Farmacologie

Universitatea Apollonia din IasiFacultatea de Medicina Dentara

FARMACOLOGIE

SUPORT DE CURS

FARMACOLOGIA este tiina care se ocup cu toate aspectele interaciunii dintre biosisteme i substanele chimice, proprietile fizico-chimice i utilizrile biologice ale substanelor studiate, precum i de unele aspecte privind sursele substanelor farmacologic active (29).

Farmacologia studiaz relaiile de cauzalitate i legile dup care se desfoar fenomenele din cadrul domeniului de studiu.

Mai concret, dup dicionarul Robert, farmacologia se ocup cu studiul medicamentelor, aciunea lor i modul de utilizare.

Noiunea de medicament sau drog definete, n sens larg, orice substan care poate influena natura vie, iar n sens restrns, o substan utilizat n vederea prevenirii, ameliorrii sau diagnosticrii bolii (30). Deci, medicamentul este o molecul bine definit a crui parcurs n organism este bine cunoscut, iar efectele benefice sunt suficient de importante pentru a putea fi pus n circuitul terapeutic (1).

FarmacocineticaDEFINIIE

Farmacocinetica studiaz parcursul medicamentului n organism, dar i influena organismului asupra medicamentului. Organismul poate aciona limitnd absorbia, inactivnd substana de baz sau grbind eliminarea renal, digestiv sau pulmonar.

Farmacocinetica studiaz fenomene ce intervin n:

absorbie (influx)

distribuie

biotransformare

eliminare (eflux),

mai ales sub aspect cantitativ n relaie cu aciunea farmacologic n timp a medicamentului.

Farmacocinetica permite:

cunoaterea profilului farmacocinetic

parametrii micrii i transformrii medicamentului n organism

concentraia plasmatic (tisular)

efectul farmacologic (43). Fig. 1: Reprezentarea schematic a absorbiei, distribuiei, biotransformrii i eliminrii unui medicament.

Farmacocinetica permite o mai bun alegere a cii de administrare, a momentului administrrii, o dozare optim pentru a obine efectul terapeutic cel mai bun (ntotdeauna corelarea se va face n context clinic i evolutiv al bolii) (1).

Scopul farmacocineticii este de a furniza cunotinele necesare adaptrii posologiei pentru a obine concentraiile plasmatice ale unui medicament cu un efect optim, adic cea mai bun eficacitate, cu efecte indezirabile minime (1).

Prezena medicamentelor n organism depinde de proprietile lor fizico-chimice ct i de procesele biochimice i fiziologice care intervin:

predominant fizico-chimice: n cazul absorbiei, distribuiei i eliminrii,

predominant biochimice: n cazul metabolizrii.

Avnd cunotine de farmacocinetic se poate lrgi sfera de cunoatere a medicamentului prin prospectarea de structuri medicamentoase noi, innd seama de relaia dintre structur, proprietile fizico-chimice i cele farmacocinetice, farmacodinamice i toxicologice (43).

n farmacologia clinic, singurul parametru direct accesibil fiind concentraia plasmatic a medicamentului, se studiaz variaia acestei concentraii (poate urca, cobor sau rmne constant) ntr-un interval de timp considerat (1).

Diferenele farmacocinetice ntre medicamente provin esenial din facilitatea cu care acestea traverseaz membranele biologice i de viteza lor de biotransformare (1).

Dispoziia medicamentului sau a metaboliilor si activi la nivelul organului receptor depinde de trei factori:

viteza i nivelul de eliberare a substanelor active din produsul farmaceutic i absorbia consecutiv,

efectul primului pasaj ceea ce determin trecerea n circulaia sanguin a unei fraciuni intacte din medicamentul absorbit la nivel gastro-intestinal i care a trecut bariera hepatic,

un proces complex de legare i transportare de ctre proteinele plasmatice, fixare tisular, repartizare n lichidele organismului, de metabolizare i eliminare.

n concluzie, cinetica medicamentelor implic urmtoarele etape: absorbia, distribuia, metabolizarea (biotransformarea) i excreia (eliminarea) (29, 33).

Principalii parametri farmacocinetici

Farmacocinetica se ocup de studiul concentraiei plasmatice a medicamentului, singurul parametru accesibil.

Pentru a aborda acest termen trebuie s definim:

a.timpul de njumtire (T1/2): timpul necesar pentru ca valoarea concentraiei plasmatice s diminue la jumtate; cunoaterea timpului de njumtire permite evaluarea numrului de prize pe zi pentru a obine concentraia plasmatic dorit.

n marea majoritate a cazurilor timpul de njumtire este independent de doza de medicament administrat. Doar n cteva cazuri excepionale el variaz n funcie de doz: poate crete sau diminua n funcie de saturarea unui mecanism (de eliminare, catabolism sau fixarea pe proteinele plasmatice) (1).

b. ASC (aria de sub curb) sau AUC (area under curve) corespunde integralei concentraiei plasmatice ntr-un interval de timp dat.

n practic se utilizeaz urmtoarea formul:

unde, SHAPE \* MERGEFORMAT

[C] = concentraia msurat

(t = intervalul de timp ntre cele dou msurtori.

ASC-ul se exprim n miligrame sau grame/liltru/or.

Rolul su principal este de a permite msurarea biodisponibilitii unui medicament (1).

c. biodisponibilitateareprezint procentul de medicament administrat care ajunge n compartimentul central. n general, este msurat comparnd ASC obinut dup administrarea aceluiai medicament pe cale intravenoas cu o alt cale, cel mai adesea oral.

d. termenul de compartimentcuprinde:

primul compartiment care este un volum real (volumul sanguin)

al doilea compartiment care este un volum fictiv n care medicamentul este distribuit (ansamblul organismului, exceptnd sngele) (1).

e. Volumul aparent de distribuie (Vd) este un volum fictiv, exprimat n litri/kg, n care este distribuit medicamentul, presupunnd c este omogen (concentraia tisular medie este egal cu cea plasmatic).

SHAPE \* MERGEFORMAT

n care,

Vd = volumul de distribuie,

D = doza,

C0 = concentraia iniial,

Exemplu: dac doza este de 100 mg administrat i.v., iar concentraia sa iniial n plasm este de 10 mg/l, se poate deduce c volumul de distribuie este de 10 litri (1).

f. Clearance-ul este fracia unui volum teoretic totalmente epurat pe unitatea de timp.

Clearance-ul plasmatic este volumul aparent de plasm epurat n unitatea de timp.

Clearance-ul total sau global este fraciunea volumului aparent de distribuie, care este totalmente epurat n unitatea de timp.

n concluzie, clearance-ul total depinde de constanta de eliminare i, deci, de timpul de njumtire i de volumul de distribuie (1).

g. Platoul (steady state)

Corespunde unei stri de echilibru atins dup un numr de administrri. Dac doza i frecvena de administrare sunt stabile, atunci i concentraia obinut va fi stabil (platoul se atinge dup aproximativ cinci timpuri de njumtire) (1).

Cile de administrare a medicamentelor

Calea de administrare este determinat de:

proprietile medicamentului (hidrosolubilitate, liposolubilitate, ionizare)

scopul terapeutic urmrit (aciune imediat, administrare controlat, restricie pe o cale de administrare) (29).

Administrarea medicamentelor se realizeaz n principiu pe dou ci principale:

enteral

parenteral.

A. ENTERAL.1. Oral Este cea mai comun cale de administrare, dar este i cea mai variabil i implic cel mai complicat parcurs ctre locul int. Unele medicamente sunt absorbite la nivelul stomacului, dar duodenul este frecvent situsul major de intrare n circulaia sistemic datorit suprafeei mari de absorbie.

Cele mai multe medicamente absorbite n tractusul gastro-intestinal, ptrund n circulaia portal i trec prin ficat nainte de a fi distruibuite n circulaia general.

Aici are loc efectul primuluipasaj unde sunt metabolizate majoritatea medicamentelor i astfel este diminuat eficacitatea medicaiei administrat oral.

De exemplu, mai mult de 90% din nitroglicerin este neutralizat n cursul unui singur pasaj hepatic, ceea ce face ca locul de administrare de elecie a acestui medicament n urgen s fie sublingual tocmai pentru a evita metabolizarea hepatic.

Ingestia alimentelor concomitent administrrii medicamentoase poate influena absorbia; prezena alimentelor n stomac ntrzie evacuarea gastric, astfel nct medicamentele care sunt degradate de ctre sucul gastric (ex. penicilina G) devin non-disponibile pentru absorbie. Medicamentele enterosolubile sunt protejate de mediul gastric acid, iar administrarea lor sub aceast form medicamentoas poate preveni iritaia gastric.

Dup modul de condiionare medicamentele pot cpta valene multiple, care favorizeaz absorbia intestinal (efervescente, capsule , comprimate cu efect retard sau eliberare controlat).

2. Sublingual.

Plasarea sublingual a medicamentului permite un contact direct i prelungit cu mucoasa i circulaia local capilar, ceea ce permite ptrunderea direct a principiului activ n torentul sanguin.

Administrarea unui agent pe aceast cale are avantajul c medicamentul unteaz efectul primului pasaj hepatic.

3. Rectal

Se utilizeaz pentru administrarea local sau pentru a unta calea de metabolizare hepatic, pentru c 50% din circulaia rectal nu se vars n port, de asemenea se folosete aceast cale de administrare pentru a evita aciditatea gastric sau n afeciunile care se manifest cu vrsturi.

Este una din principalele ci de administrare a medicamentelor la copii sau la persoanele incontiente (29, 33, 43).

B. PARENTERAL

Administrarea parenteral este utilizat pentru medicamentele care sunt slab absorbite n tractul gastro-intestinal i pentru agenii instabili pe aceast cale de administrare, cum este insulina.

Administrarea parenteral este utilizat deasemenea n cazul pacientului incontient, precum i n situaii care necesit instalarea rapid a efectului medicamentului

Administrarea parenteral ofer cel mai bun control al dozei i efectului medicamentului n corp.

1. Intravascular

Injectarea intravenoas (i.v.) este cea mai comun cale parenteral.

Pentru medicamentele care nu se absorb enteral, frecvent constituie singura alternativ. Prin administrare intravenoas medicamentul evit tractul gastro-intestinal i deci primul pasaj metabolic hepatic.

Reprezint o cale de administrare n care se obine efect rapid, dar i cu un grad mare de risc, pentru c substana activ introdus intravenos nu mai poate fi eliminat (prin vom ca n cazul medicaiei din tractul gastro-intestinal). Prezint un mare grad de risc de contaminare bacterian, poate induce hemoliz sau poate cauza reacii adverse prin eliberarea prea rapid a concentraiilor mari de medicament n plasm i esuturi; de aceea rata injectrii trebuie controlat cu atenie.

Aceeai pruden se cere i n administrarea medicamentelor intraarterial.

2. Intramuscular (i.m.)

Medicamentele administrate intramuscular pot fi soluii apoase sau preparate dept (suspensie de medicament ntr-un vehicul non apos - etilenglicol sau ulei de alune) care au grade de absorbie difereniate (preparatul dept se absoarbe mai lent furniznd o doz susinut de-a lungul unei perioade lungi de timp).

3. Subcutanat (s.c.)

Aceast cale de administrare, ca i cea muscular, implic un proces de absorbie i este mai lent dect cea venoas.

