană slabă.

Fenazopiridina (Pyridium®) se utilizează per os, ca antiseptic urinar.

d. Derivaţii de fenotiazină au acţiune bacteriostatică modestă.

Clorura de metiltionină (albastru de metilen, clorura de tetrametiltionină) este o pulbere de culoare verzui-brună închisă, solubilă în apă şi alcool. Are proprietăţi redox. Are acţiune dezinfectantă slabă. Se utilizează rar pentru dezinfecţia tegumentelor şi a mucoaselor, sub formă de soluţie 1-5 %. Poate fi aplicată pe aftele bucale.

În infecţiile urinare se administrează per os 50 – 300 mg pe zi.

În intoxicaţii cu cianuri sau substanţe methemoglobinemizante (ex. nitriţi) se injectează i.v. În aceste cazuri, se administrează în continuare tiosulfat de Na.

8. Metale grele

a. Derivaţii de argint:

Azotatul de argint (AgNO3) are acţiune bacteriostatică. În soluţie 1 ‰ distruge majoritatea microorganismelor. În contact cu ţesuturile dă naştere la proteinat de Ag. Aceasta formează un stat protector care împiedică pătrunderea infecţiilor în profunzime. Sub influenţa luminii se produce înnegrirea crustei. Din această crustă se eliberează Ag+ care acţionează bacteriostatic.

Azotatul de Ag se utilizează în soluţie apoasă în concentraţie de 1‰ ca astringent şi antiseptic pe plăgi şi în arsuri. În oftalmologie se întrebuinţează soluţia 1-2 %. Aceasta poate fi utilizată pentru profilaxia oftalmiei gonococice la nou-născut (metoda Credé).

În stomatite se fac spălături cu o soluţie 1/100.000, iar soluţia 0,5-1 % se aplică prin badijonaj în glosite cu leziuni erozive, fisuri. Concentraţiile mai mari au acţiune caustică.

Pentru dezinfectarea şi cauterizarea ulceraţiilor mucoaselor şi pentru badijonarea aftelor, se indică soluţia 10 %.

Soluţia 20 % sau creioanele de nitrat de argint se utilizează pentru cauterizarea polipilor gingivali, ulceraţiilor gingivale, aftelor. Acţiunea caustică nu pătrunde în profunzime deoarece clorurile din umorile ţesuturilor precipită Ag.

În stomatologie se mai utilizează pentru coafaj indirect. Pentru stimularea cicatrizării plăgilor atone şi a ragadelor Ag se aplică sub formă de unguent.

Sub acţiunea luminii este redus, cu formarea de argint metalic. După aplicarea argintului pe piele, se produce înnegrirea acestuia. Ag poate irita conjunctiva. Administrarea îndelungată la nivelul mucoaselor poate produce pigmentarea acestora (argirism localizat).

b. Derivaţii de mercur

Clorura mercurică se foloseşte numai pentru dezinfecţia mâinilor, în soluţie 1‰ care distruge microbii în câteva minute. Nu se poate aplica pe răni.

Săpunul, clorura de Na, substanţele sulfonate şi proteinele îi reduc acţiunea. Cu iodul dă naştere la biiodură de mercur care produce necroză.

Cloramida de mercur (precipitatul alb) se utilizează în dermatologie, iar oxidul galben de mercur (precipitatul galben) în oftalmologie (sub formă de unguent 1 – 2%) şi în dermatologie.

b. Derivaţii de zinc

Sulfatul de zinc (ZnSO4) se utilizează sub formă de soluţie 0,2 – 2% ca stringent şi antiseptic pentru mucoase.

În oftalmologie se întrebuinţează colir o,2%.

Soluţia 2% are acţiune antiseptică, fiind utilizată în stomatologie şi dermatologie.

Soluţiile mai concentrate au proprietăţi tanante slabe.

Oxidul de zinc (ZnO) are acţiune astringentă şi dezinfectantă slabă.

Împreună cu eugenolul dă eugenatul de zinc (cariofilat de zinc).

Oxidul de zinc se aplică extern sub formă de pudră şi unguent, sau ca excipient. Intră în compoziţia unor materiale de obturaţie

Clorura de zinc (ZnCl2) –Are proprietăţi astringente şi bacteriostatice. Soluţia 2% se utilizează în stomatite inflamatorii şi ulceroase. Soluţiile mai concentrate au proprietăţi iritante şi caustice.