Administrarea subcutan minimalizeaz riscurile asociate administrrii intravenoase.

Alte exemple de medicamente ce se utilizeaz prin administrare subcutanat includ solidele precum i capsulele din silastic, care conin contraceptivul levonorgestrel i care sunt administrate sub form de implant cu aciune pe termen lung i infuzoarele mecanice programabile care pot elibera insulin n anumite cazuri de diabet.

C. ALTE CI DE ADMINISTRARE

1. Inhalarea

Permite eliberarea medicamentului pe o suprafa mare de mucoas a tractului respirator i a epiteliului pulmonar, producnd un efect aproape la fel de rapid ca i injectarea intravenoas. Se utilizeaz ca i cale de administrare pentru substanele gazoase sau pentru cele ce pot fi vaporizate.

Calea este n mod particular eficient i convenabil pentru pacienii cu afeciuni respiratorii deoarece medicamentul este eliberat direct ctre situsul de aciune, iar efectele adverse sistemice sunt minimizate.

2. Intranazal

Desmopresinul este administrat intranazal n tratamentul pacienilor cu diabet insipid; calcitonina este un hormon peptidic utilizat n tratamentul osteoporozei i este disponibil sub form de spray nazal. Cocaina este administrat de dependeni tot intranazal pentru a obine un efect rapid i comod. Este necesar ns, o stare normal a mucoasei nazale.

3. Intratecal / intraventricular

n anumite afeciuni este necesar ca medicamentul s fie administrat direct n LCR (meningite).

4. TopicCalea de administrare topic se utilizeaz atunci cnd vrem s obinem un efect local al medicamentului care poate fi aplicat pe tegument sau pe mucoase (conjunctival, auricular,vaginal etc)

5. TransdermalAceast cale de administrare conduce la efecte sistemice prin aplicarea cutanat a medicamentului, de obicei prin intermediul unui plasture transdermal. Rata absorbiei poate varia seminficativ, dependent de caracteristicile fizice cutanate i de situsul aplicrii. Aceast cale este cel mai frecvent utilizat pentru eliberarea prelungit a medicamentelor (nitroglicerina).

Variaia concentraiilor plasmatice a unui medicament este n funcie de modalitatea de administrare.

Cei trei factori eseniali care trebuie avui n vedere n cazul administrrii repetate a unui medicament sunt:

doza administrat,

frecvena administrrii

timpul de njumtire.

Durata persistenei n organism a unui medicament crete odat cu doza administrat i cu timpul de njumtire.

Dac exist un interval suficient de timp ntre dou administrri nu se produce acumularea medicamentului.

Dac frecvena de administrare a unui medicament este suficient sau timpul de njumtire este destul de lung, persist o concentraie rezidual a medicamentului n momentul unei administrri ulterioare. n acest caz, repetarea administrrii medicamentului la intervale constante duce la o cretere progresiv a concentraiei sale pn la atingerea unei concentraii maximale sau a unui platou (apare dup un timp echivalent cu durata a cinci timpi de njumtire).

Existena platoului se explic prin faptul c doza administrat rmne constant, n timp ce cantitatea de medicament eliminat crete treptat pn la a compensa cantitatea adus prin fiecare nou admnistrare (43).

Absorbia i difuzia medicamentelor

Medicamentul este capabil, prin gruprile chimice pe care le posed, s duc la modificarea suprafeei celulare cu care vine n contact, deci s modifice proprietile acesteia (33).

Dizolvarea i difuzia medicamentelor

Dizolvarea substanelor medicamentoase este un proces care precede absorbia lor n circulaia general i poate fi o etap limitant, de aceea este important pentru biodisponibilitatea medicamentelor.

Cedarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic poate fi influenat semnificativ de proprietile fizico-chimice ale substanei medicamentoase i ale formei farmaceutice. Disponibilitatea farmaceutic sau cedarea substanei medicamentoase este determinat n principal de viteza de cedare din forma farmaceutic.

Viteza de dizolvare a unei substane medicamentoase solide este definit prin cantitatea care intr n soluie n unitatea de timp, n condiii standardizate de interfa solid/lichid, temperatur i compoziie a solventului (23, 47).

n biofarmacie viteza de dizolvare este viteza cu care substana medicamentoas se dizolv din produsul medicamentos (form farmaceutic dozat) sau din pri ale acestuia n timpul testrii (23).

Eliberarea substanelor medicamentoase din forme farmaceutice cu cedare modificat

Formele farmaceutice cu cedare modificat sunt produse medicamentoase n care printr-un procedeu tehnologic se asigur eliberarea substanei medicamentoase cu o vitez mic, prelungind absorbia n circulaia general, deci realizarea de niveluri medicamentoase terapeutice, mrind n ultim instan efectul terapeutic n timp.

Formele medicamentoase cu cedare modificat pot fi:

cu cedare prelungit sau susinut

cu cedare ntrziat.

Substanele medicamentoase care se preteaz la o astfel de formulare sunt cele cu timpul de njumtire scurt, 3 4 ore i cu indice terapeutic mare. Acestea se mai numesc i medicamente cu cedare prelungit sau susinut.

Atunci cnd doza unitar conine o fraciune de substan medicamentoas cu dizolvare rapid n stomac i o alta cu o acoperire gastrorezistent (enterosolubil) produsul se numete cu cedare ntrziat.

Eliberarea substanelor medicamentoase din sisteme farmaceutice cu cedare modificat implic att dizolvarea, ct i difuzia.

Cedarea prelungit sau ntrziat se realizeaz prin crearea de forme farmaceutice cu ajutorul unor polimeri. n funcie de mecanismul difuziei (de cedare a formei active) se disting (23):

sisteme rezervor sau cu membran

sisteme de tip matri sau monolitice

sisteme hibride (laminate sau multiple)

sisteme biodegradabile

sisteme activate prin solvent (presiune osmotic; umflarea polimerului dup mbibare sisteme gonflabile)

sisteme controlate magnetic.

Cunoaterea vitezei de cedare este cel mai important factor de prevedere al biodisponibilitii i a evalurii calitii formelor farmaceutice.

Difuzia este principalul mod de transfer al substanelor medicamentoase prin membranele biologice, adic de absorbie n circulaia general, dup ce a avut loc cedarea (sau dizolvarea) lor din formele farmaceutice administrate pe diferite ci (23).

Traversarea membranelor de ctre medicamente

Compoziia i structura membranei plasmatice este n jur de 60% fosfolipide i 40% proteine.

Lipidele care intr n compoziia membranelor sunt amfipatice deoarece sunt formate din molecule care au o extremitate polar (hidrofil) i o extremitate nepolar (hidrofob). Este vorba, n esen, despre:

glicerofosfolipide sau glicerol substituit,

sfingolipide (care deriv din sfingozin un alcool substituit de ctre acizi grai i o grup polar); ele se mpart n 3 clase:

sfingline,

cerebomielozide,

gangliozide.

colesterolul, alctuit dintr-un nucleu steranic, substituit de o grupare polar OH i dintr-un lan flexibil nepolar. El se intercaleaz ntre celelalte lipide ntrind structura membranar.

Aceste lipide amfipatice, glicerofosfolipidele i sfingolipidele, se orienteaz n mod natural sub form de dublu strat cu extremitile polare situate la exterior i cu cele nepolare n centru.

Fluiditatea dublului strat depinde n mod evident de temperatur, dar i de compoziia sa; acizii grai nesaturai care formeaz lanuri mai puin lineare cresc fluiditatea membranar mai mult dect cei saturai.

Proteinele se inser n dublul strat lipidic, fie la exterior, fie la interior, fie transmembranar.

Aceste proteine constituie:

receptorii membranari (cel mai adesea glicoproteine care asigur comunicarea intercelular),

structuri care asigur schimbul de ioni i de alte molecule ntre celul i exterior: pompe de tipul Na+/K+-ATPaza dependente, canale i transportatori membranari.

Conceptele de structur membranar sunt nc destul de discutate, aceast ipotez a membranei de tip mozaic fluid fiind cea mai acceptat (1, 43).

Exist mai multe posibiliti de traversare a membranei.Pentru a penetra n celul, medicamentele trebuie s strbat membrana; pentru a trece dintr-un compartiment n altul medicamentele trebuie s traverseze mai multe membrane. Membranele sunt formate din mai multe celule legate unele de altele mai mult sau mai puin strns. Aceste celule sunt dispuse pe o membran bazal mai mult sau mai puin permeabil pentru molecule.

Se distinge astfel:

pasajul transcelular,

pasajul paracelular,

filtrul poros.

Pasajul transcelular

Dac celulele sunt strns legate unele de altele, cum este n cazul celulelor endoteliului capilarelor cerebrale, medicamentul trebuie s traverseze celulele, adic membrana citoplasmatic pentru a ajunge dintr-un compartiment n altul.

Pasajul paracelular

Dac celulele epiteliale transmembranare sunt unite ntre ele prin jonciuni mai laxe, moleculele pot traversa prin aceste jonciuni numite de comunicare (gap junctions).

SHAPE \* MERGEFORMAT

Pasaj transcelular Pasaj paracelular (gap junctions)

Fig. 2: Modaliti de pasaj dintr-un compartiment n altul a medicamentului (modificat dup Allain, 1996).

Filtrul poros

Unele epitelii, cum ar fi cel renal glomerular, sunt strbtute de pori care pot lsa s treac molecule de talii inferioar dimensiunii porului. La nivelul glomerulului renal, moleculele care au o greutate molecular sub 68.000, pot teoretic traversa membrana. Totui trebuie inut cont i de ali parametri ai moleculelor, cum ar fi ncrctura electric i flexibilitatea (1, 33, 43).

Difuziunea pasiv prin dublul strat lipidic

Traversarea dublului strat lipidic se face fr consum de energie din partea celulei. Dublul strat lipidic membranar constituie o barier:

impermeabil pentru ionii de K+, Na+ i Cl-, moleculele polare, chiar neionizate, cum ar fi glucoza i proteinele;

permeabil pentru moleculele nepolare, liposolubile sau hidrofobe cu mas molecular mic sau medie, de asemenea pentru moleculele n stare gazoas i pentru moleculele mici cu polaritate slab;

Migrarea prin membran se face de la o soluie cu concentraie mai mare ctre soluia cu concentraie mai mic, pn se obine un echilibru. Viteza de pasaj depinde de suprafaa membranei, concentraiile de o parte i de alta a membranei i de o constant de difuziune k esenial legat de liposolubilitatea sa i de asemenea de dimensiunea moleculei (cu ct este mai mic, cu att pasajul este facilitat).

Viteza de traversare se poate calcula dup formula:

SHAPE \* MERGEFORMAT

unde:

K = constanta de difuziune,

S = suprafaa membranei

C1, C2 = concentraia mai mic, respectiv, mai mare, de o parte i de alta a membranei.

Caracterul liposolubil al unei molecule este determinat de msurarea coeficientului de partaj ntre un solvent apos i un solvent organic (ex. hexanul). Moleculele liposolubile sau apolare se acumuleaz n solventul organic, iar cele polare n ap.

Polaritatea unui medicament depinde de ionizarea sa; se disting trei categorii:

molecule ntotdeauna ionizate, indiferent de pH, de exemplu cele care au n componen un amoniu cuaternar. Aceste molecule, n principiu, nu traverseaz dublul strat lipidic prin difuziune pasiv.