Ingerarea unor săruri solubile de zinc, ca de ex. clorura, poate provoca intoxicaţii cu simptome de gastroenterită.

Detergenţii

.

a. Detergenţii anionici

Săpunurile propriu- Săpunurile au proprietăţi detergente puternice. Prin spălare cu apă, fac spumă, scad tensiunea superficială, au acţiune de curăţire şi îndepărtează murdăria, secreţiile, celulele descuamate şi diferite microorganisme situate la suprafaţa pielii („flora de pasaj”). Nu sunt îndepărtaţi germenii „staţionari” care se află localizaţi mai în profunzime sau în foliculii piloşi.

Săpunurile au o acţiune antibacteriană (proprie) foarte redusă. Germenii gram pozitivi sunt sensibili, dar stafilococul este rezistent. Săpunurile nu au acţiune asupra sporilor.

Se utilizează în scop igienic şi pentru spălatul mâinilor înaintea intervenţiilor chirurgicale. Efectele unor soluţii antiseptice aplicate pe tegument sunt facilitate după spălarea prealabilă cu săpun.

Soluţiile de săpun fiind foarte alcaline (pH = 8 – 10), pot irita tegumentele (care au pH = 5,5 – 6,5). De asemenea irită mucoasele. Un alt dezavantaj al săpunurilor alcaline constă în incompatibilitatea lor cu substanţele acide.

Cu apă dură, care conţine ioni de Ca şi Mg, săpunurile alcaline formează săruri insolubile.

Săpunul de potasiu Are proprietăţi degresante şi cheratolitice. Se utilizează ca decapant în psoriazis şi cheratolitic în unele eczeme.

Săpunurile de toaletă conţin acid lauric sau acid oleic.

Săpunurile medicinale

Pastele de dinţi conţin săpunuri (5 – 25 %) pentru a favoriza îndepărtarea resturilor alimentare dintre dinţi şi pentru a reduce vâscozitatea mucinei, pe care o dizolvă.

.

b. Detergenţii cationici

Clorura de dequaliniu (Decaderm+, Codecam+, Efisol®, Sirinal®) are acţiune bacteriostatică şi bactericidă faţă de bacterii gram pozitive şi negative, bacili acidorezistenţi, precum şi acţiuni antiseptice faţă de Treponema Vincenti, antifungice faţă de Candida albicans şi unele specii de trichopyton.

Este indicată în infecţii ale pielii, ulcere varicoase infectate, arsuri, plăgi, angine, faringite, laringite, stomatite bacteriene şi virotice, gingivite şi vaginale.

Se administrează extern, sub formă de unguent 0,4% şi soluţie 0,5% în propilenglicol (Decaderm+). În stomatologie şi ORL se utilizează sub formă de spray (Codecam+).

Poate produce alergie, iar după aplicaţii prelungite necroză.

c. Detergenţi amfolitici (amfoteri) sunt substanţe tensioactive care conţin una sau mai multe grupări cationice şi anionice.

Unii au proprietăţi dezinfectante, fiind activi şi în prezenţa substanţelor organice.

Dodiciniul

Se utilizează pentru dezinfecţia mâinilor (Tego 103 S®), plăgilor (Tego 103 G®), instrumentelor, lenjeriei şi a încăperilor.

d. Detergenţi neionici sunt substanţe tensioactive puternice, care nu ionizează. Au acţiune dezinfectantă slabă. se utilizează în tehnica farmaceutică.

CURS 15 ANTIMALARICE

CLOROCHINA:

- folosita in mod obisnuit in tratamentul profilactic si curativ al malariei

De regula se administreaza oral dar se poate adm. si injectabil in coma din malarie

Este bine tolerata dar poate sa dea si reactii digestive sau tulburari hepatice

HIDROXICLOROCHINA are proprietati antipeludice dar si antiinflamatoare.