Molecule neutre neionizate indiferent de pH, cum este cazul solvenilor organici care traverseaz uor dublul strat lipidic (1).

Molecule a cror ionizare depinde de pH: care traverseaz dublul strat lipidic n stare neutr, dar nu i n stare ionizat. Medicamentele acide se disociaz n mediu bazic, iar bazele n mediu acid pentru a se transforma n molecule ionizate. PKa a unui acid este pH-ul la care se gsete disociat n proporie de 50%.

Fixarea medicamentelor pe proteinele plasmatice, care poate merge de la 0 la 99%, modific pasajul membranar; n stare liber, adica nefixate pe proteinele plasmatice, medicamentele liposolubile, dac exist un gradient de concentraie favorabil, traverseaz membranele lipidice, spre deosebire de medicamentele legate de proteine plasmatice (cum ar fi albuminele sau de alte proteine tisulare) care nu traverseaz membrana (1).

Fig. 3:Pasajul transmembranar al unui medicament (M) n funcie de legarea de proteine (P) (modificat dup Allain, 1996).

Transportul activ

Transportul activ se realizeaz prin structurile proteice membranare cu consum de energie furnizat de metabolismul celular.

Transportul activ direct realizat prin pompele membranare

Transportul activ necesit un aport de energie, n general furnizat de ATP. Pompa Na+/K+ ATP-az dependent, Mg++ dependent utilizeaz energia ATP-ului pentru repolarizarea celular lsnd s ias trei ioni de Na+ i s intre doi ioni de K+, ceea ce realizeaz o diferen de potenial de o parte i de alta a membranei.

Exist de asemenea o pomp Ca++-ATP-az dependent, localizat la nivelul membranei plasmatice i a reticulului endoplasmatic, precum i o pomp H+/K+ ATP-az dependent.

O protein membranar particular este P-glicoproteina sau P170 deoarece greu

a. molecule implicate n metabolism, cum ar fi glucoza, acizii aminai, unii mediatori i medicamentele cu structur chimic apropiat. Energia necesar pentru transportarea lor poate fi realizat printr-un gradient de Na+.

Cinetica pasajului se realizeaz cu o vitez maxim i cu posibilitatea de competiie ntre moleculele vecine. Dac sodiul i substratul traverseaz membrana n acelai sens, transportul se numete sinport i dac traversarea este n sens opus traversare este de tip antiport.

b. Transport activ prin canale i transportatori pentru Na+, K+, Ca++ i Cl-:

canale a cror deschidere i nchidere depinde de diferena de potenial intra/extracelular (se deschid n timpul depolarizrii)

receptori care pot fi activai sau inhibai prin diveri mediatori

transportatori (ex. pentru Na+ i Ca++).

Transportul prin exocitoz i endocitoz

Exocitoza const n eliminarea din celul a moleculelor coninute n vezicule care fuzioneaz cu membrana plasmatic i elibereaz coninutul lor la exterior. Acesta este modul de eliberare al mediatorilor.

Endocitoza const n absorbia de ctre o celul a unei molecule extracelulare; dup includerea moleculei ntr-o vezicul format prin invaginarea plasmalemei, aceasta ptrunde n citoplasm. Acest proces este utilitzat de hepatocit pentru a capta diverse molecule mari, cum ar fi, lipoproteinele i transferina (1, 43).

BIODISPONIBILITATEA I BIOECHIVALENA

1. Biodisponibilitatea Biodisponibilitatea este cantitatea relativ de substan medicamentoas din doza administrat sub forma unui produs farmaceutic, pe o anumit cale de administrare, care s-a absorbit nemodificat n circulaia general (mrimea absorbiei) precum i viteza cu care acest proces are loc (viteza absorbiei)

mrimea absorbiei este un parametru cantitativ care are importan n cazul medicamentelor care se administreaz cronic.

viteza de absorbie este un parametru cinetic cu importan mai mare n cazul medicamentelor care se folosesc n doze unice (7, 39)

De obicei biodisponibilitatea se determin n raport cu un preparat de referin.

Biodisponibilitatea se calculeaz folosind aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp notata ASC.

Valori mici ale biodisponibilitii pot arta o absorbie incomplet.

Biodisponibilitatea msoar proporia de medicament disponibil pentru aciune(1, 33, 43).

2. BioechivalenaBioechivalena reprezint o biodisponibilitate egal, adic absena unei diferene semnificative a mrimii i vitezei absorbiei unei substane medicamentoase din forme farmaceutice echivalente sau alternative, administrate n aceeai doz molar, n condiii similare.

Stabilirea bioechivalenei ntre dou produse farmaceutice, unul care se testeaz i cellalt care este produsul de referin, se face printr-o evaluare statistic corespunztoare, respectnd normele stabilite pentru substana medicamentoas i formele farmaceutice studiate.

Atunci cnd este vorba de o substanmedicamentoas nou, este necesar caracterizarea sa farmacocinetic i un studiu de biodisponibilitate absolut sau relativ.

Dac este vorba de un nou produs farmaceutic care conine o substan medicamentoas aprobat, este necesar un studiu de bioechivalen (30, 33, 43).

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Indiferent de modul n care au fost introduse n organism medicamentele, majoritatea sufer un proces de biotransformare.

Biotransformarea const, de obicei, n reducerea pn la dispariie a activitii medicamentelor i grbirea eliminrii lor prin variate procese biochimice.

Medicamentele sunt transformate prin aceleai mecanisme biochimice ca i metaboliii endogeni. Dac medicamentul este o substan pe care organismul o utilizeaz n mod fiziologic, acesta va fi metabolizat conform programelor genetic determinate.

Dac medicamentele au o structur pentru care organismul nu dispune de mecanismele biochimice necesare, acesta se va elimina nemodificat. Dac organismul dispune de mecanisme de biotransformare adecvate, medicamentele vor suferi modificrile pe care cile metabolice le pot efectua asupra structurii respective.

Medicamentul nu creaz ci noi de biotransformare (30).

Biotransformarea poate influena efectele unui medicament astfel (30):

formeaz un metabolit inactiv dintr-un drog activ,

formeaz un metabolit activ dintr-un drog iniial inactiv,

formeaz un metabolit activ dintr-un drog iniial activ,

formeaz un metabolit toxic dintr-un drog iniial netoxic.

Modificarea asupra medicamentelor depinde i de starea de funcionare a cii metabolice care produce transformarea; aceasta poate fi:

normal

incomplet dezvoltat (prematuri, nou-nscui)

epuizat (prin mbtrnire)

alterat (de procese patologice).

De acest lucru trebuie inut cont n ajustarea dozelor la pacienii cu diverse afeciuni cronice sau la anumite categorii: btrni, copii, femei gravide.

Transformrile metabolice necesit att enzime microsomale hepatice, dar i enzime nemicrosomale din ficat i alte esuturi.

Biotransformarea se realizeaz n dou faze:

Faza I implic un sistem enzimatic de oxidare cu funcii mixte, care cresc polaritatea moleculei, adic se mrete solubilitatea n ap a medicamentelor.

Un rol important n oxidrile microsomale l are citocromul P450, o hemoprotein cu rol n obinerea de oxigen activ necesar n oxidarea multor medicamente.

Forma oxidat a acestui citocrom este redus de NADPH citocrom P450 reductaza.

Faza II. n aceast faz au loc reacii de conjugare, medicamentul combinndu-se cu un substrat endogen prin gruparea sa polar, rezultnd metabolii intens polari.

n general metabolizarea reduce liposolubilitatea i crete solubilizarea moleculei.

Fr aceste mecanisme medicamentele s-ar acumula i ar duce la intoxicarea organismului (substanele cu liposolubilitate mare nu pot fi eliminate nici prin bil, nici prin rinichi, fiind recaptate de celulele tubilor renali).

Metabolizarea se realizeaz prin urmtoarele tipuri de reacii:

1. Oxidri. Reacia de oxidare a medicamentelor const ntr-un proces de hidroxilare care necesit oxigen, NADPH i un sistem enzimatic micosomial cunoscut sub numele de monooxigenaz.

Sistemul monooxigenazei cuprinde NADPH-citocrom P450-reductaza; acest sistem este lipsit de specificitate i au fost descrise

a.oxidri microsomale:

hidroxilarea aromatic (fenobarbitalul, fenitoina, chinidina, warfarina),

hidroxilare alifatic (amfetamina, amobarbital, fenilbutazon, spironolacton)

reacii de S-oxidare (clorpromazina, thioridazida)

N-dezalchilarea aminelor secundare i teriare (aminofenazona, codeina, morfina, lidocaina)

N-oxidarea aminelor teriare (clorpromazin, nicotin, activarea unor carcinogeni)

O-dealchilarea esterilor cu formare de alcooli (codeina n morfin, fenacetina n paracetamol, griseofulvin, papaverin)

S-demetilare (metilthiopurina n mercaptopurina)

Dezaminare (amfetamina n fenilaceton)

Desulfurare (metisazon, thiopental care se transform n pentobarbital)

b. Oxidri nemicrosomale sau alcool-oxidarea

2. Reacii de reducere. Se produc sub influena unor enzime microsomiale extrahepatice.

Nitroreduceri cu formare de amine (cloramfenicol, nitrazepam)

Cetoreducere cu formare de alcooli (aldosteron, cortizon n hidrocortizon, prednison n prednisolon)

3. Reacii hidrolitice (procaina este hidrolizat n acid paraaminobenzoic i dietilaminoetanol)

4. Reacii de sintez sau de conjugare. Sunt importante pentru metabolizarea i detoxifierea medicamentelor i a unor substane introduse voluntar n organism. Conjugarea se realizeaz cu acidul glucuronic, cu acidul acetic, sulfuric sau cu grupri metilice. Glucuronoconjugarea la nivelul gruprilor amino, carboxil, sulfhidril, oxidril este catalizat de glucuroniltransferaza hepatic.

Exemple de glucuronoconjugare cu formare de glucuronizi: acid acetilsalicilic, acid nicotinic, cloramfenicol, fenacetin, meprobamat (30, 42).

O serie de alte biotransformri sunt catalizate de enzime nemicrosomale (enzime libere solubile) din ficat, plasm i alte esuturi. Au loc urmtoarele reacii de oxidare, de hidroliz, transsulfurare, conjugri cu acid acetic, metilic, sulfat, glicin i glutation, inclusiv formarea de ribonucleotide i nucleozide.

Metabolizarea medicamentelor depinde de gruparea funcional prezent n molecul, aceasta indicnd tipul de reacie metabolic.

Biotransformarea decurge, de cele mai multe ori, dup o cinetic exponenial de ordinul I, dependent de cantitatea de medicament. Concentraia realizat de dozele uzuale este mult mai mic dect cea necesar saturrii enzimelor, ceea ce face ca reaciile biochimice s nu fie limitate.

Exist cteva substane, printre care i alcoolul etilic care sunt metabolizate dup o cinetic de ordinul 0, cu ritm constant, indiferent de cantitatea de substrat.

Unele medicamente cum sunt salicilaii, fenitoina, dicumarolul se metabolizeaz dup o cinetic de ordinul I pentru doze relativ mici i dup o cinetic de ordinul 0, cu o vitez sczut pentru cantitile care depesc aceste doze, saturnd enzimele metabolizante (43).

Metabolizarea drogurilor stereoselective

Muli compui exist n dou figuraii opuse (droguri chiralice). Aceti enantiomeri pot avea efecte biologice diferite i pot fi metabolizai diferit (levo-ibuprofenul inhib sinteza de prostaglandine, pe cnd dextroizomerul su nu)(30).

Deoarece numeroase medicamente sunt de fapt amestecuri racemice (proporii egale din fiecare stereoizomer) exist posibilitatea ca numai jumtate din doza administrat s fie activ, de aceea se recomand prepararea medicamentelor formate din stereoizomerul activ.

Factori care influeneaz metabolizarea medicamentelor

1. Stimularea metabolizrii prin inducie enzimatic. Multe medicamente sunt capabile s activeze propria lor metabolizare, precum i a altor substane active de ctre enzimele hepatice microsomale.

Din aceast categorie fac parte:

hipnoticele (fenobarbitalul)

unii hormoni (steroizii anabolizani)

hidrocarburile cancerigene (benzpirenul)

Exist trei tipuri de inducie enzimatic:

inducia de tip fenobarbital (cea mai obinuit) crete nivelul citocrom P450 i a NADPH2- citocrom c reductaza ca urmare a depresiei transcripiei ADN ARN n nucleu i o eventual stabilizare lizozomal. Efectul inductor are spectru larg.

Inducia de tip spironolacton care produce creterea nivelului de NADPH2- citocrom C reductaz

Inducia de tip 3-metil colantren care produce o form modificat a citocromului P450 care are o alt specificitate de substrat.

Administrarea a unui inductor enzimatic n timpul unui tratament cu alte medicamente, le poate reduce eficacitatea dac metabolizarea le inactiveaz sau le poate crete activitatea sau toxicitatea dac metabolizarea acioneaz n acest sens (25).

2. Inhibarea metabolizrii.

Practic inhibitorii sintezei proteice inhib fenomenul de inducie enzimatic i scad capacitatea de metabolizare a medicamentelor. Inhibarea enzimelor metabolizante este cu importan clinic pentru c determin n mod obinuit o cretere a efectului i a toxicitii (semnificaia este mare cnd este implicat citocromul P450).

3. Ci specifice de metabolizare exist pentru mediatorii neurotransmisiei, hormoni sau alte substane chimice produse de organism (vezi farmacologia special).

4. Legarea de proteinele plasmatice.

Unele medicamente se metabolizeaz foarte greu, cum ar fi fenilbutazona, pentru c este legat de proteinele plasmatice n proporie de 99%, cunoscndu-se faptul c medicamentele libere, nelegate se metabolizeaz mult mai uor.

5. Diferene de specie i diferene individuale.

Dup doze egale de medicament, reacia terapeutic sau toxic poate fi diferit n funcie de specie, de aceea extrapolarea rezultatelor de la animale la om poate da, uneori, erori.

Chiar n cadrul aceleiai specii apar manifestri diferite, de exemplu HIN folosit n tratamentul tuberculozei este metabolizat mai lent de o parte a populaiei umane, caracter care se transmite genetic.

Concluzia care rezult este aceea c pentru practic dozele trebuiesc individualizate, de cte ori este posibil s se determine concentraia sanguin i c asocierile medicamentoase pot influena metabolizarea.

6. Vrsta i sexul. La persoanele foarte tinere (copii) i la persoanele n vrst s-a constatat o sensibilizare la activitatea farmacologic a medicamentelor. Scderea metabolizrii s-a constatat la pubertate i la btrnee (ar putea fi legat de scderea activitii enzimelor metabolizante).

Diferene de sex s-au constatat n metabolizarea unor medicamente ca benzodiazepine, estrogeni, salicilai.7. Diverse boli. Boli hepatice care afecteaz arhitectura i funciile hepatice i scad oxidazele microsomale, ceea ce reduce metabolizarea medicamentelor (dozele trebuiesc ajustate). Cancerul hepatic reduce coninutul de citocrom P450. Bolile cardiace prin reducerea fluxului sanguin hepatic afecteaz metabolizarea medicamentelor. Insuficiena respiratorie cronic afecteaz hidroliza unor medicamente (procaina). Diverse disfuncii endocrine, pot afecta metabolizarea (diabetul modific metabolizarea medicamentelor evideniat prin valori diferite ale timpilor de njumtire, de exemplu ai fenilbutazonei, tolbutamidei) (30, 43).

Excreia medicamentelor

Medicamentele, dac au suferit sau nu procese de biotransformare vor fi eliminate din organism prin mai multe ci: biliar, intestinal, prin plmn . Eliminarea prin saliv, prin lapte, prin piele sunt cantitativ minore. Cea mai important cale de eliminare este ns calea renal (30).

Pe aceast cale, medicamentele se elimin prin filtrare glomerular, substanele care circul liber n plasm avnd o eliminare mai rapid fa de cele care circul legate.

Capilarele glomerulare, foarte permeabile, filtreaz majoritatea medicamentelor cu excepia compuilor macromoleculari. Trecerea moleculelor n urina primar este n funcie de cantitatea de plasm filtrat (exprimat prin clearance-ul creatininei) i de msura n care se leag de proteinele plasmatice.

Reabsorbia tubular se face prin difuziune i realizeaz trecerea medicamentului din urina primar prin epiteliul tubular, ctre interstiiu i snge. Substanele liposolubile difuzeaz i se reabsorb mai rapid; ionii i moleculele polare nu pot difuza i rmn n urin. Metabolizarea crescnd polaritatea favorizeaz eliminarea urinii. Reabsorbia urinar este influenat i de pH. Acidifierea urinii crete disocierea i favorizeaz eliminarea substanelor bazice, alcalinizarea crete disocierea i favorizeaz eliminarea substanelor acide (ex. acidul acetilsalicilic).

Mecanismul de transport activ are un rol important n eliminarea unor substane medicamentoase din organism.

Exist un sistem transportor pentru acizii organici (anioni), care funcioneaz pentru medicamentele acide, inclusiv metaboliii conjugai i altul pentru bazele organice (cationi) care funcioneaz pentru medicamentele bazice. Cele dou grupe de medicamente pot intra n competiie pentru secreia tubular, micorndu-i eliminarea (probenecidul diminueaz excreia penicilinei ambele molecule fiind acide).

Rata eliminrii medicamentelor depinde i de starea de funcionare a rinichiului, eliminarea scznd odat cu scderea filtrrii glomerulare pn la valoarea critic a clearance-ului creatininei de 10-20 ml/min.

Insuficiena renal inaparent clinic sau cea manifest pot determina creterea anormal a nivelelor medicamentului n snge prin ntrzierea eliminrii sale ceea ce poate genera efecte adverse.

Calea digestiv constituie o cale de eliminare pentru unele medicamente. Prin saliv se pot elimina medicamente ca bromurile, chinina, metale grele, alcaloizi.

Deoarece unele medicamente realizeaz n saliv concentraii asemntoare celor din plasm, ele se pot doza n saliv, atunci cnd recoltarea sngelui prezint dificulti.

Prin bil se pot excreta: hormonii steroidieni, ampicilina, eritromicina, lincomicina, rifampicina, tetraciclinele, digitoxina, chinina, tubocurarina, vinblastina. Eliminarea prin bil se face folosind mecanisme transportoare active. Parte dintre substanele care ajung n intestin odat cu bila se reabsorb i intr n circuitul enterohepatic, mentinndu-se timp ndelungat n organism.

La nivelul intestinului gros, care constituie calea de eliminare a medicamentelor insolubile, se pot observa i unele medicamente care se elimin prin mucoasa intestinal, cum este morfina.

Eliminarea pulmonar este predominant pentru substanele volatile sau gazoase mai ales anestezicele generale.

Eliminarea prin piele poate fi important terapeutic n cazul griseofulvinei n micozele cutanate

Prin glanda mamar se pot elimina o serie de substane n lapte care pot fi toxice pentru sugar (nicotina, chininina, mercurul) (33, 43).

CURS2:

Farmacodinamia

Definiia

Farmacodinamia studiaz efectele medicamentelor, locul i mecanismul lor de aciune. Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz efectele favorabile ale medicamentelor asupra organismului.

Spectrul de cunoatere a farmacodinamiei implic (11):

1. studiul aciunilor farmacodinamice i parametrii care i caracterizeaz

2. factorii care influeneaz aciunea farmacodinamic

Activitatea biologic a medicamentului presupune:

o interaciune iniial de ordin chimic sau fizico-chimic cu moleculele organismului - aciune primar se declaneaz apoi un complex de reacii care au ca rezultat efectul farmacologic global (42).

O aciune farmacodinamic poate fi manifestat n sensul amplificrii sau deprimrii unui proces fiziolgic sau fiziopatologic.

Potrivit legii fundamentale a farmacodinamicii medicamentul nu creaz funcii noi n organism, aciunea i reglarea asupra acestora se realizeaz pe structurile existente, asupra crora medicamentul are efect de modelare sau de monitorizare (30).

Principalii parametrii ai aciunii farmacodinamice

Aciunea farmacodinamic este caracterizat de mai muli parametri:

Sensul aciunii.

Aciunea poate fi:

Stimulatoare (excitant), obinndu-se prin ridicarea tonusului funcional

inhibitoare sau deprimant.De menionat c medicamentul acioneaz pe structurile existente, pe receptorii proprii fiecrui organism, n consecin nu exist receptori farmacologici (ei sunt preformai, determinai genetic).

Medicamentele nu pot crea nici o funcie nou ntr-un organism ele putnd stimula sau inhiba funciile pentru care este programat biosistemul respectiv.

Potena (intensitatea aciunii).

Reprezint capacitatea unei substane medicamentoase de a avea activitate biologic.

Potena de aciune este n relaie cu doza cu ct potena este mai mare cu att doza este mai mic.

n practic se poate compara activitatea biologic a dou sau mai multe substane active, fcnd raportul dozelor care produc acelai efect (bioechivalena).

Latena

Msoar timpul scurs de la administrarea unui medicament pn la apariia efectului farmacodinamic. Este dependent de mai muli factori:

-calea de administrare

-forma farmaceutic

-strucura chimic a substanei

-parametrii farmacocinetici.

Eficacitatea

Proprietatea unui medicament exprimat prin efectul maxim posibil (efect terapeutic).

Timpul efectului maxim

Pentru unele categorii de medicamente (anticoagulante, cardiotonice) este necesar s fie cunoscut,pentru a se obine o eficacitate maxim n timp util.

Selectivitatea.

Reprezint unul din dezideratele terapiei farmacologice i n particular ale farmacodinamiei. Reprezint proprietatea medicamentului de a influena un substrat ct mai limitat din organism (majoritatea medicamentelor au un spectru de aciune)

Durata de aciune

Cunoaterea duratei de aciune a medicamentului este absolut necesar pentru a determina i adapta intervalul dintre administrri (priza).

Durata de aciune este dependent de proprietile farmacocinetice. Actualmente se caut forme medicamentoase care se pot administra la intrevale ct mai mari s aib eficacitate maxim (21).

Locul de aciune a medicamentului

- la nivel extracelular sau n rezervoarele de lichid transcelular (sucuri digestive, LCR, umoarea apoas, endolimfa, lichid articular). Ex: antiacidele gastrice, enzimele digestive acioneaz n tractusul intestinal; heparina neutralizeaz proteinele de coagulare n snge; sodiu, calciu, EDTA cheleaz plumbul extracelular; antibioticele acioneaz asupra bacteriilor din LCR.