PRIMACHINA

Chimioterapice active in amebiaza ,tricomoniaza si giardiaza

METRONIDAZOL-se absoarbe bine dupa adm orala si se distribuie bine in tesuturi,inclusive in LCR, creier si abcese

-inlatura atat parazitii intestinali cat sip e cei extraintestinali

-in giardioza tratamentul de regula dureaza 3 zile

-de prima intentie in infectia cu anaerobi ,in asociere cu aminoglicozide

-frecvent da tulburari digestive,in doze mari da tulburari neurologice

MEPACRINA util in giardioza,mai ales in cazurile rebele la tratament,poate colora unghiile in brun si pielea in galben

CHIMIOTERAPICE ANTIHELMINTICE

Mebendazolum este de ales in tratamentul ascaridiozei,oxiurozei,este avantajos in cazuri de afectare multipla,in doze mari se utilizeaza in tratamentul chistului hidatic inoperabil si CHH.

ADM:100MGDE 2 ORI/ZI,3 ZILE.In echinococoza inoperabila 400-600mg/zi,3-4 saptamani

Preparate:Vermox,Thelmox

Albendazolum este de prima alegere in infectia cu oxiuri

Administrare:doza unica 400mg,oral,se poate repeat la 15 zile.In infestari massive 400mg,2-3 zile.

In boala hidatica 800mg/zi,30 zile,pauza 7 zile si se repeat de 2-3 ori

FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA

Este ramura farmacologiei care studiază aspecte diverse legate de manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării medicamentelor şi numite în general reacţii adverse, dar şi alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau răspuns al organismului la administrarea substanţelor medicamentoase.

Organizaţia Mondială a Sănătăţii defineşte reacţiile adverse ca reacţii nedorite, dăunătoare şi care apar la doze terapeutice.

Pentru apariţia reacţiilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, există anumiţi factori favorizanţi:

- polimedicaţia;- administrarea de substanţe medicamentoase cu indicaţii terapeutice necunoscute;- diverşi poluanţi (chimici, fizici etc.);- stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă înaintată, copii de vârstă mică etc.);- complianţă deficitară;- alţi factori (subnutriţia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.). 2. Efecte secundare2. Efecte secundareMecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea şi frecvenţa de apariţie a acestora este în general dependentă de doză, factorul favorizant fiind supradozarea.

3. Efecte toxice3. Efecte toxiceCa şi în cadrul efectelor secundare, acest tip de reacţii adverse cresc proporţional cu doza administrată. Acest tip de reacţii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, ca urmare a creşterii treptate a dozelor.Efectele toxice pot fi uşoare sau grave, până la efecte mortale, şi pot fi întâlnite în funcţie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme şi aparate din organism.

a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C.La nivelul S.N.C. pot apărea diferite tulburări de ordin neurologic sau psihic, în funcţie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individuală a pacientului tratat, şi anume:

- efecte psihice de tip psihotic, în cazul supradozării corticosteroizilor;- manifestări psihotice,halucinaţii,în cazul administraarii medicamentelor AINS;- tulburări de memorie la pacienţii trataţi cu anticolinergice.b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascularLa acest nivel pot apărea:

- leziuni degenerative în urma administrării antibioticelor citostatice ( daunorubicina etc.);- aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.;- leucopenie şi trombopenie după administrarea de citostatice;- risc de tromboembolie sau tromboze datorate creşterii coagulabilităţii sângelui în urma administrării

de contraceptive perorale;- methemglobinemie în urma administrării de substanţe cu caracter oxidant: paracetamol, fenacetină

etc.- anemie megaloblastică provocată de antiepileptice de tip fenitoin etc.c) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator- alveolită, fibroză pulmonară în urma administrării de citotoxice (bleomicin, ciclofosfamidă

etc.);sindrom astmatic etc.d) Reacţii adverse la nivelul aparatului digestiv- diaree,colici,hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive,iritante ale mucoasei tractului

digestiv

- ulcer gastric provocat de medicamentele care stimulează secreţia acidă sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc.

e) Reacţii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul)- citoliză produsă de medicamente cum sunt:rifampicina,

izoniazida,paracetamolul,antimalarice,citostatice steatoză hepatică provocată de: tetracicline, corticosteroizi etc.;

- granulomatoză provocată de: chinidină, hidralazină etc.;- carcinom hepato-celular produs de steroizi androgeni;- sindrom de hepatită virotică produs de: IMAO, halotan etc.,rar întâlnit,dar letal în procent de până la