- la nivel celular:

- la nivelul membranei celulare.

Foarte multe medicamente acioneaz asupra membranei celulare pe care o influenteaz direct sau prin intermediul receptorilor. Se produc:

modificri ale permeabilitii

translocare ionic

modificare n funcia unor enzime membranare

dezorganizarea membranei.

Membranele excitabile conin canale care constituie sisteme transportatoare pasive pentru ioni conform gradientului de concentraie. Trecerea pasiv a ionilor condiioneaz variaiile de potenial, care determin att excitaia i conducerea impulsului, ct i inhibiia.

Canalele ionice membranare fac parte dintr-o familie de proteine glicozilate complexe. Ele cuprind cteva peptide dintre care una major, mai voluminoas, include porul apos, un senzor de voltaj, receptorii specifici pentru semnalele chimice i mecanice de poart. Celelalte peptide au funcii de reglare.

Fig. 5: Receptorul nicotinic pentru acetilcolin: canal ionic cu mecanism de poart (dup Katzung, 1998).

Specificitatea canalelor ionice este conferit de ctre un mecanism defiltru dependent de o anumit form, anumite dimensiuni i anumite grupri chimice.

Mecanismele de poart deschid i nchid drumul ionilor realiznd activarea, respectiv inactivarea canalelor. Aceste fenomene sunt atribuite deplasrii sarcinilor electrice purtate de anumite grupri chimice sau rotaiei unor dipoli moleculari (aa cum se presupune pentru canalele de sodiu).

Porile pot fi comandate electric, prin modificarea potenialului membranar (canalele pentru Na+ i cele pentru K+ din membrana axonal sau canalele de Ca++ din miocard i muchii netezi vasculari).

Alte canale i dechid porile prin mecanisme chimice, ca urmare a modificrilor conformaionale determinate de cuplarea unor molecule active cu receptorii specifici (canalele comune pentru Na+ i K+ din membranele sinaptice sunt deschise sub influena transmitorului chimic sau a unor molecule analoage).

Anumite toxine influeneaz electiv transportul ionilor prin diferite canale, constituind instrumente de studiu preioase. Astfel tetrodoxina blocheaz selectiv transportul ionilor de sodiu acionnd n poriunea extern a canalului respectiv, fr s modifice mecanismul de poart.

Neurotoxinele din veninul de scorpion inhib inactivarea conductivitii sodiului i activeaz conductivitatea potasiului.

Neurotransmitorii, homonii, autacoizii, medicamentele pot influena canalele ionice direct sau prin intremediul unor mecanisme biochimice, ceea ce explic efectele lor.

Astfel acionarea receptorilor nicotinici de ctre acetilcolin i ali agoniti colinergici deschide canalul pentru Na+ i K+, cu influx masiv de ioni de sodiu, depolarizare i generarea potenialului post sinaptic excitator.

Anestezicele locale i generale ptrund prin membrana neuronal lipidic, modificndu-i fluiditatea i interacionnd cu proteinele consecutiv ele modific indirect canalele sodiului, interfernd mecanismul de poart i reducnd conductivitatea maxim pentru acest ion, ceea ce poate bloca impulsul nervos.

Canalele calciului de tip L, voltaj dependente, care se gsesc n cantitate mare n miocard i muchii vaselor, pot fi blocate prin nifedipin, verapamil sau diltiazem peptida alfa din componena acestor canale conine receptori specifici pentru aceste substane. Blocantele canalelor calciului inhib consecutiv influxul de Ca++ ncetinind procesul de depolarizare la nivelul nodulului sinusal i atrioventricular, deprimnd contractilitatea miocardului i provocnd vasodilataie.

Receptorii GABA din creier, care formeaz un complex cu canalele pentru Cl-, sunt acionai de benzodiazepinele tranchilizante, cu deschiderea acestor canale, influx de ioni de clor, hiperpolarizare i potenial postsinaptic inhibitor.

Refacerea i meninerea potenialului membranar este asigurat prin mecanisme transportoare pompe ionice care funcioneaz specific pentru anumii ioni, cu consum de energie mpotriva gradientului de concentraie. Pompa de Na+/K+, reprezentat de o ATP-az sensibil la ioni i pompa de calciu menin concentraia fiziologic de Na+, K+ i Ca++. Ele asigur gradientul de concentraie care condiioneaz translocarea pasiv a ionilor prin canalele membranare. Inhibitorii metablolismului energetic blocheaz pompele ionice, dar nu modific transportul pasiv prin membranele celulare.

Glicozidele tonicardiace inhib funcia unei ATP-aze sarcolemice sensibil la Na+ i K+, de la nivelul celulelor miocardice, determinnd pierdere de potasiu i acumulare de sodiu intracelular; ionii de sodiu sunt schimbai ulterior cu ionii de calciu din afara celulei, creterea disponibilului de calciu, fiind responsabil de aciunea inotrop pozitiv.

Membranele celulare conin enzime importante pentru starea membranei i pentru metabolismul celular: adenilat ciclaza i guanilat ciclaza, catalizeaz formarea nucleotizilor ciclici AMPc i GMPc ; fosfolipaza C care pune n funcie sistemul fosfatidilinozitol/Ca++i fosfolipaza A2, care iniiaz formarea PAF i eicosanoizilor.

Multe medicamente i datoresc efectele influenrii acestor enzime determinante pentru funciile celulare.

Unele substane acioneaz brutal asupra membanelor celulare, alterndu-le, impiedicnd funciile fiziologice, chiar distrugnd celule. Aa se explic, de exemplu, efectul bactericid sau fungicid al unor dezinfectante sau al unor antibiotice (polimixine, nistatina, amfotericina B) (42).

RECEPTORII

Probabilitatea existenei receptorilor a fost sugerat n 1878 de Langley i apoi de Erlich n 1909 care afirmau c drogurile acioneaz doar pe inte specializate de la nivelul celulei. Cercetri ulterioare au confirmat existena acestor locuri specializate, nu numai pe membrana celular, ci i n interiorul celulei, acestea devenind inte terapeutice n terapia multor boli.

Astzi se admite c un loc specific de legare a drogului care ndeplinete cele dou criterii (de ancorare i de traducere a semnalului) poate fi considerat receptor.

Fig. 6: Topologia transmembranar a unui receptor tip serpentin (dup Katzung, 1998).

Legarea receptorului cu o molecul endogen sau cu un medicament va fi urmat de o modificare specific n starea receptorului (stimul), modificare care va genera un lan de evenimente (transfer de stimul) care se vor finaliza ntr-un rspuns (contracie, secreie, transmitere de impuls).

Capacitatea drogului de a se combina cu receptorul a fost numit afinitate, iar proprietatea de a produce un rspuns consecutiv cuplrii receptorului a fost definit ca eficacitate sau activitate intrinsec. Aceste noiuni s-au dovedit utile pentru diferenierea aciunilor agoniste sau antagoniste fa de receptor. Locurile din snge sau esuturi pe care drogul se poate fixa fr a declana un rspuns au fost numite receptori muisau discrei

Identificarea i izolarea receptorilor.

Prin abordri fiziologice s-a ncercat realizarea legturii ntre modul cum se comport receptorii, natura i modul lor de aciune.

Abordrile biochimice s-au bazat pe cinetica enzimatic, elaborndu-se astfel teoria standard a receptorilor. Prin metode biochimice efectuate n experimente pe esuturi izolate s-a ajuns la izolarea i purificarea receptorilor ceea ce a permis i permite n continuare att clasificarea lor, ct i proiectarea de medicamente cu aciune specific.

Abordarea genetic reprezint o opiune mai nou, care utiliznd metoda clonrii i a analizei secveniale a reuit s evidenieze numeroase subtipuri de receptori i izoreceptori precum i diverse proteine de cuplare.

Studii de mutagenitate efectuate n ultimii 10 ani au furnizat numeroase date ce sugereaz c, n unele cazuri, agonitii i antagonitii se leag de locuri diferite ale receptorului ceea ce aduce argumente pentru diferenierea competitivitii directe de cea realizat prin interaciunea allosteric.

Ineraciunea medicament receptor

Drogul care prezint afinitate (posibilitatea fixrii drogului cu formarea unui complex) pentru un anumit receptor, determin n urma fixrii o activitate intrinsec care este definit drept capacitatea drogului de a produce o rearanjare a moleculei receptorului prin transfer de fore, de radicali sau de modificri de conformaie. Aceast rearanjare permite apoi declanarea altor modificri cum ar fi: deschiderea porilor, activare enzimatic,etc

Conform teoriei standard a receptorilor, relaia dintre afinitate i eficacitate a fost exprimat prin ecuaii simple bazate pe legea aciuniii maselor.

Un alt factor de progres n receptorologie l-a adus conceptul de aciune la dou capete.Conform acestei teorii proteina receptoare dup recunoaterea i fixarea drogului se modific. Aceast modificare mbuntete capacitatea de legare a receptorului activat de proteina de cuplare aflat i ea cu un pol n membran i cu cellalt n citoplasm.

De aici se deduce c, de fapt, sunt dou domenii de recunoatere pe receptor care sunt relevante pentru activitatea unui agonist: domeniul extracelular pentru recunoaterea agonistului i domeniul citoplasmatic pentru legarea de proteine de cuplare. De aici apare posibilitatea ca receptorii s rspund diferit la acelai agonist n diferite membrane, dac proteinele de cuplare sunt diferite (30).

Agonism i antagonism pe receptori. Variabilitatea receptorilor.

n conformitate cu teoria activitii intrinseci deosebim:

- agoniti deplini care au activitate intrinsec maxim

- agoniti pariali care provoac efecte submaximale.

Dac se noteaz valoarea maxim a activitii intrinseci cu 1 i lipsa de activitate dat de antagoniti cu 0, agonitii pariali vor fi situai ntre aceste dou valori.

Medicamentele care interacioneaz cu receptorii prevenind exercitarea aciunii unui agonist au fost numite antagoniti farmacologici specifici.

Antagonismul poate fi :

- competitiv cnd competiia se desfoar pentru locul de afinitate al receptorului i n acest caz creterea progresiv a concentraiei antagonistului inhib rspunsul dat de agonist i invers.

- necompetitiv cnd antagonistul se poate combina ireversibil cu receptorul su i poate inhiba unele etape ale transferului de stimul. Afinitatea pentru agonist se pstreaz, dar activitatea intrinsec nu se poate manifesta.

Rspunsul la un drog depinde de numrul de receptori disponibili i acest numr poate fi afectat de prezena continu a drogului, caz n care numrul lor scade (ex., receptorii la insulin), proces numit reglare descendent (down regulation).

Procesul invers n care se constat creterea numrului de receptori dac stimularea este redus (cretetrea sensibilitii la adrenalin i noradrenalin a organelor denervate) este numit reglare ascendent (up regulation) (30).

Receptorii suplimentari sau de rezerv (sparereceptors) reprezint un concept relativ recent introdus, concept ce ajut la explicarea faptului c sensibilitatea unei celule sau esut la o anumit concentraie de agonist ar putea depinde nu numai de afinitatea receptorului de a fixa drogul, ci i de concentraia total a receptorilor. De exemplu, dac ntr-un esut sunt 90% receptori de rezerv atunci efectul agonist maxim va fi realizat numai prin ocuparea a 10% din numrul total de receptori. Astfel se explic de ce agonitii cu afinitate slab pentru receptori pot determina rspunsuri majore la concentraii joase.

Demonstrarea existenei unor locusuri de fixare multipl pe anumii receptori, locusuri ce pot fi independente sau dependente unul de cellalt i care pot avea capacitate de activare (de regul prin mecanism allosteric) probeaz posibilitatea influenrii afinitii sau eficacitii unui drog de ctre alt drog.

Acest mod de interrelaie a dus la cristalizarea conceptelor de antagonist allosteric i de contraantagonist sau agonist invers. Descoperirea faptului c unele substane cum sunt betacarbolinele, dei se fixeaz pe receptorul benzodiazepinic determin efecte stimulante (provoac anxietate) a dus la noiunea de agonist invers i a fost explicat prin posibilitatea existenei receptorului benzodiazepinic n multiple stri ce pot fi modificate prin aciune la diferite locusuri allosterice (Haefely W., 1990)

Sisteme de mesageri secunzi

Neurotransmitori, diferite substane reglatoare endogene i unele medicamente agoniste analoage care acioneaz receptorii specifici sunt considerai ca mesageri primi.

Mesagerii primi pot transmite mesajul chimic direct, influend funcionalitatea canalelor ionice incorporate n macromoleculele receptoare sau pot transmite mesajul indirect prin intermediul unor mesageri secunzi care aparin economiei metabolice celulare.

Implicarea mesagerilor secunzi n transmiterea informaiei la nivelul celulelor implic un tip particular de receptor membranar i prezena unor proteine membranare (polipeptida receptoare n form de serpentin)(43).

Principalele sisteme de mesageri secunzi sunt :

Sistemul format din proteinele G, adenilciclaz i AMPc

Proteinele G reprezint o familie de proteine reglatoare coninnd guanin ce se afl n legtur cu diveri receptori: muscarinici, ( i (-adrenergici, serotoninici, gabaergici i dopaminergici.

n funcie de esut, un agonist poate determina cuplarea cu una sau alta dintre proteinele de cuplare, realizndu-se astfel efecte stimulatoare sau inhibitoare dei receptorul poate fi acelai.

Sistemul fosfatidilinozitolic.

Acest sistem implic prezena n membran a fosfatidilinozitol-difosfatului (PIP2), implicat n transmiterea mesajului n vederea fosforilrii proteinelor.

Sistemul Ca/calmodulin

Creterea calciului ionic liber din citosol poate servi ca mesager secund. El se poate lega de calmodulin sau de alte proteine fixatoare de calciu.

Complexul Ca/calmodulin activeaz un numr mare de enzime cum ar fi fosfodiesteraza implicat n hidroliza AMPc sau miokinaza lanurilor uoare (important pentru contracia muchiului neted)(43).

Sistemul acizilor grai

n 1994, Graber i colaboratorii au descris un sistem de traducere a semnalului intracelular prin intermediul acizilor grai provenii din fosfolipide membranare (acid arahidonic, acid oleic, acid linoleic etc), care se pot cupla la rndul lor cu sisteme anterioare descrise sau pot modula canale ionice (Ca+,K+,Cl-; Na+) .

Aciunea medicamentelor la nivelul organitelor intracelulare

Diferite formaiuni intracelulare pot fi locul de aciune al medicamentelor:

- nucleul bogat in acizi nucleici este inta unor substane citotoxice. Agenii alkilani polifuncionali formeaz puni pe catenele de ADN, mpiedicnd sinteza sa i mitoza, ceea ce explic efectul anticanceros. Hormonii steroizi, dup ce se combin cu un receptor din citoplasm, ptrund n nucleu unde se fixeaz de ADN, modificnd procesul de transcripie al ARN-ului.

- ribozomii, unde are loc sinteza proteic, pot fi sediul de aciune al unor antibiotice (ce pot interfera funcia ribozomilor bacterieni - inhibnd formarea proteinelor sau determinnd formarea de polipeptide anormale).

- mitocondriile, care conin enzimele ce intervin n respiraia celular, reprezint locul unde acioneaz cianurile, care blocnd citocromoxidaza ntrerup reaciile de oxidoreducere.

- lizozomii: glucocorticoizii n concentraii mari stabilizeaz membranele lizozomale protejndu-le de agresiunea generatoare de inflamaie contribuind la efectul antiinflamator i la proprietile antioc ale acestei clase de medicamente.

Aciunea medicamentelor la nivelul sinapselor

Una din cele mai importante caracteristici ale sinapselor o reprezint capacitatea lor de a suferi influene reglatoare externe, inclusiv medicamentoase ceea ce face ca anumite funcii s poat fi modulate (vezi detalierea n partea de farmacologie special).

Aciunea direct a medicamentelor asupra efectorilor

Aciunea direct asupra structurilor efectoare implic probabil acionarea sau blocarea unor receptori fenomene de membran, ca i intervenia sistemelor mesagere secunde

Anumite substane acioneaz n afara celulelor; de exemplu heparina care inhib factorii coagulrii ce se gsesc n snge.

Unele medicamente acioneaz direct asupra secreilor glandulare antiacidele gastrice, neutralizeaz acidul clorhidric din sucul gastric, mucoliticele desfac fibrele de mucin din secreiile traheobronice.

Mecanismul de aciune al medicamentelor

Reprezint preocuparea principal a farmacodinamiei. Studiul mecanismului de aciune a medicamentului permite:

diferenierea ntre aciunile primare aciuni i evenimentele declanate de acestea efecte (care reprezint un complex de reacii ce au ca rezultat efectul farmacologic global)

posibiltatea de a obine un medicament cu aciune intit cu un anumit mecanism de aciune

diminuarea efectelor secundare

asocierea medicamentelor tiinific n strategia terapeutic.

a. Mecanisme bazate pe aciuni fizico-chimice simple

Medicamente care acioneaz formnd un strat protector fa de agenii fizici sau chimici (unguentele cu silicon utilizate n industria chimic, unguentele ce absorb radiaii ultraviolete).

Unele substane sunt folosite n tratamentul intoxicaiilor cu rol de a absorbi substanele toxice din coninutul gastrointestinal (crbunele activat),

nlocuitorii de plasm (sunt macromolecule cu rol n corectarea volemiei) pot fi: substitueni de tip Dextran 40 sau 70 care sunt soluii coloidale ce asigur presiunea osmotic i cea coloid osmotic; substitueni de tipul soluie cloruro-sodic 0,9 % i ser glucozat 33% - sunt soluii fiziologice asigurnd numai presiunea osmotic, de aceea efectul lor este scurt pentru c se elimin repede.

Purgativele i diureticele osmotice sunt substane care ajunse n mediul intern atrag apa, realiznd creterea peristaltismului, respectiv a presiunii hidrostatice i a filtrrii glomerulare, favoriznd epurarea organismului.

Substane de contrast utilizate pentru radiodiagnostic (sulfatul de bariu)

Substane care modific pH-ul local: antiacidele (carbonatul de calciu sau de magneziu) i spermicidele (acidific mediul intravaginal)

Substane care denatureaz specific proteinele: nitratul de argint (pentru cauterizarea plgilor), detergenii i halogenii peroxizi folosii ca dezinfectani (care denatureaz structura lipoproteic a membranelor, respectiv blocheaz sistemele enzimatice ale bacteriilor).

Substane utilizate ca i chelatori - capteaz ionii metalici i se elimin odat cu ei (pentru intoxicaia cu arsenic se folosete dimercaptopropanolul).

b. Medicamente ce acioneaz prin mecanisme enzimatice

Activitatea enzimatic poate fi influenat prin mai multe mecanisme:

inhibiia enzimatic (aprotinina este inhibitor de tripsin i kalicrein folosit n tratamentul pancreatitelor acute i a strilor de oc; AINS inhib enzime productoare de enzime),

competiia cu substratul enzimatic normal, astfel de medicamente se numesc antimetabolii i se caracterizeaz prin aceea c exist o asemnare foarte mare ntre structura lor chimic i cea a substratului (metabolitului) normal. Enzima funcioneaz normal, dar ncorporeaz pri anormale n produsul de sintez (ex. sulfamidele au activitate antimicrobian pentru c intr n competiie de substrat cu acidul paraaminobenzoic i l nlocuiesc n sinteza microbian de acid folic rezultnd un produs fals, incapabil s mai asigure nmulirea bacteriilor).

Deplasarea coenzimei i cuplarea cu apoenzima- se formeaz complexe incapabile de a executa programul enzimei respective (anticoagulantele cumarinice deplaseaz vitamina K ce are rol de coenzim de pe enzimele ce sintetizeaz protrombina i ali factori de coagulare).

Unele vitamine joac rol de coenzime, pe care organismul nu le poate sintetiza i pe care le procur, n mod normal, din alimentaie. n diverse carene acestea trebuie nlocuite prin aport medicamentos ntruct sunt eseniale pentru metabolism (de ex. Vitamina B1 (tiamina) joac rol de coenzim n decarboxilarea alfa cetoacizilor la nivelul metabolismului glucidic; Vitamina B2 (riboflavina) are rol de coenzim n unele etape enzimatice ale lanului respirator; Vitamina B6 (piridoxina) este coenzim n procesele legate de metabolizarea aminoacizilor, mai ales a triptofanului).

Efecte allosterice pe enzime, medicamentul se leag pe enzim n alt loc dect situsul de activitate, producnd o modificare a randamentului situsului de activitate.

c. Medicamente ce acioneaz prin intermediul receptorilor

Receptorii reprezint macromolecule cu rol de transmitere a informaiei n cadrul unui sistem biologic. Localizarea lor poate fi :

pe suprafaa celulei (acetilcolina, hormonii, prostaglandinele)

n interiorul celulei - citosol (pentru hormonii steroizi), intranuclear (pentru triiodotironina)

la nivel sinaptic.

Au funcie de traductori, transformnd o informaie aferent (adus de un mesager chimic) ntr-un rspuns celular. Din punct de vedere chimic sunt molecule care leag selectiv, saturabil i cu afinitate mare un ligant. Tipul receptorilor fiecrei celule este determinat genetic.

Celulele din organism primesc i transmit informaii. Transmisia se efectueaz printr-un hormon sau prin sisteme de cuplaj celular.

Coordonarea activitii celulare se efectueaz n scop adaptativ i se realizeaz prin semnale chimice date de substane biologic active reunite sub numele de mesageri primari (hormoni, neuromediatori sau hormoni locali, sistemul APUD) (21, 43).

Proprietile receptorilor

1. se cupleaz n anumite puncte numite situsuri deafinitate i situsuri de activitate cu substane ce au o structur complementar din punct de vedere spaial i repartiie a sarcinilor electrice (dup modelul cheie - broasc).

2. n urma cuplrii receptorii i modific structura spaial i repartiia sarcinilor electrice, iniiind o serie de evenimente celulare urmate de rspuns din partea celulei respective.

3. modificrile produse (spaiale i electrice) duc la pierderea afinitii pentru mesagerul chimic cu care s-a cuplat i care prsete receptorul nemodificat (fa de enzim care odat cuplat cu substratul duce la modificarea structurii substratului).