20%;- ciroză – produsă de metotrexat administrat în cantităţi mari;- adenom şi tromboză suprahepatică produsă de contraceptive perorale;- colestază intrahepatică şi icter produse de:contraceptive perorale,estrogeni,fenotiazine,antidiabetice

perorale,steroizi anabolizanţi etc.;- hepatită subacută şi acută cu leziuni cronice,produsă

de:paracetamol,rifampicină,izoniazidă,sulfonamide.f) Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului- cristaluria în urma administrării sulfamidelor cu eliminare rapidă;- nefropatii provocate de aminoglicozide,în special,dar şi de unele cefalosporine, de exemplu:

cefaloridina;- tubulopatii cronice însoţite de poliurie provocate de: tetracicline, săruri de litiu etc.g) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor

g1) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul ochiului

- glaucom, prin creşterea presiunii intraoculare în urma administrării de glucocorticoizi;- retinită pigmentară – provocată de neuroleptice fenotiazinice, de exemplu:tioridazina,clorpromazina

etc.g2) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul urechii

- tulburarea auzului până la surditate,provocate de:aminoglicozide,glicopeptide(vancomicina),diuretice: furosemid, acid etacrinic în doze mari;

- tulburarea echilibrului şi vertij produse de aminoglicozide etc.h) Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau ţesutului conjunctiv- Distrucţii musculare(rabdomiolize)–produse de:anestezice generale de tip halotan,analgezice–

antipiretice(paracetamol,salicilaţi), AINS,antiinflamatoare steroidiene,IMAO,curarizante,neuroleptice anti D2 , antibiotice (peniciline) etc.;

- miopatii fără mialgie, produse de corticosteroizi;- miastenii – produse de polimixine, β-blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc.;- miopatii cu mialgii – produse de: fluorochinolone etc.;- polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina);- tremor, produs de neuroleptice etc.;- colagenoză la indivizi acetilatori lenţi datorită deficienţei de N acetiltransferază în urma administrării

de izoniazidă etc.i) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul pieliiEfectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate,fiind de la cele mai simple până la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermică toxică etc., unele chiar cu sfârşit letal.

Afecţiunile toxice la nivelul pielii sunt întâlnite cu frecvenţă mai mare la persoane în vârstă şi la femei.

Reacţii adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii:

a. pruritul – poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive perorale etc.;b. erupţii cutanate care sunt de mai multe feluri şi pot fi provocate de: contraceptive orale, steroizi,

bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilină, antihistamini-ce antimalarice, fenitoină, β-adrenolitice, fenilbutazonă etc.;

c. Eritem-provocat de: barbiturice,acid acetilsalicilic,paracetamol,tetracicline,peniciline, sulfamide, fenitoină, pirazolone, salicilaţi, bromuri, ioduri etc.

d. Porfirie–produsă de: rifampicină, sulfamide, griseofulvină, barbiturice, fenitoină, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.;

e. Tulburări pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoină etc.;

f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamidă etc.), contraceptive orale, retinol, săruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.;

g. Necroliză epidermică toxică, care poate fi produsă de barbiturice, cloramfenicol, rifampicină, sulfamide, fenilbutazonă etc.

Efecte adverse de tip cancerigenEfecte adverse de tip cancerigen Există substanţe care pot induce proliferarea şi dezvoltarea celu-lelor canceroase. Timpul de latenţă pentru apariţia tumorilor poate fi uneori de 20 – 30 de ani.Dintre substanţele cu potenţial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine, rezultate în urma transformării aminofena-zonei în pH-ul acidului gastric, azocoloranţi, aflatoxine produse de mucegaiuri, substanţe alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice conţinute în fumul de ţigară sau în gudronul de cărbune etc.

Intoleranţa congenitalăAcest tip de intoleranţă apare la prima doză administrată dintr-un medicament sau după primele administrări.

Intoleranţa dobândită

Reacţiile adverse care sunt încadrate în această grupă sunt numite în exprimarea curentă alergii şi apar ca rezultat al unei hipersensibilităţi produse de anumite substanţe medicamentoase, având un caracter temporar sau permanent.