4. n mod normal receptorii sunt stimulai de celule ce au rol fiziologic: alte molecule pot stimula receptorii numai dac configuraia lor spaial i electric este suficient de apropiat de cea a moleculelor fiziologice (medicamentele ce acioneaz la nivelul receptorilor au o structur foarte asemntoare cu aceste substane fiziologice.

n consecin: nu exist receptori farmacologici, receptorii fiind preformai, determinai genetic. Medicamentele nu pot crea nici o funcie nou ntr-un organism, ele putnd stimula sau inhiba funciile pentru care este programat biosistemul respectiv.

5 legtura dintre receptor i mesagerul chimic trebuie s fie reversibil; forele intermoleculare sunt slabe (ionice, puni de hidrogen, Van der Waals).

6 Pentru ca molecula de medicament cuplat s declaneze secvena procesului fiziologic pentru care este destinat receptorul, trebuie ca legtura dintre cele dou componente s se realizeze secvenial n succesiunea situs de afinitate - situs de activitate(eficacitate) i s se produc stimulul. Acest lucru este realizat de agonist care are o structur aproape identic cu cea a agonistului natural n ambele zone.

Antagonistul (blocant cu aciune intrinsec) este substana ce menine blocat receptorul avnd i aciune intrinsec, dar mai slab ca cea a agonistului. Sunt identici sau foarte asemntori cu agonistul la partea moleculei ce cupleaz cu situsul de afinitate, dar difer de agonist la partea ce se leag de situsul de activitate.

Transferul de informaie de la receptor la celul se realizeaz prin intermediul celui de-al doilea mesager (calea AMPc, fosfatidil - inozitol, eicosanoizilor).

d. Mecanisme bazate pe eliberarea unor substane active din depozitele celulare

Stimularea unor receptori, dar i traumatismele, arsurile, radiaiile pot provoca eliberarea din celule a unor substane active, care la rndul lor acioneaz asupra receptorilor altor celule din vecintate sau la distan, determinnd reacii locale i generale. Fenomene puternice de eliberare pot provoca i reaciile antigen anticorp.

Agenii care produc eliberarea direct a substanelor active din depozitele celulare (fr intervenia unor factori de tip imunologic) se numesc eliberatori.De exemplu, efedrina este un simpaticomimetic care eliberaz noradrenalina din terminaiile neuronilor adrenergici; curarizantele pot provoca efecte nedorite n timpul anesteziei prin eliberarea de histamin cu producerea de bronhospasm i hipotensiune arterial.

e.Substane cu aciune relativ specific prin formarea de legturi covalente

Compuii organofosforici blocheaz covalent, ireversibil colinesteraza pe cnd - neurotoxinele din veninurile de cobr se leag de receptorii pentru acetilcolin blocnd ireversibil transmisia neuromuscular.

f.Mecanisme de aciune pe canale ionice

Majoritatea medicamentelor blocheaz total sau parial transportul ionic transmembranar al cationilor. Toate canalele au o structur proteic cu o anumit specificitate pentru anumii ioni. Astzi se tie, cel puin pentru unele tipuri de canale, c exist mai multe stri funcionale dect nchis/deschis. Este posibil ca blocarea unui canal ionic s se fac de ctre substane ce se leag n locuri diferite din structura canalului.

Exist substane ce deprim transportul transmembranar:

blocante ale canalelor de Ca++ (nifedipina, diltiazemul, verapamilul)

blocante ale canalelor de Na+(chinidina)

blocante ale canalelor de K+(clorpropramida blocheaz canalele de K+-ATP dependente)

blocante ale canalelor de Cl- (picrotoxina)

blocante ale mai multor canale.

Exist i substane farmacologic active care activeaz canalele ionice (muscimolul activeaz canalele de Cl-).

g. Medicamente ce acioneaz direct pe aparatul genetic al celulei.

De exemplu, ciclofosfamida, bleomicinele A2 i B2.

h. Medicamente ce acioneaz cu formare de pori membranari

n urma activrii complementului se formeaz un complex care realizeaz un por la nivelul membranei celulare bacteriene, modificnd integritatea morfofuncional (nistatinul acioneaz astfel asupra ciupercii, dar i asupra celulelor umane fiind astfel toxic n tratament ndelungat). n intoxicaii cu Amanita muscaria mecanismul este asemntor asupra celulei hepatice.

h. Medicamente ce acioneaz prin cuplarea de radicali liberi.

Radicalii liberi de tipul ionului superoxid agresioneaz celulele determinnd distrucii tisulare. n organism exist substane endogene (vitamina E) care capteaz aceti radicali.

Tipuri de aciune medicamentoas

n funcie de anumite criterii exist mai multe tipuri de aciune:

n funcie de intensitate i utilitate aciunea poate fi:

principal care poate avea o anumit intensitate i pentru care medicamentul este utilizat n terapeutic.

secundar, de intensitate mai mic, care poate fi:- benefic (aciunea uor euforizant a corticoizilor)

- advers (uscciunea gurii dup atropin).

dup modul de utilizare:

- aciune local topic sau n tubul digestiv

dup selectivitate - medicamentele pot aciona:- specific pe farmacoreceptori (Vezi subcapitolul precedent)

- nespecific pe unele structuri ale materiei vii prin mecanisme fizico chimice simple sau fizice simple. Efectul se poate datora reaciei acide sau bazice pe care o produce (antiacidele). Anestezicele locale blocheaz transmisia impulsului nervos, probabil prin aciune nespecific de modificare a fluiditii membranelor neuronale

dup mecanismul de aciune:

- direct pe receptori

- indirect (aspirina prin inhibiie enzimatic)

dup reversibilitate:

ireversibil (rar) reversibil dureaz pn la eliminarea sau inactivarea substanei administrate. din punct de vedere terapeutic aciunea poate fi:

- etiotrop (etiologic), acioneaz asupra cauzei bolii

- patogenic (interfer mecanismele fiziopatologice)

- simptomatic (acionez pe efecte: febra, cefaleea etc).

- de substituie (n terapia hormonal: insulina) (43).

FACTORI CE INFLUENEAZ FARMACODINAMIA MEDICAMENTELOR

Factorii care pot influena aciunea farmacodinamic, sunt multipli, intervin cu pondere diferit, variabil n timp.

Aciunea farmacodinamic depinde de :

medicament:- structura chimic

doz

parametri farmacocinetici (absorbie, distribuie, concentraie sanguin)

interaciuni cu alte medicamente, alimente sau alcool

organism:

specie, tip de sistem nervos, tip de metabolism, vrst, sex, greutate, starea fiziologic sau patologic.

Alte condiii

calea de administrare,

timpul i ritmul administrrii

temperatura ambiant

Relaia structur - efect

Este stabilit faptul c exist o relaie direct ntre structur chimic (configuraia chimic a medicamentelor) i efectul farmacodinamic obinut. Mici modificri n molecul sunt capabile s influeneze i activitatea intrinsec.

De exemplu, fenilefrina are un hidroxil lips ceea ce face ca fa de adrenalin aceasta s aib o aciune pur -stimulant.

Substituirea unor radicali face ca unele molecule s nu mai fie vulnerabile la aciunea unor enzime.

Metacolina care este un simpaticomimetic cu aciune direct, este mai eficient fa de acetilcolin pentru c, introducnd o grupare metilic n imediat apropiere a atomului unde acioneaz AchE, aciunea enzimei este blocat (fenomenul se numete mpiedicare steric : modificarea configuraiei n zona n care acioneaz enzima).

Unele medicamente dei pstreaz structura de baz, efectele sunt diferite. n cazul inhibitorilor competitivi se pstreaz asemnri ntre structura histaminei i antihistaminicelor.

Antihistaminicele H1 au n structur un lan foarte asemntor cu lanul lateral al histaminei.

Antihistaminicele H2 au un nucleu identic sau foarte apropiat de nucleul imidazolic al histaminei (43).

Miorelaxantele reprezint o clas de medicamente care au structuri diferite, dar efecte asemntoare.

n concluzie, relaia structur/aciune poate fi abordat sub trei aspecte:

structur asemntoare efecte asemntoare (ex: nucleu ciclopentano-perhidrofenantrenic - glicozizii cardiaci)

structur asemntoare - actiune diferit (ex: levo dextronoradrenalina).

structur diferit aciune asemntoare (miorelaxantele, anestezicele generale).

Mici modificri operate n structura unui medicament pot duce la obinerea de efecte farmacodinamice diferite. Acest lucru a creat posibilitatea de a trece la sinteza dirijat a medicamentelor.

Tabel: Relaia structur-aciune a diverselor grupe de medicamente

StructuraEfectulGrupa de medicamente

asemntoarediferitasemntordiferit

++Glicozizi

++Noradrenalina

++Anestezice, miorelaxante

Relaia doz efect

Dozaeste cantitatea de medicament care produce un anumit efect din partea organismului. Este o noiune inseparabil de cea de medicament.

Aciunea. n funcie de doz, un medicament poate avea aciune:

- local

- sistemic: - terapeutic

- toxic.

Relaia dintre doza unei substane active i efectul produs este o funcie caracteristic pentru fiecare medicament. Aceasta poate fi reprezentat sub forma unei curbe ntr-un sistem cartezian: pe abscis fiind trecut concentraia cel mai adesea logaritmul zecimal iar pe ordonat efectul exprimat n procente.

Reprezentarea n acest sistem de coordonate are avantajul c pentru diverse concentraii ale unei substane curbele doz efect sunt paralele (25).

Efectul este direct proporional cu :

doza de medicament

cantitatea de receptori disponibili

afinitatea pentru receptori.

nregistrarea grafic a relaiei doz-concentraie-efect realizeaz:

- o curb hiperbolic cu convexitatea n sus

-o curb sigmoid dac nregistrarea este semilogaritmic Log doz-efect (log D-E) nregistrare care permite detalierea datelor corespunztoare dozelor mici i cuprinderea unui domeniu de doze mai larg.

Fig. 8: Curba hiperbolic doz-efect (A) i curba sigmoid doz-efect (B) (dup Stroescu, 1997).

Cnd dou medicamente acioneaz asupra acelorai receptori, producnd acelai tip de efect, forma curbelor este aceeai.

Cnd mecanismul de aciune a dou medicamente este diferit, forma curbelor se deosebete.

Fig. 9: Curbele log doz-efect (dup Stroescu, 1997):

A curbe sigmoide pentru dou substane care acioneaz n acelai mod, au aceeai eficacitate, dar poten diferit.

B curbele log doz-efect pentru dou substane cu eficacitate diferit (substana 1- agonist deplin, substana 2 agonist parial)

nregistrarea curbelor doz-efect este interpretabil dac este nsoit de prezentarea tuturor datelor expeirmentului (pe ce animal s-a lucrat, pe ce organ, condiii de lucru, valorile temperaturii, TA). Lucru pe acelai organ poate da curbe diferite n condiii asemntoare dac vrem s obinem efecte diferite.

Doza se exprim n grame raportate la greutatea global, la copii se exprim n g/kg corp, iar n cazuri deosebite (terapii antitumorale) raportarea se face pe m2.

Dozele n experiment se utilizeaz n studiul faramcologic (29):

doza medie eficace DE50: cantitatea de medicament care provoac la o specie animal efectul dorit al 50% dintre animale.

doza letal medie DL50: doza de medicament care administrat unei specii animale omoar 50% din animalele de experien.

doza letal absolut DL100: doza care omoar toate animalele luate n lucru.

Indicele terapeutic sau factorul relativ desecuritate este raportul dintre DL50 i DE50 :

Pentru ca un medicament s poat fi utilizat, valoarea indicelui su terapeutic trebuie s fie mai mare de 10, ceea ce presupune o bun tolerabilitate.

Dozele n studiul clinic

Din punct de vedere a intensitii efectului se deosebesc:

doza efectiv care produce un anumit efect farmacodinamic:

- doza minim activ (liminar, prag) care produce un efect farmacodinamic studiat

- doza medie care produce efect farmacodinamic la jumtate din indivizii tratai

- doza maxim care reprezint cea mai mare cantitate de medicament ce poate fi administrat fr a produce efecte toxice.

doza toxic care determin efecte toxice

doza letal.

Latitudinea terapeutic reprezint intervalul dintre doza minim terapeutic i doza maxim terapeutic fr a provoca efecte toxice.

n utilizarea clinic indicele terapeutic va rezulta din raportul:

Indicii terapeutici ai medicamentelor variaz foarte mult. De ex: atropina are un indice terapeutic cu o mare marj de siguran (de la 1mg pn la valori mari n intoxicaii). Tonicardiacele au indicele terapeutic foarte mic, existnd bolnavi la care efectele adverse legate de doz apar la doze mai mici dect cele eficiente (de aceea dau intoxicaii frecvente).

Pentru aprecierea indicelui terapeutic real al unei substane trebuie s cunoatem pe lng DE50 i DT50 i curbele de eficacitate i toxicitate n totalitatea lor. n ultimul timp aceste valori (cronovariabile) au fost nlocuite cu paliere de toxicitate.

Interaciunea medicamentelor

Interaciunile mdicamentoase se pot utiliza cu scop terapeutic, realizndu-se asocieri medicamentoase care influeneaz una sau mai multe aciuni farmacodinamice ale substanelor asociate.

Asocierile pot avea:

avantaje :

potenarea efectului unuia sau mai multor medicamente

diminuarea efectelor adverse

tratarea concomitent a mai multor cauze sau simptome la acelai bolnav

utilizarea de doze mai mici cu diminuarea riscului terapeutic i a costului tratamentului

dezavantaje:

scderea sau anularea efectului terapeutic

accentuarea efectelor terapeutice pn la apariia efectelor adverse

sumarea efectelor adverse.

Efectele interaciunii medicamentoase pot fi :

sinergice,

antagonice,

indiferente.

Sinergismul: reprezint accentuarea efectelor medicamentelor asociate care se traduc prin creterea intensitii, duratei i a rapiditii instalrii efectului. Exist dou tipuri de fenomene sinergice.

fenomene de sumare (adiie) care apar la substanele care acioneaz asupra aceluiai substrat. Efectul total este egal sau mai mic dect suma efectelor substanelor asociate.

fenomene de potenare care apar la substane ce acioneaz pe substraturi diferite, dar n acelai sens. Efectul asocierii este mai mare dect suma efectelor separate.

Antagonismul se exprim prin diminuarea, anularea sau inversarea efectelor substanei asociate.

In afara interaciunii dintre medicamente exist posibilitatea ca acestea s interacioneze cu substante auxiliare folosite la prepararea formelor farmaceutice, cu alimentele sau cu aditivii alimentari, cu alcoolul sau cu tutunul.

Influene farmacodinamice ce in de organism

Greutatea corporal

Dozele se calculeaz n funcie de greutatea corporal global (greutatea medie a unui individ adult 70kg) sau la copii g/kg corp.

Substanele liposolubile care se vor acumula n esutul adipos trebuie administrate de regul n cantiti mai mari.

Sexul

Cercetrile au artat diferene de metabolizare i n amplitudinea efectului medicamentos n funcie de sex. De exemplu, la sexul feminin morfina are o aciune excitant mai puternic, iar substanele analgezice antipiretice de tipul aspirinei au efect mai bun.

Vrsta

Influeneaz sensibil aciunea medicamentelor:

- La copii:

raportat la greutatea corpului metabolismul apei la copil este mai mare (la nou nscut de 3-4 ori mai mare ca la adult).

gradul de maturare a funciilor SNC, plmn, ficat, rinichi i a sistemului enzimatic

vrsta la copilul mic este foarte important, constatndu-se deosebiri foarte mari la intervale foarte mici

- La btrni: prezint reacii deosebite la medicamente datorit modificrilor degenerative.

detoxifierea n ficat este mai mic.

numrul de neuroni este mai mic.

efectul barbituricelor este mai mic, dar tolereaz mai bine alcoolul i morfina.

Calea de administrare

Calea de administrare poate influena:

calitatea aciunii medicamentelor (tipul de aciune)

intensitatea aciunii farmacodinamice (potena, latena i durata de aciune).

Medicamentele pot avea aciuni diferite dac se administreaz pe ci diferite:

- sulfatul de magneziu:

administrat oral este laxativ

administrat sistemic este antispastic i inhibitor al SNC

- procaina, lidocaina:

administrat local (infiltraii) are efect anestezic

administrat sistemic are efect antiaritmic i anticonvulsivant.

n funcie de calea de administrare latena unei aciuni farmacodinamice crete n ordine:

i.v. < i.m. < s.c.< oral.

Durata aciunii este proporional cu latena.

Intensitatea (potena)crete n ordinea:

oral < s.c. < i.m. < i.v.

Strile patologice

Un organism bolnav, care are diferite dereglri funcionale, este mai sensibil la aciunea farmacodinamic dect cel sntos. Funciile fiind deficitare (mai ales cele matabolice sau de epurare), farmacocinetica medicamentelor poate fi modificat ceea ce va determina efecte toxice mai frecvente i mai grave.

Unele medicamente acioneaz numai dac exist o stare patologic i anume asupra unor funcii dereglate:

antipireticele scad febra, dar nu au aciune asupra temperaturii normale

analgezicele i manifest aciunea n prezena durerii

bronhodilatatoarele sunt active numai la persoane care prezint bronhoconstricie

digitalicele au un efect inotrop pozitiv, numai dac miocardul este insuficient

tranchilizantele sunt active n stri de hiperexcitabilitate.

Diferite stri patologice pot modifica aciunea farmacodinamic a multor medicamente:

scade efectul medicamentelor administrate oral atunci cnd tranzitul este accentuat, iar timpul de contact al medicamentelor cu mucoasa digestiv este redus.

Strile emotive produc spasm piloric ceea ce determin stagnarea medicamentelor n stomac i trec n snge n cantitate mai mare, n timp ce substanele care se absorb intestinal vor avea absorbia ntrziat.

Bolnavii cu insuficien hepatic au o capacitate diminuat de sintez a proteinelor. La acetia, anticoagulantele cumarinice, care acioneaz prin blocarea sintezei hepatice a protrombinei, sunt mai active dect la normali. Ciroticii suport greu morfina, putnd intra n com.

Uremicii au o sensibilitate crescut la tiopental inducia anesteziei generale apare la doze de dou ori mai mici dect la normali. Colimicina la aceast categorie de bolnavi produce tulburri neuropsihice grave.

Bolnavii cu ATS cerebral avansat pot face accidente vasculare dup administrarea medicamentelor antihipertensive la doze neadecvate.

Momentul administrrii medicamentelor

Momentul administrrii medicamentelor poate influena absorbia ct i aciunea acestora inclusiv cea local. Corticoizii au aciune farmacodinamic n funcie de ritmul circadian, timpul optim pentru admnistrarea lor este dimineaa ntre orele 6 i 8. Administrarea hormonilor feminini este deasemenea corelat cu ritmul circamensual (2).

Administrarea medicamentelor trebuie corelat i cu bioritmurile (vezi capitolul de cronofarmacologie).

Reactivitatea individual la medicamente

Practica a demonstrat c administrarea unui medicament n doze egale la diferii indivizi, chiar n condiii asemntoare nu provoac ntotdeauna efecte similare. Acest fapt se datoreaz reactivitii deosebite a organismului uman fa de aciunea medicamentelor.

Printre modificrile particulare care pot apare la administrarea medicamentelor citm:

tolerana este consecina unei sensibiliti reduse sau a lipsei de sensibilitate a organismului la unele aciuni ale medicamentelor. Ea poate fi o toleran nnscut sau dobndit i n acest din urm caz poart numele de obinuin i const n diminuarea treptat a efectelor unei substane administrat n mod repetat. Obinuina este n general un fenomen reversibil care dispare dac se ntrerupe administrarea drogului pentru un timp.

Dependena apare la unele medicamente i este de dou feluri: fizic i psihic. Dependena psihic const n necesitatea psihic imperioas de a administra drogul, iar dependena fizic este caracterizat de apariia unor simptome de gravitate variabil ce constituie aa numitul sindrom de abstinen, care se instaleaz la suprimarea drogului. Se deduce astfel c drogul se integreaz n anumite procese celulare sau subcelulare constituind n mod obligatoriu o verig necesar pentru asigurarea funciilor normale ale organismului.

Tahifilaxia este fenomenul care const n diminuarea pn la dispariie a efectului unui medicament administrat repetat n intervale scurte de timp. Se cunoate tahifilaxia provocat de efedrin care este explicat printr-un dublu mecanism: epuizarea rezervelor de mediator chimic i aciune direct la nivelul receptorului.

Idiosincrazia const n declanarea unor reacii particulare ale organismului obinute prin exagerarea unor efecte cunoscute sau prin apariia unor efecte deosebite. Acest fenomen poate fi consecina, fie a unei sensibiliti naturale, fie a sensibilizrii la droguri. Uneori cauza acestor fenomene poate fi de natur genetic, capitol n care vor fi prezentate mai pe larg aceste aspecte.

Cumularea const n amplificarea efectelor unui medicament chiar pn la fenomene toxice, n urma administrrii sale repetate, fie acumulrii medicamentului, fie a sumrii efectului n timp. n unele cazuri este vorba de o deficien a funcionrii anumitor organe, fapt care face ca biotransformrile i eliminarea medicamentului s fie ncetinit sau chiar mpiedicat.

La oameni reaciile psihice care pot interveni pe parcursul evoluiei unei boli pot modifica semnificativ efectele farmacologice. Din aceast cauz pentru a evalua efectul real al drogurilor independent de factorii psihici, s-a imaginat aa numitul placebo. Acesta este de obicei constituit de o substan lipsit de aciune terapeuitic ns ntr-o form de prezentare identic cu cea a medicamentului experimentat cu care este administrat concomitent la loturi de bolnavi care nu sunt informai asupra diferenei dintre preparate. Astfel s-a stabilit c peste 30% din efectele unor medicamente (tranchilizante, de exemplu) se datoreaz efectului placebo, adic autosugestiei bolnavului.

Farmacoepidemiologia

Definiia

Farmacoepidemiolgia este o ramur nou a farmacologiei care se ocup cu studiul administrrii i al efectelor medicamentelor n studii populaionale mari (14).

Prescrierea de medicamente trebuie s realizeze o evaluare mai bun a raportului beneficiu/risc pentru fiecare medicament i pacient n parte.

Terapeutul, trebuie s cunoasc foarte bine efectele medicamentelor pe care le prescrie s evalueze efectele terapeutice dar i pe cele nocive i deasemenea va trebui s in cont de modificarea acestor efect