Modalităţi profilactice de investigare şi tratament a manifestărilor de tip alergic

Pentru a preveni manifestările alergice iatrogene, se propun câteva măsuri de ordin profilactic, şi anume:

- utilizarea cu mult discernământ a medicamentelor cu potenţial alergizant ridicat;- evitarea utilizării topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca de

exemplu: peniciline, sulfamide etc.Ca metode de investigare a manifestărilor de tip alergic, există

următoarele modalităţi:

- anamneza atentă a bolnavilor;- teste in vitro (test de hemaglutinare pasivă etc.);- teste cutanate (intradermoreacţie etc.) Ca mod de tratament al manifestărilor de tip alergic se indică:

- oprirea urgentă a administrării medicamentului;- utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalină sau corticosteroizi

administrate i.v. lent).

Reacţii adverse rezultate la întreruperea farmacoterapieiReacţii adverse rezultate la întreruperea farmacoterapiei

Când se întrerupe brusc administrarea unui medicament după o administrare îndelungată, pot rezulta reacţii adverse, uneori cu manifestări clinice grave.La întreruperea bruscă a unui tratament medicamentos pot apărea următoarele tipuri de reacţii adverse:

1. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului cu antagonişti farmacologici

Ca exemple de reacţii adverse rezultate printr-un astfel de meca-nism amintim:

- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu antihistaminice H2 (ranitidină, cimetidină etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-intestinal până la perforare;

- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu β-adrenolitice (propranolol), care pot conduce la hipertensiune arterială sau angină pectorală;

- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu anticolinesterazice centrale (atropină, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburări extrapiramidale etc.

2. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului cu agonişti farmacologici

Ca exemple de agonişti din această categorie amintim:

- medicamente morfinomimetice care sunt agonişti ai receptorilor opioizi µ şi k, şi care modulează neurotransmisia adrenergică;

- medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agonişti ai neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru neurotransmisia glutamatergică sau adrenergică.

La întreruperea administrării acestui tip de agonişti apare sindromul de abstinenţă, de retragere, manifestat prin suprastimularea neurotransmisiilor modulate de către medicamente.

3. Reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe funcţionale

Acest tip de reacţii adverse pot apărea pe fondul unor insuficienţe funcţionale ale unei glande endocrine, rezultate în urma administrării de hormoni pe cale exogenă. Funcţionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonată de concentraţia sanguină a produsului final de lanţ metabolic (hormoni corticosteroizi) prin retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, în urma acţiunii acestora la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus şi hipofiză.

Pe baza concentraţiei sanguine de hormon circulant, hipotalamusul secretă neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol de control a funcţionării endocrine a corticosuprarenalei.

În urma administrării de corticosteroizi timp îndelungat, se reduce secreţia de corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-back negativ de lanţul hipotalamo-hipofizar. La întreruperea bruscă a administrării corticosteroizilor, apare fenomenul de insuficienţă, fenomen manifestat până la repunerea în funcţie a glandei periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelaşi

mecanism, de către centrii nervoşi care controlează funcţionarea glandei. Pentru perioada de timp necesară pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiţii, apare fenomenul de insuficienţă funcţională, caracterizat prin reacţii adverse caracteristice carenţei hormonale.

Medicamente care declanşează tulburări la oprirea bruscă a administrării lor

Din această categorie putem aminti: medicamente antiepileptice (barbiturice, benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (cloni-dina), antiastmatice (β2 adrenomimetice), antianginoase (β2

adrenolitice), antiulceroase prin mecanism antihistaminice H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc.

Medicamentele din această clasă nu se întrerup niciodată brusc, ci întreruperea tratamentului are loc după reducerea treptată a dozelor administrate.

Medicamente care pot provoca tulburări la oprirea bruscă

Din acest grup putem aminti:

- medicamente neuroleptice;- tranchilizante (benzodiazepine);- hipnotice (glutetimid);- simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale);- sedative (bromuri) etc.

Şi la acest grup de medicamente este bine ca dozele să se reducă treptat.

Medicamente care se presupune că ar determina tulburări la oprirea bruscă

Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.

Şi la întreruperea tratamentului cu medicamentele menţionate este important să fie luate toate măsurile pentru a îndepărta posibilele reacţii adverse de acest tip.